APTIVUS 250mg CAPS. MOI
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - APTIVUS 250mg
Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, este indicat pentru terapia combinată antiretrovirală a infecției HIV-1 la adulți și adolescenți cu vârsta de minim 12 ani, cu aria suprafeței corporale (ASC) ≥ 1,3 m2 sau greutatea ≥ 36 kg și cu virus rezistent la multipli inhibitori de protează, tratați intensiv anterior. Aptivus trebuie utilizat numai ca parte dintr-o schemă de tratament ce are la bază o asociere de medicamente antiretrovirale, la pacienți fără alte alternative terapeutice.
Când se decide inițierea tratamentului cu Aptivus, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie să se analizeze cu precauție tratamentul individual anterior și caracteristicile mutațiilor asociate cu diferite medicamente. Utilizarea Aptivus trebuie să țină cont de testarea genotipică sau fenotipică (atunci când este posibil) și de tratamentul anterior. Când se inițiează tratamentul cu Aptivus, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie să se țină cont de combinațiile de mutații care pot influența negativ răspunsul virusologic la Aptivus (vezi pct. 5.1).
Aptivus trebuie administrat întotdeauna cu o doză mică de ritonavir ca amplificator farmacocinetic, și în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înaintea inițierii tratamentului cu Aptivus trebuie citit Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir (în special punctele despre contraindicații, atenționări și reacții adverse).
Aptivus trebuie prescris de către medici cu experiență în tratarea infecției HIV-1.
Doze
Adulți și adolescenți (cu vârsta de la 12 până la 18 ani care au ASC ≥ 1,3 m2sau greutatea ≥ 36 kg) Doza recomandată de Aptivuseste de 500 mg, în asociere cu 200 mg ritonavir (doza mică de ritonavir), de două ori pe zi (vezi pct. 4.4, măsuri de precauție la adolescenți).
Aria suprafeței corporale (ASC) se poate calcula astfel:
Formula Mosteller: 𝐴𝑆𝐶 (𝑚²) =√Înălțimea (cm)×Greutatea (kg)
3 600
Nu se vor administra doze de ritonavir mai mici de 200 mg, de două ori pe zi, deoarece acestea pot modifica profilul de eficacitate al asocierii.
Deoarece, în prezent, sunt disponibile numai date limitate privind eficacitatea și siguranța administrării la adolescenți (vezi pct. 5.1), este justificată o atentă monitorizare a răspunsului virusologic și al tolerabilității la acest grup de pacienți.
Doze omise
Pacienții trebuie informați cu privire la necesitatea de a lua Aptivus și ritonavir în fiecare zi așa cum a fost prescris. Dacă de la omiterea dozei au trecut mai mult de 5 ore, pacientul trebuie instruit să aștepte și apoi să ia următoarea doză de Aptivus în asociere cu ritonavir la intervalul de timp stabilit. Dacă de la omiterea dozei au trecut mai puțin de 5 ore, pacientul trebuie instruit să ia imediat doza omisă, iar apoi să ia următoarea doză de Aptivus în asociere cu ritonavir la intervalul de timp stabilit.
Vârstnici
Studiile clinice cu Aptivus nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârstă de 65 ani și peste, pentru a determina dacă ei răspund în mod diferit de subienții mai tineri (vezi pct. 5.2).
În general, administrarea și monitorizarea Aptivus la persoanele în vârstă trebuie făcută cu prudență, aceasta reflectând o frecveța mai mare a scăderii funcției hepatice, renale sau cardiace și a unei boli concomitente sau a unei alte terapii (vezi pct. 4.4).
Insuficiență hepatică
Tipranavir este metabolizat la nivel hepatic. Astfel, insuficiența hepatică poate conduce la o creștere a expunerii la Aptivus și la modificarea în sens negativ a profilului său de siguranță. De aceea, Aptivus trebuie administrat cu precauție și cu monitorizare frecventă, la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A Child-Pugh). Aptivus este contraindicat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Clasa B sau C Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Aptivus capsule la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
În plus, la copiii cu vârstă sub 12 ani nu se poate realiza ajustarea adecvată a dozei cu Aptivus sub formă de capsule.
Aptivus capsule nu trebuie utilizat la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani, întrucât nu există date clinice care să susțină utilizarea capsulelor la acest subgrup de copii și adolescenți.
Mod de administrare Administrare orală
Aptivus capsule moi, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie administrat cu alimente (vezi pct. 5.2).
Capsulele moi Aptivus trebuie înghițite întregi și nu trebuie deschise sau mestecate.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Clasa B sau C Child-Pugh).
Este contraindicată combinația de rifampicină cu Aptivus cu administrarea concomitentă de ritonavir în doză mică (vezi pct. 4.5).
Medicamentele din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului de scădere a concentrațiilor plasmatice și de diminuare a efectelor clinice ale tipranavirului (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de Aptivus cu doză mică de ritonavir, cu substanțe active cu clearance dependent în mare măsură de CYP3A sau ale căror concentrații plasmatice mari se asociază cu evenimente adverse grave și/sau care pun în pericol viața. Aceste substanțe active includ antiaritmice (cum sunt amiodaronă, bepridil, chinidină), antihistaminice (cum sunt astemizol, terfenadină), derivate de ergot (cum sunt dihidreoergotamină, ergonovină, ergotamină, metilergonovină), medicamente care influențează motilitatea gastro-intestinală (cum sunt cisapridă), antipsihotice (cum sunt pimozidă, sertindol, quetiapină, lurasidonă), sedative/hipnotice (cum sunt midazolam și triazolam administrate oral) și inhibitori de HMG-CoA reductază (cum sunt simvastatină și lovastatină) (vezi pct. 4.5).
De asemenea, utilizarea antagonistului receptorilor alfa-1 adrenergici alfuzosină, și sildenafil atunci când este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare; în plus, administrarea concomitentă de Aptivus cu doză mică de ritonavir și cu medicamente cu clearance dependent în mare măsură de CYP2D6, precum antiaritmicele flecainidă, propafenonă și metoprolol recomandat în insuficiența cardiacă (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a colchicinei cu Aptivus/ritonavir la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică (vezi pct. 4.5).
Aptivus trebuie administrat cu o doză mică de ritonavir pentru a se asigura efectul terapeutic al acestuia (vezi pct. 4.2). Administrarea incorectă a tipranavirului concomitent cu ritonavir determină concentrații plasmatice reduse pentru tipranavir, care pot fi insuficiente pentru a realiza efectul antiviral dorit. Pacienții trebuie instruiți în consecință.
Aptivus nu vindecă infecția cu HIV sau SIDA. Pacienții cărora li se administrează Aptivus sau oricare altă terapie antiretrovirală pot continua să dezvolte infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV-1.
Boală hepatică
Aptivus este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B sau C). În prezent sunt disponibile date limitate privind utilizarea Aptivus, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, la pacienții infectați concomitent cu virus hepatitic B sau C. Pacienții cu hepatită cronică B sau C tratați cu terapie antiretrovirală combinată prezintă risc crescut de evenimente adverse hepatice severe și potențial letale. La această categorie de pacienți Aptivus trebuie utilizat numai dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial, și trebuie intensificată monitorizarea clinică și de laborator. În cazul terapiei antivirale concomitente pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiți și Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.
Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A Child-Pugh) trebuie monitorizați atent.
Pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă prezintă o frecvență crescută a anomaliilor funcției hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate și trebuie monitorizați în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Administrarea de Aptivus / ritonavir se va întrerupe în momentul apariției semnelor de agravare a bolii hepatice la pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă.
Administrarea de Aptivus concomitent cu o doză mică de ritonavir s-a asociat cu raportări de hepatită clinică și decompensare hepatică, inclusiv unele cazuri letale. Acestea au apărut în general la pacienții cu infecție cu HIV în stadiu avansat tratați cu medicații multiple concomitente. Se recomandă precauție când se administrează Aptivus la pacienții cu anomalii ale enzimelor hepatice sau cu antecedente de hepatită. La acești pacienți trebuie luată în considerare intensificarea monitorizării a ALAT/ASAT.
Terapia cu APTIVUS nu trebuie inițiată la pacienții cu valori ASAT/ALAT mai mari de 5 ori Limita Superioară a Normalului (LSN), la începutul tratamentului, până când valoarea inițială a ASAT/ALAT se stabilizează la mai puțin de 5 x LSN, exceptând situația când beneficiul potențial depășește riscul potențial.
Terapia cu Aptivus trebuie oprită la pacienții cu creșteri ale valorilor ASAT sau ALAT mai mari de 10 x LSVN sau care dezvoltă semne sau simptome de hepatită clinică în timpul terapiei. Dacă se identifică o altă cauză (de exemplu hepatită acută cu virus A, B sau C, afecțiuni ale vezicii biliare, administrarea altor medicamente), atunci se va lua în considerare reinițierea administrării de Aptivus în cazul în care valorile ASAT/ALAT au revenit la valorile de bază ale pacientului.
Monitorizare hepatică
Monitorizarea testelor hepatice trebuie efectuată înaintea inițierii terapiei, după două, patru și apoi la fiecare patru săptămâni timp de 24 săptămâni, și apoi la fiecare opt până la douăsprezece săptămâni. Intensificarea monitorizării (adică înainte de inițierea tratamentului, apoi la fiecare două săptămâni în timpul primelor trei luni de tratament și apoi lunar până la 48 săptămâni, și apoi la fiecare opt până la douăsprezece săptămâni) este justificată când Aptivus și doza mică de ritonavir se administrează la pacienți cu valori crescute ale ASAT și ALAT, insuficiență hepatică ușoară, hepatită cronică B sau C sau altă boală hepatică subiacentă.
Tratamentul pacienților netratați anterior
Într-un studiu efectuat la pacienți adulți, netratați anterior cu antiretrovirale, tratamentul cu tipranavir 500 mg și ritonavir 200 mg de două ori pe zi, comparativ cu lopinavir/ritonavir, a fost asociat cu un număr în exces a cazurilor de creștere semnificativă (grad 3 și 4) a concentrațiilor transaminazelor fără a fi asociat cu un beneficiu terapeutic (tendință spre o eficacitate mai redusă). De aceea, acest studiu a fost întrerupt prematur după 60 săptămâni.
De aceea, nu se va administra tipranavir împreună cu ritonavir în tratamentul pacienților netratați anterior (vezi pct. 4.2).
Insuficiență renală
Deoarece clearance-ul renal al tipranavirului este neglijabil, nu sunt de așteptat concentrații plasmatice crescute la pacienți cu insuficiență renală.
Hemofilie
La pacienții cu hemofilie tip A și B tratați cu inhibitori de protează s-a raportat creșterea frecvenței hemoragiilor, inclusiv hematoame cutanate spontane și hemartroze. La unii pacienți s-a administrat suplimentar factor VIII. La peste jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S-a stabilit o relație cauzală, deși mecanismul de acțiune nu a fost elucidat. Astfel, pacienții hemofilici trebuie informați despre posibilitatea creșterii frecvenței hemoragiilor.
Hemoragie
Pacienții din studiul RESIST la care s-a administrat Aptivus împreună cu ritonavir au prezentat tendința unui risc crescut de hemoragie; la 24 săptămâni riscul relativ a fost de 1,98 (95% ÎÎ = 1,03, 3,80). După 48 săptămâni riscul relativ a scăzut la 1,27 (95% IÎ = 0,76, 2,12). Nu a existat un model al evenimentelor hemoragice și nici o diferență între grupurile de tratament în ceea ce privește parametrii de coagulare. Semnificația acestor rezultate este monitorizată în continuare.
S-a raportat hemoragie intracraniană (HIC) letală și care nu este letală la pacienți tratați cu Aptivus, marea lor majoritate cu alte afecțiuni sau tratați concomitent cu alte medicamente, care pot determina sau contribui la apariția acestor evenimente. Cu toate acestea, în anumite cazuri, nu poate fi exclus rolul medicamentului Aptivus. În general, nu s-a observat un model anormal al parametrilor hematologici sau ai coagulării sau care preced apariția unei hemoragii intracraniene (HIC). Cu toate acestea, în supravegherea pacienților tratați cu Aptivus nu este indicată în prezent determinarea de rutină a parametrilor coagulării.
La pacienții infectați cu HIV în stadiu avansat/SIDA, cum sunt cei tratați cu Aptivus în studii clinice, s-a observat anterior un risc crescut de apariție a hemoragiei intracraniene.
Experimentele in-vitro la om au arătat că Aptivus inhibă agregarea plachetară la concentrații concordante cu expunerea la pacienții tratați cu Aptivus împreună cu ritonavir.
La șobolani, administrarea concomitentă a vitaminei E sporește efectul tipranavirului de sângerare (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranță).
Tipranavir, administrat concomitent cu ritonavir, trebuie utilizat cu prudență la pacienți cu risc crescut de sângerare după traumatisme, după o intervenție chirurgicală sau din cauza altor afecțiuni sau care sunt tratați cu medicamente cunoscute pentru riscul crescut de sângerare, cum sunt antiagregantele plachetare și anticoagulantele sau care iau suplimentar vitamina E. Pe baza limitelor de expunere disponibile din observațiile în studiile clinice, nu se recomandă administrarea concomitentă la pacienți a mai mult de 1 200 UI vitamina E pe zi.
Greutate corporală și parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale, a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Sindromul reactivării imune
În momentul inițierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) la pacienți infectați cu HIV cu deficiență imună severă poate apărea o reacție inflamatorie la agenții patogeni asimptomatici sau oportuniști reziduali, care să determine afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacții s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecțiile generalizate și/sau de focar cu micobacterii și pneumonie cu pneumocystis. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, la nevoie, tratate corespunzător. În plus, în studiile clinice cu Aptivus, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir s-a observat reactivarea herpes simplex și a herpes zoster.
De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să a apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Erupție cutanată tranzitorie
S-au raportat erupții cutanate tranzitorii ușoare până la moderate, inclusiv urticarie, erupții maculopapulare și fotosensibilitate la subiecții la care s-a administrat Aptivus concomitent cu o doză mică de ritonavir. În studiile clinice de fază III, la 48 săptămâni s-au observat diferite tipuri de erupții cutanate la 15,5% dintre bărbații și 20,5% dintre femeile la care s-a administrat Aptivus concomitent cu o doză mică de ritonavir. În plus, într-un studiu clinic de interacțiune la femei sănătoase voluntare la care s-a administrat o doză unică de etinil estradiol urmată de administrarea de Aptivus concomitent cu o doză mică de ritonavir, 33% dintre paciente au dezvoltat erupții cutanate. S-au raportat erupții cutanate asociate cu durere sau rigiditate articulară, edem glotic sau prurit generalizat atât la bărbații cât și la femeile la care s-a administrat Aptivus concomitent cu o doză mică de ritonavir. Frecvența cu care s-au raportat erupții cutanate (de toate gradele, din orice cauză) în studii cu durata de
48 săptămâni efectuate la copii și adolescenți, a fost mai mare decât cea raportată la pacienții adulți.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere îndelungată la terapie
combinată antiretrovirală (TARC). Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare.
Interacțiuni
Profilul privind interacțiunile tipranavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir este complex. Sunt descrise mecanismele și mecanismele potențiale care contribuie la profilul privind interacțiunea tipranavir (vezi pct. 4.5).
Abacavir și zidovudină
Utilizarea Aptivus administrat cu o doză mică de ritonavir, concomitent cu zidovudină sau abacavir determină scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale acestor inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT). De aceea, utilizarea concomitentă a zidovunei sau abacavirului cu Aptivus, administrat cu o doză mică de ritonavir, nu este recomandată decât dacă nu sunt disponibili alți INRT pentru tratarea pacientului (vezi pct. 4.5).
Inhibitori de protează
Utilizarea concomitentă de Aptivus, administrat cu o doză mică de ritonavir, cu inhibitorii de protează amprenavir, lopinavir sau saquinavir (administrați fiecare concomitent cu o doză mică de ritonavir) într-un regim terapeutic dublu-potențat, determină scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice ale acestor inhibitori de protează. Când Aptivus, administrat cu o doză mică de ritonavir, s-a asociat cu atazanavir, s-a observat o scădere semnificativă a concentrațiilor plasmatice de atazanavir și o creștere importantă a concentrațiilor plasmatice de Aptivus și ritonavir. (vezi pct. 4.5). În prezent nu sunt disponibile date privind interacțiunile tipranavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu alți inhibitori de protează, cu excepția celor enumerați. De aceea, nu se recomandă asocierea inhibitorilor de protează cu tipranavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir.
Contraceptive orale și estrogeni
Deoarece concentrațiile de etinil estradiol pot fi scăzute, nu se recomandă asocierea acestuia cu Aptivus, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir. Trebuie utilizate măsuri contraceptive alternative sau suplimentare în cazul administrării contraceptivelor orale pe bază pe estrogeni concomitent cu Aptivus administrat cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.5). Pacientele care utilizează estrogeni ca terapie de substituție hormonală trebuie monitorizate clinic pentru evidențierea deficitului de estrogeni. Femeile care utilizează estrogeni pot prezenta un risc crescut de erupții cutanate mai puțin grave.
Anticonvulsivante
Se va recomanda cu precauție utilizarea de carbamazepină, fenobarbital și fenitoină. Este posibil ca Aptivus să fie mai puțin eficient datorită concentrației plasmatice scăzute de Aptivus în cazul administrării concomitente cu aceste medicamente (vezi pct. 4.5).
Halofantrina, lumefantrina
Din cauza profilului lor metabolic și al riscului inerent de inducere a torsadei vârfurilor, nu se recomandă administrarea de halofantrină și lumefantrină cu Aptivus administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.5).
Disulfiram/metronidazol
Capsulele moi de Aptivus conțin alcool etilic (7% etanol, adică 100 mg pe capsulă sau până la 200 mg pe doză), care poate produce reacții disulfiram când se administrează concomitent cu disulfiramul sau alte medicamente care produc această reacție (de exemplu metronidazol).
Fluticazonă
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de tipranavir, administrat cu o doză mică de ritonavir și a fluticazonei sau a altor glucocorticoizi care sunt metabolizați de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potențial al tratamentului depășește riscul apariției efectelor corticosteroide sistemice, inclusiv sindromul Cushing și supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).
Atorvastatină
tipranavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi pct. 4.5). Asocierea nu este recomandată. Trebuie avuți în vedere alți inhibitori de HMG-CoA reductază precum pravastatină, fluvastatină sau rosuvastatină (vezi pct. 4.5). Cu toate acestea, dacă atorvastatina este esențială pentru tratamentul pacientului, acesta trebuie să înceapă cu cea mai mică doză și este necesară o monitorizare atentă.
Omeprazol și alți inhibitori de pompă protonică
Administrarea concomitentă a Aptivus împreună cu ritonavir cu omeprazol, esomeprazol sau cu alți inhibitori de pompă protonică nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Colchicină
La pacienții cu funcție renală și hepatică normală, o reducere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicinâ este recomandată în cazul administrării concomitente (vezi pct. 4.5).
Salmeterol
Utilizarea concomitentă de salmeterol și Aptivus, administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Bosentan
Din cauza hepatotoxicității semnificative a bosentan și a potențialului de creștere a toxicității hepatice asociate Aptivus, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu este recomandată această asociere.
Atenționări legate de anumiți excipienți
Aptivus capsule moi conține ricinoleat de macrogolglicerol, care poate produce tulburări gastrice și diaree.
Acest medicament conține 100 mg de alcool (etanol) per fiecare capsulă. Cantitatea per 250 mg din acest medicament (adică o capsulă) este echivalentă cu mai puțin de 3 ml bere sau 1 ml vin. Cantitatea mică de alcool din acest medicament nu va determina vreun efect semnificativ.
Profilul de interacțiune al Aptivus, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este complex și necesită atenție specială în asociere cu alte antiretrovirale.
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Profilul metabolic al tipranavirului
Tipranavirul este un substrat, un inductor și un inhibitor al izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Când se administrează concomitent cu ritonavir în doza recomandată (vezi pct. 4.2), există o inhibiție netă a izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de Aptivus cu doză mică de ritonavir și cu medicamente metabolizate în principal prin intermediul CYP3A poate conduce la modificarea concentrațiilor plasmatice ale tipranavirului sau a altor medicamente, putând influența negativ efectele terapeutice și reacțiile adverse (vezi mai jos lista și detaliile cu medicamentele considerate). Medicamentele contraindicate în special din cauza importanței previzibile a interacțiunilor și datorită potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave sunt detaliate la aceast punct și sunt enumerate la pct. 4.3.
A fost efectuat un studiu cu un amestec de medicamente administrate simultan la 16 voluntari sănătoși care au primit de două ori pe zi tipranavir 500 mg împreună cu ritonavir 200 mg capsule timp de
10 zile pentru a evalua efectul net asupra activității hepatice a CYP1A2 (cafeină), 2C9 (warfarină), 2D6 (dextrometorfan), și pentru CYP3A4 (midazolam) și P-glicoprotein (gp-P) (digoxină) hepato-intestinale. La starea de echilibru, a existat o inducere semnificativă a CYP1A2 și o inducere minoră a CYP2C9. S-a observat inhibarea puternică a activității CYP2D6, și a celor CYP 3A4 hepato-intestinale. Activitatea gp-P este inhibată puternic după administrarea primei doze, însă s-a observat o
inducere minoră la starea de echilibru. Recomandările practice care derivă din acest studiu sunt menționate mai jos.
În studiile efectuate pe microzomi hepatici umani s-a evidențiat că tipranavirul este un inhibitor al CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 și CYP 2D6. Efectul potențial net al tipranavirului împreună cu al ritonavirului asupra CYP 2D6 este inhibarea, deoarece ritonavirul este de asemenea este un inhibitor al CYP 2D6. Efectul net in vivo al tipranavirului împreună cu al ritonavirului asupra CYP 1A2, CYP 2C9 și CYP 2C19 observat într-un studiu preliminar, indică un potențial de inducere al Aptivus /ritonavir asupra CYP1A2, și, într-o mai mică măsură, asupra CYP2C9 și Pgp după câteva zile de tratament. Nu sunt disponibile date care să indice dacă tipranavirul inhibă sau induce glucuronozil transferazele și dacă tipranavirul induce CYP 1A2, CYP 2C9 și CYP 2C19.
Studiile in vitro arată că tipranavirul este un substrat și, de asemenea, un inhibitor al gp-P.
Este dificil de prevăzut efectul net al Aptivus administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir asupra biodisponibilității orale și asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi duble ale CYP 3A și gp-P. Efectul net variază în funcție de afinitatea relativă pentru CYP3A și gp-P a substanței administrate concomitent și de gradul metabolizării intestinale de prim-pasaj/efluxului.
Administrarea concomitentă de Aptivus cu medicamente care induc CYP 3A și/sau gp-P poate scădea concentrațiile de Aptivus și poate reduce efectul terapeutic al acestuia (vezi mai jos lista și detaliile medicamentelor considerate). Administrarea concomitentă de Aptivus cu medicamente care inhibă
gp-P poate crește concentrațiile plasmatice ale tipranavirului.
Interacțiunile cunoscute și teoretice între medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul de mai jos.
Tabelul interacțiunilor
Interacțiunile între Aptivus și medicamentele administrate concomitent sunt enumerate în tabelul de mai jos, după cum urmează: creșterea este indicată prin semnul “↑”, scăderea prin semnul “↓”, nici o modificare prin semnul “↔”, o dată pe zi “QD”, de două ori pe zi “BID”, concentrația la finalul intervalului de dozare “Cτ”).
În cazul în care nu au existat alte indicații, studiile detaliate mai jos s-au desfășurat cu doza recomandată de Aptivus /r (de exemplu 500/200 mg de două ori pe zi). Cu toate acestea, unele studii privind interacțiunea farmacocinetică nu s-au desfășurat cu doza recomandată. Cu toate acestea, rezultatele multora dintre aceste studii de interacțiune pot fi extrapolate la doza recomandată, deoarece dozele administrate (de exemplu TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) au reprezentat extreme ale inducției și inhibiției enzimelor hepatice și au fost în jurul dozei recomandate de Aptivus /r.
| Medicamente conform Clasei Terapeutice | Interacțiune Modificarea medie geometrică (%) | Recomandări privindadministrarea concomitentă |
| Antiinfecțioase | ||
| Antiretrovirale | ||
| Inhibitori nucleozidici și nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT) | ||
| Deoarece nu există un impact semnificativ al analogilor nucleozidici și nucleotidici asuprasistemului enzimatic P450, nu este necesară modificarea dozei de Aptivus la administrarea concomitentă cu aceste medicamente. | ||
| Abacavir 300 mg de două ori pe zi(TPV/r 750/100 mg de două ori pe zi) | Abacavir Cmax ↓ 46% Abacavir ASC ↓ 36%Nu a fost stabilită relevanța clinică a cestei scăderi, dar este posibil să scadă eficacitatea abacavirului.Mecanism necunoscut. | Nu se recomandă administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu abacavir cu excepția cazului în care nu sunt disponibili alți INRT corespunzători schemei terapeutice a pacientului. În astfel de cazuri, nu se recomandă modificarea dozei de abacavir(vezi pct. 4.4). |
| Didanozină 200 mg de două ori pe zi, ≥ 60 kg (TPV/r 250/200 mg de două ori pe zi) – 125 mg de două ori pe zi, < 60 kg(TPV/r 750/100 mg de două ori pe zi) | Didanozină Cmax ↓ 43% Didanozină ASC ↓ 33%Didanozină Cmax ↓ 24% Didanozină ASC ↔Nu a fost stabilită relevanța clinică a acestei scăderi a concentrației didanozinei. | Administrarea formulărilor gastrorezistente de didanozină și a capsulelor moi de Aptivus, administrate concomitent cu doze mici de ritonavir, trebuie făcută separat, la cel puțin 2 ore diferență, pentru a evita incompatibilitatea dintre formele farmaceutice. |
| Mecanism necunoscut. | ||
| EmtricitabinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea. | Posibile interacțiuni cu transportorii renali nu pot fi complet excluse. | Nu este necesară ajustarea dozei la pacieții cu funcție renală normală. În cazul administrării concomitente de emtricitabină și Aptivus/ritonavir, funcția renală trebuie evaluată înainte de inițierea administrăriiconcomitente. |
| Lamivudină 150 mg de | Nu a fost observată nicio | Nu este necesară modificarea |
| două ori pe zi | interacțiune clinică | dozei. |
| (TPV/r 750/100 mg de două | semnificativă. | |
| ori pe zi) | ||
| Stavudină | Nu a fost observată nicio | Nu este necesară modificarea |
| 40 mg de două ori pe zi | interacțiune clinică | dozei. |
| ≥ 60 kg | semnificativă. | |
| 30 mg de două ori pe zi | ||
| < 60 kg | ||
| (TPV/r 750/100 mg de două | ||
| ori pe zi) | ||
| Zidovudină 300 mg de două ori pe zi(TPV/r 750/100 mg de două ori pe zi) | Zidovudină Cmax ↓ 49% Zidovudină ASC ↓ 36%Nu a fost stabilită relevanța clinică a acestei scăderi, dar este posibil să scadă eficacitatea zidovudinei. | Nu se recomandată administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu zidovudină, cu excepția cazului în care nu sunt disponibili alți INRTcorespunzători schemei terapeutice a pacientului. În astfel |
| Mecanism necunoscut. | de cazuri, nu se recomandămodificarea dozei de zidovudină (vezi pct. 4.4). | |
| Tenofovir 300 mg o dată | Nu a fost observată nicio | Nu este necesară modificarea |
| pe zi | interacțiune clinică | dozei. |
| (TPV/r 750/200 mg de două | semnificativă. | |
| ori pe zi) | ||
| Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) | ||
| Efavirenz 600 mg o dată pe zi | Nu a fost observată niciointeracțiune clinică semnificativă. | Nu este necesară modificarea dozei. |
| Etravirină | Etravirină Cmax ↓ 71% Etravirină ASC ↓ 76% Etravirină Cmin ↓ 82% | Nu se recomandă administrarea concomitentă de etravirină și Aptivus/ritonavir. |
| Utilizarea concomitentă cu Aptivus/ritonavir a determinat o scădere a expunerii la etravirină care poate afecta semnificativrăspunsul virologic la etravirină. | ||
| NevirapinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea. | Datele limitate disponibiledintr-un studiu clinic de fază Iia la pacienți infectați cu HIV sugerează că nu este așteptată nicio interacțiune semnificativă între nevirapină și TPV/r. Mai mult, un studiu în care au fost administrate TPV/r și un alt INNRT (efavirenz) nu a arătat nicio interacțiune relevantă clinic (vezi mai sus). | Nu este necesară modificarea dozei. |
| RilpivirinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea. | Utilizarea concomitentă a rilpivirinei cu unii inhibitori de protează potențați cu ritonavir a demonstrat o creștere aconcentrațiilor plasmatice de rilpivirină. | Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate la rilpivirină și posibila ajustare a dozei de rilpivirină laadministrarea concomitentă de Aptivus/ritonavir. |
| Inhibitori de protează (IP) | ||
| În conformitate cu ghidurile terapeutice actuale, în general, nu se recomandă terapia duală cu inhibitori de protează. | ||
| Amprenavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi | Amprenavir Cmax ↓ 39% Amprenavir ASC ↓ 44% Amprenavir Cmin ↓ 55%Nu a fost stabilită relevanța clinică a acestei scăderi a concentrației de amprenavir.Mecanism necunoscut. | Nu se recomandă administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu amprenavir/ritonavir.Totuși, dacă această combinație este considerată necesară, se recomandă neapărat o monitorizare a concentrațiilorplasmatice de amprenavir (vezi pct. 4.4). |
| Atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi (TPV/r 500/100 mg de două ori pe zi) | Atazanavir Cmax ↓ 57% Atazanavir ASC ↓ 68% Atazanavir Cmin ↓ 81%Mecanism necunoscut.Tipranavir Cmax ↑ 8% Tipranavir ASC ↑ 20% Tipranavir Cmin ↑ 75%Activitatea CYP 3A4 esteinhibată de atazanavir/ritonavir și indusă de Aptivus /r. | Nu se recomandă administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu atazanavir/ritonavir.Totuși, dacă această combinație este considerată necesară, se recomandă o monitorizare atentă a siguranței tipranavirului și neapărat o monitorizare a concentrațiilor plasmatice de atazanavir vir (vezi pct. 4.4). |
| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi | Lopinavir Cmax ↓ 47% Lopinavir ASC ↓ 55% Lopinavir Cmin ↓ 70%Nu a fost stabilită relevanța clinică a acestei scăderi a concentrației de lopinavirMecanism necunoscut. | Nu se recomandă administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu lopinavir/ritonavir.Totuși, dacă această combinație este considerată necesară, se recomandă neapărat o monitorizare a concentrațiilor plasmatice de lopinavir (vezipct. 4.4). |
| Saquinavir/ritonavir600/100 mg o dată pe zi | Saquinavir Cmax ↓ 70% Saquinavir ASC ↓ 76% Saquinavir Cmin ↓ 82%Nu a fost stabilită relevanța clinică a acestei scăderi a concentrației de saquinavir.Mecanism necunoscut. | Nu se recomandă administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu saquinavir/ritonavir.Totuși, dacă această combinație este considerată necesară, se recomandă neapărat o monitorizare a concentrațiilor plasmatice de saquinavir (vezipct. 4.4). |
| Inhibitori de protează, alții decât cei enumerați mai sus | În prezent, nu sunt disponibile date privind interacțiunile dintre tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, cu alți inhibitori de protează, în afara celorenumerați mai sus. | Nu se recomandă asocierea cu Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir (vezi pct. 4.4). |
| Inhibitori de fuziune | ||
| EnfuvirtidăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea. | În studii în care tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, a fost administrat cu sau fără enfuvirtidă, s-a observat că la starea de echilibru concentrațiile plasmatice minime de tipranavir la pacienți cărora li s-a administrat enfuvirtidă au fost cu 45% mai mari, comparativ cu pacienții cărora nu li s-a administrat enfuvirtidă. | Impactul clinic al datelor observate, în special referitoare la profilul de siguranță al tipranavir împreună cu ritonavir, rămâne necunoscut.Cu toate acestea, datele clinice disponibile din studiul clinic RESIST nu sugerează nicio modificare semnificativă a profilului de siguranță al tipranavir/ritonavir, atunci când se administrează concomitent cuenfuvirtidă, comparativ cu pacienții tratați cu |
| Nu sunt disponibile informații referitoare la parametrii ASC și Cmax.Practic, nu se așteaptă apariția unei interacțiuni farmacocinetice și interacțiunea nu a fost confirmată printr-unstudiu controlat de interacțiune. | tipranavir/ritonavir fără enfuvirtidă. | |
| Inhibitori ai integrazei de transfer | ||
| Raltegravir 400 mg de două ori pe zi | Raltegravir Cmax ↔ Raltegravir ASC0-12↔ Raltegravir C12: ↓ 45%În pofida unei reduceri de aproape jumătate din C12, studiile clinice anterioare nu au dovedit afectarea rezultatului.Se presupune că mecanismul de acțiune este inducțiaglucuronozidtransferazelor de ripranavir/r. | Nu se recomandă, în mod deosebit, o ajustare a dozei atunci când Aptivus/ritonavir se administrează în asociere cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi.Pentru alte doze de raltegravir citiți informațiile referitoare la medicament relevante pentru raltegravir. |
| Dolutegravir 50 mg o dată pe zi | Dolutegravir ↓ ASC ↓ 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ 76%(inducerea enzimelor UGT1A1 și CYP3A) | Doza recomandată de dolutegravir la adulți este de 50 mg de două ori pe zi, în contextul administrării concomitente cu tipranavir/ritonavir. În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor deintegrază, această asociere trebuie evitată (vezi RCP-ul dolutegravir). |
| Potențator farmacocinetic | ||
| Cobicistat și medicamente care conțin cobicistat | Atunci când se administrează concomitent, expunerile la tipranavir și la cobicistat sunt semnificativ mai mici comparativ cu cea a tipranavirului, atunci când estepotențat cu o doză mică de ritonavir. | Aptivus/ritonavir nu trebuie administrat concomitent cu cobicistat sau cu medicamente care conțin cobicistat. |
| Antifungice | ||
| Fluconazol 200 mg o dată pe zi (Ziua 1) apoi 100 mg o dată pe zi | Fluconazol ↔Tipranavir Cmax ↑ 32% Tipranavir ASC ↑ 50% Tipranavir Cmin ↑ 69%Mecanism necunoscut | Nu se recomandă modificarea dozei. Nu se recomandă administrarea de fluconazol în doze > 200 mg pe zi. |
| Itraconazol KetoconazolNu au fost efectuate studii privind interacțiunea. | Pe baza considerațiilor teoretice, este de așteptat ca tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, să crească concentrațiile de itraconazol sau de ketoconazol.Pe baza considerațiilor teoretice, concentrațiile de tipranavir sau ritonavir pot crește după administrarea concomitentă cu itraconazol sauketoconazol. | Itraconazolul sau ketoconazolul trebuie utilizate cu prudență (nu se recomandă doze > 200 mg pe zi). |
| VoriconazolNu au fost efectuate studii privind interacțiunea. | Datorită multiplelor sisteme de izoenzime CYP implicate în metabolizarea voriconazolului, este dificil de prezis o interacțiune cu tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir. | Pe baza interacțiunii cunoscute dintre voriconazol cu doze mici de ritonavir (vezi RCP-ul voriconazol), trebuie evitată administrarea concomitentă dintre tipranavir/r și voriconazol, cu excepția cazului în care o evaluare a raportului beneficiu/risc pentrupacient justifică utilizarea voriconazolului. |
| Medicamente utilizate în tratamentul gutei | ||
| ColchicinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea. | Pe baza considerațiilor teoretice, concentrațiile de colchicină pot crește după administrarea de tipranavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, ca urmare a inhibării CYP3A tipranavir/ritonavir și a inhibării gp-P. Cu toate acestea, o scădere a concentrațiilor de colchicină nu poate fi exclusă, deoarece ambele tipranavir și ritonavir inhibă potențialul de inducere față de CYP3A șiP-gp.Colchicina este un substrat al CYP3A4 și al gp-P (untransportor de eflux intestinal). | O reducere a dozei de colchicină sau întreruperea tratamentului cu colchicină este recomandată la pacienții cu funcție renală sau hepatică normală dacă este necesar tratamentul cu Aptivus/ritonavir (vezi pct. 4.4). La pacienții cu insuficiență renală sau hepatică administrarea concomitentă de colchicină la pacienți tratați cu Aptivus/ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3). |
| Antibiotice | ||
| Claritromicină 500 mg de două ori pe zi | Claritromicină Cmax ↔ Claritromicină ASC ↑ 19% Claritromicină Cmin ↑ 68%14-OH-claritromicină Cmax ↓ 97%14-OH-claritromicină ASC ↓ 97%14-OH-claritromicină Cmin ↓ 95%Tipranavir Cmax ↑ 40% | În timp ce modificările parametrilor claritromicinei nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic, scăderea ASC a metabolitului 14-OH trebuie luată în considerare în tratamentul infecțiilor produse de Haemophilus influenzae, unde cel mai activ este metabolitul 14-OH. Creșterea Cmin a tipranaviruluipoate fi relevantă din punct de vedere clinic. Pacienții tratați cu |
| Tipranavir ASC ↑ 66% Tipranavir Cmin ↑ 100%Inhibarea acțiunii CYP 3A4 de către tipranavir /r și a gp-P (un transportor de eflux intestinal) este inhibată de claritromicină. | claritromicină în doze mai mari de 500 mg de două ori pe zi, trebuie să fie atent monitorizați privind apariția unor semne de supradozaj cu claritromicină și tipranavir. La pacienți cu insuficiență renală, se va lua în considerare reducerea dozei de claritromicină (vezi prospectele cu informații despre medicament pentru claritromicinăși ritonavir). | |
| Rifabutină 150 mg o dată pe zi | Rifabutină Cmax ↑ 70% Rifabutină ASC ↑ 190% Rifabutină Cmin ↑ 114%25-O-dezacetilrifabutină Cmax ↑ de 3,2 ori25-O-dezacetilrifabutină AUC ↑ de 21 ori25-O-dezacetilrifabutină Cmin ↑ de 7,8 oriInhibarea acțiunii CYP 3A4 de către tipranavir/rNu au fost observate modificări semnificative clinic ale parametrilor farmacocinetici aitipranavir. | Se recomandă scăderea dozei de rifabutină cu cel puțin 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi (adică, administrarea în zile alternative a dozelor de 150 mg, sau de trei ori pe săptămână).Pacienții tratați cu rifabutină împreună cu Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, trebuie atent monitorizați, pentru apariția de reacții adverse asociate terapiei cu rifabutină. Poate fi necesară o reducere suplimentară a dozei. |
| Rifampicină | Administrarea concomitentă a inhibitorilor de protează cu rifampicină, scade semnificativ concentrațiile inhibitorilor de protează. În cazul administrării de tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu rifampicină, sunt de așteptat să apară concentrații de tipranavir mai mici decât cele optime, care pot produce o scădere arăspunsului virusologic și o posibilă rezistență la tipranavir. | Este contraindicată administrarea de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu rifampicină (vezi pct. 4.3). Trebuie luată în considerare administrarea unui alt antimicobacterial cum este rifabutina. |
| Antimalarice | ||
| Halofantrină LumefantrinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea. | Pe baza considerațiilor teoretice, se așteaptă ca tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, să crească concentrațiile plasmatice de halofantrină și de lumefantrină.Inhibarea acțiunii CYP 3A4 de către tipranavir/r | Datorită profilului lor metabolic și a riscului inerent de inducere a torsadei vârfurilor, nu se recomandă administrarea de halofantrină și lumefantrină împreună cu Aptivus administrat concomitent cu doze mici de ritonavir (vezi pct. 4.4). |
| Anticonvulsivante | ||
| Carbamazepină 200 mg de două ori pe zi | Carbamazepină totală* Cmax ↑ 13%Carbamazepină totală* ASC ↑ 16%Carbamazepină totală* Cmin ↑ 23%*Carbamazepină totală = suma carbamazepinei și a epoxi-carbamazepinei (ambele componente sunt farmacologic active).Nu se așteaptă ca mărirea valorilor parametrilor farmacocinetici totali ai carbamazepinei să aibă consecințe clinice.Tipranavir Cmin ↓ 61 % (comparativ cu datele anterioare)Scăderea concentrațiilor plasmatice de tipranavir poate determina reducerea eficacitatății.Carbamazepina are efect inductor enzimatic asupra CYP3A4. | Carbamazepina trebuie utilizată cu atenție împreună cu Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir. Doze mai mari de carbamazepină (> 200 mg) pot produce scăderi și mai mari ale concentrațiilor plasmatice de tipranavir (vezi pct. 4.4). |
| Fenobarbital FenitoinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea. | Fenobarbitalul și fenitoina induc CYP3A4. | Fenobarbitalul și fenitoina trebuie utilizate cu atenție împreună cu Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir (vezipct. 4.4). |
| Antispastice | ||
| TolterodinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea. | Pe baza considerațiilor teoretice, se așteaptă ca tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, să crească concentrațiile plasmatice de tolterodină.Inhibarea acțiunii CYP 3A4 și a CYP 2D6 de către tipranavir/r | Nu se recomandă administrarea concomitentă. |
| Antagoniști ai receptorilor endotelinei | ||
| Bosentan | Pe baza considerațiilor teoretice, concentrațiile de bosentan pot crește după administrarea concomitentă de tipranavir și o doză mică de ritonavir.Inhibarea activității CYP3A4 și a CYP2D6 de către tipranavir/r. | Nu se recomandă administrarea concomitentă de bosentan și Aptivus în asociere cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.4). |
| Inhibitori ai HMG CoA reductazei | ||
| Atorvastatină 10 mg o dată pe zi | Atorvastatină Cmax ↑ de 8,6 ori Atorvastatină ASC ↑ de 9,4 ori Atorvastatin Cmin ↑ de 5,2 oriTipranavir↔Inhibarea acțiunii CYP 3A4 de către tipranavir/r | Nu se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatin împreună Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir. Trebuie luați în considerare alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei, deexemplu pravastatină, fluvastatină sau rosuvastatină (vezi de asemenea pct. 4.4 și recomandările privind rosuvastatina și pravastatina). În cazurile în care administrarea concomitentă este necesară, nu trebuie depășită doza de 10 mg atorvastatină. Se recomandă să se înceapă cu cea mai mică doză și este necesară o monitorizareclinică atentă (vezi pct. 4.4). |
| Rosuvastatină 10 mg o dată pe zi | Rosuvastatină Cmax ↑ 123% Rosuvastatină ASC ↑ 37% Rosuvastatină Cmin ↑ 6%Tipranavir ↔ Mecanism necunoscut. | Administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu rosuvastatină, trebuie începută cu doza cea mai mică de rosuvastatină (5 mg pe zi), crescută treptat în funcție de răspunsul la tratament și îi însoțită de o atentă monitorizare clinică a simptomelor asociate rosuvastatinei, așa cum sunt descrise în prospectulrosuvastatinei. |
| PravastatinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Pe baza asemănărilor dintre pravastatină și rosuvastatină, în ceea ce privește eliminarea, combinația TRV/r poate crește concentrațiile plasmatice ale pravastatinei.Mecanism necunoscut. | Administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu pravastatină, trebuie începută cu doza cea mai mică de pravastatină (10 mg pe zi), crescută treptat în funcție de răspunsul la tratament și însoțită de o atentă monitorizare clinică a simptomelor asociate pravastatinei, așa cum suntdescrise în prospectul pravastatinei. |
| Simvastatină LovastatinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Metabolizarea inhibitorilor HMG-CoA reductazei, simvastatina și lovastatina, este dependentă într-o foarte mare măsură de CYP3A. | Este contraindicată administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu simvastatină sau lovastatină, datorită unui risc crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză(vezi pct. 4.3). |
| MEDICAMENTE DIN PLANTE MEDICINALE | ||
| Sunătoarea (Hypericum perforatum)Nu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Concentrațiile plasmatice de tipranavir pot fi reduse prin administrarea concomitentă de medicamente din plante medicinale cu sunătoare (Hypericum perforatum).Aceasta se datorează inducției enzimelor care metabolizează medicamentul, de către sunătoare. | Medicamentele din plante medicinale care conțin sunătoare nu trebuie asociate cu Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir. Este de așteptat ca administrarea concomitentă de Aptivus împreună cu ritonavir, cu sunătoare să scadă semnificativ concentrațiile plasmatice de Aptivus și ritonavir, să determine concentrații de Aptivus mai mici decât cele eficace și să conducă la pierderea răspunsului virusologic și la o posibilă rezistență latipranavir. |
| Agoniști ai receptorilor beta-adrenergici cu administrare inhalatorie | ||
| Salmeterol | Administrarea concomitentă de tipranavir și o doză mică de ritonavir, poate avea ca rezultat un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse cardiovasculare asociate cu salmeterol, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitații și tahicardie sinusală.Inhibarea activității CYP3A4 de către tipranavir/r. | Nu este recomandată administrarea concomitentă de Aptivus cu doze mici de ritonavir. |
| Contraceptive orale / Estrogeni | ||
| Etinil estradiol 0,035 mg / Noretindronă 1,0 mg o dată pe zi(TPV/r 750/200 mg de două ori pe zi) | Etinil estradiol Cmax ↓ 52% Etinl estradiol ASC ↓ 43%Mecanism necunoscutNoretindronă Cmax ↔ Noretindronă ASC ↑ 27%Tipranavir ↔ | Nu se recomandă administrarea concomitentă împreună cu Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir.Măsurile contraceptive alternative sau suplimentare trebuie folosite în situația în care contraceptivele orale pe bază de estrogeni sunt administrate împreună cu Aptivus și doze mici de ritonavir. Pacienții care folosesc estrogeni pentru terapia de substituție hormonală trebuie să fie monitorizați clinic pntru depistarea semnelor de deficiență de estrogeni (vezipct. 4.4 și pct. 4.6). |
| Inhibitori de fosfodiesterază 5 (PDE5) | ||
| Sildenafil VardenafilNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Este de așteptat ca administrarea concomitentă de tipranavir cu doze mici de ritonavir și împreună cu inhibitori PDE5 să crească semnificativ concentrațiile plasmatice ale PDE5 și să producă o creștere a reacțiilor adverse asociate inhibitorilor PDE5, inclusiv hipotensiune arterială, modificări de vedere și priapism.Inhibarea activității CYP3A4 de către tipranavir/r. | Se recomandă o deosebită atenție când se prescriu inhibitori de fosfo-diesterază (PDE5) sildenafil sau vardenafil, la pacienți tratați cu Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir.Nu a fost stabilită o doză sigură și eficace atunci când este utilizat cu Aptivus, în asociere cu o doză mică de ritonavir. Există un potențial crescut pentru evenimente adverse asociate inhibitorilor PDE5 (care includ tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecție prelungită și sincopă).Este contraindicată administrarea concomitentă a Aptivus/ritonavir cu sildenafil, atunci când este utilizat pentru a tratahipertensiunea arterială pulmonară. |
| Tadalafil 10 mg o dată pe zi | Tadalafil Cmax a primei doze ↓ 22%Tadalafil ASC a primei doze ↑ 133%Activitatea CYP 3A4 este inhibată și indusă de tipranavir/rLa starea de echilibru, tadalafil Cmax ↓ 30%La starea de echilibru, tadalafil ASC ↔ | Se recomandă ca tadanafil să fie prescris după cel puțin 7 zile de tratament cu Aptivus împreună cu ritonavir.Nu a fost stabilită o doză sigură și eficace atunci când este utilizat cu Aptivus, în asociere cu o doză mică de ritonavir. Există un potențial crescut pentru evenimente adverse asociate inhibitorilor PDE5 (care includ tulburări de vedere, hipotensiunearterială, erecție prelungită și sincopă). |
| Analgezice opioide | ||
| Metadonă 5 mg o dată pe zi | Metadonă Cmax ↓ 55% Metadonă ASC ↓ 53% Metadonă Cmin ↓ 50%R-metadonă Cmax ↓ 46%R-metadonă ASC ↓ 48%S-metadonă Cmax ↓ 62% S-metadonă ASC ↓ 63%Mecanism necunoscut | Pacienții trebuie monitorizați pentru observarea producerii sindromului de abstinență la opiacee. Poate fi necesară creșterea dozei de metadonă. |
| MeperidinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Este de așteptat ca tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, să scadă concentrațiile plasmatice de meperidină și să crească concentrațiile plasmatice ale metabolitului normeperidină. | Nu se recomandă creșterea dozei și administrarea pe termen lung a meperidinei împreună cu Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, datorită creșterii concentrațiilor plasmatice ale metabolitului normeperidină, care are dublă activitate, atât analgezică cât și activitate stimulantă a SNC (de exempluconvulsii). |
| Buprenorfină/Naloxonă | Buprenorfină ↔Norbuprenorfină ASC ↓ 79% Norbuprenorfină Cmax ↓ 80% Norbuprenorfină Cmin ↓ 80% | Datorită scăderii concentrațiilor metabolitului activ norbuprenorfină, administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu buprenorfină/naloxonă, poate produce o scădere a eficacității clinice a buprenorfinei. Din această cauză, pacienții trebuie monitorizați pentru observareaproducerii sindromului de abstinență la opiacee. |
| Imunosupresoare | ||
| Ciclosporină Tacrolimus SirolimusNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Nu pot fi anticipate concentrațiile de ciclosporină, tacrolimus sau sirolimus, atunci când sunt administrate concomitent cu tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, datorită efectului conflictual al tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, asupra CYP 3A șigp-P. | Se recomandă o monitorizare mai frecventă a concentrațiilor acestor medicamente, până la stabilizarea concentrațiilor plasmatice. |
| Antitrombotice | ||
| Warfarină 10 mg o dată pe zi | Prima doză de tipranavir/r: S-warfarină Cmax ↔S-warfarină ASC ↑ 18%Starea de echilibru a tipranavir/r:S-warfarină Cmax ↓ 17% S-warfarină ASC ↓ 12%Inhibarea acțiunii CYP 2C9 la administrarea primei doze de tipranavir/r, apoi acțiunea CYP2C9 este indusă la atingerea stării de echilibru a tipranavir/r | Este posibil ca valorile INR (International Normalised Ratio) să se modifice atunci când Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, se asociază cu warfarină și pot afecta efectul anticoagulant (efect trombogen) sau crește riscul de sângerare. Se recomandă o atentă monitorizare clinică și biologică (determinări ale INR) când se asociază warfarina și tipranavir. |
| Antacide | ||
| Antiacide pe bază de aluminiu și magneziu o dată pe zi | Tipranavir Cmax ↓ 25% Tipranavir ASC ↓ 27%Mecanism necunoscut | Dozele de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, se vor administra separat de antiacide, la un interval de celpuțin două ore. |
| Inhibitori ai pompei de protoni (IPP) | ||
| Omeprazol 40 mg o dată pe zi | Omeprazol Cmax ↓ 73% Omeprazol ASC ↓ 70%Efecte similare au fost observate pentruS-enantiomerul, esomeprazol.Activitatea CYP 2C19 este indusă de tipranavir/rTipranavir ↔ | Nu se recomandă asocierea de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, fie cu omeprazol, fie cu esomeprazol (vezi pct. 4.4). În funcție de răspunsul la tratament, este posibil ca să fie necesare creșteri ulterioare ale dozelor de omeprazol sau de esomeprazol, dacă nu se poate evita această asociere. Nu sunt disponibile date care să indice faptul că modificările dozelor de omeprazol sau de esomeprazol vor depăși interacțiunile farmacologice observate. În informațiile despre medicament ale medicamentelor respective se găsesc recomandările privind dozele maxime de omeprazol sau de esomeprazol.Nu sunt necesare modificări ale dozelor de tipranavir/ritonavir. |
| Lansoprazol Pantoprazol RabeprazolNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Este de așteptat apariția unei interacțiuni, ținând cont de profilele metabolice ale tipranavir/r și ale inhibitorilor pompei de protoni. Drept rezultat al inhibării CYP3A4 și al inducției CYP2C19 de către tipranavir/r, sunt dificil de anticipat valorile concentrațiilor plasmatice ale lansoprazolului și ale pantoprazolului.Concentrațiile plasmatice ale rabeprazolului pot să scadă ca rezultat al inducției CYP2C19de către tipranavir/r. | Nu se recomandă asocierea Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, cu inhibitori ai pompei de protoni (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere este considerată absolut necesară, trebuie atent monitorizată din punct de vedere clinic. |
| Antagoniști ai receptorilor H2- | ||
| Nu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Nu sunt disponibile date privind administrarea antagoniștilor receptorilor H2 în asociere cu tipranavir, administrat concomitent cu doze mici deritonavir. | Nu este de așteptat ca, mărirea pH-ului gastric, datorată administrării de antagoniști ai receptorilor H2, să aibă un impact asupra concentrațiilor plasmaticede tipranavir. |
| Antiaritmice | ||
| Amiodaronă BepridilChinidinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Pe baza considerațiilor teoretice, este de așteptat ca tipranavir, administratconcomitent cu doze mici de ritonavir, să crească | Este contraindicată administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu dozemici de ritonavir, împreună cu amiodaronă, bepridil sau |
| concentrațiile plasmatice de amiodaronă, bepridil și de chinidină.Activitatea CYP 3A4 este inhibată de tipranavir/r | chinidină, datorită posibilității apariției unor reacții adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.3). | |
| FlecainidăPropafenonăMetoprolol (administrat în insuficiență cardiacă)Nu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Pe baza considerațiilor teoretice, este de așteptat ca tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, să crească concentrațiile plasmatice de flecainidă, propafenonă și de metoprolol.Activitatea CYP 2D6 este inhibată de tipranavir/r | Este contraindicată administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu flecainidă, propafenonă sau metoprolol (vezi pct. 4.3). |
| Antihistaminice | ||
| Astemizol TerfenadinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Pe baza considerațiilor teoretice, este de așteptat ca tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, să crească concentrațiile plasmatice de astemizol și terfenadină.Activitatea CYP 3A4 este inhibată de tipranavir/r | Este contraindicată administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu astemizol sau terfenadină, din cauza posibilității apariției unor reacții adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.3). |
| Derivați de ergot | ||
| Dihidroergotamină Ergonovină ErgotaminăMetilergonovinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Pe baza considerațiilor teoretice, este de așteptat ca tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, să crească concentrațiile plasmatice de dihidroergotamină, ergonovină, ergotamină și metilergonovină.Activitatea CYP 3A4 este inhibată de tipranavir/r | Este contraindicată administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu dihidroergotamină, ergonovină, ergotamină și metilergonovină, din cauza posibilității apariției unor reacții adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.3). |
| Prokinetice | ||
| CisapridăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Pe baza considerațiilor teoretice, este de așteptat ca tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, să crească concentrațiile plasmatice de cisapridă.Activitatea CYP 3A4 este inhibată de tipranavir/r | Este contraindicată administrarea concomitentă de Aptivus, administat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu cisapridă, din cauza posibilității apariției unor reacții adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.3). |
| Antipsihotice | ||
| Pimozidă Sertindol Quetiapină LurasidonăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Pe baza considerațiilor teoretice, este de așteptat ca tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, să crească concentrațiile plasmatice de pimozidă, sertindol, quetiapină și lurasidonă.Activitatea CYP 3A4 este inhibată de tipranavir/r | Este contraindicată administrarea concomitentă de Aptivus, administat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu antipsihotice, de exemplu pimozidă, sertindol, quetiapină sau lurasidonă, din cauza posibilității apariției unor reacții adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol, inclusiv comă (vezipct. 4.3). |
| Sedative/hipnotice | ||
| Midazolam 2 mg o dată pe zi (iv) | Prima doză de tipranavir/r: Midazolam Cmax ↔ Midazolam ASC ↑ de 5,1 oriStarea de echilibru a Aptivus /r: Midazolam Cmax ↓ 13% Midazolam ASC ↑ 181% | Este contraindicată administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu sedative/hipnotice, de exemplu midazolam, administrat oral (vezi pct. 4.3). Dacă se administrează Aptivus /ritonavir concomitent cu midazolam parenteral, trebuie efectuată o atentă monitorizare clinică pentru a observa apariția deprimării respiratorii și/sau se va institui o sedare prelungită, și, în același timp trebuie avută în vedere modificarea dozei. |
| Midazolam 5 mg o dată pe zi (po) | Prima doză de tipranavir/r Midazolam Cmax ↑ de 5,0 ori Midazolam ASC ↑ de 27 oriStarea de echilibru a Aptivus /r Midazolam Cmax ↑ de 3,7 ori Midazolam ASC ↑ de9,8 oriRitonavir este un inhibitor puternic al activității CYP3A4 și de aceea, este afectată metabolizarea medicamentuluide către această enzimă. | |
| TriazolamNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Pe baza considerațiilor teoretice, este de așteptat ca tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, să crească concentrațiile plasmatice de triazolam.Activitatea CYP 3A4 este inhibată de tipranavir/r | Este contraindicată administrarea concomitentă de Aptivus, administat concomitent cu doze mici de ritonavir, împreună cu triazolam, din cauza posibilității apariției unor reacții adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.3). |
| Analogi nucleozidici inhibitori de ADN polimerază | ||
| Valaciclovir 500 mg doză unică | Administrarea concomitentă de valaciclovir, tipranavir și o doză mică de ritonavir nu a fost asociată cu efecte farmacocinetice clinic relevante.Tipranavir: ↔ Valaciclovir: ↔ | Valaciclovir și Aptivus în asociere cu o doză mică de ritonavir, pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozei. |
| Antagoniști alfa 1-adrenergici | ||
| Alfuzosin | Pe baza considerațiilor teoretice, administrarea concomitentă de tipranavir cu o doză mică de ritonavir, în asociere cu alfuzosin, determină creșterea concentrațiilor de alfuzosin și poate produce hipotensiune arterială.Activitatea CYP3A4 este inhibată de tipranavir/r | Este contraindicată administrarea concomitentă de Aptivus, în asociere cu o doză mică de ritonavir. |
| Alte medicamente | ||
| TeofilinăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Pe baza datelor dintr-un studiu tip cocktail, în care ASC a cafeinei (substrat CYP1A2) a scăzut cu 43%, este de așteptat ca asocierea tipranavir împreună cu ritonavir să scadă concentrațiile plasmatice ale teofilinei.Activitatea CYP 1A2 este indusă de tipranavir/r | Concentrațiile plasmatice de teofilină trebuie monitorizate în primele două săptămâni de administrare concomitentă cu Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir și, la nevoie, trebuie crescută doza de teofilină. |
| DesipraminăNu au fost efectuate studii privind interacțiunea | Este de așteptat ca tipranavir, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, să crească concentrațiile plasmatice de desipramină.Activitatea CYP 2D6 este inhibată de tipranavir/r | Se recomandă reducerea dozei și monitorizarea concentrațiilor plasmatice de desipramină. |
| Digoxină 0,25 mg o dată pe zi i.v. | Prima doză de tipranavir/r Digoxină Cmax ↔ Digoxină ASC ↔Starea de echilibru a tipranavir/r Digoxină Cmax ↓ 20%Digoxină ASC ↔ | Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de digoxină până la atingerea stării de echilibru. |
| Digoxină 0,25 mg o dată pe zi po | Prima doză de tipranavir/r Digoxină Cmax ↑ 93% Digoxină ASC ↑ 91%P-gp este inhibată transitoriu de tipranavir/r, urmată de inducția activității gp-P de tipranavir/r la starea de echilibruStarea de echilibru a tipranavir/r Digoxină Cmax ↓ 38%Digoxină ASC ↔ | |
| TrazodonăAu fost efectuate studii privind interacțiunea numai cu ritonavir | Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de doze mici de ritonavir (200 mgde două ori pe zi) cu o doză | Combinația trebuie utilizată cu precauție și trebuie avută în vedere o reducere a dozei de trazodonă. |
| unică de trazodonă, a dus la creșterea concentrațiilor plasmatice de trodazonă (ASC a crescut de 2,4 ori). În acest studiu, după administrarea concomitentă de trazodonă și ritonavir, au fost observate reacții adverse precum greață, amețeli, hipotensiune arterială și sincopă. Totuși, nu se știe dacă combinația dintre tipranavir împreună cu ritonavirpoate produce o creștere mai mare a expunerii la trazodonă. | ||
| Bupropionă 150 mg de două ori pe zi | Bupropionă Cmax ↓ 51% Bupropionă ASC ↓ 56%Tipranavir ↔Se pare că scăderea concentrațiilor plasmatice de bupropionă determină inducereaactivității CYP2B6 și UGT de către RTV | Dacă administrarea concomitentă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie făcută sub strictă monitorizare clinică a eficacității bupropionei, fără a depăși dozele recomandate, în pofida inducției observate. |
| Loperamidă 16 mg o dată pe zi | Loperamidă Cmax ↓ 61% Loperamidă ASC ↓ 51%Mecanism necunoscutTipranavir Cmax ↔ Tipranavir ASC ↔ Tipranavir Cmin ↓ 26% | Un studiu privind interacțiunea farmacodinamică la voluntari sănătoși a demonstrat că administrarea de loperamidă și Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, nu a produs nicio modificare relevantă clinic la răspunsul respirator la dioxidul de carbon. Nu se cunoaște relevanța clinică a reducerii concentrațiilorplasmatice de loperamidă. |
| Propionat de fluticazonă Au fost efectuate studii privind interacțiunea numai cu ritonavir. | Într-un studiu clinic, în care ritonavir capsule 100 mg, administrat de două ori pe zi, a fost administrat concomitent cu propionat de fluticazonă 50 µg administrat intranazal (de 4 ori pe zi), timp de 7 zile la voluntari sănătoși, concentrațiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în timp ce concentrațiile de cortizol endogen au scăzut cu aproximativ 86% (90% intervalde confidență 82-89%).La inhalarea de propionat de fluticasonă pot să apară efecte mai mari. Au fost raportateefecte sistemice ale corticoizilor, inclusiv sindrom | Nu se recomandă administrarea concomitentă de Aptivus, administrat concomitent cu doze mici de ritonavir, cu excepția cazului în care beneficiul potențial al tratamentului depășește riscul efectului corticoizilor sistemici (vezi pct. 4.4). Trebuie avută în vedere o reducere a dozei de glucocorticoizi și o atentă monitorizare a efectelor locale și sistemice sau schimbarea tratamentului cu un glucocortcoid care nu este un substrat CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). În plus, în cazul în care se oprește administrarea de glucocorticoizi, poate fi necesară o reducere progresivă a dozei, pe o duratămai mare de timp. Până în prezent, nu se cunosc efectele expunerii |
| Cushing și supresie corticosuprarenalăla pacienți tratați cu ritonavir și propionat de fluticazonă, administrat prin inhalare sau intranazal; acestea pot să apară și la alți corticosteroizi, metabolizați pe calea P450 3A, de exemplu budesonidă.Nu se știe dacă combinația tipranavir/ritonavir poateproduce o creștere mai mare a expunerii la fluticasonă. | sistemice mari la fluticasonă asupra concentrațiilor plasmatice de ritonavir. |
Contracepția la bărbați și femei
Tipranavir influențează în mod negativ efectul contraceptivelor cu administrare orală. Prin urmare, în timpul tratamentului trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă alternativă, eficace și sigură (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea tipranavir la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om nu este cunoscut. Tipranavirul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt.
Alăptarea
Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea pentru tipranavir. Studiile pre-clinice efectuate cu tipranavir nu au evidențiat reacții adverse privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).
Au fost raportate la unii pacienți amețeli, somnolență și oboseală; prin urmare, se recomandă prudență atunci când se conducevehiculicol sau se folosesc utilaje. În cazul în care pacienții manifestă oboseală, amețeli sau somnolență ei trebuie să evite orice activități potențial periculoase cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Sumar al profilului de siguranță
Aptivus administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, s-a asociat cu raportările de toxicitate hepatică semnificativă. În studiile RESIST de fază III, frecvența creșterii valorii transaminazelor a fost semnificativ crescută în grupul tipranavir împreună cu ritonavir comparativ cu grupul martor. De aceea, este necesară monitorizarea atentă a pacienților tratați cu Aptivus, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.4).
Printre cele mai frecvent raportate reacții adverse pentru Aptivus au fost tulburările gastrointestinale cum sunt diaree, greață precum și dislipidemie. Cele mai grave reacții adverse includ insuficiența hepatică și toxicitatea hepatică. Hemoragia intracraniană (HIC) a fost observată numai în practică, după punerea pe piață (vezi pct. 4.4).
În prezent sunt disponibile date limitate privind utilizarea Aptivus administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir la pacienții infectați concomitent cu virus hepatitic B sau C. De aceea, Aptivus trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu infecție concomitentă cu virus hepatitic B sau C. La acești pacienți, Aptivus trebuie utilizat numai dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial și cu intensificarea monitorizării clinice și de laborator.
Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse
Evaluarea reacțiilor adverse dintr-un studiu clinic HIV-1 se bazează pe experiență în toate studiile clinice de fază II și III la pacienți adulți tratați cu tipranavir 500 mg împreună cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi (n = 1 397) și sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate și sisteme și de frecvență, în următoarele categorii:
Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000).
Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse asociate cu administrarea de Aptivus pe baza experiențelor din studiile clinice și după punerea pe piață.
| Tulburări hematologice și limfatice | |
| Mai puțin frecvente: | neutropenie, anemie, trombocitopenie |
| Tulburări ale sistemului imunitar: | |
| Mai puțin frecvente: | hipersensibilitate |
| Tulburări metabolice și de nutriție: | |
| Frecvente | hipertrigliceridemie, hiperlipidemie |
| Mai puțin frecvente: | anorexie, apetit alimentar scăzut, scăderea greutății corporale, hiperamilazemie, hipercolesterolemie, diabet zaharat,hiperglicemie. |
| Rare: | deshidratare |
| Tulburări psihice: | |
| Mai puțin frecvente: | insomnie, tulburări ale somnului |
| Tulburări ale sistemului nervos: | |
| Frecvente: | cefalee |
| Mai puțin frecvente: | amețeli, neuropatie periferică, somnolență |
| Rare | hemoragie intracraniană |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: | |
| Mai puțin frecvente: | dispnee |
| Tulburări gastrointestinale: | |
| Foarte frecvente: | diaree, greață |
| Frecvente: | vărsături, flatulență, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie |
| Mai puțin frecvente: | boală de reflux gastro-esofagian, pancreatită |
| Rare: | creșterea concentației plasmatice de lipază |
| Tulburări hepatobiliare: | |
| Mai puțin frecvente | creșterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT,ASAT), hepatită citolitică, teste anormale ale funcției hepatice (ALAT, ASAT), hepatită toxică. |
| Rare | insuficiență hepatică (inclusiv cazuri letale), hepatită, steatoză hepatică, hiperbilirubinemie |
| Tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat: | |
| Frecvente: | erupție cutanată tranzitorie |
| Mai puțin frecvente: | prurit, exantem, lipoatrofie |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | |
| Mai puțin frecvente: | mialgii, spasme musculare |
| Tulburări renale și ale căilor urinare: | |
| Mai puțin frecvente: | insuficiență renală |
| Tulburări generale si la nivelul locului de administrare: | |
| Frecvente: | fatigabilitate |
| Mai puțin frecvente: | pirexie, boală asemănătoare gripei, senzație generală de rău |
* Vezi punctul Descrierea reacțiilor adverse selectate "Hemoragie" pentru sursa de informare
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Următoarele caracteristici de siguranță clinică (hepatotoxicitate, hiperlipidemie, evenimente hemoragice, erupții cutanate) s-au observat cu o frecvență mai mare la pacienții tratați cu tipranavir
/ritonavir comparativ cu pacienții la care s-a administrat tratament martor în cadrul studiilor RESIST sau s-au observat în cazul administrării de tipranavir împreună cu ritonavir. Semnificația clinică a acestor observații nu a fost studiată complet.
Hepatotoxicitate
După 48 săptămâni de urmărire, frecvența anomaliilor valorilor ALAT și/sau ASAT de grad 3 sau 4 a fost mai mare la pacienții tratați cu tipranavir împreună cu ritonavir comparativ cu pacienții martor (10% și respectiv 3,4%). Analizele multiple au evidențiat că valorile inițiale ale ALAT sau ASAT peste gradul 1 DAIDS și infecția concomitentă cu virusul hepatitic B sau C au constituit factori de risc pentru aceste creșteri. La majoritatea pacienților s-a putut continua tratamentul cu tipranavir împreună cu ritonavir.
Parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Hiperlipidemie
Creșteri de grad 3 sau 4 ale trigliceridelor au apărut mai frecvent la pacienții tratați cu tipranavir în asociere cu ritonavir comparativ cu pacienții martor. La 48 săptămâni aceste procente au fost de 25,2% dintre pacienții tratați cu tipranavir în asociere cu ritonavir și de 15,6% în grupul martor.
Hemoragie
Această reacție adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piață, dar nu s-a observat în studiile clinice randomizate controlate (n = 6 300).
Pacienții din studiul RESIST la care s-a administrat tipranavir împreună cu ritonavir au prezentat tendința unui risc crescut de hemoragie; la 24 săptămâni riscul relativ a fost de 1,98 (95% IÎ = 1,03, 3,80). La 48 săptămâni riscul relativ a scăzut la 1,27 (95% IÎ = 0,76, 2,12). Nu a existat un model al evenimentelor hemoragice și nicio diferență între grupurile de tratament în ceea ce privește parametrii de coagulare. Semnificația acestor rezultate este în studiu.
S-a raportat hemoragie intracraniană (HIC) letală și care nu este letală la pacienți tratați cu tipranavir, marea lor majoritate cu alte afecțiuni sau tratați concomitent cu medicamente, care pot determina sau contribui la apariția acestor evenimente. Cu toate acestea, în anumite cazuri, nu poate fi exclus rolul medicamentului tipranavir. În general, nu s-a observat un model anormal al parametrilor hematologici sau ai coagulării sau care preced apariția unei hemoragii intracraniene (HIC). Cu toate acestea, în supravegherea pacienților tratați cu Aptivus nu este indicată în prezent determinarea de rutină a parametrilor coagulării.
La pacienții infectați cu HIV în stadiu avansat/SIDA, cum sunt cei tratați cu Aptivus în studii clinice, s-a observat anterior un risc crescut de apariție a hemoragiei intracraniene.
Erupție cutanată tranzitorie
Un studiu de interacțiune la femei, în care s-a utilizat tipranavir, administrat cu o doză mică de ritonavir concomitent cu etinil estradiol/noretindronă a demonstrat o frecvență crescută a erupțiilor cutanate fără a fi grave. În studiile RESIST, riscul de erupții cutanate a fost similar între grupul tipranavir în asociere cu ritonavir și grupul martor (16,3% vs. 12,5%; vezi pct. 4.4). În cadrul programului clinic de dezvoltare cu tipranavir, nu s-au raportat cazuri de sindrom Stevens-Johnson sau de necroliză epitermică toxică.
Tulburări ale testelor de laborator
Frecvența tulburărilor clinice de laborator marcate (grad 3 sau 4) raportate la 48 săptămâni la cel puțin 2% dintre pacienții din grupul tipranavir în asociere cu ritonavir în studiile clinice de fază III (RESIST-1 și RESIST-2) au fost creșterea ASAT (6,1%), creșterea ALAT (9,7%), creșterea amilazei (6,0%), creșterea colesterolui (4,2%), creșterea trigliceridelor (24,9%), și scăderea leucocitelor în sânge (5,7%).
În timpul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază s-au raportat creșteri ale valorii CPK, mialgii, miozită și, rareori, rabdomioliză.
În momentul inițierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) la pacienții infectați cu HIV cu deficit imun sever, poate apărea o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să a apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4). În studiile RESIST s-a observat reactivarea infecțiilor cu virusuri herpes simplex și herpes zoster.
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienții cu factori generali de risc dovediți, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvența acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Într-un studiu clinic deschis, pentru stabilirea dozei, în care a fost administrat tipranavir plus ritonavir, (studiul clinic 1182.14), 28 copii, cu vârsta de 12 ani și peste, au fost tratați cu Aptivus capsule. În general, reacțiile adverse au fost similare cu cele raportate la adulți, cu excepția vărsăturilor, a erupțiilor cutanate și a pirexiei, care au fost raportate cu o frecvență mai mare la copii decât la adulți. Mai jos sunt enumerate reacțiile adverse moderate sau severe, cele mai frecvent raportate în analiza la săptămâna 48.
Reacții adverse moderate sau severe, raportate cel mai frecvent la pacienți pediatrici cu vârsta de la 12 la 18 ani, care au fost tratați cu Aptivus capsule (raportate la 2 copii sau mai mult, studiul clinic 1182.14, în cadrul analizei la săptămâna 48, Full Analysis Set/Datele Analizei Finale).
| Totalul pacienților tratați (N) | 28 |
| Evenimente [N(%)] | |
| Vărsături/ eructații | 3 (10,7) |
| Greață | 2 (7,1) |
| Dureri abdominale1 | 2 (7,1) |
| Erupții cutanate2 | 3 (10,7) |
| Insomnie | 2 (7,1) |
| Creșterea concentrațiilor ALAT | 4 (14,3) |
1 Include dureri abdominale (N = 1) și dispepsie (N = 1).
2 Termenul de erupție cutanată constă întrunul sau mai mulți dintre termenii preferați pentru erupție, erupție medicamentoasă, erupție maculară, erupție papulară, eritem, erupție maculo-papulară, erupție pruriginoasă și urticarie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V*.
Experiența la om este foarte limitată în ceea ce privește supradozajul cu tipranavir. Nu se cunosc semne sau simptome specifice de supradozaj. În general, în urma unui supradozaj se poate produce o creștere a frecvenței și a severității reacțiilor adverse.
Nu se cunoaște un antidot în cazul supradozajului cu tipranavir. În caz de supradozaj, tratamentul constă în măsuri generale de susținere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Dacă este indicat, trebuie eliminat tipranavirul neabsorbit prin provocarea de vărsături sau prin lavaj gastric. De asemenea se poate administra cărbune activat pentru a îndepărta substanța neabsorbită. Deoarece tipranavirul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a acestui medicament.
Proprietăți farmacologice - APTIVUS 250mg
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE09 Mecanism de acțiune
Virusul imunodeficienței umane (HIV-1) codifică o aspartil protează, esențială pentru diviziunea și maturarea precursorilor de proteină virală. Tipranavirul este un inhibitor non-peptidic al proteazei HIV-1, care inhibă replicarea virală prin împiedicarea maturării particulelor virale.
Activitatea antivirală in vitro
Tipranavirul inhibă replicarea tulpinilor de laborator de HIV-1 și a tulpinilor izolate clinic pe modelele acute ale infecției celulelor T, cu concentrații eficace de 50% și 90% (CE50 și CE90) variind de la 0,03 la 0,07 μM (18-42 ng/ml) și respectiv de la 0,07 la 0,18 μM (42-108 ng/ml). S-a demonstrat activitatea antivirală in vitro a tipranavirului față de un spectru larg de grupuri M de tulpini B izolate de HIV-1 de celule non-clade (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Tipranavirul a redus susceptibilitatea in vitro la grupurile de tulpini izolate 0 și HIV-2, cu valori CE50 cuprinse între
0,164 μM și, respectiv 0,233-0,522 μM. Studiile privind legarea de proteinele plasmatice au evidențiat că activitatea antivirală a tipranavirului scade în medie de 3,75 ori în prezența serului uman.
Rezistență
Dezvoltarea rezistenței la tipranavir in vitro este lentă și complexă. Într-un studiu de rezistență in vitro, o tulpină izolată de HIV-1 care a fost de 87 ori rezistentă la tipranavir s-a selectat după 9 luni și a conținut 10 mutații de protează: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, 154V/T, A71V, V82L, I84V, precum și o mutație în locul de clivaj al poliproteinei gag CA/P2. Studii genetice inverse au arătat că a fost necesară prezența a 6 mutații de protează (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) pentru a conferi o rezistență > 10 ori la tipranavir în timp ce genotipul complet de 10 mutații a conferit o rezistență la tipranavir de 69 ori. In vitro, există o relație inversă între gradul de rezistență la tipranavir și capacitatea de replicare a virusurilor. Virusurile recombinante care prezintă o rezistență ≥ 3 ori la tipranavir se replică la sub 1% din viteza determinată pentru tipul sălbatic de HIV-1 în aceleași condiții. Virusurile rezistente la tipranavir care rezultă in vitro din tipul sălbatic de HIV-1 prezintă sensibilitate scăzută la inhibitorii de protează amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir și ritonavir, dar rămân sensibile la saquinavir.
Printr-o serie de analize de regresie multiplă în trepte a valorii inițiale și a genotipurilor sub tratament din toate studiile clinice, 16 aminoacizi s-au asociat cu sensibilitate redusă la și/sau răspuns redus virusologic după 48 săptămâni: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D și 84V. Tulpinile izolate clinic care au prezentat o scădere ≥ 10 ori a sensibilității la au conținut 8 sau mai multe mutații asociate cu tipranavirul. În studiile clinice de
fază II și III, 276 pacienți cu genotipuri sub tratament au demonstrat că mutațiile predominante rezultate în cazul tratamentului cu tipranavir sunt L33F/I/V, V82T/L ȘI I84V. Combinația acestor trei mutații este de regulă necesară pentru reducerea sensibilității. Mutațiile de la poziția 82 apar pe două
căi: una din mutația preexistentă 82A selectând la 82T, cealaltă din tipul sălbatic 82V selectând la 82L.
Rezistență încrucișată
Tipranavirul păstrează o activitate antivirală semnificativă (rezistență < 4 ori) față de majoritatea tulpinelor izolate clinic de HIV-1 prezentând o sensibilitate scăzută post-tratament la inhibitorii de protează aprobați în prezent: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir și saquinavir. O rezistență mai mare de 10 ori la tipranavir este mai puțin frecventă (< 2,5% tulpini izolate testate) la virusurile obținute de la pacienți cu tratamente intense în antecedente cu inhibitori peptidici de protează multipli.
Evaluare ECG
Efectul tipranavir administrat cu o doză mică de ritonavir asupra intervalului QTcF a fost măsurat într-un studiu în care la 81 subiecți sănătoși s-au administrat următoarele tratamente de două ori pe zi, timp de 2,5 zile: tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir la o doză mai mare decât cea terapeutică (750/200 mg) și placebo/ritonavir (-/200 mg). După ajustarea inițială și placebo, modificarea medie maximă a QTcF a fost de 3,2 ms (limita superioară IÎ 95%: 5.6 ms) pentru doza de 500/200 mg și 8,3 ms (limita superioară IÎ 95%: 10,8 ms) pentru doza supraterapeutică 750/200 mg.
Prin urmare, tipranavir la doză terapeutică în asociere cu o doză mică de ritonavir nu a prelungit intervalul QTc, dar poate face acest lucru la o doză mai mare decât doza terapeutică.
Date clinice de farmacodinamie
Această indicație se bazează pe rezultatele a două studii de fază III, efectuate la pacienții adulți tratați anterior intensiv (număr mediu de 12 medicamente antiretrovirale administrate anterior) cu rezistență a virusului la inhibitori de protează și pe rezultatele unui studiu de fază II de instrumentare farmacocinetică, privind siguranța și eficacitatea Aptivus la pacienți adolescențicu vârsta de la 12 până la 18 ani care au fost tratați anterior.
Următoarele date clinice sunt obținute din analizele datelor timp de 48 săptămâni preluate din studii (RESIST-1 și RESIST-2), care determină efectele asupra concentrațiilor plasmatice ale ARN HIV și a numărului de celule CD4. RESIST-1 și RESIST-2 sunt studii randomizate, deschise, multicentrice, cu pacienți HIV pozitivi tratați anterior cu triplă terapie și care evaluează tratamentul cu tipranavir
500 mg administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir (200 mg de două ori pe zi) plus un regim de susținere optimizat (OBR) definit individual pentru fiecare pacient pe baza testării rezistenței genotipice și pe baza antecedentelor pacientului. Regimul martor a inclus un inhibitor de protează IP potențat cu ritonavir (de asemenea, definit individual) plus un OBR. Inhibitorul de protează potențat cu ritonavir a fost ales dintre saquinavir, amprenavir, indinavir sau lopinavir/ritonavir.
La toți pacienții s-au administrat cel puțin două regimuri antiretrovirale pe bază de IP și s-a renunțat la un regim pe bază de IP în momentul înrolării în studiu. La stadiul inițial, trebuia să fie prezentă cel puțin o mutație primară a genei de protează dintre 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V sau 90M, cu nu mai mult de două mutații pe codonii 33, 82, 84 sau 90.
După 8 săptămâni, pacienții din grupul martor care au îndeplinit criteriile de absență inițială a răspunsului virusologic, definite în protocol, au avut opțiunea de a întrerupe tratamentul și de a trece la tipranavir împreună cu ritonavir într-un studiu separat.
Din cei 1 483 pacienți incluși în analiza primară interimară, cu valoare mediană a vârstei de 43 ani (între 17 și 80 de ani), 86% au fost bărbați, 75% albi, 13% de culoare și 1% asiatici. În grupul tipranavir și cel martor numerele medii de celule CP4 inițiale au fost 158 și, respectiv 166 celule/mm3 (limite 1-1 893 și 1-1 184 celule/mm3 ); valoarea mediană inițială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,79 și, respectiv 4,80 log10 copii/ml (limite 2,34-6,52 și 2,01-6,76 log10 copii/ml).
Pacienții au fost expuși anterior la o valoare mediană de 6 INRT, 1 INNRT și 4 IP. În ambele studii, un total de 67% din virusurile pacienților au fost rezistente și 22% au fost eventual rezistente la IP martor preselectați. Un total de 10% din pacienți utilizaseră anterior enfuvirtidă. Inițial, pacienții au prezentat tulpini izolate HIV-1 cu o medie de 16 mutații de gene de protează HIV-1, inclusiv o valoare
mediană de 3 mutații primare de gene de protează D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V și L90M. În ceea ce privește mutațiile pe codonii 33, 82, 84 și 90, aproximativ 4% nu au prezentat mutații, 24% au prezentat mutații pe codonii 82 (sub 1% din pacienți au prezentat mutații la V82L) și 90, 18% au prezentat mutații pe codonii 84 și 90 și 53% au prezentat cel puțin o mutație cheie pe codonul 90. Un pacient din grupul tipranavir a prezentat patru mutații. În plus, majoritatea participanților au prezentat mutații asociate atât cu rezistență la INRT cât și cu rezistență la INNRT. Inițial, sensibilitatea fenotipică a fost evaluată la 454 probe prelevate de la pacienți. A existat o scădere medie de 2 ori a sensibilității față de tipul sălbatic (WT) pentru tipranavir, de 12 ori WT pentru amprenavir, de 55 ori WT pentru atazanavir, de 41 ori WT pentru indinavir, de 87 ori WT pentru lopinavir, de 41 ori WT pentru nelfinavir, de 195 ori WT pentru ritonavir și de 20 ori WT pentru saquinavir.
Răspunsul la tratamentul asociat pe durata de 48 săptămâni (rezultatul final definit ca pacienți cu o scădere confirmată a ARN ≥ 1 log comparativ cu valoarea inițială și fără evidență de eșec terapeutic) pentru ambele studii a fost de 34% în grupul tipranavir împreună cu ritonavir și de 15% în grupul martor. Răspunsul la tratament pentru populația generală (prezentat în funcție de utilizarea enfuvirtidinei) și detaliat pe straturile de IP pentru subgrupele de pacienți cu tulpini rezistente genotipic este prezentat în tabelul de mai jos.
Răspunsul* la tratament în săptămâna 48 (studii asociate RESIST-1 și RESIST-2 la pacienții tratați anterior)
| Studiu RESIST | Tipranavir/RTV | CPI/RTV** | valoarea p | ||
| n (%) | N | n (%) | N | ||
| Populația generală | |||||
| FAS | 255 (34,2) | 746 | 114 (15,5) | 737 | < 0,0001 |
| PP | 171 (37,7) | 454 | 74 (17,1) | 432 | < 0,0001 |
| - cu ENF (FAS) | 85 (50,0) | 170 | 28 (20,7) | 135 | < 0,0001 |
| - fără ENF (FAS) | 170 (29,5) | 576 | 86 (14,3) | 602 | < 0,0001 |
| Rezistent din punct de vedere genotipic | |||||
| LPV/rtv | |||||
| FAS | 66 (28,9) | 228 | 23 (9,5) | 242 | < 0,0001 |
| PP | 47 (32,2) | 146 | 13 (9,1) | 143 | < 0,0001 |
| APV/rtv | |||||
| FAS | 50 (33,3) | 150 | 22 (14,9) | 148 | < 0,0001 |
| PP | 38 (39,2) | 97 | 17 (18,3) | 93 | 0,0010 |
| SQV/rtv | |||||
| FAS | 22 (30,6) | 72 | 5 (7,0) | 71 | < 0,0001 |
| PP | 11 (28,2) | 39 | 2 (5,7) | 35 | 0,0650 |
| IDV/rtv | |||||
| FAS | 6 (46,2) | 13 | 1 (5,3) | 19 | 0,0026 |
| PP | 3 (50,0) | 6 | 1 (7,1) | 14 | 0,0650 |
* Rezultatul final definit ca pacienți cu o scădere confirmată a ARN de 1 log comparativ cu valoarea inițială și fără evidență de eșec terapeutic
** Martor PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg de două ori pe zi (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg de două ori pe zi (n = 23), SQV/r 1 000 mg/100 mg de două ori pe zi sau 800 mg/200 mg de două ori pe zi (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg de două ori pe zi (n = 194)
ENF Enfuvirtidă; FAS Set Analiză Completă; PP Per Protocol; APV/rtv Amprenavir/ritonavir; IDV/rtv Indinavir/ritonavir; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir; SQV/rtv Saquinavir/ritonavir
Pentru ambele studii, în cele 48 săptămâni de tratament asociat, timpul mediu până la eșecul terapeutic a fost de 115 zile în grupul tratat cu tipranavir împreună cu ritonavir și 0 zile în grupul martor (fără răspuns terapeutic în ziua 0).
În timpul celor 48 săptămâni de tratament, proporția pacienților din grupul tipranavir împreună cu ritonavir comparativ cu grupul martor IP/ritonavir cu ARN HIV-1 < 400 copii/ml a fost de 30% și respectiv 14%, iar cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml a fost de 23% și respectiv 10%. Între toți pacienții
randomizați și tratați, modificarea medie comparativ cu valoarea inițială a ARN HIV-1 la ultima determinare până în săptămâna 48 a fost de -0,64 log10 copii/ml la pacienții la care s-a administrat tipranavir/ritonavir comparativ cu -0,22 log10 copii/ml la grupul martor IP/ritonavir.
Între toți pacienții radomizați și tratați modificarea medie comparativ cu valoarea inițială a numărului de celule CD4+ la ultima determinare până în săptămâna 48 a fost de +23 celule/mm3 la pacienții la care s-a administrat Aptivus /ritonavir (N = 740) comparativ cu +4 celule/mm3 la grupul martor IP/ritonavir (N = 727).
Superioritatea tipranavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir comparativ cu grupul tratat cu inhibitor de protează/ritonavir s-a observat pentru toți parametrii de eficacitate în săptămâna 48. Nu s-a evidențiat că tipranavir este superior acestor inhibitori de protează martor la pacienții cu tulpini sensibile la acești inhibitori de protează. Datele RESIST demonstrează și că
tipranavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir prezintă un răspuns mai bun la tatament la 48 săptămâni când OBR conține antiretrovirale disponibile din punct de vedere genotipic (de exemplu enfuvirtidă).
În prezent nu există rezultate din studii controlate care să evalueze efectul tipranavir asupra evoluției clinice a infecției cu HIV.
Copii și adolescenți
Studiul 1182.14 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric, la pacienți HIV pozitivi, copii și adolescenți, cu vârste între 2 și 18 ani. Pacienții trebuiau să prezinte o valoare a concentrațiilor inițiale de ARN HIV-1 de cel puțin 1 500 copii/ml și au fost împărțiți pe grupe de vârstă (de la 2 la 6 ani, de la 6 la 12 ani și între 12 și 18 ani) și randomizați pentru a li se administra una dintre cele două scheme de dozaj cu tipranavir împreună cu ritonavir: doza de 375 mg/m2/150 mg/m2, comparativ cu doza de
290 mg/ m2/115 mg/ m2, plus terapia anterioară cu cel puțin două medicamente antiretrovirale care nu aparțin clasei inhibitorilor de protează, optimizate prin realizarea inițială a testelor de rezistență genotipică. Toți pacienții au fost tratați inițial cu Aptivus soluție orală. Adolescenți cu vârsta de minim 12 ani și cărora li s-au administrat doze maxime de 500 mg/200 mg de două ori pe zi, au putut din acest motiv, ca din ziua a 28-a de studiu să treacă pe tratamentul cu Aptivus capsule. Studiul a evaluat datele farmacocinetice, siguranța și tolerabilitatea, precum și răspunsul virusologic și imunologic pe parcursul celor 48 de săptămâni.
Nu sunt disponibile date privind eficacitatea și siguranța Aptivus capsule la copii cu vârstă mai mică de 12 ani. Deoarece Aptivus capsule și soluție orală nu sunt bioechivalente, rezultatele obținute după administrarea soluției orale nu pot fi extrapolate la capsule (vezi și pct. 5.2). Doza de Aptivus capsule nu poate fi ajustată corespunzător în cazul pacienților cu o suprafață corporală mai mică de 1,33 m2.
Caracteristicile inițiale și rezultatele cheie privind eficacitatea după 48 săptămâni la adolescenți care au fost tratați cu Aptivus capsule sunt prezentate în tabelul de mai jos. Sunt prezentate rezultate de la 29 pacienți care au fost tratați cu (sau au trecut la) Aptivus capsule în timpul primelor 48 săptămâni. Din cauza limitelor protocolului studiului (de exemplu modificarea tratamentului nu s-a făcut randomizat, fiind permisă în funcție de decizia pacientului/specialistului clinician), nu este semnificativă nicio comparație între administrarea de capsule și soluție orală pacienților.
Caracteristicile inițiale ale adolescenților cu vârste cuprinse între 12 și 18 ani care au fost tratați cu capsule
| Variabilă | Valoare | |
| Număr de pacienți | 29 | |
| Mediana vârstei (ani) | 15,1 | |
| Sex | % Masculin | 48,3% |
| Rasă | % Albi | 69,0% |
| % Negri | 31,0% | |
| % Asiatici | 0,0% | |
| Valori inițiale ARN HIV-1 (log10 copii/ml) | Valoare mediană (Min – Max) | 4,6 (3,0-6,8) |
| % cu încărcătură virală> 100 000 copii/ml | 27,6% | |
| Număr inițial al celulelor CD4+ (celule/mm3) | Valoare mediană (Min – Max) | 330 (12-593) |
| % ≤ 200 | 27,6% | |
| Valori inițiale % ale celulelor CD4+ | Valoare mediană (Min – Max) | 18,5% (3,1%-37,4%) |
| ADI* anterior | % cu categoria C | 29,2% |
| Tratament anterior | % tratați anterior cu orice ARV (antiretroviral) | 96,6% |
| Număr median al # INRT utilizați anterior | 5 | |
| Număr median al # INNRT utilizați anterior | 1 | |
| Număr median al # IP utilizați anterior | 3 | |
* definirea afecțiunii SIDA
Rezultate cheie privind eficacitatea la 48 săptămâni la adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 18 ani, tratați cu capsule
| Criteriu final | Rezultat |
| Număr de pacienți | 29 |
| Criteriu final principal de eficacitate:% cu încărcătură virală < 400 | 31,0% |
| Valoarea mediană a modificării în raport cu valoareainițială, în log10 ARN HIV-1 (copii/ml) | -0,79 |
| Valoarea mediană a modificării în raport cu valoareainițială a numărului de celule CD4+ (celule/mm3) | 39 |
| Valoarea mediană a modificării în raport cu valoarea inițială a % de celule CD4+. | 3% |
Analiza rezistenței la tipranavir în tratamentul pacienților tratați anterior
Ratele de răspuns la tipranavir în asociere cu ritonavir în studiile RESIST au fost evaluate pe baza genotipului și fenotipului tipranavir în momentul inițial. Au fost evaluate relațiile dintre sensibilitatea fenotipică la tipranavir în momentul inițial, mutațiile IP primare, mutațiile proteazice la nivelul codonilor 33, 82, 84 și 90, mutațiile asociate rezistenței la tipranavir, și răspunsul la tratamentul cu tipranavir împreună cu ritonavir.
De menționat că pacienții din studiile RESIST au avut în momentul inițial un model mutațional specific constând în cel puțin o mutație genică proteazică primară la nivelul codonilor 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V sau 90M, și nu mai mult de două mutații la nivelul codonilor 33, 82, 84 sau 90.
S-au efectuat următoarele observații:
-
Mutații IP primare
S-au efectuat analize pentru a aprecia rezultatul virusologic pe baza numărului de mutații IP primare (orice modificare la nivelul codonilor proteazici 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 și 90) prezente la momentul inițial. Ratele de răspuns la pacienții tratați cu tipranavir împreună cu ritoanvir au fost mai mari decât la pacienții nou introduși pe enfuvirtidă și tratați cu IP de comparație potențat cu ritonavir, sau la pacienții care nu au fost introduși nou pe enfuvirtidă. Oricum, și fără a fi introduși nou pe enfuvirtidă, unii pacienți au început să piardă activitatea antivirală în săptămânile 4 și 8.
-
Mutații la codonii proteazici 33, 82, 84 și 90
La pacienții cu tulpini virale prezentând două sau mai multe mutații la nivelul codonilor proteazici HIV 33, 82, 84 sau 90, și care nu erau nou introduși pe enfurvirtidă, s-a observat un răspuns virusologic scăzut.
-
Mutații asociate rezistenței la tipranavir
La pacienții RESIST-1 și RESIST-2 s-a evaluat răspunsul virusologic la tratamentul cu tipranavir împreună cu ritonavir pe baza scorului de mutații asociate rezistenței la tipranavir prin genotipul la momentul inițial. Acest scor (numerotând cei 16 aminoacizi asociați cu o reducere mică a sensibilității la tipranavir și/sau răspuns redus de încărcătură virală: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D și 84V) a fost aplicat secvențelor de protează virală la momentul inițial. În săptămâna 48 a fost stabilită o relație între scorul mutațiilor la tipranavir și răspunsul la tratamentul cu tipranavir împreună cu ritonavir.
Acest scor a fost determinat în cadrul pacienților selectați din studiul RESIST având criterii de includere mutații specifice și de aceea, extrapolarea la o populație mai largă impune precauții.
În săptămâna 48, s-a obținut răspuns terapeutic la un procent mai mare de pacienți la care s-a administrat tipranavir împreună cu ritonavir, comparativ cu grupul martor tratat cu inhibitor de protează/ritonavir pentru aproximativ toate combinațiile posibile ale mutațiilor de rezistență genotipică.
Proporția pacienților cu răspuns terapeutic în săptămâna 48 (confirmat prin scăderea
≥ log10 copii/ml a încărcăturii virale față de momentul inițial), pe baza scorului de mutații la tipranavir la momentul inițial și a pacienților RESIST tratați cu enfurvirtidă
Novo ENF Non novo ENF* Numărul scorului de mutații TPV ** TPV/r TPV/r 0,1 73% 53% 2 61% 33% 3 75% 27% 4 59% 23% ≥ 5 47% 13% Toți pacienții 61% 29% * Include pacienții care nu au primit ENF, care au fost tratați anterior cu ENF și care continuă ENF
** Mutații la nivelul pozițiilor proteazei HIV L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D sau I84V
ENF enfurvirtidă; TPV/r Tipranavir/ritonavir
Până în săptămâna 48 s-au observat scăderi ARN HIV-1 susținute în special la pacienții tratați cu tipranavir împreună cu ritonavir și nou introduși pe enfurvirtidă. Dacă pacienții nu au fost tratați cu tipranavir împreună cu ritonavir și nou introduși pe enfurvirtidă, s-a observat o scădere a răspunsului terapeutic în săptămâna 48, relativ față de noua utilizare de enfurvirtidă (vezi tabelul de mai sus).
Scăderea medie a încărcăturii virale în săptămâna 48 față de momentul inițial, pe baza scorului de mutații la tipranavir în momentul inițial și a utilizării de enfurvirtidă la pacienții RESIST
Novo ENF Non novo ENF* Numărul scorului de mutații TPV ** TPV/r TPV/r 0,1 -2,3 -1,6 2 -2,1 -1,1 3 -2,4 -0,9 4 -1,7 -0,8 ≥ 5 -1,9 -0,6 Toți pacienții -2,0 -1,0 * Include pacienții care nu au primit ENF, care au fost tratați anterior cu ENF și care continuă ENF
** Mutații la nivelul pozițiilor proteazei HIV L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D sau I84V
ENF enfurvirtidă; TPV/r Tipranavir împreună cu ritonavir
-
Rezistența fenotipică la tipranavir:
La cazuri izolate, creșterea modificărilor fenotipice la tipranavir față de momentul inițial este corelat cu scăderea răspunsului virusologic . Probele cu modificări față de momentul inițial > 0 până la 3 sunt considerate sensibile; cazurile izolate cu modificări față de momentul inițial > 3 până la 10 sunt considerate cu sensibilitate scăzută; cazurile izolate cu modificări > 10 sunt rezistente.
Concluzia cu privire la relevanța mutațiilor specifice sau modelelor mutaționale constituie subiectul unor date suplimentare, și se recomandă consultarea de fiecare dată a sistemelor de interpretare pentru a analiza rezultatele testelor de rezistență.
Pentru a realiza concentrații plasmatice eficace de tipranavir în regimul de dozare de două ori pe zi, este esențială administrarea de tipranavir concomitent cu o doză mică de ritonavir de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Ritonavirul acționează prin inhibarea izoenzimei CYP3A a citocromului hepatic P450, a pompei de eflux intestinal P-glicoproteină (gp-P) și probabil și a izoenzimei CYP3A a citocromului intestinal P450. Într-o evaluare în funcție de doză la 113 voluntari sănătoși bărbați și femei
HIV-negativi, s-a demonstrat că ritonavirul crește ASC0-12h, Cmax și Cmin și scade eliminarea tipranavirului. Tipranavirul 500 mg, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir (200 mg, de două ori pe zi) s-a asociat cu o creștere de 29 ori a mediei geometrice a concentrațiilor plasmatice matinale la starea de echilibru, comparativ cu tipranavir 500 mg de două ori pe zi fără ritonavir.
Absorbție
La om, absorbția tipranavirului este limitată, deși nu este disponibilă nicio cuantificare absolută. Tipranavirul este un substrat pentru gp-P, un slab inhibitor al gp-P și pare să fie și un puternic inductor gp-P. Datele sugerează că, deși ritonavirul este un inhibitor gp-P, efectul net al Aptivus, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, la regimul de dozare propus la starea de echilibru, este inducerea gp-P. Concentrațiile plasmatice maxime se ating în 1 până la 5 ore după administrarea dozei în funcție de doza utilizată. După doze repetate, concentrațiile plasmatice de tipranavir sunt mai mici decât cele anticipate pe baza datelor pentru doză unică, probabil datorită inducției enzimatice hepatice. La majoritatea subiecților, starea de echilibru se atinge după 7 zile de tratament. Tipranavirul, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, prezintă o farmacocinetică lineară la starea de echilibru.
Administrarea de Aptivus capsule 500 mg concomitent cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi timp de 2 până la 4 săptămâni și fără restricție alimentară a produs o medie a concentrației plasmatice maxime a tipranavirului (Cmax) de 94,8 ± 22,8 µM la pacienții de sex feminin (n = 14) și de 77,6 ± 16,6 µM la pacienții de sex masculini (n = 106), atinsă la aproximativ 3 ore de la administrare. Media concentrației plasmatice la starea de echilibru înainte de doza de dimineață a fost de 41,6 ± 24,3 µM la pacienții de sex feminin și de 35,6 ± 16,7 µM la pacienții de sex masculuin. ASC a tipranavirului pe un interval de dozare de 12 ore a prezentat o medie de 851 ± 309 µM•oră (CL = 1,15 l/h) la pacienții
de sex feminin și de 710 ± 207 µM•oră (CL = 1,27 l/oră) la pacienții de sex mascului. Timpul de înjumătățire plasmatică mediu a fost de 5,5 ore (femei) sau 6,0 ore (bărbați).
Efectele alimentelor asupra absorbției orale
Alimentele îmbunătățesc tolerabilitatea tipranavirului împreună cu a ritonavirului. De aceea, Aptivus, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie administrat cu alimente.
Absorbția tipranavirului administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir este redusă în prezența antiacidelor (vezi pct. 4.5).
Distribuție
Tipranavirul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (> 99,9%). Din probele clinice prelevate de la voluntari sănătoși și de la subiecți HIV-pozitivi la care s-a administrat tipranavir fără ritonavir, fracțiunea medie liberă de tipranavir din plasmă a fost similară la ambele grupuri (voluntari sănătoși 0,015% ± 0,006%; subiecții HIV-pozitivi 0,019% ± 0,076%). Concentrațiile plasmatice totale de tipranavir pentru aceste probe au fost cuprinse între 9 și 82 µM. Fracțiunea liberă de pare să fie independentă de concentrația totală în acest interval de concentrații.
La om nu s-au efectuat studii pentru determinarea distribuției de tipranavir în lichidul cefalorahidian sau în spermă.
Metabolizare
Studiile in vitro privind metabolizarea efectuate pe icrozomi hepatici umani au evidențiat că CYP3A4 este izoforma CYP predominantă implicată în metabolizarea tipranavirului.
Clearance-ul oral al tipranavirului a scăzut după adăugarea de ritonavir, ceea ce poate reprezenta o diminuare a clearance-ului substanței de prim pasaj la nivelul tractului gastro-intestinal și la nivel hepatic.
Metabolizarea tipranavirului în prezența unei doze mici de ritonavir este minimă. Într-un studiu clinic la om cu 14C-tipranavir (14C-tipranavir 500 mg împreună cu ritonavir 200 mg, de două ori pe zi), tipranavirul netransformat a fost predominant și a reprezentat 98,4% sau mai mult din radioactivitatea plasmatică circulantă totală la 3, 8 sau 12 ore după administrare. În plasmă s-au evidențiat numai câțiva metaboliți, toți fiind la nivel de urme (0,2% sau mai puțin din radioactivitatea plasmatică). În materiile fecale, tipranavirul netransformat a reprezentat majoritatea radioactivității materiilor fecale (79,9% din radioactivitatea materiilor fecale). Cea mai mare proporție de metabolit din materiile fecale, de 4,9% din radioactivitatea materiilor fecale (3,2% din doză) a fost reprezentată de un metabolit hidroxil al tipranavirului. În urină, tipranavirul netransformat a fost detectat la nivel de urme (0,5% din radioactivitatea urinei). Cea mai mare proporție de metabolit din urină, de 11,0% din radioactivitatea urinei (0,5% din doză) a fost reprezentată de un glucuronid- conjugat al tipranavirului.
Eliminare
Administrarea de 14C-tipranavir la subiecții (n = 8) tratați cu tipranavir 500 mg în asociere cu ritonavir 200 mg, de două ori pe zi, dozat la starea de echilibru, a demonstrat că mare parte din radioactivitate (în medie 82,3%) s-a excretat prin materiile fecale, în timp ce numai o medie de 4,4% din doza radioactivă administrată a fost regăsită în urină. În plus, mare parte din radioactivitate (56%) s-a excretat în 24-96 ore de la administrare. Timpul mediu de înjumătățire eficace al eliminării tipranavir/ritonavir la voluntarii sănătoși (n = 67) și la pacienții adulți infectați cu HIV (n = 120) a fost de aproximativ 4,8 și respectiv 6,0 ore la starea de echilibru după o doză de 500 mg/200 mg de două ori pe zi cu o masă ușoară.
Grupe speciale de pacienți
Deși în prezent datele disponibile în această fază sunt limitate pentru a permite o analiză definitivă, acestea sugerează că profilul farmacocinetic este nemodificat la persoane în vârstă și este comparabil între rase. În schimb, în cadrul studiilor RESIST-1 și RESIST-2, evaluarea concentrațiilor tipranavirului plasmatic la starea de echilibru la 10-14 ore de la administrare demonstrează că femeile prezintă în general o concentrație mai mare de tipranavir decât bărbații. După patru săptămâni de
administrare de Aptivus 500 mg în asociere cu ritonavir 200 mg (de două ori pe zi) valoarea mediană a concentrației plasmatice de tipranavir înaintea administrării următoarei doze a fost de 43,9 µM la femei și de 31,1 µM la bărbați. Această diferență de concentrații nu justifică o ajustare a dozei.
Insuficiență renală
Farmacocinetica tipranavirului nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală. Cu toate acestea, deoarece eliminarea renală a tipranavirului este neglijabilă, nu este de așteptat o scădere a clearance-ului total corporal la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Într-un studiu în care s-au comparat 9 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) cu 9 martori, expunerea la tipranavir și ritonavir în doză unică și în doze multiple a fost crescută la pacienții cu insuficiență hepatică, menținându-se totuși în limitele observate în studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, dar pacienții trebuie monitorizați atent (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Influența insuficienței hepatice moderate (Clasa B Child-Pugh) sau severe (clasa C Child-Pugh) asupra proprietăților farmacocinetice multi doze fie a tipranavirului sau a ritonavirului nu a fost investigată până în prezent (vezi pct. 4.2 și 4.3).
Date preclinice de siguranță
S-au efectuat studii de toxicologie la animale cu tipranavir în monoterapie la șoarece, șobolan și câine, și în administrare concomitentă cu ritonavir (raport de greutate 3,75:1) la șobolan și câine. În studiile în care s-a administrat tipranavir concomitent cu ritonavir nu s-au evidențiat efecte toxice suplimentare comparativ cu cele observate în studiile toxicologice cu tipranavirul în monoterapie.
Efectele predominante ale administrării repetate de tipranavir la toate speciile studiate toxicologic au fost la nivel gastro-intestinal (vărsături, scaun moale, diaree) și hepatic (hipertrofie). Efectele au fost reversibile la întreruperea tratamentului. Alte modificări au inclus sângerări la șobolan la doze crescute (specific rozătoarelor). Sângerarea observată la șobolan a fost asociată cu prelungirea timpului de protrombină (PT) și a timpului de tromboplastină parțial activată (APTT) și o scădere a câtorva factori care depind de vitamina K. Administrarea concomitentă la șobolani a tipranavirului cu vitamina E, sub formă de TPGS (d-alfatocoferol polietilen glicol 1 000 succinat, începând de la 2 322 UI/m² a condus la o creștere seminificativă a efectelor asupra parametrilor de coagulare, evenimentelor de sângerare și moarte. În studii preclinice ale la câini, nu au fost vizibile efecte asupra parametrilor de coagulare.
Administrarea concomitentă a tipranavirului cu vitamina E nu a fost studiată la câini.
Majoritatea efectelor în studiile de toxicitate cu doză repetată au apărut la nivele de expunere sistemică echivalente cu sau chiar sub nivelele de expunere la om, la dozele clinice recomandate.
În studii in vitro, s-a arătat că tipranavirul inhibă agregarea plachetară atunci când s-au folosit trombocite umane (vezi pct. 4.4) și tromboxan A2 legate într-un model celular in vitro, la valori corespunzătoare expunerii observate la pacienți tratați cu Aptivus împreună cu ritonavir. Nu se cunosc implicațiile clinice ale acestor dovezi.
Într-un studiu efectuat la șobolan cu tipranavir la nivele de expunere sistemică (ASC) echivalente cu expunerea la om în dozele clinice recomandate, nu s-au observat reacții adverse asupra împerecherii sau asupra fertilității. La animalele gestante, tipranavirul, la un nivel de expunere sistemică similar sau mai scăzut decât cel uman la doza clinică recomandată, nu a produs efecte teratogene. La șobolan, expunerea la tipranavir de 0,8 ori mai mare decât expunerea la om la doze clinice, s-a observat toxicitate fetală (osificare sternală și greutate corporală scăzute). În studiile de dezvoltare pre- și post-natală cu tipranavir la șobolan, s-a observat inhibarea creșterii la pui la doze materne toxice de aproximativ 0,8 ori expunerea la om.
Studiile de carcinogenicitate efectuate la șoareci și șobolani au evidențiat un potențial carcinogen specific pentru aceste animale, dar fără a avea relevanță clinică. Tipranavirul nu a prezentat nici o toxicitate genetică în cadrul unei serii de teste in vitro și in vivo.
Proprietăți farmaceutice - APTIVUS 250mg
Conținutul capsulelor Ricinoleat de macrogolglicerol Etanol
Mono/digliceride ale acidului caprilic/capric Propilenglicol
Apă purificată Trometamol Propil galat
Învelișul capsulei Gelatină
Oxid roșu de fer (E 172) Propilenglicol
Apă purificată
‘Sorbitol în amestec special cu glicerină’ (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, manitol și glicerină) Dioxid de titan (E 171)
Cerneală neagră pentru inscripționare Propilenglicol
Oxid negru de fer (E 172) Polivinil acetat ftalat Macrogol
Hidroxid de amoniu
3 ani
Păstrarea pe durata administrării: 60 zile (sub 25 °C), după prima deschidere a flaconului. Se recomandă ca pacientul să scrie data deschiderii flaconului pe etichetă și/sau pe cutie.
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu închidere din două piese, rezistentă la manipularea de către copii (învelișul exterior și învelișul interior din polipropilenă, cu o căptușeală din pulpboard/aluminiu). Fiecare flacon conține 120 capsule moi.