VORICONAZOL HAMELN 200 mg PULB. PT. SOL. PERF.

Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:

Tratamentul aspergilozei invazive.

Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.

Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei).

Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.

Voriconazol este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.

Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem

hematopoietice (TCSH).

Doze

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt

hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate

(vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca Voriconazol hameln să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în

timp de 1 – 3 ore.

Tratament

Adulţi

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de

voriconazol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de

concentraţia constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96 %; vezi

pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic. În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:

* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare

atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa

administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Ajustarea dozei (Adulţi)

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se reduce la 3mg/kg de două ori pe zi.

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi < 50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi

< 17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥ 50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi

17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi < 50 kg])

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg.

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.

Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării

infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Doze

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în

studiile clinice.

Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament, cât şi pentru profilaxie

Ajustarea dozei

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 5 mg/kg intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50 %, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/minut), vehiculul intravenos – hidroxipropilbetadex – se acumulează în organism. La aceşti pacienţi se

administrează voriconazol oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeutic justifică folosirea voriconazolului intravenos. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, se recurge la tratamentul cu voriconazol oral (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienţii cărora nu li se efectuează hemodializă nu este recomandată.

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/minut. O şedinţă de hemodializă de 4 ore

nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Vehiculul pentru administrare intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializat cu un clearance

de 37,5 ± 24 ml/minut.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Există datele limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazol la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).

Administrarea voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi

semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazol la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost

stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări

privind doza.

Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex la copii şi adolescenţi sunt limitate.

Mod de administrare

Voriconazol hameln trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă. Nu se injectează in bolus.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Medicamentele care prezintă interacțiuni, enumerate la acest punct și la pct. 4.5, sunt menționate cu titlu orientativ și nu constituie o listă exhaustivă a tuturor medicamentelor posibile care pot fi

contraindicate.

Administrarea concomitentă a voriconazolului este contraindicată cu medicamente care depind în mare măsură de CYP3A4 pentru metabolizare și pentru care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu reacții grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

• Terfenadină

• Astemizol

• Cisapridă

• Pimozidă

• Lurasidonă

• Quinidină

• Ivabradină

• Alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină)

• Sirolimus

• Naloxegol

• Tolvaptan

• Finerenonă

• Eplerenonă

• Voclosporină

• Venetoclax: Administrarea concomitentă este contraindicată la inițiere și în timpul fazei de

  titrare a dozei de venetoclax.

  Administrarea concomitentă a voriconazolului este contraindicată cu medicamente care induc CYP3A4 și reduc semnificativ concentrațiile plasmatice ale voriconazolului:

• Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, barbiturice cu acțiune îndelungată, de exemplu, fenobarbital și sunătoare (vezi pct. 4.5).

• Efavirenz:

  Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată pe zi sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.5). Pentru informații despre

  administrarea concomitentă a voriconazolului și doze mai mici de efavirenz vezi pct. 4.4.

• Ritonavir:

  Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi) este contraindicată (vezi pct. 4.5). Pentru informații despre administrarea concomitentă cu doze mai mici de ritonavir vezi pct. 4.4.

Hipersensibilitatea

Voriconazol trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi

pct. 4.8).

Durata tratamentului

Durata tratamentului cu forma intravenoasă nu trebuie să depăşească 6 luni (vezi pct. 5.3).

Funcţia cardiovasculară

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de

torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt:

antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la

pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:

• Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.

• Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.

• Bradicardia sinusală.

• Prezenţa aritmiilor simptomatice.

• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.

  Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală

  zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

  Reacţii legate de perfuzie

  În cursul tratamentului cu forma intravenoasă de voriconazol, au fost observate reacţii legate de

  perfuzie, îndeosebi înroşirea feţei şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor simptome, se poate decide

  întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

  Toxicitatea hepatică

  În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar

  letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat

  reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei

  reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

  Monitorizarea funcţiei hepatice

  Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament.

  Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.

  Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării.

  Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi. Reacţii adverse dermatologice grave

  • Fototoxicitate

    În plus, voriconazol a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, lentigo, keratoza actinică şi pseudoporfirie. Există un risc potențial crescut de reacții

    cutanate/toxicitate cutanată asociate cu administrarea concomitentă de medicamente fotosensibilizante (de exemplu, metotrexat, etc.). Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie

    solară (FPS).

  • Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS)

    Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult

    multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi

    administrarea altor medicamente antifungice și pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi

    regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne.

    Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate

    premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul de lungă durată).

  • Reacţii adverse cutanate severe

    La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol

    sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.

    Evenimente suprarenaliene

    Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţa suprarenaliană la pacienţi cărora li se administrau azoli, inclusiv voriconazol. La pacienţii cărora li se administrau azoli cu sau fără corticosteroizi în asociere a fost raportată insuficienţă suprarenaliană. La pacienţii cărora li se administrau azoli fără corticosteroizi, insuficienţa suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienţii cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului

    acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi şi supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficienţă suprarenaliană ulterioară la pacienţii cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.

    Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie să fie instruiţi să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau de insuficienţă suprarenaliană.

    Tratamentul de lungă durată

    Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o

    evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea

    de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

    Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost

    raportat în relaţie cu tratamentul pe termen lung cu .

    Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant . Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne

    radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol,

    după consultul multidisciplinar.

    Reacţii adverse vizuale

    Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

    Reacţii adverse renale

    Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este

    posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct.

    4.8).

    Monitorizarea funcţiei renale

    Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de

    laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

    Monitorizarea funcţiei pancreatice

    Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

    Copii şi adolescenţi

    La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul

    copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult

    mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

  • Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea

dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

Profilaxie

În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia

situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale glasdegib şi creşterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG.

Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinază metabolizaţi de CYP3A4 să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază şi a riscului de reacţii adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).

Rifabutina (inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie

evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi doză mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În

prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie

(vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat al CYP3A4)

Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,

deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)

În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de

alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o ^{creştere a valorii medii a ASC}0-∞ ^{pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a}

reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei

respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării

concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate

opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a

determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Continutul de sodiu

Acest medicament conţine sodiu 88,74 mg per flacon, echivalent la 4,44 % din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Doza zilnică maximă a acestui produs este echivalentă cu 26,62 % din doza zilnică maximă

recomandată de OMS pentru adulți de 2 g de sodiu și se consideră că reprezintă un nivel ridicat de

sodiu.

Hidroxipropilbetadex

Acest medicament conține ciclodextrine 3200 mg ciclodextrine în fiecare flacon, care este echivalent

cu 120 mg/ml atunci când este reconstituită pentru a obține 20 ml de concentrat limpede (vezi

secțiunea 2 și 6.1)

Ciclodextrinele sunt excipienți care pot influența proprietățile (cum sunt toxicitatea sau absorbția cutanată) substanței active sau pe ale altor medicamente administrate concomitent. Aspectele cu privire la siguranța ciclodextrinelor au fost luate în considerare în timpul dezvoltării și evaluării siguranței acestui medicament.

La copiii cu vârsta sub 2 ani, funcția glomerulară redusă poate proteja împotriva toxicității renale, dar poate duce la concentrații plasmatice mari de ciclodextrine.

La pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă poate apărea acumularea de ciclodextrine.

Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să

crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos).

Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de

două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi

posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de

către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată “ND”) ordonate după clasa terapeutică. Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90 % a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau

^{peste (↑) intervalul} 80 – 125 %. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC^τ, ASC^τ şi ASC^{0-∞reprezintă aria de sub} curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.

Medicamentele enumerate în tabel sunt menționate cu titlu orientativ și nu constituie o listă exhaustivă a tuturor medicamentelor posibile care sunt contraindicate sau pot interacționa cu voriconazolul.

Sarcina

Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.

Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

Voriconazol nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în

timpul tratamentului.

Alăptarea

Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol,

alăptarea trebuie întreruptă.

Fertilitatea

În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele

(vezi pct. 5.3).

Voriconazol are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde

peste 2 000 de subiecţi (incluzând 1 603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni

hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare,

pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări vizuale, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.

Severitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1 873 adulţi din cadrul studiilor terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

* RA identificate după punerea pe piaţă

1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie.

2 Include purpură trombocitopenică imună.

3 Include rigiditate nucală şi tetanie.

4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică.

5 Include acatizie şi parkinsonism.

6 Vezi paragraful „Tulburări vizuale” de la pct. 4.8.

7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4.

8 Vezi pct. 4.4.

9 Include dispnee şi dispnee la efort.

10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi

hepatotoxicitate.

11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal. Descrierea reacţiilor adverse selecţionate

Tulburări vizuale

În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă,

oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp vizual, corpuri flotante în vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au

existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).

ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile

de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).

Reacţii dermatologice

Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-a administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rară), reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (rare) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4).

În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă

durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi

pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala

Bowen) la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste ale funcţiei hepatice

Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor > 3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1 768) din adulţii şi de 25,8 % (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol

pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor

funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter, hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).

Reacţii legate de perfuzie

În timpul administrării formei intravenoase de voriconazol la subiecţi sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv înroşirea bruscă a feţei, febră, transpiraţii abundente, tahicardie, constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar imediat după începerea perfuziei (vezi şi pct. 4.4).

Profilaxie

Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi

itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3 % dintre subiecţi a fost raportată

întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6 % dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4 %) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi

< 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic

(183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost

similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2 % cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi

adolescenţi comparativ cu 5,3 % la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii şi adolescenţi comparativ cu

adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, care au primit o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul intravenos, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/minut. n caz de supradozaj, hemodializa poate ajuta la îndepărtarea din organism a voriconazolului şi hidroxipropilbetadexului.