ACETAT DE TERLIPRESINA EVER PHARMA 0,2 mg/ml SOL. INJ.

Tratamentul hemoragiei de la nivelul varicelor esofagiene.

Tratamentul de urgenţă al sindromului hepatorenal de tip 1, definit conform criteriilor stabilite de ICA

(International Club of Ascites).

Doze

Adulţi

1. Managementul pe termen scurt al hemoragiilor de la nivelul varicelor esofagiene:

   Administrarea de terlipresină este utilă în tratamentul de urgenţă pentru hemoragia acută de la nivelul varicelor esofagiene, pâna devine disponibilă terapia endoscopică. Ulterior, administrarea de

   terlipresină pentru tratamentul varicelor esofagiene este de obicei un tratament adjuvant al hemostazei

   prin endoscopie.

   Doza inițială: Doza inițială recomandată este de 1 până la 2 mg de acetat de terlipresină^* (echivalent la

   5 până la 10 ml soluție) administrate prin injecție intravenoasă într-o anumită perioadă de timp. În funcție de greutatea corporală a pacientului, doza poate fi ajustată după cum urmează:

   • greutate mai mică de 50 kg: 1 mg acetat de terlipresină (5 ml)

   • greutate 50 kg până la 70 kg: 1,5 mg acetat de terlipresină (7,5 ml)

   • greutate de peste 70 kg: 2 mg acetat de terlipresină (10 ml).

     Doza de întreținere: După injectarea inițială, doza poate fi redusă la 1 mg acetat de terlipresină la fiecare 4 până la 6 ore.

     * 1 până la 2 mg de acetat de terlipresină corespunzând la 0,85 până la 1,7 mg terlipresină

     Valoarea aproximativă pentru doza zilnică maximă de Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0,2

     mg/ml soluţie injectabilă este de 120 μg acetat de terlipresină pe kg de greutate corporală. Terapia trebuie să fie limitată la 2 - 3 zile în funcţie de evoluția afecțiunii.

     Injecția intravenoasă trebuie administrată în curs de un minut.

2. În sindromul hepatorenal tip 1:

Un mg acetat de terlipresină se injectează i.v. la fiecare 6 ore, timp de cel puțin 3 zile. Dacă după 3

zile de tratament, scăderea creatininei serice este mai mică de 30% față de valoarea iniţială, va trebui luată în considerare dublarea dozei la 2 mg la fiecare 6 ore.

Tratamentul cu terlipresină trebuie întrerupt dacă nu există un răspuns la tratament (definit ca scădere

a creatininei serice sub 30% în ziua 7 faţă de valoarea iniţială) sau la pacienții cu răspuns complet (valori ale creatininei serice sub 1,5 mg/dl, timp de cel puțin două zile consecutive).

La pacienții cu răspuns incomplet (scăderea creatininei serice cu cel puțin 30% față de valoarea iniţială, dar fără a ajunge la o valoare sub 1,5 mg/dl în ziua 7), tratamentul cu terlipresină poate fi menținut până la un maxim de 14 zile.

În majoritatea studiilor clinice care susțin utilizarea terlipresinei pentru tratamentul sindromului hepatorenal, s-a administrat albumină umană concomitent la o doză de 1 g/kg corp în prima zi și apoi doze de 20 - 40 g/zi.

Durata obișnuită a tratamentului sindromului hepatorenal este de 7 zile, durata maximă recomandată

fiind de 14 zile.

Vârstnici

Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0,2 mg/ml soluţie injectabilă trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu vârsta peste 70 de ani (vezi pct 4.4).

Copii și adolescenți

Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0,2 mg/ml soluţie injectabilă nu este recomandat la copii și adolescenți, datorită experienţei insuficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi pct 4.4).

Insuficiență renală

Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0,2 mg/ml soluţie injectabilă trebuie utilizat numai cu precauție la pacienții cu insuficiență renală cronică (vezi pct 4.4).

Sindrom hepatorenal tip I

Tratamentul cu terlipresină trebuie evitat la pacienții cu disfuncție renală severă, de exemplu creatinină serică ≥ 442µmol/L (5,0 mg/dL) cu excepția cazului în care se consideră că beneficiul depășește riscurile (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei.

Sindrom hepatorenal tip I

Tratamentul cu terlipresină trebuie evitat la pacienții cu boală hepatică severă definită ca Insuficiență Hepatică Acută suprapusă bolii hepatice Cronice (ACLF - Acute-on-Chronic Liver Failure) de grad 3 și/sau un scor Model pentru Boala Hepatică în stadiu Terminal (MELD - Model for End-stage Liver Disease) ≥39, cu excepția cazului în care se consideră că beneficiul depășește riscurile (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Numai pentru administrare intravenoasă. Soluția trebuie verificată înainte de administrare. Nu utilizați Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0,2 mg/ml soluţie injectabilă în cazul în care conține particule

sau prezintă modificări de culoare.

Pentru administrare, volumul necesar trebuie să fie extras din flacon cu o seringă.

Sindrom hepatorenal tip I

Ca alternativă la injectarea în bolus, terlipresina poate fi administrată sub formă de perfuzie

intravenoasă continuă (IV) cu o doză inițială de 2 mg acetat de terlipresină/24 ore și crescută la maximum 12 mg acetat de terlipresină/24 ore. Administrarea terlipresinei sub formă de perfuzie

continuă IV poate fi asociată cu rate mai scăzute de evenimente adverse severe decât cu administrarea

în bolus IV (vezi pct. 5.1).

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

• Sarcina

În principiu, utilizarea medicamentului ar trebui să se facă numai sub supravegherea unui specialist, în unități cu aparate pentru monitorizarea regulată a sistemului cardiovascular, a valorilor hematologice și ale electroliților.

Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0,2 mg/ml soluţie injectabilă trebuie utilizat numai cu prudență și sub monitorizare strictă a pacienților în următoarele cazuri:

• șoc septic

• astm bronșic, deficiențe respiratorii

• hipertensiune arterială necontrolată

• boli vasculare cerebrale sau periferice.

• episoade preexistente de convulsii.

• aritmii cardiace

• boli coronariene sau antecedente de infarct miocardic

• insuficiență renală cronică

• pacienți vârstnici cu vârsta peste 70 de ani, deoarece experiența este limitată pentru acest grup.

  De asemenea, pacienții cu hipovolemie reacționează adesea cu o vasoconstricție marcată și reacții

  cardiace atipice.

  Terlipresina are un efect antidiuretic slab (doar 3% din efectul antidiuretic al vasopresinei native), prin urmare, pacienții cu antecedente de tulburări ale echilibrului electrolitic trebuie monitorizați pentru o posibilă hiponatremie și hipokaliemie.

  În situații de urgență care necesită tratament imediat înainte de a trimite pacientul la un spital trebuie să fie luate în considerare simptomele de hipovolemie.

  Terlipresina nu are niciun efect asupra sângerării arteriale.

  Pentru a evita necroza locală la locul de injectare, injecția trebuie administrată intravenos.

  Necroza cutanată:

  În perioada experienței de după punerea pe piață, au fost raportate mai multe cazuri de ischemie cutanată și necroză care nu aveau legătură cu locul de injectare (vezi pct 4.8). Pacienții cu

  hipertensiune venoasă periferică sau cu obezitate morbidă par sa aibă o tendință mai mare de a

  manifesta această reacție. Prin urmare, este necesară prudență extremă când se administrează terlipresină la acești pacienți.

  Torsada vârfurilor:

  In timpul studiilor clinice și a experienței de după punerea pe piață, au fost raportate mai multe cazuri de prelungire a intervalului QT și aritmii ventriculare, inclusiv "torsada vârfurilor" (vezi pct 4.8). În

  cele mai multe cazuri, pacienții au avut factori predispozanți, cum ar fi prelungirea inițială a

  intervalului QT, dezechilibre ale concentrațiilor serice de electroliți (hipokaliemie, hipomagneziemie) sau medicație cu efect concomitent asupra prelungirii intervalului QT. Prin urmare, este necesară prudență extremă în utilizarea terlipresinei la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT, dezechilibre electrolitice, medicație concomitentă care poate prelungi intervalul QT, cum ar fi antiaritmicele clasa IA și III, eritromicină, anumite antihistaminice și antidepresive triciclice sau medicamente care pot determina hipokaliemie sau hipomagneziemie (de exemplu, anumite diuretice) (a se vedea pct. 4.5).

  Monitorizarea în timpul tratamentului

  În timpul tratamentului, este necesară monitorizarea regulată a tensiunii arteriale, a frecvenței cardiace, a saturației de oxigen, a nivelurilor serice de sodiu și potasiu, precum și a echilibrului

  fluidelor. O atenție deosebită este necesară în abordarea clinică a pacienților cu boli cardiovasculare sau pulmonare, deoarece terlipresina poate induce ischemie și congestie vasculară pulmonară.

  Sindrom hepatorenal tip I

  Înainte de utilizarea terlipresinei pentru sindromul hepatorenal, trebuie să existe asigurarea că

  pacientul are o insuficiență renală funcțională acută și această insuficiență renală funcțională nu răspunde la o terapie adecvată de expansiune plasmatică.

  Insuficiență renală

  Terlipresina trebuie evitată la pacienții cu disfuncție renală avansată, adică creatinina serică inițială ≥ 442 µmol/L (5,0 mg/dL), atunci când este tratată cu terlipresină pentru sindromul hepatorenal de tip 1, cu excepția cazului în care se consideră că beneficiul depășește riscurile. În studiile clinice au fost

  observate scăderea eficacității în inversarea sindromului hepatorenal, risc crescut de evenimente adverse și mortalitate crescută la acest grup de pacienți (vezi pct. 4.2).

  Insuficiență hepatică

  Terlipresina trebuie evitată la pacienții cu boală hepatică severă definită ca Insuficiență Hepatică

  Acută suprapusă bolii hepatice Cronice (ACLF) de grad 3 și/sau un scor Model pentru boala hepatică în stadiu terminal (MELD) ≥ 39, atunci când sunt tratați cu terlipresină pentru sindrom hepatorenal de tip 1, cu excepția cazului în care se consideră că beneficiul depășește riscurile.

  În studiile clinice au fost observate o eficacitate redusă în reversibilitatea sindromului hepatorenal, risc

  crescut de insuficiență respiratorie și mortalitate crescută la acest grup de pacienți (vezi pct. 4.2).

  Evenimente respiratorii

  La pacienţii trataţi cu terlipresină pentru sindromul hepatorenal de tip 1 au fost raportate cazuri fatale de insuficienţă respiratorie, inclusiv insuficienţă respiratorie datorată supraîncărcării cu lichide.

  Pacienții cu un nou debut al dificultăților respiratorii sau cu agravarea bolii respiratorii trebuie stabilizați înainte de a primi prima doză de terlipresină.

  Trebuie avută prudență atunci când terlipresina este administrată împreună cu albumina umană ca

  parte a standardului de îngrijire pentru sindromul hepatorenal de tip 1. În cazul semnelor sau

  simptomelor de insuficiență respiratorie sau supraîncărcare cu lichide, trebuie luată în considerare reducerea dozei de albumină umană.

  Dacă simptomele respiratorii sunt severe sau nu se ameliorează, tratamentul cu terlipresină trebuie

  întrerupt.

  Sepsis/ șoc septic

  Cazuri de sepsis/șoc septic, inclusiv cazuri fatale, au fost raportate la pacienții tratați cu terlipresină pentru sindromul hepatorenal de tip 1. Pacienții trebuie monitorizați zilnic pentru orice semne sau simptome care sugerează infecție.

  Grupe speciale de populație

  Trebuie prudență deosebită în tratamentul copiilor, adolescenților și vârstnicilor, deoarece experiența este limitată și nu există date privind siguranța și eficacitatea în ceea ce privește recomandările de

  dozare la aceste grupe de populație.

  Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0,2mg/ml soluție injectabilă conține sodiu.

  Acest medicament conține sodiu 3,68 mg la 1 ml, echivalent la 0,18% doză maximă de sodiu recomandată de OMS pentru consumul zilnic de 2 g al unui adult.

Terlipresina crește efectul hipotensiv la nivelul venei porte al beta-blocantelor ne-selective. Reducerea frecvenței cardiace și a debitului cardiac provocat de tratament poate fi atribuit inhibării activității reflexogene cardiace prin nervul vag, ca urmare a creșterii presiunii sanguine. Tratamentul

concomitent cu medicamente cunoscute că induc bradicardie (de exemplu propofol, sufentanil) poate duce la bradicardie severă.

Terlipresina poate declanșa aritmii ventriculare, inclusiv "torsada vârfurilor" (vezi pct 4.4 și 4.8). Prin urmare, este necesară prudență extremă în utilizarea terlipresinei la pacienții tratați concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT, cum ar fi antiaritmice clasa IA și III, eritromicină,

anumite antihistaminice și antidepresive triciclice sau medicamente care pot determina hipokaliemie

sau hipomagneziemie (de exemplu, unele diuretice).

Sarcina

Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0,2 mg/ml soluţie injectabilă este contraindicat în timpul sarcinii, deoarece s-a demonstrat că terlipresina provoacă contracții uterine și creșterea presiunii

intrauterine la începutul sarcinii și poate scădea fluxul sanguin uterin. Terlipresina poate avea efecte dăunătoare asupra sarcinii și fătului. S-a evidențiat avort spontan și malformații la iepure după

administrarea de terlipresină (vezi pct 5.3).

Alăptarea

Nu se ştie dacă terlipresina este excretată în laptele matern uman. Excreția terlipresinei în lapte nu a fost studiată la animale. Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat. Trebuie luată o decizie de întrerupere a alăptării sau de întrerupere/ neutilizare a tratamentului cu terlipresină luând în considerare beneficiul privind alăptarea copilului și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există studii privind efectul asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Tratamentul hemoragiei de la nivelul varicelor esofagiene și tratamentul de urgență în sindrom hepatorenal de tip 1 (definit conform criteriilor stabilite IAC) cu Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0,2 mg/ml soluţie injectabilă (1 mg intravenos și mai mult) poate fi însoțit de reacțiile adverse din tabelul 1.

Frecvența reacțiilor adverse enumerate mai jos este definită folosind următoarea convenție: Foarte frecvente (≥1 /10); Frecvente (≥1/100 și <1/10); Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); Rare (≥1 / 10000 și <1/1000); Foarte rare (<1/10.000); cu frecvența necunoscută (care nu poate fi estimată din

datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Există reacții adverse care apar de două ori în tabel, deoarece frecvențele estimate diferă între indicații.

Tabelul 1. Reacții adverse raportate

a Se aplică sindromului hepatorenal de tip 1. Frecvențele sunt calculate pe baza populației de siguranță

cumulate în studiile clinice OT-0401, REVERSE și CONFIRM.

bAplicabil altor indicații aprobate în afară de sindromul hepatorenal de tip 1.

In cursul studiilor clinice și a experienței de după punerea pe piață, au fost raportate mai multe cazuri de prelungire a intervalului QT și aritmii ventriculare, inclusiv "torsada vârfurilor", (vezi pct 4.4 și 4.5).

În timpul experienței de după punerea pe piață, au fost raportate mai multe cazuri de ischemie cutanată și necroză fără legătură cu locul de injectare (vezi pct 4.4).

Siguranța legată de metoda de administrare

Pe baza rezultatelor unui studiu multicentric, randomizat, controlat, administrarea terlipresinei sub formă de perfuzie IV continuă poate fi asociată cu rate mai scăzute de evenimente adverse severe decât cu administrarea în bolus IV (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Doza recomandată nu trebuie depășită în nici un caz, deoarece riscul de reacții adverse circulatorii severe, este dependentă de doză.

O criză de hipertensiune arterială, în special la pacienții cu hipertensiune arterială cunoscută poate fi controlată cu un alfa-blocant de tip vasodilatator, de exemplu 150 micrograme clonidină intravenos.

Bradicardia care necesită tratament trebuie tratată cu atropină.