Trepulmix este indicat în tratamentul pacienților adulți cu Clasa Funcțională (CF) III sau IV conform OMS și:

− hipertensiune arterială pulmonară cronică tromboembolică (HTAPCT) inoperabilă sau

− HTAPCT persistentă sau recurentă post-tratament chirurgical în vederea îmbunătățirii capacității de efort.

Tratamentul cu Trepulmix trebuie inițiat și monitorizat numai de medici cu experiență în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală strictă într- un context medical în care sunt disponibile servicii medicale de tip terapie intensivă.

Doze

Viteza inițială recomandată pentru administrarea perfuziei este de 1,25 ng/kg/min. Dacă această doză inițială nu este tolerată, viteza de administrare a perfuziei se reduce la 0,625 ng/kg/min.

Ajustări ale dozei
Viteza de administrare a perfuziei se mărește sub supraveghere medicală în etape de maximum 1,25 ng/kg/min săptămânal în primele patru săptămâni de tratament și ulterior de maximum 2,5 ng/kg/min săptămânal.

Doza se ajustează pentru fiecare pacient în parte și sub supraveghere medicală în vederea atingerii unei doze de întreținere care să permită reducerea simptomatologiei și care să fie bine tolerată de pacient.

Pe durata fazei de urmărire a unui studiu clinic efectuat la pacienți cu HTAPCT, dozele medii atinse după 12 luni au fost de 31 ng/kg/min, după 24 de luni de 33 ng/kg/min și după 48 de luni de 39 ng/kg/min. Dozele maxime corespunzătoare utilizate în studiul clinic au fost de 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min și, respectiv, 50 ng/kg/min.

Oprirea bruscă a tratamentului sau reduceri importante ale dozei de treprostinil efectuate brusc pot provoca reapariția simptomelor de hipertensiune arterială pulmonară cronică tromboembolică. De aceea, se recomandă evitarea întreruperii administrării de treprostinil și reinițierea perfuziilor cât mai repede după reducerea sau oprirea accidentală bruscă a tratamentului. Strategia optimă pentru reluarea administrării în perfuzie a treprostinilului se stabilește individual de către specialiști în domeniul sănătății. În majoritatea cazurilor, după o întrerupere de maximum 4 ore, reinițierea administrării în perfuzie a treprostinilului se poate realiza folosind aceeași viteză; în cazul întreruperilor cu o durată de maximum 24 de ore poate fi necesară reducerea dozei de până la 50 % din cea mai recentă doză utilizată, cu creșterea treptată ulterioară până la atingerea dozei eficiente din punct de vedere clinic. Perioadele mai lungi de întrerupere pot impune parcurgerea din nou a etapelor progresive de stabilire a dozei de treprostinil, pornind de la viteze și mai mici de administrare. Indiferent de situație, reluarea administrării de treprostinil se va efectua sub supraveghere medicală.

Grupe speciale de pacienți
Insuficiență hepatică
Doza inițială de Trepulmix se reduce la 0,625 ng/kg/min, iar creșterile progresive se realizează cu precauție (vezi pct. 4.3.

Insuficiență renală
Deoarece nu s-au efectuat studii clinice la pacienți cu insuficiență renală, nu există recomandări pentru acești pacienți. Deoarece treprostinilul și metaboliții lui sunt excretați în principal pe cale urinară, se recomandă precauție în tratamentul pacienților cu insuficiență renală în vederea prevenirii consecințelor nocive corelate cu o posibilă creștere a expunerii sistemice.

Pacienți vârstnici
Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru treprostenil la vârstnici. Se recomandă precauție în tratamentul vârstnicilor, având în vedere incidența mai mare a insuficienței hepatice și / sau renale.

Pacienți obezi
La pacienții obezi (greutate ≥ 30 % peste valoarea ideală) doza inițială și creșterile progresive ale dozelor se calculează pe baza greutății ideale. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 5.2.

Copii și adolescenți
Treprostinilul nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația HTAPCT.

Mod de administrare

Trepulmix este destinat administrării subcutanate. Se administrează nediluat în perfuzie continuă prin cateter subcutanat, folosind o pompă de perfuzie de uz ambulatoriu.

Cadrul medical care are responsabilitatea administrării tratamentului trebuie să se asigure că pacientul este bine instruit și capabil să folosească dispozitivul de perfuzare ales. Toți pacienții trebuie instruiți în ceea ce privește pregătirea rezervorului pentru perfuzia cu treprostinil și a fixării tubulaturii și conectorilor dispozitivului pentru administrarea perfuziei. Pacienții trebuie să primească instrucțiuni în scris, fie din partea producătorului pompei sau recomandări personalizate din partea medicului prescriptor. Acestea includ acțiunile necesare pentru administrarea uzuală a medicamentului, recomandări privind gestionarea obstrucțiilor și alte setări de alarmă ale pompei, dar și detalii cu privire la persoana cu care trebuie luată legătura în caz de urgență.

Pentru a evita întreruperile administrării medicamentului, pacientul trebuie să aibă la dispoziție o pompă de rezervă și seturi pentru administrare subcutanată pentru situațiile în care echipamentul pentru administrare se defectează.

Pompa pentru perfuzie de uz ambulatoriu utilizată pentru administrarea subcutanată de Trepulmix nediluat trebuie:

• să fie de mică și ușoară,
• să poată fi ajustată pentru viteze de administrare a perfuziei în etape progresive de 0,002 ml/oră sau mai puțin,
• să fie prevăzută cu alarme pentru obstrucție, baterie insuficientă, erori de programare și defecțiuni ale motorului,
• să aibă o precizie în limita a +/- 6 % din viteza de administrare programată
• să funcționeze pe bază de presiune pozitivă (continuă sau pulsatorie).

Rezervorul trebuie să fie din polipropilenă sau sticlă.

Pacienții trebuie să fie bine instruiți în ceea ce privește utilizarea și programarea pompei, conectarea și îngrijirea setului pentru perfuzie.

Spălarea liniei de perfuzare fără ca aceasta să fi fost deconectată de la pacient poate duce la supradozaj accidental. Pentru informații suplimentare referitoare la simptomele și tratamentul supradozelor, vezi pct. 4.9 din document.

Trepulmix este disponibil în concentrații de 1, 2,5, 5 și 10 mg/ml.

Pentru administrarea în perfuzie subcutanată, Trepulmix se administrează fără a fi diluat, cu o viteză calculată de perfuzare subcutanată (ml/oră) bazată pe doza stabilită pentru pacient (ng/kg/min), per greutatea corporală (kg) și per concentrația flaconului (mg/ml) de Trepulmix care se utilizează. În timpul utilizării, un singur rezervor (seringă) de Trepulmix nediluat poate fi administrat pe durata unui interval de până la 72 de ore la temperatura de 37 °C. Viteza administrării în perfuzie subcutanată se calculează folosind formula următoare:

*Factor de conversie de 0,00006 = 60 min/oră x 0,000001 mg/ng

Pentru a evita erorile de calcul provocate de complexitatea formulei, se vor consulta tabelele de calculare a dozei disponibile de mai jos. Există un tabel ilustrativ pentru calcularea dozei pentru fiecare concentrație de medicament.

Exemple de calculat pentru administrarea în perfuzie subcutanată:

Exemplul 1:
Pentru o persoană cu greutatea de 60 kg și doza inițială recomandată de 1,25 ng/kg/min, folosind flaconul cu concentrație de 1 mg/ml de Trepulmix, viteza de administrare se calculează după cum urmează:

Exemplul 2:
Pentru o persoană cu greutatea de 65 kg, pentru a administra doza de 40 ng/kg/min, folosind flaconul cu concentrație de 5 mg/ml de Trepulmix, viteza de administrare se calculează după cum urmează:

Tabelul 1-1 oferă îndrumări pentru viteza de administrare în perfuzie subcutanată a Trepulmix 1 mg/ml la pacienți cu diferite greutăți, care corespund unor doze de până la 42,5 ng/kg/min.

Tabelul 1-1:

Zonele evidențiate în culoare indică valoarea maximă a vitezei de administrare care este posibilă în condițiile înlocuirii unei seringi de 3 ml la interval de trei zile

Tabelul 1-2 oferă îndrumări pentru viteza de administrare în perfuzie subcutanată a Trepulmix 2,5 mg/ml la pacienți cu diferite greutăți, care corespund unor doze de până la 42,5 ng/kg/min.

Tabelul 1-2:

Zonele evidențiate în culoare indică valoarea maximă a vitezei de administrare care este posibilă în condițiile înlocuirii unei seringi de 3 ml la interval de trei zile.

Tabelul 1-3 oferă îndrumări pentru viteza de administrare în perfuzie subcutanată a Trepulmix 5 mg/ml, la pacienți cu diferite greutăți, care corespund unor doze de până la 80 ng/kg/min.

Tabelul 1-3:

Zonele evidențiate în culoare indică valoarea maximă a vitezei de administrare care este posibilă în condițiile înlocuirii unei seringi de 3 ml la interval de trei zile.

Tabelul 1-4 oferă îndrumări pentru viteza de administrare în perfuzie subcutanată a Trepulmix 10 mg/ml la pacienți cu diferite greutăți, care corespund unor doze de până la 155 ng/kg/min.

Tabelul 1-4:

Zonele evidențiate în culoare indică valoarea maximă a vitezei de administrare care este posibilă în condițiile înlocuirii unei seringi de 3 ml la interval de trei zile.

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

• Boală pulmonară venoocluzivă.

• Insuficiență cardiacă stângă decompensată severă.

• Insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh).

• Ulcer gastrointestinal activ, hemoragie intracraniană, leziuni gastrointestinale sau alte sângerări gastrointestinale.

• Valvulopatie congenitală sau dobândită, cu disfuncție miocardică semnificativă clinic, necorelată cu hipertensiune arterială pulmonară.

• Boală coronariană severă sau angină pectorală instabilă.

• Infarct miocardic survenit în ultimele șase luni.

• Aritmii severe.

• Evenimente vasculare cerebrale (de exemplu, accident ischemic tranzitoriu, accident vascular cerebral) survenite în ultimele trei luni.

• Administrarea concomitentă cu alți prostanoizi.

Tratament general

Decizia de a începe tratamentul cu treprostinil trebuie să ia în considerare că există o probabilitate crescută să fie necesar ca perfuzia continuă să fie menținută pe durata unui interval lung de timp. Prin urmare, se va evalua foarte atent capacitatea pacientului de a accepta și a îngriji cateterul permanent și dispozitivul de administrare a perfuziei. Echipa medicală care are responsabilitatea administrării tratamentului trebuie să se asigure că pacientul este bine instruit și capabil să folosească dispozitivul de perfuzie ales (vezi pct. 4.2).

Treprostinilul este un agent vasodilatator cu acțiune potentă la nivel pulmonar și sistemic. La pacienții care se prezintă cu valori mici ale tensiunii arteriale sistemice, tratamentul cu treprostinil poate mări riscul de hipotensiune arterială sistemică. Tratamentul este nerecomandat la pacienți cu tensiune arterială sistolică sub 85 mmHg.

Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale sistemice și a frecvenței cardiace pe durata intervalelor de ajustare a dozei și oprirea perfuziei dacă apar simptome sugestive de hipotensiune arterială sau dacă se înregistrează valori ale tensiunii arteriale sistolice ≤ 85 mmHg.

Dacă un pacient prezintă edem pulmonar în timpul tratamentului cu treprostinil, se va avea în vedere posibilitatea prezenței bolii pulmonare venoocluzive sub formă de comorbiditate. Tratamentul trebuie oprit, deoarece boala pulmonară venoocluzivă este o contraindicație pentru utilizarea de treprostinil (vezi pct. 4.3).

Se recomandă precauție în situațiile în care treprostinilul poate mări riscul de sângerare prin efectul inhibitor asupra agregării plachetare (vezi pct. 4.8).

Oprirea treptată a tratamentului

Oprirea bruscă a tratamentului sau reducerile importante ale dozei de treprostinil efectuate brusc pot provoca reapariția hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.2).

Grupe speciale de pacienți

Se recomandă administrarea cu precauție la pacienți cu insuficiență hepatică și renală (vezi pct. 4.2).

Deoarece treprostinilul și metaboliții lui sunt excretați în principal pe cale urinară, se recomandă precauție în tratamentul pacienților cu insuficiență renală, pentru a preveni consecințele nocive corelate cu posibila creștere a expunerii sistemice (vezi pct. 4.2).

Medicamente administrate concomitent

Administrarea concomitentă cu inhibitori enzimatici (enzima CYP2C8) ai sistemului citocromului P450 (cum ar fi gemfibrozil) poate duce la creșterea expunerii (atât a Cmax cât și a ASC) la treprostinil. În condițiile creșterii expunerii, există probabilitatea să crească și incidența reacțiilor adverse asociate administrării de treprostinil. Prin urmare, se va avea în vedere reducerea dozei (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu inductori ai enzimei CYP2C8 (de exemplu, rifampicină) poate duce la scăderea expunerii la treprostinil. În condițiile scăderii expunerii, este posibil să scadă și eficacitatea clinică. Prin urmare, se va avea în vedere creșterea dozei de treprostinil (vezi pct. 4.5).

Conținutul de sodiu

Trepulmix 1 mg/ml soluție perfuzabilă

Acest medicament conține 36,8 mg sodiu pe un flacon de 10 ml cu concentrația de 1 mg/ml,

echivalent cu 1,8 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Trepulmix 2,5 mg/ml soluție perfuzabilă

Acest medicament conține 37,3 mg sodiu pe un flacon de 10 ml cu concentrație de 2,5 mg/ml,

echivalent cu 1,9 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Trepulmix 5 mg/ml soluție perfuzabilă

Acest medicament conține 39,1 mg sodiu pe un flacon de 10 ml cu concentrația de 5 mg/ml,

echivalent cu 2,0 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Trepulmix 10 mg/ml soluție perfuzabilă

Acest medicament conține sodiu 37,4 mg pe un flacon de 10 ml cu concentrație de 10 mg/ml,

echivalent cu 1,9 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest aspect trebuie avut în vedere la pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu.

Administrarea concomitentă cu diuretice, medicamente antihipertensive sau alte vasodilatatoare

Administrarea concomitentă de treprostinil cu diuretice, medicamente antihipertensive sau alte vasodilatatoare mărește riscul de hipertensiune arterială sistemică.

Administrarea concomitentă cu antiagregante plachetare, inclusiv AINS și anticoagulante

Treprostinilul poate induce inhibarea funcției plachetare. Administrarea concomitentă de treprostinil cu antiagregante plachetare, inclusiv AINS, donori de oxid nitric sau anticoagulante poate mări riscul de sângerări. Pacienții tratați cu anticoagulante trebuie monitorizați strict. Utilizarea concomitentă a altor antiagregante plachetare trebuie evitată la pacienții tratați cu anticoagulante.

Administrarea concomitentă cu inductori/inhibitori ai enzimelor sistemului citocromului P450 (enzima CYP2C8)

Gemfibrozil și alți inhibitori CYP2C8-

Studiile de evaluare a profilului farmacocinetic efectuate la om cu treprostinil diolamină administrat pe cale orală au arătat că administrarea concomitentă de gemfibrozil, un inhibitor enzimatic (enzima CYP2C8) al sistemului citocromului P450, dublează expunerea (atât a Cmax cât și a ASC) la treprostinil. În cazul în care, după faza de stabilire treptată a dozei, la schema terapeutică a pacienților se adaugă sau se scoate un inhibitor al CYP2C8 (cum ar fi gemfibrozil, trimetoprim și deferasirox), se va avea în vedere ajustarea dozei de treprostinil.

Rifampicină și alți inductori CYP2C8 –

Studiile de evaluare a profilului farmacocinetic efectuate la om cu treprostinil diolamină administrat pe cale orală a arătat că administrarea concomitentă cu rifampicină, un inductor al enzimei CYP2C8, au dus la reducerea expunerii la treprostinil (cu aproximativ 20 %). În cazul în care, după faza de stabilire treptată a dozei, la schema terapeutică a pacienților se adaugă sau se scoate rifampicina, se va avea în vedere ajustarea dozei de treprostinil.

Și alți inductori CYP2C8 (cum ar fi fenitoină, carbamazepină, fenobarbital și sunătoare) pot duce la scăderea expunerii la treprostinil. În cazul în care, după faza de stabilire treptată a dozei, la schema terapeutică a pacienților se adaugă sau se scoate un inhibitor al CYP2C8, se va avea în vedere ajustarea dozei de treprostinil.

Administrarea concomitentă cu bosentan

Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică între treprostinil și bosentan într-un studiu de farmacocinetică efectuat la om în care s-au administrat concomitent bosentan (250 mg/zi) și treprostinil diolamină (doză de 2 mg/zi administrată oral).

Administrarea concomitentă cu sildenafil

Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică între treprostinil și sildenafil într-un studiu de farmacocinetică efectuat la om în care s-au administrat concomitent sildenafil (60 mg/zi) și treprostinil diolamină (doză de 2 mg/zi administrată oral).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea treprostinilului la femei gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi

pct. 5.3). Treprostinilul se va utiliza la gravide numai dacă beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu treprostinil.

Alăptarea

Nu se știe dacă treprostinilul se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu treprostinil.

Trepulmix are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje în timpul inițierii tratamentului sau în fazele de ajustare a dozelor. În aceste perioade pot apărea reacții adverse, cum ar fi hipotensiune arterială sistemică simptomatică sau amețeli, care pot reduce capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului de siguranță

În afară de efectele la nivel local determinate de administrarea de treprostinil în perfuzie subcutanată, cum ar fi durere și reacții la locul de administrare a perfuziei, reacțiile adverse asociate tratamentului cu treprostinil se corelează cu proprietățile farmacologice ale prostaciclinelor.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de termenii preferați ai clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse prezente mai jos este clasificată în funcție de următoarele categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (<1/10 000)

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Sângerări

Din cauza efectelor asupra agregării plachetare, treprostinilul poate mări riscul de sângerări, așa cum s-a demonstrat prin incidența crescută a epistaxisului și sângerărilor gastrointestinale (GI) (incluzând sângerare GI, sângerare rectală, sângerare gingivală și melenă), observată în studiile clinice controlate privind HTAP.

Evenimente observate în contextul utilizării în cadrul practicii clinice:

În afară de reacțiile adverse raportate la pacienții cu HTAP înrolați în studiile clinice, următoarele evenimente au fost identificate la utilizarea de după aprobare a treprostinilului pentru tratament în alte indicații. Având în vedere că aceste raportări sunt efectuate voluntar și că provin de la o populație de mărime necunoscută, nu se pot efectua estimări privind frecvența. S-au raportat următoarele evenimente: trombocitopenie, dureri de oase.

În plus, s-au raportat ocazional cazuri de erupție cutanată tranzitorie generalizată, uneori cu caracter macular sau papular, și celulită.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Simptomele asociate supradozajului cu treprostinil sunt hiperemie facială, cefalee, hipotensiune arterială, greață, vărsături și diaree. Pacienții care au simptome de supradozaj trebuie, după o discuție cu medicul curant, să reducă imediat doza de treprostinil, în funcție de severitatea simptomelor, până la remisiunea lor. Reluarea administrării se va efectua cu precauție, sub supraveghere medicală, iar pacienții vor fi monitorizați atent pentru a depista recidiva simptomatologiei.

Nu se cunoaște niciun antidot.