Convulsii refractare asociate cu complexul sclerozei tuberoase (CST)

Votubia este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă, ale căror convulsii refractare, cu debut parțial, cu sau fără generalizare secundară, sunt asociate cu CST.

Astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat cu CST

Votubia este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulți și copii și adolescenți cu ASCG asociat CST,

care necesită intervenţie terapeutică, dar care nu pot fi supuşi intervenţiei chirurgicale.

Dovezile se bazează pe analiza modificării volumului ASCG. Alt beneficiu clinic, precum ameliorarea

simptomelor asociate bolii, nu a fost demonstrat.

Tratamentul cu Votubia trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu CST şi monitorizarea terapeutică a medicamentelor.

Doze

Poate fi necesară creşterea treptată atentă a dozei pentru a obţine efectul terapeutic optim. Dozele care vor fi tolerate şi eficace variază de la caz la caz. Tratamentul antiepileptic concomitent poate influenţa metabolizarea everolimusului şi poate contribui la această variaţie (vezi pct. 4.5).

Dozarea se face individualizat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), folosind formula Dubois, unde masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălţimea (h) în centimetri:

SC = (W^0,425 x H^0,725) x 0,007184

Doza inițială și concentrațiile țintă în ASCG asociat cu CST

Doza iniţială recomandată de Votubia pentru tratamentul pacienților cu ASCG este 4,5 mg/m². În funcție de simulările de farmacocinetică (vezi pct. 5.2), la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani se recomandă o doză inițială mai mare de 7 mg/m². Se pot combina diverse doze de Votubia comprimate pentru dispersie orală pentru a se obţine doza dorită.

Recomandările privind dozele la pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienţii adulţi cu ASCG, cu excepţia pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani și a celor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. „Insuficienţă hepatică” de mai jos şi punctul 5.2).

Doza inițială și concentrațiile țintă în convulsii refractare asociate CST

Doza iniţială de Votubia recomandată pentru tratamentul pacienților cu convulsii este prezentată în Tabelul 1. Pentru a obține doza dorită pot fi combinate concentrații diferite de Votubia comprimate pentru dispersie orală.

<6 ani 6 mg/m² 9 mg/m²

≥6 ani 5 mg/m² 8 mg/m²

Recomandările privind dozele pentru pacienții copii și adolescenți sunt conforme cu cele pentru populația adultă, cu excepția pacienților cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani (vezi Tabelul 1 de mai sus) și pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. „Insuficiență hepatică” de mai jos și pct. 5.2).

Monitorizarea dozei

Concentrațiile plasmatice de everolimus în sângele integral trebuie să fie evaluate la minimum

1 săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrații plasmatice de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în intervalul țintă pentru obținerea eficacității optime, în funcție de tolerabilitate.

Creşterea treptată a dozei

Doza individualizată trebuie titrată crescând doza în trepte de 1 până la 4 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă:

Noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația țintă / concentrația curentă)

Spre exemplu, doza curentă a unui pacient în funcție de suprafața corporală este de 4 mg, cu o concentrație la starea de echilibru de 4 ng/ml. Pentru a se atinge concentrația țintă peste limita inferioară a Cmin de 5 ng/ml, de exemplu, 8 ng/ml, noua doză de everolimus va fi 8 mg (o creștere de 4 mg față de doza zilnică curentă).

Monitorizarea de lungă durată

La pacienții cu CST care au ASCG, volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniţierea tratamentului cu Votubia, cu ajustări ulterioare ale dozei, având în vedere modificările volumului ASCG, concentraţia minimă corespunzătoare şi tolerabilitatea.

La pacienții cu CST care au ASCG și pacienții cu CST și convulsii refractare, odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienţii cu SC în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienţi cu SC stabilă.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un

nivel inacceptabil de toxicitate.

Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.

Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse

Tratarea reacţiilor adverse suspectate, severe sau intolerabile, poate necesita reducerea dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Votubia. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă, trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.

Tabelul 2 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice (vezi şi pct. 4.4).

Trombocitopenie Gradul 2 (<75,

≥50x10⁹/l)

Gradul 3 & 4 (<50x10⁹/l)

Neutropenie Gradul 2

(≥1x10⁹/l) Gradul 3 (<1,

≥0,5x10⁹/l)

Gradul 4 (<0,5x10⁹/l)

Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1 (≥75x10⁹/l). Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză.

Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1 (≥75x10⁹/l). Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1x10⁹/l). Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză.

Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1x10⁹/l). Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

Neutropenie

febrilă

Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1.25x10⁹/l) şi până la dispariţia febrei. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

1 Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI).

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară. Concentraţiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza iniţială, după orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, după iniţierea sau modificarea administrării concomitente de inhibitori CYP3A4 (vezi pct. 4.5) deoarece trebuie avută în vedere perioada de degradare naturală a enzimelor induse. Când este posibil, pe întreaga durată a tratamentului, trebuie să se utilizeze aceleaşi teste de laborator pentru monitorizarea terapeutică a medicamentului.

Trecerea de la o formă farmaceutică la alta

Votubia este disponibil în două forme farmaceutice: comprimate şi comprimate pentru dispersie orală. Votubia comprimate şi Votubia comprimate pentru dispersie orală nu se vor administra unul în locul celuilalt. Cele două forme farmaceutice nu trebuie combinate pentru a se obţine doza dorită. Trebuie administrată aceeași formă farmaceutică în mod consecvent, după cum este necesar pentru indicația tratată.

Când se trece de la o formă farmaceutice la alta, doza trebuie ajustată pentru a se obţine concentraţia cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentraţia sanguină a everolimus trebuie evaluată la minimum 1 săptămână (vezi „Monitorizarea terapeutică a medicamentului” de mai sus).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Pacienţi cu vârsta sub 18 ani:

Votubia nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani cu ASCG sau convulsii refractare şi insuficienţă hepatică.

Pacienţi cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă:

• Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A): 75% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie)

• Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B): 50% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie)

• Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C): nerecomandată

Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh). Votubia este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, nu trebuie să se depășească 25% din doza calculată în funcţie de SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentrație).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa, eficacitatea și profilul farmacocinetic ale Votubia la copii cu vârsta sub 1 an, cu CST, care au ASCG, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.2).

Siguranța, eficacitatea și profilul farmacocinetic al Votubia la copii cu vârsta sub 2 ani cu CST și convulsii refractare nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Rezultatele studiilor clinice nu au evidențiat un impact al Votubia asupra creşterii și dezvoltării la

vârsta adolescenţei. Mod de administrare

Votubia trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente

(vezi pct. 5.2).

Votubia comprimate pentru dispersie orală vor fi administrate numai sub formă de suspensie şi nu trebuie înghiţite întregi, mestecate sau sfărâmate. Suspensia poate fi pregătită fie într-o seringă pentru administrare orală, fie într-un pahar mic. Trebuie să se asigure administrarea dozei întregi.

Suspensia se administrează imediat după preparare. Dacă nu se administrează în 30 minute de la preparare, când se utilizează o seringă pentru administrare orală, sau 60 minute când se administrează un pahar mic, suspensia trebuie aruncată și trebuie preparată o nouă suspensie (vezi pct. 6.3). Se va utiliza numai apă pentru dizolvare.

Pentru detalii suplimentare privind manipularea, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pneumonită neinfecţioasă

Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor de rapamicină, inclusiv everolimus. S-a raportat pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) foarte frecvent la pacienţii cărora li se administrează everolimus pentru tratamentul carcinomului celular renal în stadiu avansat (CCR) (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe şi, în rare ocazii, s-a observat evoluţia spre deces. Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi

simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicamentoase prin investigaţii adecvate. Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi pct. „Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante.

Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Votubia fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului până la ameliorarea simptomelor. Poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior.

În cazurile în care simptomele de pneumonită neinfecţioasă sunt severe, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt şi poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi până la dispariţia simptomelor clinice. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior în funcţie de circumstanţele clinice individuale.

La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC).

Infecţii

Everolimus are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu germeni oportunişti (vezi pct. 4.8).

Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Votubia. Infecţiile preexistente trebuie tratate în mod corespunzător şi vindecarea trebuie să fie completă înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia. În timpul administrării Votubia, fiţi atenţi la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, instituiţi prompt tratamentul corespunzător şi aveţi în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Votubia.

Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Votubia trebuie

întrerupt imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată.

Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal, la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociată cu administrarea concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute în vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC când este necesară administrarea concomitentă de corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare.

Reacţii de hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu edemul căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără dificultăţi de respiraţie), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, umflarea căilor aeriene sau limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Stomatită

Stomatita, inclusiv ulceraţii ale cavităţii bucale şi mucozită bucală, este cel mai frecvent raportată reacție adversă la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Stomatita apare, în principal, în primele

8 săptămâni de tratament. Un studiu cu braț unic de tratament, efectuat la paciente cu cancer mamar, la post-menopauză, tratate cu Afinitor (everolimus) în asociere cu exemestan, a sugerat faptul că o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură, în primele 8 săptămâni de tratament, poate scădea incidența și severitatea stomatitei (vezi pct. 4.5).

Hemoragie

Au fost raportate cazuri grave de hemoragie, unele cu rezultat letal, la pacienţii trataţi cu everolimus în cadru oncologic. Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST.

Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează Votubia, mai ales în timpul administrării concomitente cu substanţe active cunoscute a afecta funcţia trombocitelor sau care pot creşte riscul apariţiei hemoragiei, ca şi la pacienţii cu antecedente de hemoragii. Profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii trebuie să fie vigilenţi pentru a detecta semne şi simptome ale sângerărilor pe întreaga durată a tratamentului, mai ales dacă sunt combinaţi factori care contribuie la apariţia sângerărilor.

Episoade de insuficienţă renală

Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu evoluţie letală, la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Funcţia renală a pacienţilor trebuie monitorizată în special când pacienţii prezintă factori de risc suplimentari care pot afecta şi mai mult funcţia renală.

Analize de laborator şi monitorizare

Funcţia renală

S-au raportat creşteri ale creatininemiei, de regulă, uşoare, şi proteinurie la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic sanguin (BUN), proteinuriei sau a creatininemiei înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea.

Glicemie

A fost raportată hiperglicemie la pacienţii are iau Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei în condiţii de repaus alimentar înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai frecventă când Votubia este administrată concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemia. Când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de începerea tramentului cu Votubia.

Lipide plasmatice

S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie) la pacienţii care iau Votubia. De asemenea, se recomandă monitorizarea valorilor colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu Votubia şi, ulterior, periodic, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat.

Parametri hematologici

S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, numărului de limfocite, neutrofile şi trombocite la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea.

Interacţiuni

Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gp-P). În cazul în care nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori sau inductori moderaţi ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P, starea clinică a pacientului trebuie atent monitorizată. Pot fi necesare monitorizări ale concentrațiilor sanguine ale everolimus și ajustări ale dozei de Votubia (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP determină concentraţii plasmatice foarte crescute de everolimus (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandări privind dozele în această situaţie. Ca urmare, nu se recomandă tratamentul concomitent cu Votubia şi inhibitori puternici.

Se recomandă precauţie atunci când Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic, din cauza posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu, pimozid, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină, derivaţi alcaloizi de secară cornută sau carbamazepină), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre substanţa ce se administrează oral şi reprezintă substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică

Utilizarea Votubia nu este recomandată la pacienţi:

• cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă, care au ASCG sau convulsii refractare şi insuficienţă hepatică severă concomitentă (Child-Pugh C) dacă beneficiul posibil nu depășește riscul (vezi pct. 5.2).
• cu vârsta sub 18 ani, care au ASCG sau convulsii refractare şi insuficienţă hepatică concomitentă (Child-Pugh A, B şi C) (vezi pct. 5.2).

Vaccinări

Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Votubia (vezi pct. 4.5). La pacienţii copii şi adolescenţi care nu necesită tratament imediat, se recomandă finalizarea seriei de vaccinurilor vii administrate în copilărie înaintea începerii tratamentului, în conformitate cu recomandările locale privind tratamentul.

Complicaţii legate de vindecarea rănilor

Afectarea vindecării rănilor este un efect de clasă ai derivaţilor de rapamicină, inclusiv Votubia. Ca urmare, este necesară precauţie la utilizarea Votubia în perioada perioperatorie.

Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Complicațiile radioterapiei

Reacții grave și severe asociate radioterapiei (cum sunt esofagită asociată radioterapiei, pneumonită asociată radioterapiei și leziuni cutanate asociate radioterapiei), inclusiv cazuri letale, au fost raportate atunci când everolimus a fost utilizat în timpul sau la scurt timp după radioterapie. Prin urmare, trebuie să se procedeze cu precauție în ceea ce privește potențarea toxicității radioterapiei la pacienții care utilizează everolimus în strânsă relație temporală cu radioterapia.

În plus, sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie a fost raportat la administrarea everolimus la pacienții care au primit radioterapie în trecut. În cazul apariției sindromului recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului cu everolimus.

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gp-P. Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influenţate de medicamente care afectează CYP3A4 şi/sau gp-P. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al CYP2D6.

Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gp-P sunt enumerate în Tabelul 3 de mai jos.

Inhibitori ai CYP3A4 şi gp-P care cresc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gp-P pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Inductori ai CYP3A4 şi gp-P care reduc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gp-P pot reduce concentraţiile de everolimus din

sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus

Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze orale de 10 mg fac puţin probabilă inhibarea gp-P, CYP3A4 şi CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gp-P la nivel intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi sănătoşi, a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a Cmax şi cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului. Este probabil ca efectul să se datoreze inhibării CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substanţelor administrate oral concomitent, ce reprezintă substraturi ale CYP3A4. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemică ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4)

În EXIST-3 (studiul CRAD001M2304), everolimus a crescut concentrațiile plasmatice predozare ale antiepilepticelor carbamazepină, clobazam și metabolitului clobazamului, N-desmetilclobazam, cu aproximativ 10%. Este posibil ca creșterea concentrațiilor predozare ale acestor antiepileptice să nu fie clinic semnificativă, dar pot fi avute în vedere ajustări ale dozelor de antiepileptice cu index terapeutic mic, de exemplu, carbamazepină. Everolimus nu are niciun impact asupra concentrațiilor predozare ale antiepilepticelor care sunt substraturi ale CYP3A4 (clonazepam, diazepam, felbamat și zonisamid).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Dietă ketogenică concomitentă

Efectul unei diete ketogenice poate fi mediat prin inhibarea mTOR. În absența datelor clinice, nu poate fi exclusă posibilitatea unui efect supliment asupra reacțiilor adverse când everolimus este administrat în asociere cu o dietă ketogenică.

Vaccinări

Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Votubia. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Votubia. Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a.

Radioterapie

La pacienții la care s-a administrat everolimus s-a raportat potențarea toxicității radioterapiei (vezi

pct. 4.4 și 4.8).

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului.

Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze. Sarcina

Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut.

Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează

metode contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

Nu se cunoaşte potenţialul everolimus de a cauza infertilitate la pacienţi de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree secundară şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH) (vezi şi pct. 5.3 pentru observaţii preclinice privind sistemele de reproducere masculin şi feminin). Pe baza datele preclinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3.).

Votubia are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă fatigabilitate în timpul tratamentului cu Votubia.

Rezumat al profilului de siguranţă

Trei studii randomizate, dublu-oarbe, controlate placebo, pivotale, de fază III, incluzând perioade de tratament în regim dublu-orb și deschis, şi un studiu de fază II, nerandomizat, deschis, cu braț unic de tratament, contribuie la profilul de siguranţă al Votubia (n=612, incluzând 409 pacienți cu vârsta

<18 ani; durata mediană a expunerii de 36,8 luni [interval 0,5 până la 83,2]).

• EXIST-3 (CRAD001M2304): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, care a comparat tratamentul adjuvant cu expunere redusă și crescută la everolimus (interval expunere redusă [LT] de 3-7 ng/ml [n=117] și interval expunere crescută [HT] de 9- 15 ng/ml [n=130]) comparativ cu placebo (n=119), la pacienții cu CST și convulsii refractare, cu debut parțial, cărora li se administrau 1 până la 3 antiepileptice. Durata mediană a perioadei în regim dublu-orb a fost de 18 săptămâni. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (361 pacienți cărora li se administra minimum o doză de everolimus) a fost de 30,4 luni (interval 0,5 până la 48,8).

• EXIST-2 (CRAD001M2302): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, privind everolimus (n=79) comparativ cu placebo (n=39) la pacienţii fie cu CST plus angiomiolipom renal (n=113), fie cu limfangioleiomiomatoză sporadică (LAM) plus angiomiolipom renal (n=5). Durata mediană a tratamentului în cadrul studiului orb a fost de 48,1 săptămâni (interval 2 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează Votubia şi

  45,0 săptămâni (interval 9 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (112 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 46,9 luni (interval 0,5 până la 63,9).

• EXIST-1 (CRAD001M2301): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, privind everolimus (n=78) comparativ cu placebo (n=39) la pacienţii cu CST care au ASCG, indiferent de vârstă. Durata mediană a tratamentului din studiul orb a fost de

  52,2 săptămâni (interval 24 la 89) pentru pacienţii cărora li s-a administrat Votubia şi

  46,6 săptămâni (interval 14 la 88) pentru cei cărora li s-a administrat placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (111 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 47,1 luni (interval 1,9 până la 58,3).

• CRAD001C2485: Acesta a fost un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de

  fază II, privind everolimus administrat pacienţilor cu ASCG (n=28). Durata mediană a expunerii

  a fost de 67,8 luni (interval 4,7 la 83,2).

  Sunt prezentate mai jos evenimentele adverse considerate a fi asociate cu utilizarea Votubia (reacții adverse), pe baza revizuirii și evaluării medicale a tuturor evenimentelor adverse raportate în studiile de mai sus.

  Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa sunt (în ordinea descrescătoare): stomatită, febră, rinofaringită, diaree, infecţie a căilor respiratorii superioare, vărsături, tuse, erupții cutanate tranzitorii, cefalee, amenoree, acnee, pneumonie, infecție a căilor urinare, sinuzită, menstruație neregulată, faringită, apetit alimentar scăzut, fatigabilitate, hipercolesterolemie și hipertensiune arterială.

  Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥ 1%) au fost pneumonia, stomatita, amenoreea, neutropenia, pirexia, menstruația neregulată, hipofosfatemia, diareea și celulita. Gradele sunt conforme cu versiunea 3.0 și 4.03 a CTCAE.

  Listă a reacţiilor adverse sub formă de tabel

  Tabelul 4 prezintă incidenţa reacţiilor adverse bazate pe datele centralizate privind pacienţii cărora li s- a administrat everolimus în cadrul celor trei studii CST (inclusiv faza dublu-orb şi faza de extensie în regim deschis, unde este cazul). Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută

  (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

  Tabelul 4 Reacţii adverse raportate studii CST

  Infecţii şi infestări
  Foarte frecvente	Rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare, pneumonie a, infecție acăilor urinare, sinuzită, faringită
  Frecvente	Otită medie, celulită, faringită streptococică, gastroenterită virală, gingivită
  Mai puţin frecvente	Herpes zoster, sepsis, bronşită virală
  Tulburări hematologice şi limfatice
  Frecvente	Anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, limfopenie
  Tulburări ale sistemului imunitar
  Frecvente	Hipersensibilitate
  Tulburări metabolice şi de nutriţie
  Foarte frecvente	Apetit alimentar scăzut, hipercolesterolemie
  Frecvente	Hipertrigliceridemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie, hiperglicemie
  Tulburări psihice
  Frecvente	Insomnie, agresivitate, iritabilitate
  Tulburări ale sistemului nervos
  Foarte frecvente	Cefalee
  Frecvente	Disgeuzie
  Tulburări vasculare
  Foarte frecvente	Hipertensiune arterială, limfoedem
  Frecvente	Limfedem
  Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
  Foarte frecvente	Tuse
  Frecvente	Epistaxis, pneumonită
  Tulburări gastro-intestinale
  Foarte frecvente	Stomatită b, diaree, vărsături
  Frecvente	Constipație, greaţă, durere abdominală, flatulență, durere orală, gastrită
  Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
  Foarte frecvente	Erupţii cutanate tranzitorii c, acnee
  Frecvente	Xerodermie, dermatită acneiformă, prurit, alopecie
  Mai puţin frecvente	Angioedem
  Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
  Mai puţin frecvente	Rabdomioliză
  Tulburări renale şi ale căilor urinare
  Frecvente	Proteinurie
  Tulburări ale aparatului genital şi sânului
  Foarte frecvente	Amenoree d, menstruaţii neregulate d
  Frecvente	Menoragie, chist ovarian, hemoragie vaginală
  Mai puțin frecvente	Menstruaţie întârziată d
  Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
  Foarte frecvente	Pirexie, fatigabilitate
  Investigaţii diagnostice
  Frecvente	Concentraţie crescută a lactat dehidrogenazei din sânge, concentraţie crescutăa hormonului luteinizant, scădere în greutate
  Mai puţin frecvente	Nivel crescut al hormonului foliculostimulant din sânge

  Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
  Cu frecvență necunoscutăe	Sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, potențarea reacției la radiații
  a Include pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC)b Include (foarte frecvent) stomatită, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, ulcerație aftoasă; (frecvent) ulcerație la nivelul limbii, ulcerație la nivelul buzelor și (mai puțin frecvent) durere gingivală, glosită.c Include (foarte frecvent) erupţii cutanate tranzitorii; (frecvent) erupţii cutanate tranzitorii eritematoase, eritem şi (mai puţin frecvent) erupţii cutanate tranzitorii generalizate, erupţii maculo-papulare, erupţii maculare.d Frecvenţă bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă între 10 şi 55 ani în timpul tratamentului.e Reacție adversă identificată după punerea pe piață

  Descrierea anumitor reacţii adverse

  În studiile clinice, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitic B,

  inclusiv deces. Reactivarea infecţiei este o reacţie anticipată în perioadele de imunosupresie.

  În studiile clinice şi în cadrul raportărilor spontane după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de insuficienţă renală (inclusiv deces), proteinurie şi concentraţii crescute ale creatininei plasmatice. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

  În cadrul studiilor clinice, everolimus a fost asociat cu evenimente hemoragice. În cazuri rare, au fost observate rezultate letale în cadrul oncologic (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST.

  În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).

  Reacţii adverse suplimentare relevante observate în studiile clinice de oncologie şi provenite din raportări de după punerea pe piaţă au fost insuficienţă cardiacă, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă, vindecare afectată a rănilor şi hiperglicemie.

  În studiile clinice şi raportările de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără administrare concomitentă de inhibitori ECA (vezi pct. 4.4).

  Copii şi adolescenţi

  În studiul pivot de fază II, 22 dintre cei 28 pacienţi cu ASCG incluşi în studiu au avut vârsta sub

  18 ani, iar în studiul pivot de fază III, 101 dintre cei 117 pacienţi studiaţi cu ASCG au avut vârsta sub 18 ani. În studiul pivot de fază III la pacienții cu CST și convulsii refractare, 299 dintre 366 pacienții studiați au avut vârsta sub 18 ani. Tipul global, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse observate la copii şi adolescenţi au fost, în general, aceleaşi cu cele observate la adulţi, cu excepţia infecţiilor care au fost raportate cu o frecvenţă și severitate mai mari la copiii cu vârsta sub 6 ani. Un total de 49 dintre 137 pacienți (36%) cu vârsta sub 6 ani au prezentat infecții de gradul 3/4, comparativ cu 53 dintre

  272 pacienți (19%) cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani și 27 dintre 203 pacienți (13%) cu vârsta

  ≥18 ani. Au fost raportate două cazuri letale determinate de infecție la 409 pacienți cu vârsta <18 ani

  cărora li s-a administrat everolimus. Vârstnici

  În cadrul bazei de date oncologice de siguranţă, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de 65 ani şi peste. Numărul pacienţilor oncologici care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu everolimus a fost mai mare la pacienţii cu vârste de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea

  administrării medicamentului au fost pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), fatigabilitate, dispnee şi stomatită.

  Raportarea reacţiilor adverse suspectate

  Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. S-au administrat doze unice de

până la 70 mg cu tolerabilitate acută acceptabilă la populaţia adultă.

Este esenţial să se evalueze concentraţiile de everolimus din sânge în cazurile suspicionate de supradozaj. În toate cazurile de supradozaj trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere. Nu se consideră că everolimus este dializabil la orice nivel relevant (mai puţin de 10% a fost eliminat după 6 ore de hemodializă).

Copii şi adolescenţi

Un număr limitat de pacienţi copii şi adolescenţi a fost expus la doze mai mari de 10 mg/m² şi zi. Nu au fost raportate semne de toxicitate acută la aceste cazuri.