ZYDELIG 150 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - ZYDELIG 150mg
Zydelig este indicat în asociere cu rituximab pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC):
-
cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior (vezi pct. 4.4) sau
-
ca tratament de primă linie în prezența deleției 17p sau a mutației TP53, la pacienți care nu sunt
eligibili pentru nicio altă terapie (vezi pct. 4.4).
Zydelig este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular (LF), atunci când acesta este refractar la două scheme anterioare de tratament (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Zydelig trebuie efectuat de către un medic cu experiență în administrarea tratamentelor antineoplazice.
Doze
Doza recomandată de idelalisib este de 150 mg, de două ori pe zi. Tratamentul trebuie continuat până
la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate.
Dacă pacientul omite o doză de Zydelig și trec mai puțin de 6 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată în mod obișnuit, pacientul trebuie să administreze doza omisă cât mai curând posibil și apoi să revină la schema de administrare obișnuită. Dacă un pacient omite o doză și trec mai mult de 6 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul nu trebuie să mai administreze doza omisă și trebuie numai să revină la schema de administrare obișnuită.
Modificarea dozei
Valori crescute ale transaminazelor hepatice
Tratamentul cu Zydelig trebuie întrerupt în cazul unei creșteri de gradul 3 sau 4 a aminotransferazelor (alanin-aminotransferaza [ALT]/aspartat-aminotransferaza [AST] > 5 x limita superioară a valorilor normale [LSVN]). După revenirea valorilor la gradul 1 sau la normal (ALT/AST ≤ 3 x LSVN), se poate relua tratamentul cu o doză de 100 mg, de două ori pe zi.
Dacă reacția adversă nu reapare, doza poate fi crescută din nou la 150 mg de două ori pe zi, în funcție de opțiunea medicului curant.
Dacă reacția adversă reapare, tratamentul cu Zydelig trebuie întrerupt până la revenirea valorilor la gradul 1 sau la normal, ulterior avându-se în vedere reînceperea tratamentului cu o doză de 100 mg de două ori pe zi, în funcție de opțiunea medicului (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Diaree/colită
Tratamentul cu Zydelig trebuie întrerupt în cazul apariției diareei/colitei de gradul 3 sau 4. După ce diareea/colita a revenit la gradul 1 sau a dispărut, se poate relua tratamentul cu o doză de 100 mg, de două ori pe zi. Dacă diareea/colita nu reapare, doza poate fi crescută din nou la 150 mg de două ori pe zi, în funcție de opțiunea medicului curant (vezi pct. 4.8).
Pneumonită
Tratamentul cu Zydelig trebuie întrerupt în cazul în care se suspectează apariția pneumonitei. După remiterea pneumonitei, se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu o doză de 100 mg, de două ori pe zi, dacă acest lucru este adecvat. Tratamentul cu Zydelig trebuie oprit definitiv în cazul apariției pneumonitei simptomatice sau pneumoniei organizate moderate sau severe (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Erupție cutanată tranzitorie
Tratamentul cu Zydelig trebuie întrerupt în cazul apariției unei erupții cutanate tranzitorii de gradul 3 sau 4. După ce erupția cutanată tranzitorie a revenit la gradul 1 sau a dispărut, se poate relua tratamentul cu o doză de 100 mg, de două ori pe zi. Dacă erupția cutanată tranzitorie nu reapare, doza poate fi crescută din nou la 150 mg de două ori pe zi, în funcție de opțiunea medicului curant (vezi pct. 4.8).
Neutropenie
Tratamentul cu Zydelig trebuie întrerupt la pacienți în cursul perioadei în care numărul absolut de neutrofile (NAN) se situează sub 500 per mm3. NAN trebuie monitorizat cel puțin săptămânal până când valoarea NAN este ≥ 500 per mm3, moment când se poate relua tratamentul cu o doză de 100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
| NAN între 1 000 și< 1 500/mm3 | NAN între 500 și < 1 000/mm3 | NAN < 500/mm3 |
| Se menține administrarea Zydelig. | Se menține administrarea Zydelig. | Se întrerupe administrarea Zydelig. |
| Se monitorizează NAN cel puțin săptămânal. | Se monitorizează valoarea NAN cel puțin săptămânal, până când valoarea NAN este ≥ 500/mm3, apoi se poate relua administrarea Zydelig cu o dozăde 100 mg, de două ori pe zi. |
Grupe speciale de pacienți
Pacienți vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare specifică a dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei (ClCr) = 60 – 80 ml/min), moderată (ClCr = 30 – 59 ml/min) sau severă (ClCr = 15 – 29 ml/min) (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la inițierea tratamentului cu Zydelig la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasificarea Child-Pugh clasa A) sau moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B), dar se recomandă monitorizarea cu atenție a reacțiilor adverse (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Nu există date suficiente pentru a face recomandări privind doza pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă. De aceea, se recomandă precauție în cazul administrării Zydelig la această grupă de pacienți și se recomandă monitorizarea cu atenție a reacțiilor adverse (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Zydelig la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu
sunt disponibile date. Mod de administrare
Zydelig se administrează pe cale orală. Pacienții trebuie sfătuiți să înghită comprimatul întreg. Comprimatul filmat nu trebuie mestecat sau zdrobit. Comprimatul filmat poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Infecții grave
Tratamentul cu Zydelig nu trebuie inițiat la pacienții cu orice dovezi ale prezenței unei infecții sistemice bacteriene, fungice sau virale în curs.
La utilizarea idelalisibului au apărut infecții grave și letale, incluzând infecții oportuniste, cum sunt penumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPJ) și infecția cu citomegalovirus (CMV). Prin urmare, tuturor pacienților trebuie să li se administreze tratament profilactic pentru PPJ, pe tot parcursul tratamentului cu idelalisib și pentru o perioadă de 2 până la 6 luni după întreruperea tratamentului. Durata profilaxiei
post-tratament trebuie stabilită în funcție de opinia clinică și poate ține seama de factorii de risc ai pacientului, cum sunt tratamentul concomitent cu corticosteroizi și neutropenia prelungită (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați din punct de vedere al semnelor și simptomelor respiratorii pe tot parcursul tratamentului. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze cu promptitudine apariția unor noi simptome respiratorii.
Se recomandă monitorizarea clinică și de laborator regulată pentru infecția cu CMV, la pacienții cu serologie CMV pozitivă la începutul tratamentului cu idelalisib sau cu alte dovezi de antecedente de infecție cu CMV. Pacienții cu viremie CMV fără semne clinice asociate de infecție cu CMV trebuie monitorizați cu atenție. Pentru pacienții cu dovezi de viremie CMV și semne clinice de infecție cu CMV, trebuie luată în considerare întreruperea administrării idelalisibului până la remiterea infecției. Dacă se consideră că beneficiile reluării administrării idelalisibului depășesc riscurile, trebuie luată în considerare administrarea de tratament preventiv pentru CMV.
Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în urma utilizării idelalisibului în contextul unor terapii imunosupresoare anterioare sau concomitente care au fost asociate cu LMP. Medicii trebuie să aibă în vedere LMP ca parte a diagnosticului diferențial la pacienții cu semne sau simptome neurologice, cognitive sau comportamentale nou apărute sau agravate. Dacă se suspectează LMP, atunci trebuie efectuate investigații diagnostice adecvate și tratamentul trebuie suspendat până la excluderea LMP. Dacă există incertitudini, trebuie avute în vedere consultul neurologic și măsuri adecvate pentru diagnosticul LMP, inclusiv explorare RMN, preferabil cu substanță de contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN viral JC și reevaluare neurologică.
Neutropenie
La pacienții tratați cu idelalisib a apărut neutropenie de gradul 3 sau 4, asociată tratamentului, inclusiv neutropenie febrilă. La toți pacienții trebuie monitorizată hemoleucograma cu formulă leucocitară, cel puțin o dată la 2 săptămâni, în primele 6 luni de tratament cu idelalisib și cel puțin o dată pe săptămână la pacienții cu neutropenie, atât timp cât valoarea NAN este mai mică de 1000 per mm3 (vezi pct. 4.2).
Hepatotoxicitate
În studiile clinice efectuate cu idelalisib s-au observat creșteri de gradul 3 și 4 ale valorilor ALT și AST (> 5 x LSVN). De asemenea, au existat cazuri de leziuni hepatocelulare, inclusiv insuficiență hepatică. Au fost observate creșteri ale transaminazelor hepatice în primele 12 săptămâni de tratament, care au fost reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2). În cazul pacienților care au reluat tratamentul cu idelalisib cu doză scăzută, 26% dintre aceștia au prezentat recurențe a creșterii valorilor ALT/AST. Tratamentul cu Zydelig trebuie întrerupt în cazul unei creșteri a valorilor ALT/AST de gradul 3 sau 4, iar funcția hepatică trebuie monitorizată. Tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută atunci când valorile revin la gradul 1 sau la normal (ALT/AST ≤ 3 x ULN).
Valorile ALT, AST și ale bilirubinei totale trebuie monitorizate la toți pacienții, la interval de
2 săptămâni în primele 3 luni de tratament, iar ulterior în funcție de necesitățile clinice. Dacă se observă creșteri ale valorilor ALT și/sau AST de gradul 2 sau mai mari, valorile ALT, AST și ale bilirubinei totale ale pacienților trebuie monitorizate săptămânal, până când valorile revin la gradul 1 sau la normal.
Insuficiență hepatică
Se recomandă monitorizarea cu atenție a reacțiilor adverse la pacienții prezentând insuficiență hepatică, deoarece se preconizează creșterea expunerii la medicament la această grupă de pacienți, în special la pacienții cu insuficiență hepatică severă. În studiile clinice efectuate cu idelalisib nu au fost incluși pacienți cu insuficiență hepatică severă. Se recomandă precauție în cazul administrării Zydelig la această grupă de pacienți.
Hepatită cronică
Idelalisibul nu a fost studiat la pacienți cu hepatită cronică activă, inclusiv hepatită virală. Administrarea Zydelig la pacienți cu hepatită activă trebuie efectuată cu precauție.
Diaree/colită
Relativ târziu (câteva luni) după începerea tratamentului a fost raportată apariția unor cazuri de colită severă, determinată de medicament, evoluând uneori cu agravare rapidă, dar care s-a remis în decurs de câteva săptămâni după întreruperea tratamentului și administrarea unui tratament simptomatic (de exemplu medicamente antiinflamatoare, precum budesonida enterică) (vezi pct. 4.2).
Experiența referitoare la tratamentul pacienților prezentând antecedente de boală intestinală
inflamatorie este foarte limitată. Pneumonită și pneumonie organizată
În asociere cu utilizarea idelalisibului au fost raportate cazuri de pneumonită și pneumonie organizată (unele cu rezultat letal). La pacienții care prezintă evenimente adverse pulmonare grave, administrarea de idelalisib trebuie întreruptă și pacientul trebuie evaluat pentru stabilirea etiologiei. În cazul în care este diagnosticată pneumonită sau pneumonie organizată moderată sau severă, trebuie inițiat tratamentul adecvat și administrarea de idelalisib trebuie oprită definitiv.
Reacții cutanate severe
În asociere cu idelalisib au apărut cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS). Au fost raportate cazuri de SSJ și NET cu rezultate letale la administrarea idelalisibului concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste sindroame. Dacă se suspectează apariția SSJ, a NET sau a sindromului DRESS, administrarea de idelalisib trebuie întreruptă și pacientul trebuie evaluat și tratat în mod corespunzător. Dacă este confirmat un diagnostic de SSJ, NET sau sindrom DRESS, administrarea de idelalisib trebuie oprită definitiv.
Inductori ai CYP3A
Expunerea la idelalisib poate fi scăzută în cazul administrării concomitente de inductori ai CYP3A, de exemplu rifampicină, fenitoină, sunătoare (Hypericum perforatum) sau carbamazepină. Având în vedere că scăderea concentrațiilor plasmatice de idelalisib poate determina scăderea eficacității, administrarea Zydelig concomitent cu inductori moderați sau puternici ai CYP3A trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Substraturi ale CYP3A
Metabolitul principal al idelalisibului, GS-563117, este un inhibitor puternic al CYP3A4. De aceea, idelalisibul are potențialul de a interacționa cu medicamentele metabolizate prin intermediul CYP3A, ceea ce poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente (vezi pct. 4.5). Atunci când idelalisibul se administrează concomitent cu alte medicamente, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru celelalte medicamente, pentru recomandări cu privire la administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4. Trebuie evitat tratamentul concomitent cu idelalisib și substraturi ale CYP3A care pot determina reacții adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol (de exemplu alfuzosin, amiodaronă, cisapridă, pimozidă, chinidină, ergotamină, dihidroergotamină, quetiapină, lovastatină, simvastatină, sildenafil, midazolam, triazolam) și, dacă este posibil, trebuie utilizate alte medicamente mai puțin afectate de inhibarea CYP3A4.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive deosebit de eficace în timpul tratamentului cu idelalisib și timp de o lună după încetarea acestuia (vezi pct. 4.6). Femeile care folosesc contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în plus și o metodă de barieră, ca a doua măsură contraceptivă, deoarece până în prezent nu se știe dacă idelalisibul poate diminua eficacitatea contraceptivelor hormonale.
Excipienți cu efect cunoscut
Zydelig conține colorantul azoic galben amurg FCF (E110), care poate provoca reacții alergice.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică este practic „fără sodiu”.
Idelalisibul este metabolizat în principal prin intermediul aldehid-oxidazei și într-o măsură mai mică prin intermediul CYP3A și al glucuronoconjugării (UGT1A4). Metabolitul său principal, GS-563117, nu este activ din punct de vedere farmacologic. Idelalisibul și GS-563117 sunt substraturi ale gp-P și BCRP.
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii idelalisibului
Inductori ai CYP3A
Într-un studiu clinic privind interacțiunile dintre medicamente s-a observat că administrarea unei doze unice de 150 mg idelalisib concomitent cu rifampicină (un inductor puternic al CYP3A) a determinat o scădere cu ~75% a ASCinf pentru idelalisib. Administrarea Zydelig concomitent cu inductori moderați sau puternici ai CYP3A, de exemplu rifampicină, fenitoină, sunătoare sau carbamazepină, trebuie evitată, deoarece poate determina scăderea eficacității.
Inhibitori ai CYP3A/gp-P
Într-un studiu clinic privind interacțiunile dintre medicamente s-a observat că administrarea unei doze unice de 400 mg idelalisib concomitent cu 400 mg ketoconazol o dată pe zi (un inhibitor puternic al CYP3A, gp-P și BCRP) a determinat o creștere cu 26% a Cmax și cu 79% a ASCinf pentru idelalisib. Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de idelalisib în cazul administrării împreună cu inhibitori ai CYP3A/gp-P, dar se recomandă monitorizarea cu atenție a reacțiilor adverse.
Efectul idelalisibului asupra farmacocineticii altor medicamente
Substraturi ale CYP3A
Metabolitul principal al idelalisibului, GS-563117, este un inhibitor puternic al CYP3A. Într-un studiu clinic privind interacțiunile dintre medicamente s-a observat că administrarea de idelalisib concomitent cu midazolam (un substrat sensibil al CYP3A) a determinat o creștere cu ~140% a Cmax și cu ~440% a ASCinf pentru midazolam, din cauza inhibării CYP3A de către GS-563117. Administrarea de idelalisib concomitent cu substraturi ale CYP3A poate determina creșteri ale expunerilor sistemice la aceste medicamente și poate determina amplificarea sau prelungirea efectului terapeutic și a reacțiilor adverse ale acestora. In vitro, inhibarea CYP3A4 a fost ireversibilă și, prin urmare, se preconizează ca revenirea la o activitate enzimatică normală să dureze câteva zile după întreruperea administrării de idelalisib.
Interacțiunile posibile dintre idelalisib și medicamente care sunt substraturi ale CYP3A și sunt administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 (creșterea este indicată prin „↑”). Această listă nu este completă și are numai un rol orientativ. În general, trebuie consultat RCP pentru celelalte medicamente, pentru recomandări privind administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4).
Tabelul 1: Interacțiuni dintre idelalisib și alte medicamente care sunt substraturi ale CYP3A
| Medicament | Efectul preconizat al idelalisibului asupraconcentrațiilor de medicament | Recomandarea clinică în cazul administrării concomitente de idelalisib |
| ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR ALFA-1 ADRENERGICI | ||
| Alfuzosin | ↑ concentrațiile plasmatice | Idelalisibul nu trebuie administrat concomitent cu alfuzosin. |
| ANALGEZICE | ||
| Fentanil, alfentanil, metadonă, buprenorfină/naloxonă | ↑ concentrațiile plasmatice | Se recomandă monitorizarea cu atenție a reacțiilor adverse (de exempludetresă respiratorie, sedare). |
| ANTIARITMICE | ||
| Amiodaronă, chinidinăBepridil, disopiramidă, lidocaină | ↑ concentrațiile plasmatice↑ concentrațiile plasmatice | Idelalisibul nu trebuie administrat concomitent cu amiodaronă sau chinidină.Se recomandă monitorizarea clinică. |
| MEDICAMENTE ANTINEOPLAZICE | ||
| Inhibitori ai tirozin-kinazei, cum sunt dasatinibul și nilotinibul; vincristină și vinblastină | ↑ concentrațiile plasmatice | Se recomandă monitorizarea cu atenție a toleranței la aceste medicamente antineoplazice. |
| ANTICOAGULANTE | ||
| Warfarină | ↑ concentrațiile plasmatice | Se recomandă monitorizarea valorilor raportului normalizat internațional (INR) în cazul administrăriiconcomitente și după întreruperea tratamentului cu idelalisib. |
| ANTICONVULSIVANTE | ||
| Carbamazepină | ↑ concentrațiile plasmatice | Trebuie monitorizate concentrațiile medicamentului anticonvulsivant. |
| ANTIDEPRESIVE | ||
| Trazodonă | ↑ concentrațiile plasmatice | Se recomandă ajustarea cu atenție a dozei de antidepresiv și monitorizarearăspunsului la acesta. |
| ANTIGUTOASE | ||
| Colchicină | ↑ concentrațiile plasmatice | Pot fi necesare scăderi ale dozelor de colchicină. Idelalisibul nu trebuie administrat concomitent cu colchicina la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. |
| ANTIHIPERTENSIVE | ||
| Amlodipină, diltiazem, felodipină, nifedipină, nicardipină | ↑ concentrațiile plasmatice | Se recomandă monitorizarea clinică a efectului terapeutic și a reacțiilor adverse. |
| ANTIINFECŢIOASE | ||
| Antifungice | ||
| Ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol | ↑ concentrațiile plasmatice | Se recomandă monitorizarea clinică. |
| Antimicobacteriene | ||
| Rifabutină | ↑ concentrațiile plasmatice | Se recomandă monitorizarea frecventă pentru a detecta apariția reacțiilor adverse asociate rifabutinei, inclusiv neutropenia și uveita. |
| Medicament | Efectul preconizat al idelalisibului asupra concentrațiilor de medicament | Recomandarea clinică în cazul administrării concomitente de idelalisib |
| Inhibitori ai proteazei VHC | ||
| Boceprevir, telaprevir | ↑ concentrațiile plasmatice | Se recomandă monitorizarea clinică. |
| Antibiotice macrolide | ||
| Claritromicină, telitromicină | ↑ concentrațiile plasmatice | Nu este necesară ajustarea dozelor de claritromicină la pacienții cu funcție renală normală sau cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei [ClCr] 60-90 ml/min). Se recomandă monitorizarea clinică la pacienții cu ClCr < 90 ml/min. La pacienții cu ClCr< 60 ml/min, trebuie avută în vedereadministrarea altor antibiotice.În cazul administrării de telitromicină, se recomandă monitorizarea clinică. |
| ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE | ||
| Quetiapină, pimozidă | ↑ concentrațiile plasmatice | Idelalisibul nu trebuie administrat concomitent cu quetiapină sau pimozidă.Se poate lua în considerare administrarea altor medicamente, cumeste olanzapina. |
| ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR PENTRU ENDOTELINĂ | ||
| Bosentan | ↑ concentrațiile plasmatice | Se recomandă precauție, iar pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a detecta apariția toxicității asociate bosentanului. |
| ALCALOIZI DIN ERGOT | ||
| Ergotamină, dihidroergotamină | ↑ concentrațiile plasmatice | Idelalisibul nu trebuie administrat concomitent cu ergotamină sau dihidroergotamină. |
| MEDICAMENTE PENTRU MOTILITATEA GASTRO-INTESTINALĂ | ||
| Cisapridă | ↑ concentrațiile plasmatice | Idelalisibul nu trebuie administratconcomitent cu cisapridă. |
| GLUCOCORTICOIZI | ||
| Corticosteroizi administrați pe cale inhalatorie/nazală: budesonidă, fluticazonăBudesonidă administrată pe cale orală | ↑ concentrațiile plasmatice↑ concentrațiile plasmatice | Se recomandă monitorizarea clinică. Se recomandă monitorizarea clinicăpentru a detecta semnele/simptomele asociate cu apariția efectelor exagerate ale corticosteroizilor. |
| Medicament | Efectul preconizat al idelalisibului asupra concentrațiilor de medicament | Recomandarea clinică în cazul administrării concomitente de idelalisib |
| INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI | ||
| Lovastatină, simvastatinăAtorvastatină | ↑ concentrațiile plasmatice↑ concentrațiile plasmatice | Idelalisibul nu trebuie administrat concomitent cu lovastatină sau simvastatină.Se recomandă monitorizarea clinică și se poate considera inițierea atorvastatinei într-o doză mai scăzută. Alternativ, se poate consideraadministrarea de pravastatină, rosuvastatină sau pitavastatină. |
| IMUNOSUPRESIVE | ||
| Ciclosporină, sirolimus, tacrolimus | ↑ concentrațiile plasmatice | Se recomandă monitorizareaterapeutică. |
| BETA-AGONIST ADMINISTRAT PE CALE INHALATORIE | ||
| Salmeterol | ↑ concentrațiile plasmatice | Nu se recomandă administrarea concomitentă de salmeterol și idelalisib. Această asociere poate determina un risc crescut de apariție a evenimentelor adverse cardiovasculare asociate salmeterolului, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitațiiși tahicardie sinusală. |
| INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI | ||
| Sildenafil TadalafilSildenafil, tadalafil | ↑ concentrațiile plasmatice↑ concentrațiile plasmatice↑ concentrațiile plasmatice | Pentru hipertensiunea arterială pulmonară:Idelalisibul nu trebuie administrat concomitent cu sildenafil.Se recomandă precauție în cazul administrării concomitente de tadalafil și idelalisib, inclusiv luarea în considerare a scăderii dozei.Pentru disfuncția erectilă: Trebuie luate măsuri speciale deprecauție și poate fi luată în considerare scăderea dozei în cazul prescrierii sildenafilului sau a tadalafilului concomitent cu idelalisib,monitorizându-se frecvent apariția evenimentelor adverse. |
| SEDATIVE/HIPNOTICE | ||
| Midazolam (pe cale orală), triazolamBuspironă, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem | ↑ concentrațiile plasmatice↑ concentrațiile plasmatice | Idelalisibul nu trebuie administrat concomitent cu midazolam (pe cale orală) sau triazolam.Se recomandă monitorizarea concentrațiilor de sedative/hipnotice și poate fi luată în considerare scădereadozei. |
Substraturi ale CYP2C8
In vitro, idelalisibul a determinat atât inhibarea, cât și inducerea CYP2C8, dar nu se știe dacă acest lucru determină un efect in vivo asupra substraturilor CYP2C8. Se recomandă precauție în cazul administrării Zydelig concomitent cu medicamente care prezintă un indice terapeutic îngust și care sunt substraturi ale CYP2C8 (paclitaxel).
Substraturi ale enzimelor inductibile (de exemplu CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 și UGT)
In vitro, idelalisibul a indus multiple enzime și nu se poate exclude riscul ca administrarea de idelalisib să determine diminuarea expunerii la medicamente care sunt substraturi ale enzimelor inductibile, cum sunt CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 și UGT, și prin aceasta scăderea eficacității respectivelor medicamente. Se recomandă precauție în cazul administrării Zydelig concomitent cu medicamente care prezintă un indice terapeutic îngust și care sunt substraturi ale acestor enzime (warfarină, fenitoină, S-mefenitoină).
Substraturi ale BCRP, OATP1B1, OATP1B3 și gp-P
Administrarea concomitentă de doze multiple de 150 mg idelalisib de două ori pe zi la subiecți sănătoși a determinat expuneri comparabile la rosuvastatină (IÎ 90% pentru ASC: 87, 121) și digoxină (IÎ 90% pentru ASC: 98, 111), sugerând că idelalisibul nu determină o inhibare relevantă din punct de vedere clinic a BCRP, OATP1B1/1B3 sau a gp-P sistemice. Nu se poate exclude riscul inhibării gp-P la nivelul tractului gastro-intestinal, care ar putea determina creșterea expunerii la medicamente care sunt substraturi sensibile ale gp-P intestinale, cum este dabigatran etexilat.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Femei aflate la vârsta fertilă / contracepția
Pe baza constatărilor făcute la animale, idelalisibul poate avea efecte dăunătoare asupra fătului. Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Zydelig și timp de o lună după încheierea acestuia. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive deosebit de eficace în timpul tratamentului cu Zydelig și timp de o lună după încetarea acestuia. Până în prezent nu se știe dacă idelalisibul poate diminua eficacitatea contraceptivelor hormonale și, de aceea, femeile care folosesc contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în plus și o metodă de barieră, ca a doua măsură contraceptivă.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea idelalisibului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Zydelig nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă idelalisibul și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Zydelig.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date cu privire la efectul idelalisibului asupra fertilității la om. Studiile la animale sugerează posibilitatea existenței unor efecte dăunătoare ale idelalisibului asupra fertilității și dezvoltării fetale (vezi pct. 5.3).
Zydelig nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice pe subiecți cu cancere hematologice cărora li s-a administrat idelalisib, cel mai frecvent raportate reacții adverse au fost: infecții (70%), neutropenie (55%), valori crescute ale transaminazelor (53%), diaree (48%), valori crescute ale trigliceridelor (47%), febră (36%), erupție cutanată tranzitorie (30%) și limfocitoză (21%). Cel mai frecvent raportate reacții adverse severe (≥ gradul 3) au fost: infecții (39%), neutropenie (33%), diaree/colită (22%), valori crescute ale transaminazelor (15%) și limfocitoză (13%).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe datele provenite din două studii de fază 3 (studiul 312-0116
și studiul 312-0119) și șase studii de fază 1 și 2. Studiul 312-0116 a fost un studiu randomizat,
dublu-orb, placebo controlat, în care la 110 pacienți cu LLC tratată anterior s-a administrat idelalisib + rituximab. În plus, 86 pacienți din acest studiu, care au fost randomizați pentru a li se administra placebo + rituximab, au trecut la administrarea de idelalisib în monoterapie în cadrul unui studiu de prelungire (studiul 312-0117). Studiul 312-0119 a fost un studiu randomizat, controlat, în regim deschis, în care la 173 pacienți cu LLC tratată anterior s-a administrat idelalisib + ofatumumab.
Studiile de fază 1 și 2 au evaluat siguranța idelalisibului la un total de 536 pacienți cu afecțiuni hematologice maligne, inclusiv 400 pacienți cărora li s-a administrat idelalisib (orice doză) în monoterapie și 136 pacienți cărora li s-a administrat idelalisib în asociere cu un anticorp monoclonal anti-CD20 (rituximab sau ofatumumab).
Reacțiile adverse la medicament observate în cazul utilizării de idelalisib în monoterapie sau în asociere cu anticorpi monoclonali anti-CD20 (rituximab sau ofatumumab) sunt prezentate în
Tabelul 2. Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de aparatele, sistemele și organele afectate și de frecvență. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2: Reacțiile adverse la medicament observate în studiile clinice la pacienți cu afecțiuni hematologice maligne cărora li s-a administrat idelalisib, precum și după punerea pe piață
| Reacție adversă | Orice grad | Grad ≥ 3 |
| Infecții și infestări | ||
| Infecții (inclusiv pneumonie cuPneumocystis jirovecii și CMV)* | Foarte frecvente | Foarte frecvente |
| Tulburări hematologice și limfatice | ||
| Neutropenie | Foarte frecvente | Foarte frecvente |
| Limfocitoză** | Foarte frecvente | Foarte frecvente |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | ||
| Pneumonită | Frecvente | Frecvente |
| Pneumonie organizată**** | Mai puțin frecvente | Mai puțin frecvente |
| Tulburări gastro-intestinale | ||
| Diaree/colită | Foarte frecvente | Foarte frecvente |
| Tulburări hepatobiliare | ||
| Valori crescute aletransaminazelor | Foarte frecvente | Foarte frecvente |
| Leziuni hepatocelulare | Frecvente | Frecvente |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | ||
| Erupție cutanată tranzitorie*** | Foarte frecvente | Frecvente |
| Sindrom Stevens-Johnson/ necroliză epidermică toxică**** | Rare | Rare |
| Reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)**** | Cu frecvență necunoscută | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | ||
| Pirexie | Foarte frecvente | Frecvente |
| Investigații diagnostice | ||
| Valori crescute ale trigliceridelor | Foarte frecvente | Frecvente |
* Compuse din infecții oportuniste, precum și infecții bacteriene și virale, cum sunt pneumonia, bronșita și sepsisul.
** Limfocitoza indusă cu idelalisib nu trebuie să fie considerată o afecțiune progresivă în absența altor rezultate medicale (vezi pct. 5.1).
*** Include termenii preferați dermatită exfoliativă generalizată, erupție cutanată cauzată de medicament, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată pustuloasă, erupție cutanată veziculară, papule, plăci cutanate și erupție cutanată exfoliativă.
**** Observată în datele de după punerea pe piață. Descrierea unor reacții adverse selectate
Infecții (vezi pct. 4.4)
În studiile clinice cu idelalisib s-au observat frecvențe mai crescute ale infecțiilor, în mod global, incluzând infecții de gradul 3 și 4, în cadrul grupurilor de tratament cu idelalisib, comparativ cu grupurile de control. Cel mai frecvent observate au fost infecțiile la nivelul sistemului respirator și evenimentele septice. În multe cazuri, agentul patogen nu a fost identificat; cu toate acestea, printre cei identificați s-au aflat agenți patogeni convenționali și oportuniști, incluzând PPJ și CMV. Aproape toate infecțiile de tipul PPJ, inclusiv cazurile letale, au apărut în absența profilaxiei pentru PPJ. Au existat cazuri de PPJ după oprirea tratamentului cu idelalisib.
Erupții cutanate tranzitorii
Erupțiile cutanate tranzitorii au fost în general de intensitate ușoară până la moderată și au determinat întreruperea tratamentului la 2,1% dintre pacienți. În studiile 312-0116/0117 și 312-0119, erupțiile cutanate tranzitorii (manifestate sub formă de dermatită exfoliativă generalizată, erupție cutanată cauzată de medicament, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată pustuloasă, erupție cutanată veziculară, papule și plăci cutanate) au apărut la 31,1% dintre pacienții cărora li s-au administrat idelalisib + un anticorp monoclonal anti-CD20 (rituximab sau ofatumumab) și la 8,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat exclusiv un anticorp monoclonal anti-CD20 (rituximab sau ofatumumab). Dintre aceștia, la 5,7% dintre pacienții cărora li s-au administrat idelalisib + un anticorp monoclonal anti-CD20 (rituximab sau ofatumumab) și la 1,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat exclusiv un anticorp monoclonal anti-CD20 (rituximab sau ofatumumab) au apărut erupții cutanate tranzitorii de gradul 3; niciun pacient nu a prezentat reacții adverse de gradul 4. În general, erupțiile cutanate tranzitorii s-au remis prin tratament (de exemplu corticosteroizi administrați topic și/sau pe cale orală, difenhidramină) și în urma întreruperii administrării medicamentului de studiu în cazurile severe (vezi pct. 5.3 Fototoxicitate).
Reacții cutanate severe (vezi pct. 4.4)
Au apărut cazuri de SSJ, NET și sindrom DRESS la administrarea idelalisibului concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste sindroame (bendamustină, rituximab, alopurinol, amoxicilină și sulfametoxazol/trimetoprim). SSJ sau NET a apărut în interval de o lună de la administrarea asocierii medicamentoase și a condus la rezultate letale.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariția manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8). Tratamentul supradozajului cu Zydelig constă din măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului.
Proprietăți farmacologice - ZYDELIG 150mg
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de proteinkinaze, inhibitori de fosfatidilinositol-3-kinază (Pi3K), codul ATC: L01EM01
Mecanism de acțiune
Idelalisibul inhibă fosfatidilinozitol-3-kinaza p110δ (PI3Kδ), care este hiperactivă în afecțiunile maligne ale limfocitelor B și are un rol important în multiple căi de semnalizare implicate în proliferarea, supraviețuirea, relocarea și retenția celulelor maligne la nivelul țesuturilor limfoide și al măduvei osoase. Idelalisibul este un inhibitor selectiv al legării adenozin-5’-trifosfatului (ATP) de domeniul catalitic al PI3Kδ, determinând inhibarea fosforilării celui de-al doilea mesager lipidic principal, fosfatidilinozitolul, și împiedicând fosforilarea Akt (protein-kinaza B).
Idelalisibul induce apoptoza și inhibă proliferarea liniilor celulare derivate din limfocite B maligne și a celulelor tumorale primare. Prin inhibarea semnalizării inițiate de legarea chemokinelor CXCR4 și CXCR5 de receptorii pentru chemokine CXCL12 și, respectiv, CXCL13, idelalisibul inhibă relocarea și retenția limfocitelor B maligne în micromediul tumoral, inclusiv în țesuturile limfoide și măduva osoasă.
În studiile clinice nu s-au identificat explicații privind mecanismul de apariție a rezistenței la tratamentul cu idelalisib. Nu sunt planificate investigații suplimentare în acest sens în cadrul studiilor actuale privind malignitatea limfocitelor B.
Efecte farmacodinamice
Electrocardiografice
Efectul idelalisibului (150 mg și 400 mg) asupra intervalului QT/QTc a fost evaluat într-un studiu de tip încrucișat (crossover), placebo controlat și cu un control pozitiv (moxifloxacină 400 mg), care a inclus 40 subiecți sănătoși. La o doză de 2,7 ori mai mare decât doza maximă recomandată, idelalisibul nu a prelungit intervalul QT/QTc (valori < 10 ms).
Limfocitoză
La inițierea tratamentului cu idelalisib a fost observată o creștere temporară a numărului de limfocite
(adică ≥ 50% din creșterea față de nivelul de bază și peste numărul absolut de limfocite de
5 000/mm3). Această situație apare la aproximativ două treimi dintre pacienții cu CLL, tratați cu monoterapia cu idelalisib și o pătrime din pacienții cu CLL tratați cu terapia combinată cu idelalisib. Instalarea limfocitozei izolate apare de obicei în primele 2 săptămâni de la terapia cu idelalisib și este asociată adesea cu reducerea limfodenopatiei. Această limfocitoză observată este un efect farmacodinamic și nu trebuie să fie considerată o afecțiune progresivă în absența altor rezultate clinice.
Eficacitate clinică în leucemia limfocitară cronică
Idelalisibul în asociere cu rituximab
Studiul 312-0116 a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, care a inclus 220 pacienți cu LLC tratată anterior, care necesitau tratament, dar cărora nu li se putea administra chimioterapie citotoxică. Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra
8 cicluri de rituximab (primul ciclu cu 375 mg/m2 de suprafață corporală [SC], ciclurile următoare cu 500 mg/m2 SC) în asociere fie cu placebo, administrat oral de două ori pe zi, fie cu idelalisib 150 mg, de două ori pe zi, până la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate.
Vârsta mediană a fost de 71 ani (interval: 47 până la 92), cu 78,2% dintre pacienți cu vârsta peste 65 ani; 65,5% erau bărbați și 90,0% aparțineau rasei albe; 64,1% erau în stadiul Rai III sau IV și 55,9% în stadiul Binet C. Majoritatea pacienților prezentau factori citogenetici de prognostic
nefavorabil: 43,2% aveau o deleție cromozomială 17p și/sau o mutație la nivelul proteinei tumorale 53 (TP53), iar 83,6% prezentau gene fără mutații pentru regiunea variabilă a lanțurilor grele ale imunoglobulinelor (IGHV). Valoarea mediană a intervalului de timp de la diagnosticarea LLC până la randomizare a fost de 8,5 ani. Valoarea mediană a scorului pe Scala cumulată de evaluare a bolii (CIRS) a fost de 8. Numărul median de tratamente anterioare a fost de 3,0. Aproape toți pacienții (95,9%) fuseseră tratați anterior cu anticorpi monoclonali anti-CD20. Criteriul principal de evaluare a fost durata de supraviețuire fără progresia bolii (DSFPB). Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelele 3 și 4. Curba Kaplan-Meier pentru DSFPB este prezentată în Figura 1.
Comparativ cu rituximab + placebo, tratamentul cu idelalisib + rituximab a determinat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic și clinic în ceea ce privește parametrii bunăstare fizică, socială și funcțională, precum și în ceea ce privește parametrii specifici pentru leucemie din chestionarul de evaluare funcțională a efectelor tratamentului antineoplazic (FACT-LEU); de asemenea, a determinat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic și clinic în ceea ce privește anxietatea, depresia și capacitatea de efectuare a activităților obișnuite, măsurate folosind chestionarul de evaluare a cinci parametri referitori la calitatea vieții EuroQoL (EQ-5D).
Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea obținute în studiul 312-0116
| Idelalisib + R N = 110 | Placebo + R N = 110 | |
| DSFPB Mediana (luni) (IÎ 95%) | 19,4 (12,3; NA) | 6,5 (4,0; 7,3) |
| Riscul relativ (IÎ 95%) | 0,15 (0,09; 0,24) | |
| Valoarea p | < 0,0001 | |
| RGR* n (%) (IÎ 95%) | 92 (83,6%) (75,4; 90,0) | 17 (15,5%) (9,3; 23,6) |
| Probabilitatea relativă (IÎ 95%) | 27,76 (13,40; 57,49) | |
| Valoarea p | < 0,0001 | |
| RGL** n/N (%) (IÎ 95%) | 102/106 (96,2%) (90,6; 99,0) | 7/104 (6,7%) (2,7; 13,4) |
| Probabilitatea relativă (IÎ 95%) | 225,83 (65,56; 777,94) | |
| Valoarea p | < 0,0001 | |
| TTS^ Mediana (luni) (IÎ 95%) | NA (NA; NA) | 20,8 (14,8; NA) |
| Riscul relativ (IÎ 95%) | 0,34 (0,19; 0,60) | |
| Valoarea p | 0,0001 |
IÎ: interval de încredere; R: rituximab; n: numărul de pacienți care au prezentat răspuns; N: numărul de pacienți din grup; NA: nu a fost atinsă (nu a putut fi estimată). Analizele privind DSFPB, rata globală de răspuns (RGR) și rata de răspuns la nivelul ganglionilor limfatici (RGL) s-au bazat pe evaluările unei comisii independente de evaluare (CIE).
* RGR definită ca proporția de pacienți care au prezentat răspuns complet (RC) sau răspuns parțial (RP) pe baza
criteriilor de răspuns elaborate de National Comprehensive Cancer Network în 2013 și de Cheson (2012).
** RGL definită ca proporția de pacienți la care tratamentul a determinat o scădere ≥ 50% a sumei produselor celor mai mari diametre perpendiculare ale leziunilor de referință. În această analiză au fost incluși numai pacienți pentru care au fost disponibile evaluări atât la momentul inițial, cât și ≥ 1 evaluare ulterioară.
^ Analiza pentru timpul total de supraviețuire (TTS) include datele de la pacienții cărora li s-a administrat placebo + R în studiul 312-0116 și cărora, ulterior, li s-a administrat idelalisib într-un studiu de prelungire; analiza s-a efectuat în conformitate cu „intenția de tratament” (intention-to-treat analysis).
Tabelul 4: DSFPB și ratele de răspuns în subgrupurile prespecificate în studiul 312-0116
| Idelalisib + R | Placebo + R | ||
| Deleția 17p/mutația TP53 | N = 46 | N = 49 | |
| DSFPB mediană (luni) (IÎ 95%) | NA (12,3; NA) | 4,0 (3,7; 5,7) | |
| Riscul relativ (IÎ 95%) | 0,13 (0,07; 0,27) | ||
| RGR (IÎ 95%) | 84,8% (71,1; 93,7) | 12,2% (4,6; 24,8) | |
| IGHV fără mutații | N = 91 | N = 93 | |
| DSFPB mediană (luni) (IÎ 95%) | 19,4 (13,9; NA) | 5,6 (4,0; 7,2) | |
| Riscul relativ (IÎ 95%) | 0,14 (0,08; 0,23) | ||
| RGR (IÎ 95%) | 82,4% (73,0; 89,6) | 15,1% (8,5; 24,0) | |
| Vârsta ≥ 65 ani | N = 89 | N = 83 | |
| DSFPB mediană (luni) (IÎ 95%) | 19,4 (12,3; NA) | 5,7 (4,0; 7,3) | |
| Riscul relativ (IÎ 95%) | 0,14 (0,08; 0,25) | ||
| RGR (IÎ 95%) | 84,3% (75,0; 91,1) | 16,9% (9,5; 26,7) | |
IÎ: interval de încredere; R: rituximab; N: numărul de pacienți din grup, NA: nu a fost atinsă (nu a putut fi
estimată)
Figura 1: Curba Kaplan Meier a DSFPB din studiul 312-0116 (populația cu „intenția de tratament”)
Durata de supraviețuire fără progresia bolii (%)
Timp (luni)
N cu risc (Evenimente)
Idelalisib + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25)
Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70)
Linia continuă: idelalisib + R (N = 110), linia întreruptă: placebo + R (N = 110)
R: rituximab; N: numărul de pacienți din grup
Analiza DSFPB s-a bazat pe evaluările unei CIE. Pentru pacienții din grupul cu placebo + R, rezumatul include datele până la prima administrare de idelalisib într-un studiu de prelungire.
Studiul 101-08/99 a înrolat 64 pacienți cu LLC netratată anterior, inclusiv 5 pacienți cu limfom cu limfocite mici (LLM). Pacienților li s-a administrat idelalisib în doză de 150 mg de două ori pe zi și rituximab 375 mg/m2 SC pe săptămână pentru 8 doze. RGR a fost de 96,9%, cu 12 RC (18,8%) și 50 RP (78,1%), inclusiv 3 RC și 6 RP la pacienții care au prezentat o deleție 17p și/sau o mutație TP53, precum și 2 RC și 34 RP la pacienții cu IGHV fără mutații. Valoarea mediană
a duratei răspunsului (DR) nu a fost atinsă (nu a putut fi estimată).
Idelalisibul în asociere cu ofatumumab
Studiul 312-0119 a fost un studiu de fază 3, randomizat, în regim deschis, multicentric, cu grupuri paralele, care a inclus 261 pacienți cu LLC tratată anterior, care prezentau limfadenopatie măsurabilă, necesitau tratament și la care apăruse progresia LLC < 24 luni de la terminarea ultimului tratament anterior. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra idelalisib 150 mg de două ori pe zi și 12 perfuzii cu ofatumumab pe o perioadă de 24 săptămâni sau 12 perfuzii cu ofatumumab pe o perioadă de 24 săptămâni. Prima perfuzie cu ofatumumab a fost administrată în doză de 300 mg și a fost continuată cu o doză de 1 000 mg în grupul tratat cu idelalisib + ofatumumab sau cu o doză de 2 000 mg în grupul tratat cu ofatumumab în monoterapie, săptămânal pentru 7 doze, iar apoi o dată la 4 săptămâni pentru 4 doze. Idelalisibul a fost administrat până la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate.
Vârsta mediană a fost de 68 ani (interval: 61 până la 74), cu 64,0% dintre pacienți cu vârsta peste 65 ani; 71,3% erau bărbați și 84,3% aparțineau rasei albe; 63,6% erau în stadiul Rai III sau IV și 58,2% în stadiul Binet C. Majoritatea pacienților prezentau factori citogenetici de prognostic
nefavorabil: 39,5% aveau o deleție cromozomială 17p și/sau o mutație la nivelul TP53, iar 78,5% prezentau gene fără mutații pentru IGHV. Valoarea mediană a intervalului de timp de la diagnosticare a fost de 7,7 ani. Valoarea mediană a scorului CIRS a fost de 4. Numărul median de tratamente anterioare a fost de 3. Criteriul principal de evaluare a fost DSFPB. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelele 5 și 6. Curba Kaplan-Meier pentru DSFPB este prezentată în Figura 2.
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea obținute în studiul 312-0119
| Idelalisib + O N = 174 | Ofatumumab N = 87 | ||
| DSFPB Mediana (luni) (IÎ 95%) | 16,3 (13,6; 17,8) | 8,0 (5,7; 8,2) | |
| Riscul relativ (IÎ 95%) | 0,27 (0,19; 0,39) | ||
| Valoarea p | < 0,0001 | ||
| RGR* | n (%) (IÎ 95%) | 131 (75,3%) (68,2; 81,5) | 16 (18,4%) (10,9; 28,1) |
| Probabilitatea relativă (IÎ 95%) | 15,94 (7,8; 32,58) | ||
| Valoarea p | < 0,0001 | ||
| RGL** n/N (%) (IÎ 95%) | 153/164 (93,3%) (88,3; 96,6) | 4/81 (4,9%) (1,4; 12,2) | |
| Probabilitatea relativă (IÎ 95%) | 486,96 (97,91; 2424,85) | ||
| Valoarea p | < 0,0001 | ||
| TTS Mediana (luni) (IÎ 95%) | 20,9 (20,9; NA) | 19,4 (16,9; NA) | |
| Riscul relativ (IÎ 95%) | 0,74 (0,44; 1,25) | ||
| Valoarea p | 0,27 | ||
IÎ: interval de încredere; O: ofatumumab; n: numărul de pacienți care au prezentat răspuns; N: numărul de pacienți din grup; NA: nu a fost atinsă (nu a putut fi estimată). Analizele privind DSFPB, rata globală de răspuns (RGR) și rata de răspuns la nivelul ganglionilor limfatici (RGL) s-au bazat pe evaluările unei comisii independente de evaluare (CIE).
* RGR definită ca proporția de pacienți care au prezentat răspuns complet (RC) sau răspuns parțial (RP) și la care răspunsul a fost menținut timp de cel puțin 8 săptămâni.
** RGL definită ca proporția de pacienți la care tratamentul a determinat o scădere ≥ 50% a sumei produselor celor mai mari diametre perpendiculare ale leziunilor de referință. În această analiză au fost incluși numai pacienți pentru care au fost disponibile evaluări atât la momentul inițial, cât și ≥ 1 evaluare ulterioară.
Tabelul 6: DSFPB și ratele de răspuns în subgrupurile prespecificate în studiul 312-0119
| Idelalisib + O | Ofatumumab | ||
| Deleția 17p/mutația TP53 | N = 70 | N = 33 | |
| DSFPB mediană (luni) (IÎ 95%) | 13,7 (11,0; 17,8) | 5,8 (4,5; 8,4) | |
| Riscul relativ (IÎ 95%) | 0,32 (0,18; 0,57) | ||
| RGR (IÎ 95%) | 72,9% (60,9; 82,8) | 15,2% (5,1; 31,9) | |
| IGHV fără mutații | N = 137 | N = 68 | |
| DSFPB mediană (luni) (IÎ 95%) | 14,9 (12,4; 17,8) | 7,3 (5,3; 8,1) | |
| Riscul relativ (IÎ 95%) | 0,25 (0,17; 0,38) | ||
| RGR (IÎ 95%) | 74,5% (66,3; 81,5) | 13,2% (6,2; 23,6) | |
| Vârsta ≥ 65 ani | N = 107 | N = 60 | |
| DSFPB mediană (luni) (IÎ 95%) | 16,4 (13,4; 17,8) | 8,0 (5,6; 8,4) | |
| Riscul relativ (IÎ 95%) | 0,30 (0,19; 0,47) | ||
| RGR (IÎ 95%) | 72,0% (62,5; 80,2) | 18,3% (9,5; 30,4) | |
IÎ: interval de încredere; O: ofatumumab; N: numărul de pacienți din grup
Figura 2: Curba Kaplan Meier a DSFPB din studiul 312-0119 (populația cu „intenția de tratament”)
Durata de supraviețuire fără progresia bolii (%)
Timp (luni)
N cu risc (Evenimente)
Idelalisib + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76)
Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54)
Linia continuă: idelalisib + O (N = 174), linia întreruptă: ofatumumab (N = 87)
O: ofatumumab; N: numărul de pacienți din grup
Eficacitate clinică în limfomul folicular
Siguranța și eficacitatea idelalisibului au fost evaluate într-un studiu clinic multicentric cu un singur grup de tratament (studiul 101-09), la care au participat 125 pacienți cu limfom non-Hodgkin cu celule B, indolent (LNHi, incluzând: LF, n = 72; LLM, n = 28; limfom limfoplasmocitic/ macroglobulinemie Waldenström [LLP/MW], n = 10; și limfom de zonă marginală [LZM], n = 15). Toți pacienții erau refractari la tratamentul cu rituximab, iar 124 dintre cei 125 pacienți erau refractari la tratamentul cu cel puțin un medicament alchilant. O sută doisprezece pacienți (89,6%) erau refractari la schema de tratament administrată anterior intrării în studiu.
Dintre cei 125 pacienți înrolați, 80 (64%) erau bărbați, vârsta mediană era de 64 ani (interval: 33 până la 87) și 110 (89%) aparțineau rasei albe. Pacienților li s-au administrat 150 mg de idelalisib pe cale orală, de două ori pe zi, până la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate.
Criteriul principal de evaluare a fost RGR, definit ca proporția de pacienți care au prezentat RC sau RP (pe baza criteriilor revizuite de răspuns în limfomul malign [Cheson]) sau, pentru pacienții cu macroglobulinemie Waldenström, un răspuns minor (RM) (pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului în macroglobulinemia Waldenström [Owen]). DR a fost un criteriu de evaluare secundar, definit ca intervalul de timp de la primul răspuns documentat (RC, RP sau RM) până la progresia bolii (prima documentare) sau decesul din orice cauză. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 7.
Tabelul 7: Rezumatul datelor de eficacitate pentru Studiul 101-09 (evaluarea CIE)
| Parametru | Cohorta generală cu LNHi (N=125)n (%) | Subsetul cu LF (N=72) n (%) |
| RGR * | 72 (57,6%) | 40 (55,6%) |
| IÎ 95% | 48,4 – 66,4 | 43,4 – 67,3 |
| Categoria de răspuns*† | ||
| RC | 13 (10,4%) | 12 (16,7%) |
| RP | 58 (46,4%) | 28 (38,9%) |
| DR (luni) mediană (IÎ 95%) | 12,5 (7,4; 22,4) | 11,8 (6,2; 26,9) |
| DSFPB (luni)mediană (IÎ 95%) | 11,1 (8,3; 14,0) | 11,0 (8,0; 14,0) |
| TTS (luni)mediană (IÎ 95%) | 48,6 (33,9; 71,7) | 61,2 (38,1; NA) |
IÎ: interval de încredere; n: numărul de pacienți care au prezentat răspuns NA: nu s-a atins
* Răspunsul a fost evaluat de o comisie independentă de evaluare (CIE), unde RGR = răspuns complet (RC) + răspuns parțial (RP) + răspuns minor (RM) la subiecții cu MW.
† În cohorta generală cu LNHi, 1 pacient (0,6%) cu MW a înregistrat cel mai bun răspuns general pentru RM
Valoarea mediană a DR, luând în considerare toți pacienții, a fost de 12,5 luni (12,5 luni pentru pacienții cu LLM, 11,8 luni pentru pacienții cu LF, 20,4 luni pentru pacienții cu LLP/MW și 18,4 luni pentru pacienții cu LZM). Dintre cei 122 pacienți cu ganglioni limfatici măsurabili atât la momentul inițial, cât și ulterior, la 71 pacienți (58,2%) s-a observat o scădere cu ≥ 50% față de momentul inițial a sumei produselor diametrelor (SPD) leziunilor de referință. Dintre cei 53 pacienți la care nu s-a observat un răspuns, 41 (32,8%) au avut boală stabilă, la 10 (8,0%) boala a progresat, iar 2 (1,6%) pacienți nu au fost evaluabili. Valoarea mediană a TTS, la urmărirea pe termen lung a tuturor celor 125 pacienți, a fost de 48,6 luni. Valoarea mediană a TTS, la urmărirea pe termen lung a tuturor pacienților cu LF, a fost de 61,2 luni.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu idelalisib la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmelor cu limfocite B mature (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Absorbție
În urma administrării pe cale orală a unei doze unice de idelalisib, concentrațiile plasmatice maxime au fost atinse la 2 până la 4 ore după administrare, în cazul consumului prealabil de alimente, și la 0,5 până la 1,5 ore după administrare, în condiții de repaus alimentar.
În urma administrării a 150 mg idelalisib de două ori pe zi, valorile medii (interval) ale Cmax și ASC la starea de echilibru au fost de 1953 (272; 3905) ng/ml și 10439 (2349; 29315) ng•oră/ml pentru
idelalisib și, respectiv, 4039 (669; 10897) ng/ml și 39744 (6002; 119770) ng•oră/ml pentru
GS-563117. Expunerile plasmatice (Cmax și ASC) la idelalisib sunt aproximativ proporționale cu doza, pentru doze cuprinse între 50 mg și 100 mg, și au valori inferioare celor care ar corespunde unor expuneri proporționale cu doza, pentru doze de peste 100 mg.
Efectele alimentelor
Comparativ cu condițiile de repaus alimentar, administrarea unei capsule (forma farmaceutică inițială)
de idelalisib împreună cu o masă cu conținut lipidic ridicat nu a determinat nicio modificare a Cmax și a
determinat o creștere cu 36% a valorii medii a ASCinf. Idelalisibul poate fi administrat cu sau fără
alimente.
Distribuție
Idelalisibul se leagă în proporție de 93% până la 94% de proteinele plasmatice umane, la concentrații observate clinic. Raportul dintre media concentrațiilor sanguine și plasmatice de medicament a fost de aproximativ 0,5. Volumul aparent de distribuție pentru idelalisib (valoare medie) a fost de aproximativ 96 l.
Metabolizare
Idelalisibul este metabolizat în principal prin intermediul aldehid-oxidazei și într-o măsură mai mică prin intermediul CYP3A și al UGT1A4. GS-563117, metabolitul principal și singurul metabolit din circulație, nu prezintă activitate asupra PI3Kδ.
Eliminare
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru idelalisib a fost de 8,2 (interval: 1,9; 37,2) ore și clearance-ul aparent al idelalisibului a fost de 14,9 (interval: 5,1; 63,8) l/oră după administrarea pe cale orală a 150 mg de două ori pe zi. După administrarea orală a unei doze unice de 150 mg idelalisib marcat cu [14C], aproximativ 78% și 15% din doză a fost excretată în materiile fecale și, respectiv, în urină. Idelalisibul în formă nemodificată a fost răspunzător pentru 23% din radioactivitatea totală detectată în urină în interval de 48 ore și pentru 12% din radioactivitatea totală detectată în materiile fecale în interval de 144 ore.
Date in vitro privind interacțiunile
Datele in vitro au indicat faptul că idelalisibul nu este un inhibitor al enzimelor metabolizante CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A sau UGT1A1 și nici al transportorilor OAT1, OAT3 sau OCT2.
GS-563117 nu este un inhibitor al enzimelor metabolizante CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau UGT1A1 și nici al transportorilor gp-P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 sau OCT2.
Grupe speciale de pacienți
Sex și origine etnică
Analizele de farmacocinetică populațională au indicat faptul că sexul și originea etnică nu au avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la idelalisib sau la GS-563117.
Pacienți vârstnici
Analizele de farmacocinetică populațională au indicat faptul că vârsta nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la idelalisib sau la GS-563117, inclusiv în cazul pacienților vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste), comparativ cu pacienții mai tineri.
Insuficiență renală
Farmacocinetica și siguranța idelalisibului au fost evaluate într-un studiu incluzând subiecți sănătoși și pacienți cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr între 15 și 29 ml/min). În urma administrării unei doze unice de 150 mg, nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale expunerilor la idelalisib sau la GS-563117 la pacienții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții sănătoși.
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica și siguranța idelalisibului au fost evaluate într-un studiu incluzând subiecți sănătoși și pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh) sau severă
(clasa C conform clasificării Child-Pugh). În urma administrării unei doze unice de 150 mg, ASC pentru idelalisib (total, adică legat și liber) a fost cu ~60% mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, comparativ cu subiecții de control. După eliminarea diferențelor cauzate de legarea de proteine, ASC pentru idelalisib (liber) a fost cu ~80% (de 1,8 ori) mai crescută în cazul insuficienței moderate și cu ~152% (de 2,5 ori) mai crescută în cazul insuficienței severe, comparativ cu subiecții de control.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica idelalisibului nu a fost stabilită la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2).
Date preclinice de siguranță
Toxicitate după doze repetate
Idelalisibul a determinat depleția țesutului limfoid la nivelul splinei, timusului, ganglionilor limfatici și al țesuturilor limfoide asociate intestinului. În general, zonele dependente de limfocitele B au fost mai afectate decât zonele dependente de limfocitele T. La șobolani, idelalisibul poate inhiba procesul de formare de anticorpi dependent de suportul limfocitelor T. Cu toate acestea, idelalisibul nu a inhibat răspunsul normal al gazdei la Staphylococcus aureus și nu a exacerbat efectul mielosupresor al ciclofosfamidei. Nu se consideră că idelalisibul ar avea un efect imunosupresor pronunțat.
Idelalisibul a determinat modificări inflamatorii atât la șobolani, cât și la câini. În studii cu durata de
până la 4 săptămâni, efectuate la șobolani și la câini, s-a observat necroză hepatică la expuneri
de 7 ori și, respectiv, de 5 ori mai mari decât expunerea la om, pe baza ASC. Creșterile valorilor transaminazelor serice s-au corelat cu necroza hepatică la câini, dar nu au fost observate la șobolani. În studii de 13 săptămâni sau de durată mai lungă, efectuate la șobolani și la câini, nu s-au observat insuficiență hepatică sau creșteri cronice ale valorilor transaminazelor.
Genotoxicitate
Idelalisibul nu a indus mutații la testul de mutageneză microbiană (Ames), nu a demonstrat efecte clastogene la testul privind apariția aberațiilor cromozomiale, efectuat in vitro utilizând limfocite din sângele periferic uman, și nu a demonstrat genotoxicitate în testul micronucleilor, efectuat in vivo la șoareci.
Carcinogenitate
Potențialul de carcinogenitate al idelalisib a fost evaluat într-un studiu cu durata de 26 săptămâni la șoareci transgenici RasH2 și într-un studiu cu durata de 2 ani la șobolani. Idelalisib nu a fost carcinogen în cazul expunerilor de până la 1,4/7,9 ori mai mari la șoareci (masculi/femele), comparativ cu expunerea la pacienții cu afecțiuni hematologice maligne la care s-a administrat doza recomandată de 150 mg de două ori pe zi. În cazul expunerilor de până la 0,4 ori mai mari comparativ cu expunerea la om, la doza recomandată, a fost observată, la șobolanii masculi, o creștere legată de doză a tumorilor celulelor insulare pancreatice, cu incidență scăzută; nu a fost observată o constatare similară la femelele de șobolan, în cazul unei margini de expunere de 0,62 ori mai mari.
Efecte toxice asupra funcției de reproducere și a dezvoltării
Într-un studiu privind dezvoltarea embriofetală la șobolani s-au observat creșterea numărului de pierderi postimplantare, malformații (absența vertebrelor caudale și, în unele cazuri, și a vertebrelor sacrale), modificări scheletice și greutate fetală scăzută. Malformațiile au fost observate la expuneri de cel puțin 12 ori mai mari decât expunerea la om, pe baza ASC. Efectele asupra dezvoltării
embrio-fetale nu au fost studiate la o altă specie.
S-a observat degenerarea tubilor seminiferi testiculari în studiile cu doze repetate cu durata de 2 până la 13 săptămâni, efectuate la câini și șobolani, dar nu și în studiile de 26 săptămâni sau de durată mai lungă. Într-un studiu privind fertilitatea la masculii de șobolan s-au observat scăderi ale greutății
epididimului și a testiculelor, fără a se observa însă efecte adverse asupra parametrilor de evaluare a împerecherii sau fertilității; nu s-au observat modificarea sau reducerea spermatogenezei. Fertilitatea femelelor de șobolan nu a fost afectată.
Fototoxicitate
Evaluarea potențialului idelalisibului de a determina fototoxicitate la nivelul liniilor celulare de fibroblaști embrionari murini BALB/c 3T3 nu a fost concludentă, din cauza citotoxicității observate la testele in vitro. Metabolitul principal, GS-563117, poate determina creșterea fototoxicității atunci când celulele sunt expuse simultan la lumina UVA. Există un risc potențial ca idelalisibul, prin intermediul metabolitului său principal, GS-563117, să determine fotosensibilitate la pacienții tratați.
Proprietăți farmaceutice - ZYDELIG 150mg
Nucleu
Celuloză microcristalină Hidroxipropilceluloză (E463) Croscarmeloză sodică Amidonglicolat de sodiu Stearat de magneziu
Film
(Alcool) polivinilic (E1203) Macrogol (E1521)
Dioxid de titan (E171) Talc (E553B)
Galben amurg FCF (E110) (numai Zydelig 100 mg comprimate filmate)
Oxid roșu de fier (E172) (numai Zydelig 150 mg comprimate filmate)
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), prevăzut cu un sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă, conținând 60 comprimate filmate și un tampon de vată sintetică (poliester).
Fiecare cutie conține 1 flacon.