YEYTUO 464 mg SOL. INJ.

Injecția Yeytuo este indicată în combinație cu practici privind creșterea siguranței actului sexual pentru profilaxia pre-expunere (Pre-Exposure Prophylaxis – PrEP) în vederea reducerii riscului de contractare a infecției cu HIV-1 pe cale sexuală la adulți și adolescenți cu risc crescut de infectare cu HIV-1 și cu o greutate de cel puțin 35 kg (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).

Yeytuo trebuie recomandat de către un medic cu experiență în prevenția infecției cu HIV. Fiecare injecție trebuie administrată de un profesionist din domeniul sănătății.

Toate persoanele trebuie testate pentru HIV-1 înainte de inițierea tratamentului cu lenacapavir, înainte de fiecare injecție ulterioară și, suplimentar, după cum va fi necesar clinic (vezi pct. 4.3 și 4.4). Atât testul combinat antigen/anticorp, cât și testul bazat pe ARN-ul HIV trebuie să aibă rezultat negativ.

Medicii prescriptori sunt sfătuiți să efectueze ambele teste, chiar dacă rezultatul testului bazat pe ARN-ul HIV devine disponibil după inițierea tratamentului cu lenacapavir. Dacă nu este disponibilă o strategie de testare combinată, care să includă ambele teste, testarea trebuie efectuată conform ghidurilor locale.

Înainte de a începe tratamentul cu Yeytuo, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să identifice persoanele pentru care este adecvată schema de administrare necesară – injecții inițiale și injecții de întreținere a tratamentului la interval de 6 luni – și să consilieze pacienții cu privire la importanța respectării vizitelor de administrare a dozelor programate (vezi pct. 4.4).

Doze

Schema de administrare la adulți și adolescenți cu greutatea de cel puțin 35 kg constă într-o doză inițială necesară (injecții subcutanate și comprimate orale), urmată de o doză de întreținere a tratamentului administrată o dată la 6 luni (injecții subcutanate) (Tabelul 1).

Comprimatele orale se pot administra cu sau fără alimente (vezi RCP pentru Yeytuo comprimate).

Tabelul 1: Schema de administrare pentru inițierea și întreținerea tratamentului cu lenacapavir

1. Este necesară schema completă de administrare inițială, constând în injecții subcutanate și comprimate orale; eficacitatea lenacapavirului a fost stabilită doar cu această schemă de administrare.

2. Două injecții, a doua injecție fiind administrată la cel puțin 5 centimetri de prima injecție (vezi Mod de administrare).

3. De la data ultimei injecții.

Doză omisă

Injecții întârziate anticipate

Pe parcursul perioadei tratamentului de întreținere, dacă se anticipează că injecția programată la 6 luni va fi întârziată cu mai mult de 2 săptămâni, pot fi utilizate temporar, ca tratament oral de substituție, lenacapavir comprimate (timp de până la 6 luni, dacă este necesar), până la reluarea injecțiilor.

Tratamentul oral de substituție trebuie inițiat în termen de 26 până la 28 de săptămâni de la ultima injecție. Schema de administrare este de 300 mg (1 comprimat), administrat oral o dată la 7 zile. Reluați doza injectabilă de întreținere a tratamentului în termen de 7 zile de la ultima doză orală (vezi Tabelul 1).

Injecții omise

În timpul perioadei tratamentului de întreținere, dacă au trecut mai mult de 28 de săptămâni de la ultima injecție și dacă nu au fost administrate lenacapavir comprimate, ca tratament oral de substituție, reîncepeți schema de administrare inițială din Ziua 1 (vezi Tabelul 1).

Populație specială

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de lenacapavir la persoanele în vârstă. Datele disponibile privind utilizarea lenacapavirului la persoanele cu vârsta de 65 de ani și peste sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de lenacapavir la persoanele cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥ 15 ml/minut). Lenacapavirul nu a fost studiat la persoanele cu boală renală în stadiu terminal (ClCr < 15 ml/minut sau aflați sub terapie de substituție renală) (vezi pct. 5.2), prin urmare lenacapavirul trebuie utilizat cu prudență la aceste persoane.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de lenacapavir la persoanele cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Clasa A sau Clasa B conform clasificării Child-Pugh). Lenacapavirul nu a fost studiat la persoanele cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) (vezi pct. 5.2), prin urmare lenacapavirul trebuie utilizat cu prudență la aceste persoane.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea lenacapavirului la copii și adolescenți cu greutatea sub 35 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Numai pentru administrare subcutanată.

Injecțiile cu lenacapavir trebuie administrate numai subcutanat în abdomen sau coapse (două injecții, a doua injecție fiind administrată la cel puțin 5 centimetri de prima injecție), de către un profesionist din domeniul sănătății (vezi pct. 6.6). A NU se administra intradermic (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucțiuni privind prepararea și administrarea, consultați „Instrucțiuni de utilizare” din prospect. „Instrucțiuni de utilizare” sunt disponibile și sub formă de card în trusa pentru injecție.

După injectarea lenacapavirului, se formează un depozit subcutanat de medicament, de unde lenacapavirul este eliberat lent de la locul administrării. La unele persoane, acest lucru poate duce la formarea unui nodul la locul de injectare (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Utilizarea la persoane cu status HIV-1 necunoscut (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1, cum sunt:

• antimicobacteriene: rifampicină

• anticonvulsivante: carbamazepină, fenitoină

• medicamente din plante: sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Strategia de prevenție

Yeytuo trebuie utilizat numai pentru a preveni contractarea HIV-1 la persoanele confirmate ca fiind HIV negative. Statusul negativ pentru HIV-1 trebuie confirmat înainte de inițierea tratamentului cu lenacapavir. Persoanele trebuie retestate pentru HIV-1 înainte de fiecare injecție ulterioară cu lenacapavir și, suplimentar, după cum este necesar clinic.

Dacă se suspectează expuneri recente (< 1 lună) la HIV-1 sau dacă sunt prezente simptome clinice compatibile cu infecția acută cu HIV-1, statusul HIV-1 trebuie reconfirmat.

Yeytuo trebuie utilizat pentru a preveni contractarea HIV-1 ca parte a unei strategii de reducere a riscului de infecții cu transmitere pe cale sexuală (ITS). Trebuie identificate persoanele pentru care este adecvată schema necesară de administrare a injecțiilor de inițiere și de întreținere a tratamentului la fiecare 6 luni. Nerespectarea schemei necesare de administrare a injecțiilor de inițiere și de întreținere a tratamentului (vezi pct. 4.2) poate duce la contractarea HIV-1. Trebuie consiliate și sprijinite persoanele cu privire la respectarea schemei de administrare a lenacapavirului, utilizarea altor măsuri pentru prevenirea ITS, precum și importanța testării pentru HIV-1 și alte ITS.

Concentrațiile plasmatice medii de lenacapavir asociate cu o activitate antivirală semnificativă au fost atinse în Ziua 2 de la administrarea dozei de inițiere necesare și s-au menținut pe tot intervalul de administrare de 26 de săptămâni (vezi pct. 5.2). Timpul exact de la inițierea administrării lenacapavirului pentru PrEP HIV-1 până la protecția maximă împotriva infecției cu HIV-1 este necunoscut.

Riscul de rezistență

Lenacapavirul poate să nu fie întotdeauna eficient în prevenirea infecției cu HIV-1 (vezi pct. 5.1). Există riscul de a dezvolta rezistență la lenacapavir dacă o persoană se infectează cu HIV-1 înaintea sau în timpul administrării tratamentului cu Yeytuo, fie după întreruperea tratamentului cu Yeytuo. Pentru a reduce la minimum acest risc, este esențial să se confirme statusul negativ pentru HIV-1 înainte de fiecare injecție ulterioară și, suplimentar, după cum este necesar din punct de vedere clinic.

Yeytuo utilizat singur nu constituie o schemă completă pentru tratamentul infecției cu HIV-1, iar la unele persoane cu infecție cu HIV-1 nedetectată care au folosit doar Yeytuo au apărut mutații.

Persoanele la care se confirmă prezența HIV-1 trebuie să înceapă imediat un regim complet de tratament împotriva HIV-1, pentru a reduce riscul de a dezvolta rezistență.

Proprietăți cu acțiune îndelungată

Concentrațiile reziduale de lenacapavir pot rămâne în circulația sistemică a persoanelor pentru perioade prelungite (până la 12 luni sau mai mult).

Aceste concentrații pot afecta expunerea la alte medicamente (de exemplu, substraturi sensibile la CYP3A și/sau gp-P) care sunt inițiate în decurs de 9 luni de la ultima doză subcutanată de lenacapavir (vezi pct. 4.5).

Dacă tratamentul cu lenacapavir este întrerupt și dacă este clinic adecvat să se continue PrEP, trebuie luate în considerare forme alternative de PrEP și inițiate în termen de 28 de săptămâni de la ultima injecție cu lenacapavir.

Reacții la locul de injectare

Reacții la locul de injectare din cauza administrării incorecte

Administrarea incorectă (injecție intradermică) a fost asociată cu reacții grave la locul de injectare, care includ necroză și ulcerații. Injecțiile cu Yeytuo trebuie administrate numai pe cale subcutanată (vezi pct. 4.2).

Noduli și indurații la locul de injectare care se remit lent sau care nu se remit

Administrarea Yeytuo poate determina reacții la locul de injectare (RLI), inclusiv noduli și indurații. Profesionistul din domeniul sănătății trebuie să informeze pacienții că nodulii și indurațiile la locul de injectare pot persista mai mult până la rezolvare decât alte RLI sau pot să nu se remită (vezi pct. 4.8). Mecanismul care determină persistența nodulilor la locul de injectare la unii participanți nu este pe deplin înțeles, dar poate fi legat de prezența depozitului subcutanat de medicament și de un răspuns asociat cu prezența unui corp străin la locul de injectare. RLI care nu se remit trebuie să facă obiectul unei monitorizări clinice.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inductori moderați ai CYP3A și gp-P nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1 împreună (adică toate cele 3 căi) nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Excipienți

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per injecție, adică practic „nu conține sodiu”.

Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii lenacapavirului

Lenacapavirul este un substrat al CYP3A, gp-P și UGT1A1. Inductorii puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1 pot scădea semnificativ concentrațiile plasmatice de lenacapavir, ceea ce poate duce la o eficacitate redusă a lenacapavirului. Administrarea concomitentă a lenacapavirului cu inductori puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1 este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inductorii moderați ai CYP3A și gp-P pot scădea concentrațiile plasmatice de lenacapavir. Administrarea concomitentă a lenacapavirului cu inductori moderați ai CYP3A și gp-P nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Inhibitorii puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1 împreună (adică, toate cele 3 căi) pot crește semnificativ concentrațiile plasmatice de lenacapavir, prin urmare administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4 singuri sau inhibitorii puternici ai CYP3A4 și gp-P împreună nu duc la o creștere semnificativă din punct de vedere clinic a expunerii la lenacapavir.

Efecte ale lenacapavirului asupra farmacocineticii altor medicamente

Lenacapavirul este un inhibitor moderat al CYP3A și un inhibitor al gp-P. Se recomandă prudență dacă lenacapavirul este administrat concomitent cu un substrat sensibil la CYP3A și/sau gp-P cu un indice terapeutic îngust. Lenacapavirul nu este un inhibitor semnificativ din punct de vedere clinic al BCRP și nu inhibă OATP.

Datele clinice privind interacțiunile medicamentoase, în care lenacapavirul este substanță influențată, provin din studii referitoare la lenacapavir administrat pe cale orală. Nu sunt disponibile date clinice privind interacțiunile medicamentoase pentru lenacapavir administrat pe cale subcutanată.

Tabelul 2: Interacțiunile dintre Yeytuo și alte medicamente

• Pentru utilizare la nevoie: nu mai mult de 10 mg la fiecare 72 de ore

• Pentru utilizare o dată pe zi: doza să nu depășească 2,5 mg

1. În condiții de repaus alimentar.

2. Acest studiu a fost efectuat folosind o doză unică de lenacapavir 300 mg administrată pe cale orală.

3. După consumul de alimente.

4. Aceste medicamente antiretrovirale sunt substraturi pentru enzimele menționate/transportorii menționați și nu trebuie administrate concomitent cu lenacapavir pentru PrEP.

5. Acest studiu a fost efectuat utilizând o doză unică de lenacapavir 600 mg, după un regim de încărcare de 600 mg de două ori pe zi timp de 2 zile, s-au administrat oral doze unice de lenacapavir 600 mg cu fiecare medicament administrat concomitent.

6. Tenofovir alafenamida este transformată în tenofovir in vivo.

7. Principalul metabolit activ al midazolamului.

8. Acest studiu a fost efectuat utilizând o doză de încărcare de voriconazol 400 mg de două ori pe zi timp de o zi, urmată de o doză de întreținere de 200 mg de două ori pe zi.

Persoane aflate la vârsta fertilă

Persoanele aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la proprietățile cu acțiune îndelungată ale injecției cu lenacapavir.

Dacă o persoană își propune să rămână gravidă, trebuie discutate beneficiile și riscurile inițierii sau continuării tratamentului cu Yeytuo pe durata sarcinii.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea lenacapavirului la femeile gravide sunt limitate (rezultatele din 130 de nașteri). Ratele evenimentelor adverse legate de sarcină la participantele care au primit Yeytuo au fost similare cu ratele de fond raportate.

Studiile la animale nu au evidențiat existența unor efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Se poate avea în vedere Yeytuo în timpul sarcinii dacă beneficiul preconizat depășește riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Lenacapavirul este prezent în laptele uman. Lenacapavirul a fost depistat la niveluri scăzute la sugarii alăptați de persoane care au rămas gravide în timpul tratamentului cu Yeytuo (vezi pct. 5.2). Există informații insuficiente cu privire la efectele lenacapavirului la nou-născuți/sugari.

Se poate avea în vedere Yeytuo în timpul alăptării dacă beneficiul preconizat depășește riscul potențial pentru copil.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele lenacapavirului asupra fertilității bărbaților sau femeilor. Studiile la animale nu au evidențiat efecte ale lenacapavirului asupra fertilității masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Este de așteptat ca Yeytuo să nu aibă nicio influență sau să aibă influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului de siguranță

Cea mai frecventă reacție adversă în studiile PURPOSE 1 și PURPOSE 2 a fost reacția la locul de injectare (71% și, respectiv, 85%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

1. Frecvența bazată pe toate evenimentele adverse din PURPOSE 1 și PURPOSE 2 (vezi pct. 5.1) atribuite de către investigator lenacapavirului (sau procedurii).

2. Include nodul la locul injectării, durere, indurație, eritem, tumefacție, prurit, învinețire, senzație de căldură, modificări de culoare, edem, ulcerații, hematom, hemoragie și disconfort.

Descrierea reacțiilor adverse asociate cu injectarea

Reacții locale la locul injectării (RLI)

PURPOSE 1

În PURPOSE 1, 71% dintre participanții cărora li s-a administrat lenacapavir au prezentat RLI, comparativ cu 38% dintre participanții cărora li s-au administrat injecții cu placebo (și emtricitabină/tenofovir alafenamidă [FTC/TAF] sau emtricitabină/tenofovir disoproxil fumarat [FTC/TDF]). Majoritatea participanților cărora li s-a administrat lenacapavir au avut RLI de severitate ușoară (grad 1, 50%) sau moderată (grad 2, 21%). RLI de grad 3 au fost raportate la

4 (0,2%) participanți și au inclus ulcerații și nodul. Tratamentul cu lenacapavir a fost întrerupt din cauza RLI la 4 (0,2%) participanți.

Noduli: nodulul la locul de injectare a fost raportat la 66% dintre participanții cărora li s-a administrat lenacapavir și s-a remis mai lent decât alte RLI. Durata mediană a nodulilor a fost de 274 (180,

407) de zile. Dintre evenimentele constând în nodul la locul de injectare asociate cu injecțiile cu lenacapavir din Ziua 1, 70% s-au remis într-un timp median de 276 de zile.

Alte RLI: celelalte RLI raportate la mai mult de 2% dintre participanții cărora li s-a administrat lenacapavir au fost durerea (34%), tumefacția (5%), indurația (4%) și pruritul (3%). Durata mediană a RLI, excluzând nodulii și indurațiile, a fost de 9 (4-30) zile.

PURPOSE 2

În PURPOSE 2, 85% dintre participanții cărora li s-a administrat lenacapavir au prezentat RLI, comparativ cu 70% dintre participanții cărora li s-a administrat injecții cu placebo (și FTC/TDF). Majoritatea participanților au avut RLI de severitate ușoară (grad 1, 66%) sau moderată (grad 2, 18%). RLI de grad 3 au fost raportate la 14 (0,6%) participanți și au inclus ulcerații, durere, eritem, edem și dermatită. Tratamentul cu lenacapavir a fost întrerupt din cauza RLI la 26 (1,2%) participanți.

Noduli: nodulul la locul de injectare a fost raportat la 65% dintre participanți și s-a remis mai lent decât alte RLI. Durata mediană a nodulilor a fost de 239 (163, 362) de zile. Dintre evenimentele constând în nodul la locul de injectare asociate cu injecțiile cu lenacapavir din Ziua 1, 70% s-au remis într-un timp median de 269 de zile.

Alte RLI: celelalte RLI raportate la mai mult de 2% dintre participanții cărora li s-a administrat lenacapavir au fost durerea (58%), eritemul (18%), indurația (16%), tumefacția (7%), pruritul (4%), învinețirea (3%) și senzația de căldură (2%). Durata mediană a RLI, excluzând nodulii și indurațiile, a fost de 4 (2 până la 8) zile.

Copii și adolescenți

Siguranța lenacapavirului a fost evaluată la 59 de adolescenți cu vârste cuprinse între 16 și < 18 ani și cu greutatea ≥ 35 kg în cadrul studiilor PURPOSE 1 și PURPOSE 2. Reacțiile adverse la adolescenți au fost în concordanță cu cele observate la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, persoana trebuie monitorizată pentru semne sau simptome ale reacțiilor adverse (vezi pct. 4.8). Tratamentul supradozajului cu Yeytuo constă în măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a persoanei. Deoarece lenacapavirul se leagă în grad înalt de proteine, este puțin probabil să fie eliminat semnificativ prin dializă.