NOXAFIL 100mg COMPR. GASTROREZ.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - NOXAFIL 100mg
Comprimatele gastrorezistente Noxafil sunt indicate pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecţii fungice sistemice la adulţi și la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 2 ani care au greutatea corporală de peste 40 kg (vezi pct. 4.2 și 5.1):
-
Aspergiloză invazivă;
-
Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau la pacienţi care nu tolerează
amfotericina B;
-
Cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează itraconazolul;
-
Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol
sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente.
Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim
7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.
Comprimatele gastrorezistente Noxafil sunt indicate şi pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice la adulți și la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care au greutatea corporală de peste 40 kg (vezi pct. 5.1):
-
Pacienţi care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută (LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropeniei prelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice;
-
Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratament imunosupresor în doze mari pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă (BGcG) şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.
Pentru utilizare în candidoză orofaringiană, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Noxafil suspensie orală.
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiilor fungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat în scop profilactic.
Non-interschimbabilitatea dintre Noxafil comprimate și Noxafil suspensie orală
Noxafil comprimate și suspensia orală nu trebuie utilizate unul în locul celuilalt din cauza diferențelor dintre aceste două formulări privind frecvența de dozare, administrarea cu alimente și concentrația atinsă de medicament în plasmă. Prin urmare, trebuie urmate recomandările de dozare specifice pentru fiecare formulare.
Doze
Sunt disponibile și alte formulări pentru administrare orală și intravenoasă.
Comprimatele Noxafil determină, în general, expuneri plasmatice mai mari la medicament decât Noxafil suspensie orală, atât în cazul administrării cu alimente, cât și în condiții de repaus alimentar. Pentru optimizarea concentraţiilor plasmatice, Noxafil comprimate sunt de preferat față de suspensia orală.
Dozele recomandate pentru copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care au greutatea
corporală de peste 40 kg și pentru adulţi sunt prezentate în Tabelul 1.
Noxafil pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală este recomandat pentru utilizarea pe cale orală la copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani și peste, care au greutatea corporală de 40 kg sau mai puțin. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-ul pentru pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală.
Tabel 1. Doza recomandată la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care au greutatea
corporală de peste 40 kg și la adulţi
| Indicaţie | Doza şi durata tratamentului |
| Tratamentul aspergilozei invazive | Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate de100 mg) o dată pe zi.Fiecare doză se poate administra fără legătură cu ingestia de alimente.Durata totală recomandată a tratamentului este de 6-12 săptămâni. Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea orală este adecvată atunci când este indicată clinic. |
| Infecţii fungice sistemice (IFS) refractare/pacienţi cu IFS şi intoleranţă la medicamentele din prima linie de terapie | Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate de100 mg) o dată pe zi. Fiecare doză se poate administra fără a ținecont de ingestia de alimente.Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea de imunosupresie şi de răspunsul clinic. |
| Profilaxia infecţiilor fungicesistemice | Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate de100 mg) o dată pe zi. Fiecare doză se poate administra fără a ține cont de ingestia de alimente. Durata tratamentului este stabilită în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacienţii cu leucemie mielocitară acută sau cu sindroame mielodisplazice, profilaxia trebuie iniţiată cu câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuie continuată timp de încă 7 zile după creşterea numărului de neutrofile peste 500 celule pe mm3. |
Doză omisă
Dacă un pacient omite o doză, acesta trebuie instruit să ia doza cât mai curând posibil, cu excepția cazului în care se apropie momentul administrării următoarei doze. Nu trebuie administrată o doză dublă de posaconazol pentru a compensa doza omisă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu este de aşteptat ca insuficienţa renală să modifice farmacocinetica posaconazolului şi nu este recomandată modificarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (inclusiv Clasa C în clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expunerii plasmatice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustării dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Se recomandă precauţie din cauza potenţialului pentru expunere plasmatică crescută.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea posaconazolului nu au fost stabilite la copii cu vârsta sub 2 ani. Nu sunt disponibile date clinice.
Mod de administrare
Pentru administrare orală
Comprimatele gastrorezistente Noxafil se pot administra cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă şi nu trebuie să fie zdrobite, mestecate sau rupte.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu substanţe substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina
şi atorvastatina (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Hipersensibilitate
Nu există date disponibile privind sensibilitatea încrucişată între posaconazol şi alte antifungice de tip azol. Utilizarea posaconazolului la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli trebuie făcută cu precauţie.
Tulburări hepatobiliare
Reacţii hepatice (de exemplu creşteri uşoare până la moderate ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinei totale şi/sau hepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor funcţionale hepatice au fost în general reversibile la oprirea
tratamentului şi, în unele cazuri, acestea s-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţii hepatice mai grave, unele cu evoluţie letală, au fost raportate rar (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Înainte de începutul tratamentului cu posaconazol şi pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele funcţiei hepatice. Pacienţii la care apar anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice în timpul tratamentului cu posaconazol, trebuie monitorizaţi repetat pentru a identifica apariţia de leziuni hepatice mai grave. În cazul apariţiei de semne şi simptome clinice care sugerează apariţia unei afecţiuni hepatice trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu posaconazol.
Posaconazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică din cauza posibilității de creștere a nivelurilor sale plasmatice (vezi pct. 5.2).
Alungirea intervalului QTc
Administrarea unor azoli s-a asociat cu alungirea intervalului QTc. Posaconazolul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute a alungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Posaconazolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene, cum sunt:
-
Alungire congenitală sau dobândită a QTc
-
Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace
-
Bradicardie sinusală
-
Aritmii simptomatice prezente
-
Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decât
cele menţionate la pct. 4.3).
Tulburările electrolitice, mai ales cele în care sunt implicate valorile sangvine ale potasiului, magneziului sau calciului, trebuie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpul tratamentului cu posaconazol.
Interacțiuni medicamentoase
Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat doar în cazuri speciale în timpul
tratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Midazolam şi alte benzodiazepine
Din cauza riscului de sedare prelungită și posibilitatății deprimării respiratorii, administrarea concomitentă de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luată în considerare numai dacă este absolut necesar.
Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi pct.
4.5).
Toxicitatea vincristinei
Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină a fost asociată cu neurotoxicitate și alte reacții adverse grave, incluzând convulsii, neuropatie periferică, sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic și ileus paralitic. Administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic (vezi
pct. 4.5).
Toxicitatea venetoclaxului
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A, incluzând posaconazolul, cu substratul CYP3A4 venetoclax poate crește toxicitatea venetoclaxului, inclusiv riscul de sindrom de
liză tumorală (SLT) și neutropenie (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pentru informații detaliate, a se consulta RCP pentru venetoclax.
Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicină, rifabutină), flucloxacilină, anumite anticonvulsivante
(fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă) şi efavirenz.
Concentraţiile de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul utilizării în asociere; prin urmare, administrarea în asociere cu posaconazol trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).
Tulburări gastrointestinale
Datele de farmacocinetică la pacienţii cu tulburări gastrointestinale severe (cum este diareea severă) sunt limitate. Pacienţii cu diaree sau vărsături severe trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea unei suprainfecţii fungice.
Reacție de fotosensibilitate
Posaconazolul poate determina un risc crescut de apariție a unei reacţii de fotosensibilitate. Pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea la soare pe perioada tratamentului, în absența unei protecții adecvate, cum sunt îmbrăcăminte de protecție și produse de protecție solară cu un factor de protecție solară crescut (SPF - sun protection factor).
Excipienți cu efect cunoscut
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.
Efectele altor medicamente asupra posaconazolului
Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil, ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină, rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv să scadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului.
Flucloxacilină
Flucloxacilina (un inductor CYP450) poate scădea concentrațiile plasmatice de posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol și flucloxacilină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.4).
Rifabutină
Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curba concentraţie plasmatică – timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şi informaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile.
Fosamprenavir
Asocierea de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de posaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă pentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg de două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului suspensie orală (200 mg o dată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra concentraţiilor de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat împreună cu ritonavir.
Fenitoină
Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 41% şi respectiv 50%. Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul.
Antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni
Nu s-au observat efecte relevante din punct de vedere clinic atunci când comprimatele de posaconazol sunt administrate în asociere cu antiacide, antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni. Nu este necesară ajustarea dozei comprimatelor de posaconazol atunci când acestea sunt administrate în asociere cu antiacide, antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni.
Efectele posaconazolului asupra altor medicamente
Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şi substanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Se recomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazolul este utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru care creşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiile plasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustată în consecinţă. Câteva dintre studiile de interacţiune au fost efectuate la voluntari sănătoşi la care s-a obţinut o expunere mai mare la posaconazol comparativ cu pacienţii la care s-a administrat aceeaşi doză. Este posibil ca efectul posaconazolului asupra substanţelor substrat ale CYP3A4 la pacienţi să fie ceva mai mic decât cel observat la voluntarii sănătoşi şi este de aşteptat să difere între pacienţi datorită expunerii lor diferite la posaconazol. Efectul administrării concomitente de posaconazol asupra concentraţiilor plasmatice ale substanţelor substrat ale CYP3A4, poate de asemenea să fie diferit la acelaşi pacient.
Terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină şi chinidină (substraturi ale CYP3A4) Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină sau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, la apariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3).
Alcaloizi din ergot
Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină, lovastatină, şi atorvastatină)
Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3).
Venetoclax
Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă a 300 mg posaconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, cu venetoclax 50 mg și 100 mg timp de 7 zile la
12 pacienți, a crescut Cmax pentru venetoclax de 1,6 ori și respectiv de 1,9 ori, iar ASC pentru venetoclax de 1,9 ori și respectiv de 2,4 ori (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Midazolam şi alte benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (200 mg de două ori
pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doză unică) în medie de 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); Posaconazol suspensie orală 400 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori (între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului oral
(2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazol suspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3-4 ore la 8-10 ore în timpul administrării concomitente. Din cauza riscului de sedare prelungită, se recomandă ca ajustarea dozelor de benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) să fie luată în considerare atunci când posaconazolul este administrat concomitent (vezi pct. 4.4) și, de asemenea, să se consulte RCP-ul corespunzător benzodiazepinelor care sunt metabolizate de CYP3A4.
Alcaloizi din vinca
Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fost asociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților carora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic.
Rifabutină
Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 31% şi, respectiv 72%. Trebuie evitată administrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării acestor medicamente în asociere, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi a reacţiilor adverse care pot apare în cazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu uveită).
Sirolimus
Administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timp de 16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respectiv 8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului
asupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil ca urmare a expunerii diferite a pacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu este recomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentul iniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime de sirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, în timpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmatică minimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentraţiile plasmatice minime care se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţie trebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsiei tisulare.
Ciclosporină
La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg de posaconazol suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate şi un caz fatal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiile crescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc deja ciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţie
concentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazol
doza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar.
Tacrolimus
Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi, respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţierea tratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar.
Inhibitorii proteazei HIV
Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat ca posaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de bilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substanţe substrat ale CYP3A4.
Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil,
nifedipină, nisoldipină)
Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu posaconazol. Poate fi necesară ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.
Digoxină
Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prin urmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, de aceea, digoxinemia trebuie să fie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol.
Sulfonilureice
La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cu posaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici.
Acid all-trans-retinoic (AATR) sau tretinoin
Deoarece AATR este metabolizat de către enzimele hepatice CYP450, în special CYP3A4, administrarea concomitentă cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce la creșterea expunerii la tretinoin, având ca rezultat o toxicitate crescută (în special hipercalcemie).
Valorile calciului seric trebuie monitorizate și, dacă este necesar, trebuie luate în considerare ajustări adecvate ale dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu posaconazol și în următoarele zile după tratament.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul. Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţia posaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol.
Fertilitatea
Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze de până la 180 mg/kg (de 3,4 ori mai mare decât comprimatul de 300 mg, bazat pe concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienți) sau la şobolanii femele la o doză de până la 45 mg/kg (de 2,6 ori mai mare decât comprimatul de 300 mg, bazat pe concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienți). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om.
Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeală, somnolenţă, etc.) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, se impun măsuri de precauţie în timpul utilizării.
Rezumatul profilului de siguranţă
Datele privind siguranța provin din studiile clinice efectuate la adulți cu suspensia orală, formularea intravenoasă și formularea sub formă de comprimat, iar la participanții copii şi adolescenţi cu formularea intravenoasă, formularea sub formă de comprimat și cea de pulbere pentru suspensie.
Reacțiile adverse legate de tratament raportate cel mai frecvent (5%) la administrarea comprimatelor
de posaconazol au fost greața și diareea.
Reacția adversă raportată cel mai frecvent care a dus la întreruperea tratamentului cu comprimatele de posaconazol a fost greața.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 2. Reacţii adverse*
| Clasificarea pe aparate, sisteme şiorgane | Reacţii adverse | Frecvență |
| Tulburări hematologice şi limfatice | neutropenie | Frecvente |
| trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie, limfadenopatie, infarct splenic | Mai puţin frecvente | |
| sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenicătrombotică, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie | Rare | |
| Tulburări alesistemului imunitar | reacţii alergice | Mai puţin frecvente |
| reacţii de hipersensibilitate | Rare | |
| Tulburări endocrine | insuficienţă suprarenală, scăderea gonadotropinelor sanguine, pseudoaldosteronism | Rare |
| Clasificarea pe aparate, sisteme şiorgane | Reacţii adverse | Frecvență |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentarscăzut, hipokaliemie, hipomagneziemie | Frecvente |
| hiperglicemie, hipoglicemie | Mai puţin frecvente | |
| Tulburări psihice | vise anormale, stare confuzională, tulburări alesomnului | Mai puţin frecvente |
| tulburări psihice, depresie | Rare | |
| Tulburări alesistemului nervos | parestezii, ameţeală, somnolenţă, cefalee, disgeuzie | Frecvente |
| convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnie | Mai puţin frecvente | |
| accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatie periferică, sincopă | Rare | |
| Tulburări oculare | vedere înceţoşată, fotofobie, reducerea acuităţii vizuale | Mai puţin frecvente |
| diplopie, scotoame | Rare | |
| Tulburări acustice şivestibulare | afectarea auzului | Rare |
| Tulburări cardiace | sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§, palpitaţii, bradicardie, extrasistole supraventriculare,tahicardie | Mai puţin frecvente |
| torsada vârfurilor, moarte subită, tahicardie ventriculară, stop cardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic | Rare | |
| Tulburări vasculare | hipertensiune arterială | Frecvente |
| hipotensiune arterială, vasculită | Mai puţin frecvente | |
| embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă | Rare | |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | tuse, epistaxis, sughiţ, congestie nazală, durere pleuritică, tahipnee | Mai puţin frecvente |
| hipertensiune pulmonară, pneumonie interstiţială,pneumonită | Rare | |
| Tulburărigastrointestinale | greaţă | Foarte frecvente |
| vărsături, durere abdominală, diaree, dispepsie,xerostomie, flatulenţă, constipaţie, discomfort la nivelul zonei anorectale | Frecvente | |
| pancreatită, distensie abdominală, enterite, disconfortepigastric, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, edem bucal | Mai puţin frecvente | |
| hemoragii gastrointestinale, ileus | Rare | |
| Tulburărihepatobiliare | creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice(creşterea ALT, creşterea AST, creşterea bilirubinei, creşterea fosfatazei alcaline, creşterea GGT) | Frecvente |
| leziuni hepatocelulare, hepatită, icter, hepatomegalie, colestază, toxicitatea hepatică, anomalii ale funcţiei hepatice | Mai puţin frecvente | |
| insuficienţă hepatică§, hepatită colestatică, hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis | Rare |
| Clasificarea pe aparate, sisteme şiorgane | Reacţii adverse | Frecvență |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | erupţie cutanată tranzitorie, prurit | Frecvente |
| ulceraţii bucale, alopecie, dermatită, eritem, peteşii | Mai puţin frecvente | |
| sindrom Stevens-Johnson, erupţie veziculară | Rare | |
| reacție de fotosensibilitate§ | Cu frecvență necunoscută | |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice, dureri ale extremităţilor | Mai puţin frecvente |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creştereacreatininei sanguine | Mai puţin frecvente |
| acidoză tubulară renală, nefrită interstiţială | Rare | |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | tulburări menstruale | Mai puţin frecvente |
| durere la nivelul sânilor | Rare | |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | pirexie (febră), astenie, fatigabilitate | Frecvente |
| edem, durere, frisoane, greață, disconfort la nivelul pieptului, intoleranţa la medicament, stare de nervozitate, inflamarea mucoasei | Mai puţin frecvente | |
| edem lingual, edem facial | Rare | |
| Investigaţiidiagnostice | modificarea concentraţiilor medicamentului, valorisanguine scăzute de fosfor, radiografie toracică anormală | Mai puţin frecvente |
* Pe baza reacțiilor adverse observate pentru suspensie orală, comprimate gastrorezistente, concentrat pentru soluție perfuzabilă și pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală.
§ Vezi pct. 4.4.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări hepatobiliare
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă a posaconazolului suspensie orală au fost raportate leziuni hepatice severe cu evoluţie letală (vezi pct 4.4).
Alungirea intervalului QTc
Alungirea intervalului QTc a fost raportată în cazul utilizării posaconazolului (vezi pct 4.4).
Copii și adolescenți
Siguranța administrării posaconazolului sub formă de comprimate, a posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și a posaconazolului în formularea pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală a fost evaluată la 31 pacienți copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani, cu un diagnostic de aspergiloză invazivă posibilă, probabilă sau dovedită.
Profilul de siguranță al posaconazolului la pacienții copii şi adolescenţi cu aspergiloză invazivă a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al posaconazolului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Nu există experiență cu privire la supradozajul comprimatelor de posaconazol.
În timpul studiilor clinice, pacienţii care au primit doze de posaconazol suspensie orală de până la
1 600 mg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii care au primit doze mai mici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orală
1 200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nicio reacţie adversă.
Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există disponibil niciun tratament special în caz de supradozaj cu posaconazol. Se poate lua în considerare tratamentul de susţinere.
Proprietăți farmacologice - NOXAFIL 100mg
Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC04. Mecanism de acţiune
Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială în
biosinteza ergosterolului.
Microbiologie
S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme: specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus. Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor, şi Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt în prezent prea limitate pentru a evalua eficacitatea posaconazolului împotriva acestor agenţi cauzali.
Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația clinică a acestora nu este cunoscută.
Într-un studiu de supraveghere a > 3 000 izolate clinice de mucegai, din perioada 2010-2018, 90% din fungii non-Aspergillus au prezentat in vitro următoarea concentrație minimă inhibitorie (CMI): specii de Mucorales (n=81) de 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) de 0,5 mg/l și Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/l.
Rezistenţă
În clinică s-au identificat suşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal de
rezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51.
Evaluarea electrocardiografică
Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore înainte şi în timpul administrării de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la 173 de voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 ani. Nu au fost înregistrate modificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial.
Valori critice pentru testarea sensibilității
Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CIM (concentrație inhibitorie minimă) au fost stabilite de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pentru posaconazol și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Eficacitate și siguranță clinică
Studiul PN069 (tratamentul aspergilozei invazive primare)
Siguranța și eficacitatea administrării intravenoase sau pe cale orală (comprimat) a posaconazolului pentru tratamentul pacienților cu aspergiloză invazivă au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu voriconazol (studiul PN069), efectuat la 575 pacienți cu infecții fungice invazive dovedite, probabile sau posibile conform criteriilor EORTC/MSG.
Pacienții au fost tratați cu posaconazol (n=288) concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimat, administrat în doză de 300 mg o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1). Pacienții din grupul comparator au fost tratați cu voriconazol (n=287) administrat intravenos în doză de 6 mg/kg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 4 mg/kg de două ori pe zi, sau pe cale orală în doză de 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 200 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de
67 zile (posaconazol) și 64 zile (voriconazol).
În cadrul populaţiei cu intenţie de tratament (ITT) (toți subiecții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de medicament de studiu), la 288 pacienți s-a administrat posaconazol și la 287 pacienți s-a administrat voriconazol. Setul populaţional complet de analiză (FAS) este subsetul tuturor subiecților din populația ITT care au fost clasificați prin adjudecare independentă ca având aspergiloză invazivă dovedită sau probabilă: 163 subiecți în cazul administrării posaconazolului și 171 subiecți în cazul administrării voriconazolului. Mortalitatea de toate cauzele și răspunsul clinic global la aceste două tipuri populaționale sunt prezentate în Tabelul 3 și respectiv Tabelul 4.
Tabel 3. Studiu efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive 1: mortalitatea de toate cauzele la Ziua 42 și Ziua 84, în cadrul populaţiilor ITT și FAS
| Posaconazol | Voriconazol | ||||
| Populație | N | n (%) | N | n (%) | Diferență* (IÎ 95%) |
| Mortalitatea în cadrul ITT la Ziua 42 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3% (-11,6 - 1,0) |
| Mortalitatea în cadrul ITT laZiua 84 | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5% (-9,9 - 4,9) |
| Mortalitatea în cadrul FAS la Ziua 42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3% (-8,2 - 8,8) |
| Mortalitatea încadrul FAS la Ziua 84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1% (-6,9 - 13,1) |
| * Diferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul de randomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
Tabel 4. Studiu efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive 1: răspunsul clinic
global la Săptămâna 6 și Săptămâna 12, în cadrul populaţiei FAS
| Posaconazol | Voriconazol | ||||
| Populație | N | Succes (%) | N | Succes (%) | Diferență* (IÎ 95%) |
| Răspunsul clinic globalîn cadrul FAS la 6 săptămâni | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6% (-11,2 - 10,1) |
| Răspunsul clinic globalîn cadrul FAS la 12 săptămâni | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4% (-13,9 - 7,1) |
| * Răspunsul clinic global de succes a fost definit ca supraviețuirea cu un răspuns parțial sau completDiferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul de randomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
Studiul 5615 (studiu de complementaritate efectuat cu posaconazol comprimat)
Acesta a fost un studiu multicentric non-comparativ realizat pentru evaluarea farmacocineticii, siguranţei şi tolerabilităţii comprimatului de posaconazol. Studiul 5615 a fost efectuat pe pacienţi asemănători celor studiaţi anterior în cadrul programului clinic pivot efectuat cu posaconazol suspensie orală. Datele farmacocinetice şi de siguranţă din studiul 5615 au fost corelate cu datele existente (inclusiv cu datele de eficacitate) privind suspensia orală.
Printre pacienţii din studiu s-au numărat: 1) pacienţi cu LMA sau SMD care au primit recent chimioterapie şi au dezvoltat sau despre care s-a anticipat că vor dezvolta neutropenie semnificativă sau 2) pacienţi care au efectuat un TCSH şi cărora li s-a administrat tratament imunosupresor pentru prevenirea sau tratarea BGcG. S-au evaluat două grupuri cărora li s-au administrat doze diferite: 200 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 200 mg o dată pe zi ulterior (Partea IA) şi 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 300 mg o dată pe zi ulterior (Partea 1B şi Partea 2).
S-au prelevat probe succesive ale parametrilor farmacocinetici (FC) în Ziua 1 şi la starea de echilibru în Ziua 8 pentru toţi pacienţii din Partea 1 şi pentru un subgrup de pacienţi din Partea 2. De asemenea, s-au prelevat probe sporadice ale parametrilor FC timp de câteva zile în timpul stării de echilibru înainte de administrarea următoarei doze (Cmin) pentru un număr mai mare de pacienţi. Pe baza concentraţiilor medii Cmin s-a putut calcula o concentraţie medie previzionată (Cmed) pentru
186 subiecţi cărora li s-a administrat o doză de 300 mg. Analiza FC realizată pe pacienţii Cmed a arătat că 81% dintre subiecții trataţi cu doză de 300 mg o dată pe zi au obţinut Cmed previzionată la starea de echilibru între 500 şi 2 500 ng/ml. Un pacient (< 1%) a prezentat Cmed previzionată sub 500 ng/ml şi 19% dintre pacienţi au prezentat Cmed previzionată peste 2 500 ng/ml. Subiecţii au atins Cmed medie previzionată de 1 970 ng/ml la starea de echilibru.
Tabelul 5 prezintă expunerea (Cmed) după administrarea la pacienţi a posaconazolului sub formă de comprimat şi a suspensiei orale de posaconazol în doze terapeutice, descrisă ca analiză utilizând cuartile. Expunerile după administrarea comprimatului sunt, în general, mai mari decât, dar suprapuse cu expunerile după administrarea suspensiei orale de posaconazol.
Tabel 5. Analizele Cmed utilizând cuartile ale pacienţilor din cadrul studiilor pivot cu posaconazol comprimat și suspensie orală
| Posaconazol comprimat | Posaconazol suspensie orală | |||
| Profilaxie la pacienți cu LMA şi TCSHStudiul 5615 | Profilaxie la pacienți cu BGcGStudiul 316 | Profilaxie la pacienți cu neutropenie Studiul 1899 | Tratament – Aspergiloză invazivă Studiul 0041 | |
| 300 mg o dată pe zi (Ziua 1, 300 mg de două ori pe zi)* | 200 mg de trei ori pe zi | 200 mg de trei ori pe zi | 200 mg de patru ori pe zi (spitalizare) apoi 400 mg de douăori pe zi | |
| Cuartilă | Interval pCmed (ng/ml) | Interval Cmed (ng/ml) | Interval Cmed (ng/ml) | Interval Cmed (ng/ml) |
| C1 | 442 – 1 223 | 22 – 557 | 90 – 322 | 55 – 277 |
| C2 | 1 240 – 1 710 | 557 – 915 | 322 – 490 | 290 – 544 |
| C3 | 1 719 – 2 291 | 915 – 1 563 | 490 – 734 | 550 – 861 |
| C4 | 2 304 – 9 523 | 1 563 – 3 650 | 734 – 2 200 | 877 – 2 010 |
| pCmed: Cmed previzionatăCmed = concentraţie medie măsurată la starea de echilibru*20 pacienţi au primit 200 mg o dată pe zi (Ziua 1, 200 mg de două ori pe zi) | ||||
Studii anterioare efectuate cu posaconazol suspensie orală
Aspergiloza invazivă
Într-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare (Studiul 0041) a fost evaluată administrarea unei doze de posaconazol suspensie orală de 800 mg/zi divizată în mai multe prize pentru tratamentul
aspergilozei invazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericina B (incluzând formele farmaceutice liposomale) sau la itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit în urma analizei retrospective a fişelor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 pacienţi trataţi cu medicamente disponibile (cele menţionate mai sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în aceleaşi centre ca pacienţii trataţi cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare la tratamentul anterior în ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88%) cât şi în grupul de control extern (79%).
După cum se prezintă în Tabelul 6, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) la sfârşitul tratamentului la 42% dintre pacienţii trataţi cu posaconazol comparativ cu 26% dintre pacienţii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat, prospectiv şi, prin urmare, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie.
Tabel 6. Eficacitatea generală a posaconazolului suspensie orală la sfârşitul tratamentului pentru aspergiloză invazivă în comparaţie cu grupul de control extern
| Posaconazol suspensie orală | Grup | de control extern | ||
| Răspuns global | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
| Rata de succes pe speciiToate speciile de Aspergillusconfirmate micologic.2 | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) |
| A. flavus | 10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) |
| A. terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) |
| A. niger | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) |
Specii de Fusarium
Unsprezece din 24 pacienţi cu fusarioză diagnosticată sau probabilă au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 de zile până la 212 de zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut infecţii refractare la amfotericina B sau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi.
Cromoblastomicoză/Micetom
Nouă din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 268 de zile până la 377 de zile. Cinci dintre aceştia au avut cromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, în majoritate determinat de specii de Madurella.
Coccidioidomicoză
Unsprezece din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială a semnelor şi simptomelor prezentate la momentul iniţial) cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 de zile până la 460 de zile.
Studiile C/I98-316 și P01899 (profilaxia infecţiilor fungice sistemice, IFS)
Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.
Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la primitorii unui transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu boală grefă contra gazdă (BGcG). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile la 16 săptămâni după randomizare, stabilită de un grup orb independent de experţi externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultima doză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacienţilor incluşi aveau BGcG acută de
2 Inclusiv alte specii mai puţin frecvente sau specii necunoscute
grad 2 sau 3, ori cronică extinsă (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament a fost de 80 de zile în cazul posaconazolului şi de 77 de zile în cazul fluconazolului.
Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orală (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol soluţie orală (200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxică pentru leucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare a eficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile, determinată de un grup orb independent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost incidenţa IFI dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent de leucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72%]). Durata medie de tratament a fost de 29 de zile în cazul posaconazolului şi de 25 de zile în cazul fluconazolului/itraconazolului.
În ambele studii, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 7 şi 8 pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii care au primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacienţii din lotul de control.
Tabel 7. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice.
| Studiu | Posaconazol suspensieorală | Controla | Valoarea-P |
| Procentul (%) de pacienţi cu IFI dovedite/probabile | |||
| Perioada de tratamentb | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Perioada de timp stabilităc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (studiul 1899); FLU (studiul 316).
b: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile.
c: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost
perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.
d: Toţi randomizaţi
e: Toţi trataţi
Tabel 8. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice.
| Studiu | Posaconazolsuspensie orală | Controla |
| Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedită/probabilă | ||
| Perioada de tratamentb | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Perioada de timp stabilităc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
-
FLU/ITZ (studiul 1899); FLU (studiul 316).
-
În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile
-
În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost
perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.
-
Toţi randomizaţi
-
Toţi trataţi
În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoarea posaconazolului [POS 49/304 (16%) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, probabilitatea de supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativ mai mare în cazul celor cărora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea a fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces (P=0,0354), precum şi decesele legate de IFI (P= 0,0209).
În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentul de decese legate de IFI a fost semnificativ mai scăzut în lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu FLU (12/299; P= 0,0413).
Copii şi adolescenţi
Studiul PN104 a fost un studiu deschis în care au fost incluși 31 pacienți copii şi adolescenţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, probabilă sau dovedită (pe baza definițiilor EORTC/MSG), dintre care 9 au avut AI probabilă sau dovedită. Participanții au fost distribuiți în două grupuri de vârstă; vârsta mediană pentru cohorta de vârstă 1 (n=14) a fost de 8,0 ani (2 până la 11 ani) și pentru cohorta de vârstă 2 (n=17) a fost de 14,0 ani (12 până la 17 ani).
Tuturor participanților li s-a administrat inițial formularea IV în doză de 6 mg/kg de două ori pe zi în prima zi, iar apoi o dată pe zi. După 7 zile de tratament continuu o dată pe zi, participanții au putut fi trecuți la administrarea sub formă de comprimat (dacă greutatea corporală > 40 kg, 300 mg o dată pe zi) sau la administrarea sub formă de pulbere pentru suspensie orală (doze în funcție de intervalul de greutate corporală pentru pacienții cu greutatea corporală ≤ 40 kg) pentru o durată a tratamentului de până la 12 săptămâni. Doisprezece pacienți au fost trecuți la administrarea de posaconazol sub formă de comprimate, iar 10 pacienți au fost trecuți la administrarea de posaconazol sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală. Durata mediană a tratamentului global (interval) a fost de 49 zile (2 până la 88 zile).
Criteriile finale secundare de evaluare a eficacității au fost răspunsul clinic global (răspuns parțial sau complet) până în Săptămâna 6 și Săptămâna 12 (Set complet de analiză, n=31) și recidiva aspergilozei invazive până la 28 zile post-tratament (Populația cu răspuns la tratament, n=25). Procentul de pacienți care au obținut un răspuns clinic global favorabil până în Săptămâna 6 și Săptămâna 12 a fost de 67,7%, IÎ 95% [48,6 - 83,3] și respectiv 77,4% IÎ 95% [58,9 - 90,4]. Nu au existat recidive în populația cu răspuns la tratament până la 28 zile post-tratament.
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Noxafil 100 mg comprimate gastrorezistente la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul și prevenirea infecțiilor fungice sistemice. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.
Absorbţie
Comprimatele de posaconazol sunt absorbite într-un Tmax mediu de 4 pâna la 5 ore şi prezintă o farmacocinetică proporţională cu dozele, după doze unice şi doze multiple de până la 300 mg.
După administrarea unei doze unice de 300 mg de posaconazol comprimate după o masă bogată în lipide la voluntari sănătoşi, ASC0-72 ore şi Cmax au fost mai mari faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar (51% şi 16% pentru ASC0-72 ore şi respectiv Cmax). Pe baza unui model farmacocinetic populațional, valoarea Cmed a posaconazolului este crescută cu 20% atunci când este administrat împreună cu alimente comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.
Concentraţiile plasmatice de posaconazol după administrarea comprimatelor de posaconazol poate crește în timp, la unii pacienți. Motivul acestei dependențe de timp nu este complet elucidat.
Distribuţie
După administrarea comprimatului, posaconazolul are un volum mediu aparent de distribuţie de 394 l (42%), variind între 294-583 l în cadrul studiilor efectuate la voluntari sănătoşi.
Posaconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98%), predominant de albumina
serică.
Metabolizare
Posaconazolul nu are metaboliţi circulanţi importanţi şi este puţin probabil ca inhibitori ai enzimelor CYP450 să modifice concentraţiile acestuia. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului, majoritatea sunt glucuronid conjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin intermediul CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi materii fecale reprezintă aproximativ 17% din doza radiomarcată administrată.
Eliminare
Posaconazolul, după administrarea comprimatelor, se elimină lent, având o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică (t½) de 29 ore (între 26 şi 31 ore) şi un clearance aparent mediu între 7,5 şi 11 l/oră. După administrarea de posaconazol marcat cu 14C, radioactivitatea s-a regăsit preponderent în scaun (77% din doza radiomarcată), iar componenta majoritară a fost compusul de bază (66% din doza radiomarcată). Clearance-ul renal reprezintă o cale minoră de eliminare, 14% din doza radiomarcată fiind excretată în urină (< 0,2% din doza radiomarcată este compusul de bază). Concentraţiile plasmatice la starea la echilibru sunt atinse până în Ziua 6 la o doză de 300 mg (o dată pe zi după doza de încărcare de două ori pe zi în Ziua 1).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pe baza unui model farmacocinetic populațional care evaluează farmacocinetica posaconazolului, concentrațiile posaconazolului la starea de echilibru au fost prezise la pacienții cărora li s-a administrat posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pe zi, ulterior administrării dozei de două ori pe zi în Ziua 1, pentru tratamentul aspergilozei invazive și profilaxia infecțiilor fungice invazive.
Tabel 9. Valoarea mediană estimată în populație (a 10-a percentilă, a 90-a percentilă) pentru concentraţiile plasmatice ale posaconazolului la starea la echilibru, la pacienți după administrarea posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1)
| Schemă de tratament | Populație | Cmed (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Profilaxie | 1 550 | 1 330 | |
| (874 – 2 690) | (667 – 2 400) | ||
| Comprimat-(Repaus alimentar) | Tratamentul | ||
| aspergilozei | 1 780 | 1 490 | |
| invazive | (879 – 3 540) | (663 – 3 230) | |
| Profilaxie | 1 890 | 1 500 | |
| (1 100 – 3 150) | (745 – 2 660) | ||
| Concentrat pentru soluție perfuzabilă | Tratamentul | ||
| aspergilozei | 2 240 | 1 780 | |
| invazive | (1 230 – 4 160) | (874 – 3 620) |
Analiza farmacocinetică populațională a administrării posaconazolului la pacienți sugerează că rasa, sexul, insuficiența renală și boala (profilaxie sau tratament) nu au efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii posaconazolului.
Sex
Farmacocinetica comprimatelor de posaconazol este comparabilă la bărbaţi şi femei.
Pacienți vârstnici
Nu s-au observat diferenţe globale privind siguranţa între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri.
Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat de pentru soluție perfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de vârstă. Cmed a posaconazolului este, în general, comparabilă între pacienții tineri și cei vârstnici (≥ 65 ani); cu toate acestea, Cmed este crescută cu 11% la cei foarte vârstnici (≥ 80 ani). Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților foarte vârstnici (≥ 80 ani) pentru observarea evenimentelor adverse.
Farmacocinetica comprimatelor de posaconazol este comparabilă la subiecții tineri și vârstnici (≥ 65 ani).
Diferențele farmacocinetice în funcție de vârstă nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei.
Rasă
Datele privind administrarea comprimatelor de posaconazol în rândul diferitelor rase sunt insuficiente.
La subiecţii ce aparţin rasei negre s-a înregistrat o uşoară scădere (16%) a ASC şi Cmax a posaconazolului suspensie orală faţă de subiecţii ce aparţin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilul de siguranţă a posaconazolului a fost similar la subiecţii din rasa neagră şi caucaziană.
Greutate
Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de greutatea corporală. La pacienții > 120 kg, Cmed este scăzută cu 25%, iar la pacienții < 50 kg, Cmed este crescută cu 19%.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a suprainfecţiilor fungice la pacienţii care cântăresc peste 120 kg.
Insuficienţă renală
După administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orală, nu s-a înregistrat nicio modificare
a farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (n=18, Cl cr
≥ 20 ml/min/1,73 m2); prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), ASC a posaconazolului a fost înalt variabilă [> 96% CV (coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40% CV]. Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este de aşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu se recomandă ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă.
Recomandări similare se aplică şi în cazul comprimatelor de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând comprimatele de posaconazol.
Insuficienţă hepatică
ASC medie a fost de 1,3 până la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obţinută la pacienţi martor potriviţi, cu funcţie hepatică normală, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg posaconazol suspensie orală la pacienţi cu insuficienţă hepatică (şase în fiecare grup) uşoară (Clasa A Child Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (Clasa C Child Pugh). Nu au fost măsurate concentraţiile libere şi nu poate fi exclusă existenţa unei creşteri mai mari a expunerii la posaconazolul liber decât creşterea observată de 60% a ASC total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 ore la aproximativ 43 ore în grupurile respective. Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, dar se recomandă precauţie din cauza posibilităţii unei expuneri plasmatice mai mari.
Recomandări similare se aplică şi în cazul comprimatelor de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând comprimatele de posaconazol.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica suspensiei orale de posaconazol a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți. După
administrarea a 800 mg pe zi de posaconazol suspensie orală divizat în mai multe prize, pentru
tratamentul infecțiilor fungice sistemice, concentrațiile plasmatice medii minime de la 12 pacienți cu
vârsta de 8 - 17 ani (776 ng/ml) au fost similare cu concentrațiile de la 194 pacienți cu vârsta de
18 - 64 ani (817 ng/ml). Nu sunt disponibile date farmacocinetice de la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 8 ani. În mod similar, în studiile privind profilaxia, concentrația medie de
posaconazol (Cmed) la starea de echilibru de la zece adolescenți (cu vârsta de 13 - 17 ani) a fost
comparabilă cu Cmed de la adulți (cu vârsta ≥ 18 ani).
În Studiul 104, valorile medii ale parametrilor modelului farmacocinetic populațional după administrarea de doze multiple de posaconazol comprimate, posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă și posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani cărora li s-a administrat posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive au fost determinate și sunt prezentate în Tabelul 10. Pacienții au fost înrolați în 2 grupuri de vârstă (2 ani până la mai puțin de 12 ani; 12 ani până la mai puțin de
18 ani). Vezi pct. 5.1.
Tabel 10: Media geometrică a parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru (% CV geometric)*
| Grupa devarstă | Tipul dozei | N† | ASC0-24 ore(ng·oră/ml) | Cmed (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | Tmax§(ore) | Cl/F¶(l/oră) |
| 2 până la | IV | 9 | 61 900 (49,8) | 2 580 | 3 630 | 1 710 | 1,50 | 2,56 |
| < 12 ani și | (49,8) | (30,8) | (82,2) | (1,25- | (47,8) | |||
| ≤ 40 kg | 1,77) | |||||||
| PFS | 6 | 45 200 (30,2) | 1 880 | 2 220 | 1 370 | 7,00 | 3,25 | |
| (30,2) | (26,5) | (41,8) | (6,40- | (34,6) | ||||
| 7,20) | ||||||||
| 12 până la | IV | 13 | 60 800 (35,6) | 2 530 | 3 510 | 1 740 | 1,50 | 4,41 |
| < 18 ani și | (35,6) | (26,8) | (48,5) | (1,30- | (41,8) | |||
| > 40 kg | 1,63) | |||||||
| Comprimat | 10 | 47 800 (52,7) | 1 990 | 2 250 | 1 580 | 7,15 | 6,27 | |
| (52,7) | (48,3) | (62,6) | (6,70- | (52,7) | ||||
| 7,30) | ||||||||
| IV = posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă; PFS = formularea posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală; Comprimat = posaconazol comprimate gastrorezistente; ASC0-24 ore = aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, de la momentul zero până la 24 ore; Cmed = concentrațiile medii în timp (adicăASC0-24 ore/24 ore); Cmax = concentrația maximă observată; Cmin = concentrația plasmatică minimă observată; Tmax = timpulconcentrației maxime observate; Cl/F = clearance-ul aparent total în organism* Estimările parametrilor raportate numai pentru N > 2 (exclud un singur pacient ≥ 2 până la < 12 ani căruia i se administrează comprimat și 2 pacienți ≥ 12 până la < 18 ani cărora li se administrează PFS)† Unii pacienți au avut 2 valori (1 pentru dozele IV și 1 pentru dozele pe cale orală)§ Mediană (minim-maxim)¶Clearance (Cl pentru IV și Cl/F pentru PFS sau Comprimat) | ||||||||
Date preclinice de siguranţă
Similar altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate de posaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. În studii de toxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egale sau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.
Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii cărora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, la expuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fost confirmate la maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitate de 12 luni la câini şi maimuţe, nu s-au fost observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos central sau periferic la expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice.
În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor ca urmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificări funcţionale la om.
Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la maimuţe, cu concentraţii plasmatice maxime de 8,5 ori mai mari decât concentraţiile obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiat modificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc. Ecocardiografia nu a evidenţiat semne de decompensare cardiacă într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la şobolani, la expuneri sistemice de 2,1 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. S-au observat valori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la 29 mmHg) la şobolani şi maimuţe la expuneri sistemice de 2,1 şi respectiv 8,5 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.
S-au efectuat studii de toxicitate reproductivă şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. Pentru expuneri mai mici decât cele obţinute la om la doze terapeutice, posaconazolul a produs modificări şi malformaţii scheletale, distocie, creşterea duratei de gestaţie, reducerea mărimii medii a puilor şi a viabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţiei reproductive au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei.
Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitate
nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.
Într-un studiu non-clinic utilizând administrarea intravenoasă a posaconazolului la câini foarte tineri (administrat de la vârsta de 2-8 săptămâni) a fost observată o creștere a incidenței de mărire a ventriculului cerebral la animalele tratate comparativ cu animalele de control. Nu a fost observată nicio diferență între incidența de mărire a ventriculului cerebral la animalele de control și animalele tratate după perioda ulterioară de 5 luni fără tratament. Nu s-au înregistrat tulburări neurologice, de comportament sau legate de dezvoltare la câinii care au prezentat această modificare și nu s-a observat nicio modificare similară la nivel cerebral la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 4 zile și 9 luni) cărora li s-a administrat posaconazol oral sau la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 10 săptămâni și 23 săptămâni) cărora li s-a administrat posaconazol intravenos. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestei constatări.
Proprietăți farmaceutice - NOXAFIL 100mg
Nucleul comprimatului
Acetat succinat de hipromeloză Celuloză microcristalină Hidroxipropilceluloză (E463) Dioxid de siliciu pentru uz dentar Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Învelișul comprimatului Alcool polivinilic Macrogol 3350
Dioxid de titan (E171) Talc
Oxid galben de fer (E172)
Noxafil 100 mg comprimate gastrorezistente sunt ambalate într-un blister laminat din
PVC/policlorotrifluoretilenă cu folie de aluminiu perforabilă.
Noxafil comprimate gastrorezistente sunt ambalate într-un blister în cutii de 24 (2x12) sau 96 (8x12) comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.