Epivir® 150mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Epivir 150mg
Lek Epivir je kao deo antiretrovirusne kombinovane terapije namenjene lečenju odraslih osoba i dece inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV).
Terapiju treba započeti lekar koji ima iskustva u lečenju HIV infekcije. Lek Epivir se može primeniti uz hranu ili nezavisno od nje.
Da bi se osigurala primena celokupne doze leka, tablete je najbolje progutati bez drobljenja.
Za decu stariju od tri meseca života sa telesnom masom manjom od 14 kg, kao i za pacijente koji ne mogu da gutaju tablete, lek Epivir postoji i u obliku oralnog rastvora* (videti odeljak 4.4).
Pacijenti koji prelaze sa lamivudin oralnog rastvora na lamivudin tablete treba da poštuju preporuke o doziranju koje su specifične za formulaciju (videti odeljak 5.2).
Druga mogućnost za pacijente koji ne mogu da gutaju tablete, jeste da izdrobe tablete i dodaju ih u malu količinu polučvrste hrane ili tečnosti, koju zatim odmah treba da progutaju (videti odeljak 5.2).
Odrasli, adolescenti i deca (telesne mase najmanje 25 kg):
Preporučena doza leka Epivir je 300 mg dnevno. Ova doza se može primeniti bilo kao dva puta dnevno po 150 mg, ili kao 300 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).
Deca (telesne mase manje od 25 kg):
Preporučuje se doziranje leka Epivir u zavisnosti od telesne mase pacijenta.
Deca telesne mase od ≥ 20 kg do < 25 kg: preporučena doza je 225 mg dnevno. Ona se može primeniti kao 75 mg (polovina tablete od 150 mg) ujutru i 150 mg (jedna tableta od 150 mg) uveče, ili kao 225 mg (jedna i po tableta od 150 mg) jednom dnevno.
Deca telesne mase 14 do < 20 kg: preporučena doza je 150 mg dnevno. Ona se može primeniti kao 75 mg (polovina tablete od 150 mg) dva puta dnevno, ili kao 150 mg (jedna tableta od 150 mg) jednom dnevno.
Deca uzrasta od 3 meseca: s obzirom na to da se odgovarajuće doziranje u ovoj populaciji pacijenata ne može postići sa lekom Epivir u farmaceutskom obliku nedeljivih tableta od 300 mg*, preporučuje se primena leka Epivir u obliku deljivih tableta od 150 mg, kao i da se prate odgovarajuće instrukcije za doziranje.
Deca mlađa od 3 meseca života: dostupni podaci su ograničeni i nisu dovoljni za davanje specifičnih preporuka za doziranje (videti odeljak 5.2).
Pacijenti koji prelaze sa režima doziranja dva puta dnevno na režim doziranja jednom dnevno treba da primene preporučenu dozu za primenu jednom dnevno (kao što je prethodno opisano) približno 12 sati nakon poslednje doze koja se primenjuje dva puta dnevno, i nakon toga nastave da primenjuju preporučenu dozu za primenu jednom dnevno (kao što je prethodno opisano) približno svaka 24 sata. Pri povratku na režim doziranja dva puta dnevno, pacijenti treba da primene preporučenu dozu za primenu dva puta na dan približno 24 sata nakon poslednje doze koja se primenjuje jednom dnevno.
Posebne populacije:
Stariji pacijenti:
Ne postoje specifični podaci; međutim, posebna pažnja se savetuje u ovoj uzrasnoj grupi zbog promena vezanih za godine, kao što je smanjenje funkcije bubrega i promena hematoloških parametara.
Oštećenje funkcije bubrega**:
Koncentracije lamivudina su povećane kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog smanjenog klirensa. Prema tome, kod pacijenata čiji je klirens kreatinina manji od 30 mL/min dozu treba prilagoditi primenom oralnog rastvora leka Epivir (videti tabele u nastavku).
Preporuke u pogledu doziranja – Odrasle osobe, adolescenti i deca (telesne mase 25 kg i više):
| Klirens kreatinina(mL/min) | Prva doza | Doza održavanja |
| ≥50 | 300 mgili150 mg | 300 mg jednom dnevno ili150 mg dva puta dnevno |
| 30-<50 | 150 mg | 150 mg jednom dnevno |
| <30 | Pošto su potrebne doze manje od 150 mg, preporučuje se primena oralnog rastvora* | |
| 15 do <30 | 150 mg | 100 mg jednom dnevno |
| 5 do <15 | 150 mg | 50 mg jednom dnevno |
| <5 | 50 mg | 25 mg jednom dnevno |
Nema dostupnih podataka o primeni lamivudina kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega. Na osnovu pretpostavke da između klirensa kreatinina i lamivudina kod dece postoji korelacija koja je slična kao i kod odraslih, preporučuje se da se doziranje kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega smanji u skladu sa njihovim klirensom kreatinina u istoj srazmeri kao i kod odraslih. Kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega, uzrasta najmanje 3 meseca i telesne mase manje od 25 mg, najprikladnija formulacija za postizanje preporučene doze je oralni rastvor leka Epivir od 10 mg/mL*.
Preporuke u pogledu doziranja – deca uzrasta od najmanje 3 meseca i telesne mase manje od 25 kg:
| Klirens kreatinina (mL/min) | Prva doza | Doza održavanja |
| ≥50 | 10 mg/kg ili5 mg/kg | 10 mg/kg jednom dnevno5 mg/kg dva puta dnevno |
| 30 do <50 | 5 mg/kg | 5 mg/kg jednom dnevno |
| 15 do <30 | 5 mg/kg | 3,3 mg/kg jednom dnevno |
| 5 do <15 | 5 mg/kg | 1,6 mg/kg jednom dnevno |
| <5 | 1,6 mg/kg | 0,9 mg/kg jednom dnevno |
Oštećenje funkcije jetre:
Podaci dobijeni kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da poremećaj funkcije jetre ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina. Na osnovu ovih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, osim u slučaju da je isto praćeno oštećenjem funkcije bubrega.
*Lek Epivir u obliku oralnog rastvora i nedeljivih tableta od 300 mg nije registrovan u Republici Srbiji.
** Lekom Epivir, film tableta, 150 mg nije moguće postići prvu dozu kao ni doze održavanja od 25 mg, 50 mg i 100 mg kod odraslih osoba, adolescenata i dece (telesne mase 25 kg i više) sa oštećenjem funkcije bubrega, kao ni doze namenjene deci uzrasta od najmanje 3 meseca i telesne mase manje od 25 kg sa oštećenjem funkcije bubrega. Lek Epivir, film tableta, 150 mg nije namenjen za primenu u navedenim populacijama.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.
Primena leka Epivir se ne preporučuje kao monoterapija.
Oštećenje funkcije bubrega: Kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, poluvreme eliminacije lamivudina u plazmi je povećano zbog smanjenog klirensa, zbog toga treba prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2).
Trostruka nukleozidna terapija: Postoje izveštaji o visokoj stopi virološkog neuspeha i nastanka rezistencije u ranom stadijumu kada je lamivudin kombinovan sa tenofovirdisoproksil fumaratom i abakavirom, kao i kod primene tenofovirdisoproksil fumarata i didanozina kod režima doziranja jednom dnevno.
Oportunističke infekcije: Kod pacijenata kod kojih se primenjuje lek Epivir ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija, mogu nastaviti da se javljaju oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije, te je potrebno da pacijenti ostanu pod stalnim kliničkim nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju navedenih oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.
Pankreatitis: Postoje retki izeštaji o slučajevima pankreatitisa. Međutim, nije jasno da li su navedeni slučajevi bili posledica antiretrovirusne terapije ili već prisutne HIV bolesti. Potrebno je odmah prekinuti terapiju Epivir ukoliko dođe do pojave kliničkih simptoma, znakova ili promena laboratorijskih vrednosti koji bi ukazivali na pojavu pankreatitisa.
Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero: Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitom stepenu uticati na funkciju mitohondrija, a taj uticaj je najizraženiji prilikom upotrebe stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izveštaji o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne odojčadi
izložene nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno; ovi izveštaji su se prvenstveno odnosili na lečenje terapijskim režimima koji su uključivali zidovudin. Glavne neželjene reakcije koje su prijavljene su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedeni događaji su često prolaznog karaktera. Retko su prijavljivani neurološki poremećaji koji se kasnije ispoljavaju (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Za sada nije poznato da li su ovakvi neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Navedene nalaze treba uzeti u obzir kod svakog deteta izloženog in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze. Navedeni nalazi nemaju uticaja na trenutne nacionalne preporuke u pogledu primene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalne transmisije HIV infekcije.
Telesna masa i metabolički parametri: Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja koncentracije lipida i glukoze u krvi. Navedene promene delom mogu biti povezane sa kontrolom same bolesti i stilom života. U određenim slučajevima može se dokazati uticaj primene leka na koncentraciju lipida. Međutim, ne postoje dokazi za uticaj primene leka na porast telesne mase. Praćenje koncentracije lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim smernicama za terapiju HIV-infekcije. Poremećaje metabolizma lipida treba lečiti u skladu sa kliničkim zahtevima.
Sindrom imunske reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do nastanka inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovanja ozbiljnih kliničkih stanja, ili pogoršanja simptoma. Navedene reakcije se najčešće uočavaju tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja primene KART. Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne infekcije izazvane mikobakterijama, kao i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (često označena kao PCP). Potrebno je izvršiti procenu svih simptoma zapaljenja i po potrebi započeti terapiju. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest i autoimunski hepatitis) u okviru imunske reaktivacije; međutim prijavljeno vreme do pojave poremećaja je varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije.
Oboljenje jetre: Ukoliko se lamivudin istovremeno primenjuje u terapiji HIV i infekcije virusom hepatitisa B, dodatne informacije o primeni lamivudina u terapiji infekcije virusom hepatitisa B su dostupne u Sažetku karakteristika leka Zeffix.
Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C, koji se leče kombinovanom antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik od teških i potencijalno hepatičkih neželjenih događaja sa smrtnim ishodom. U slučaju istovremene primene antiretrovirusne terapije hepatitisa B ili C potrebno je konsultovati odgovarajuće informacije o navedenim lekovima.
Ukoliko se primena leka Epivir prekine kod pacijenata istovremeno inficiranih i virusom hepatitisa B, preporučuje se periodično sprovođenje testova funkcije jetre i markera HBV replikacije, pošto prekid primene lamivudina može za posledicu imati akutnu egzacebraciju hepatitisa (videti Sažetak karakteristika leka Zeffix).
Kod pacijenata sa prethodno postojećom poremećajem funkcije jetre, uključujući i hronični aktivni hepatitis, pokazuju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terapije, te bi ih trebalo kontrolisati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi koji govore u prilog pogoršanja oboljenja jetre kod takvih pacijenata, mora se razmotriti prekid ili prestanak lečenja (videti odeljak 4.8).
Pedijatrijska populacija: U kliničkom ispitivanju sprovedenom na pedijatrijskim pacijentima (videti odeljak 5.1, kliničko ispitivanje ARROW), prijavljene su niže stope virološke supresije i veća frekvenca rezistencije kod dece koja su uzimala oralni rastvor leka Epivir u poređenju sa decom koja su uzimala farmaceutski oblik tablete. Kada god je to moguće, kod dece je poželjnije koristiti lek Epivir u obliku tableta.
Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija multifaktorijelna (uključujući primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks telesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnom izloženošću
kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Pacijente treba uputiti da potraže savet lekara u slučaju pojave bolova ili ukočenosti u zglobovima ili teškoće pri kretanju.
Interakcije između lekova: Lek Epivir ne treba primenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim lekovima koji sadrže lamivudin ili emtricitabin (videti odeljak 4.5).
Ne preporučuje se istovremena primena lamivudina i kladribina (videti odeljak 4.5).
Pomoćne supstance:
Natrijum: Lek Epivir sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
Ispitivanja interakcije sprovedena su samo kod odraslih osoba.
Verovatnoća pojave metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog metabolizma i vezivanja za belančevine plazme i gotovo potpunog renalnog klirensa.
Primena trimetoprima/sulfametoksazola 160 mg/800 mg dovodi do povećanja ekspozicije lamivudinu od 40%, zbog trimetoprimske komponente; sulfometoksazolska komponenta nije stupala u interakciju. Međutim, osim kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, nije neophodno prilagođavanje doze lamivudina (videti odeljak 4.2). Lamivudin nema uticaja na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Ukoliko je njihova istovremena primena opravdana, pacijente treba kontrolisati klinički. Treba izbegavati istovremenu primenu lamivudina sa velikim dozama kotrimoksazola u cilju lečenja pneumonije izazvane Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmoze.
Treba imati u vidu mogućnost nastanka interakcija sa drugim lekovima primenjenim istovremeno sa lamivudinom, naročito kada je glavni put njihove eliminacije aktivna renalna sekrecija putem transportnog sistema organskih katjona, kao što je na primer trimetoprim. Drugi lekovi (na primer ranitidin, cimetidin) eliminišu se samo delimično putem ovog mehanizma i nisu pokazali interakciju sa lamivudinom. Nukleozidni analozi (na primer didanozin) kao i zidovudin, ne eliminišu se putem ovog mehanizma, tako da nije verovatno postojanje interakcije sa lamivudinom.
Umereno povećanje Cmax (28%) zapaženo je kod zidovudina kada je primenjen istovremeno sa lamivudinom; međutim, ukupna izloženost (PIK) nije bila značajno promenjena. Zidovudin nema dejstva na farmakokinetiku lamivudina (videti odeljak 5.2).
Zbog sličnosti, lek Epivir ne treba primenjivati istovremeno sa ostalim analozima citidina, poput emtricitabina. Osim toga, lek Epivir ne treba primenjivati zajedno sa drugim lekovima koji sadrže lamivudin (videti odeljak 4.4).
U uslovima in vitro lamivudin inhibira intracelularnu fosforilaciju kladribina, što dovodi do potencijalnog rizika za gubitak efikasnosti kladribina u slučaju primene kombinovane terapije u kliničkim uslovima. Pojedini klinički nalazi takođe podržavaju moguću interakciju između lamivudina i kladribina. Zato se ne preporučuje istovremena primena lamivudina i kladribina (videti odeljak 4.4).
Metabolizam lamivudina ne uključuje CYP3A, te prema tome nije verovatno da će nastupiti interakcije sa lekovima koji se metabolišu pomoću ovog sistema (na primer inhibitori proteaze).
Istovremena primena rastvora sorbitola (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) sa pojedinačnom dozom lamivudina od 300 mg u obliku oralnog rastvora dovodi do dozno-zavisnog smanjenja izloženosti lamivudinu od 14%, 32% i 36% (PIK∞) i smanjenja Cmax lamivudina od 28%, 52% i 55% kod odraslih. Kada je moguće, treba izbegavati hroničnu istovremenu primenu leka Epivir sa lekovima koji sadrže sorbitol ili druge osmotski aktivne polialkohole ili monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). U slučajevima kada se
navedena hronična istovremena primena ne može izbeći, potrebno je uzeti u obzir češće praćenje opterećenja virusom HIV-1.
Trudnoća
Kao opšte pravilo, pri donošenju odluke o primeni antiretrovirusnih lekova za lečenje HIV infekcije kod trudnica, a time i za smanjenje rizika od vertikalnog prenosa HIV infekcije na novorođenče, potrebno je uzeti u obzir podatke dobijene tokom ispitivanja na životinjama kao i kliničko iskustvo primene leka kod trudnica. Ispitivanja na životinjama sa lamivudinom pokazuju povećanje smrti u ranoj embrionskoj fazi kod kunića, ali ne i kod pacova (videti odeljak 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu kod ljudi.
Više od 1000 ishoda nakon izloženosti tokom prvog trimestrau trudnoće i više od 1000 ishoda nakon izloženosti tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, ne ukazuju na malformativnu i feto/neonatalnu toksičnost. Lek Epivir se može primenjivati tokom trudnoće samo ako je to klinički potrebno. Na osnovu navedenih podataka, malo je verovatan rizik od malformacija kod ljudi.
Kod pacijentkinja koje imaju istovremeno prisutnu infekciju virusom hepatitisa, koje su lečene lamivudinom i kod kojih naknadno dođe do trudnoće, potrebno je razmotriti mogućnost recidiva hepatitisa po prestanku terapije lamivudinom.
Poremećaj funkcije mitohondrija: Za nukleozidne i nukleotidne analoge je pokazano da i u in vitro i u in vivo uslovima uzrokuju oštećenje mitohondrija različitog stepena. Postoje prijavljeni slučajevi poremećaja funkcije mitohondrija kod odojčadi koja su bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno (videti odeljak 4.4).
Dojenje
Lamivudin se posle oralne primene izlučivao u majčino mleko u koncentracijama koje su slične onim u serumu. Na osnovu više od 200 parova majka/dete lečenih u terapiji HIV infekcije, koncentracije lamivudina u serumu kod odojčadi čije su majke primale terapiju za lečenje HIV infekcije su veoma male (<4% koncentracija u serumu kod majki) i progresivno se smanjuju do nemerljivih vrednosti kada odojče navrši 24 nedelje. Nema dostupnih podataka o bezbednosti lamivudina kada se primenjuje bebama mlađim od tri meseca. Preporučuje se da majke inficirane HIV-om ni u kom slučaju ne doje svoju decu, kako bi se sprečila transmisija HIV infekcije.
Plodnost
Studije na životinjama su pokazale da lamivudin nema uticaja na plodnost (videti odeljak 5.3).
Nisu rađene studije uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Zabeležena su sledeća neželjena dejstva u toku terapije HIV infekcije lekom Epivir.
Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa primenom terapije, navedene su po telesnim sistemima, klasama organa i ukupnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Povremeno: neutropenija i anemija (i jedna i druga ponekada teške), trombocitopenija
Veoma retko: čista aplazija crvenih krvnih zrnaca
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma retko: laktatna acidoza
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja, nesanica
Veoma retko: periferna neuropatija (ili parestezije)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: kašalj, nazalni simptomi
Gastrointestinalni poremećaji
Često: mučnina, povraćanje, abdominalni bolovi ili grčevi, dijareja
Retko: pankreatitis, povećanje vrednosti amilaze u serumu
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: prolazno povećanje vrednosti enzima jetre (AST, ALT)
Retko: hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: ospa, alopecija
Retko: angioedem
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog i tkiva
Često: artralgije, mišićni poremećaji
Retko: rabdomioliza
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Često: zamor, malaksalost, povišena telesna temperatura
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do porasta telesne mase i koncentracija lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).
Kod HIV inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u vreme otpočinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do manifestovanja inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što je Gravesova bolest i autoimunski hepatitis) u okviru imunske reaktivacije. Međutim, prijavljeno vreme do pojave poremećaja je varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci po započinjanju terapije (videti odeljak 4.4).
Postoje prijavljeni slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa opšte prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Učestalost ove manifestacije nije poznata (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju ARROW (COL105677) učestvovalo je 1206 pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om uzrasta od 3 meseca do 17 godina, od kojih je njih 669 bilo na terapiji abakavirom i lamivudinom ili jednom ili dva puta dnevno (videti odeljak 5.1). Nisu uočeni dodatni bezbednosni problemi kod pedijatrijskih pacijenata koji su bili na jednom od ova dva režima doziranja, u poređenju sa populacijom odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Primena lamivudina u veoma velikim dozama u okviru akutnih ispitivanja na životinjama nije imala za posledicu bilo kakvu toksičnost za organe. Nisu identifikovani nikakvi specifični simptomi ili znaci nakon akutnog predoziranja lamivudinom, osim onih navedenih u delu o neželjenim dejstvima.
Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta treba kontrolisati i, ukoliko je potrebno, primeniti standardnu simptomatsku terapiju. Pošto se lamivudin može odstraniti dijalizom, kontinuirana hemodijaliza se može primeniti u lečenju predoziranja, iako nisu sprovedena ispitivanja.
Farmakološki podaci - Epivir 150mg
Lamivudin je nukleozidni analog koji ispoljava aktivnost protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV) i virusa hepatitisa B (HBV). On se metaboliše intracelularno do aktivnog metabolita, lamivudin 5'-trifosfata. Glavni mehanizam njegovog dejstva je prekidanje lanca rezervne transkripcije virusa. Trifosfat selektivno inhibira dejstvo na replikaciju HIV-1 i HIV-2 in vitro, lamivudin je takođe aktivan protiv kliničkih izolata HIV virusa otpornih na zidovudin. Nisu zapažena antagonistička dejstva in vitro pri primeni lamivudina sa drugim antiretrovirusnim lekovima (testirani lekovi: abakavir, didanozin, nevirapin i zidovudin).
Rezistencija
Rezistencija HIV-1 na lamivudin obuhvata nastanak izmene aminokiseline M184V u blizini aktivnog mesta reverzne transkriptaze (RT) virusa. Navedena varijabilnost se javlja kako u in vitro uslovima tako i kod pacijenata inficiranih HIV-1 virusom koji su lečeni antiretrovirusnom terapijom koja uključuje lamivudin. Mutanti M184V ispoljavaju značajno smanjenu osetljivost na lamivudin i pokazuju smanjeni kapacitet replikacije virusa u in vitro uslovima. Studije u in vitro uslovima ukazuju da izolati virusa rezistentni na zidovudin mogu postati senzitivni na zidovudin u slučaju da istovremeno steknu rezistenciju na lamivudin. Međutim, klinički značaj ovih nalaza ostaje nedovoljno definisan.
Podaci dobijeni u in vitro uslovima ukazuju da nastavak primene lamivudina u okviru antiretrovirusnog terapijskog režima, uprkos razvoju M184V mutacije, može dovesti do rezidualne antiretrovirusne aktivnosti (verovatno usled smanjenja virusne varijabilnosti). Nije utvrđen klinički značaj navedenih nalaza. Dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i onemogućavaju donošenje pouzdanog zaključka u praksi. U svakom slučaju, uvek bi trebalo dati prednost započinjanju terapije osetljivim nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) u odnosu na održavanje terapije lamivudinom. Dakle, održavanje terapije lamivudinom, uprkos nastanku M184V mutacije, treba razmatrati isključivo u slučajevima kada nisu dostupni drugi aktivni NRTI.
Unakrsna rezistencija koju prenosi M184V RT ograničena je na klasu antiretrovirusnih nukleozidnih inhibitora. Zidovudin i stavudin održavaju svoju antiretrovirusnu aktivnost protiv HIV-1 virusa rezistentnog na lamivudin. Abakavir zadržava antiretrovirusno dejstvo protiv HIV-1 virusa rezistentnog na lamivudin, koji ima samo mutaciju M184V. Virus sa M184V RT mutacijom pokazuje <4 puta smanjenje osetljivosti na didanozin; klinički značaj ovih nalaza je nepoznat. Ispitivanje osetljivosti u in vitro uslovima nije standardizovano i rezultati mogu varirati u zavisnosti od metodoloških činjenica.
Lamivudin ispoljava malu citotoksičnost za limfocite periferne krvi, za diferencirane limfocite i monocitno- makrofagnu lozu, kao i za čitav niz progenitorskih ćelija koštane srži in vitro.
Klinička efikasnost i bezbednost
U okviru kliničkih ispitivanja je pokazano da lamivudin u kombinaciji sa zidovudinom smanjuje broj virusa HIV-1 i povećava broj CD4 ćelija. Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da lamivudin u kombinaciji sa zidovudinom dovodi do značajnog smanjenja rizika od napredovanja bolesti i smrtnosti.
Dokazano je u kliničkim ispitivanjima da lamivudin u kombinaciji sa zidovudinom odlaže pojavu izolata rezistentnih na zidovudin kod osoba kod kojih nije prethodno primenjivana antiretrovirusna terapija.
Lamivudin ima široku primenu kao komponenta kombinovane antiretrovirusne terapije sa drugim antiretrovirusnim lekovima iste klase (NRTI) ili različitih klasa (inhibitori proteaze, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).
U kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali lamivudin zajedno sa drugim antiretrovirusnim lekovima (abakavir, nevirapin/efavirenc ili zidovudin) pokazano je da je profil rezistencije zapažen kod pedijatrijskih pacijenata sličan profilu zapaženom kod odraslih, u smislu otkrivene genotipske supstitucije i njihove relativne učestalosti.
Kod dece koja su tokom kliničkih ispitivanja primala oralni rastvor lamivudina istovremeno sa drugim antiretrovirusnim lekovima u obliku oralnog rastvora, rezistencija virusa se javila češće nego kod dece koja su primala tablete (videti opis kliničkih iskustava kod pedijatrijske populacije (kliničko ispitivanje ARROW) i odeljak 5.2).
Pokazalo se da je antiretrovirusna terapija sa više lekova koja sadrži lamivudin efektivna kod pacijenata kojima prethodno nije primenjivana antiretrovirusna terapija, kao i kod pacijenata kod kojih su izolovani virusi sa mutacijom M184V.
Odnos između osetljivosti HIV na lamivudin in vitro i kliničkog odgovora na terapiju koja sadrži lamivudin i dalje je u fazi ispitivanja.
Takođe je pokazano da je lamivudin u dozi od 100 mg jednom dnevno efektivan u lečenju odraslih pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom (za detalje o kliničkim ispitivanjima, videti u sažetku karakteristika leka Zeffix). Međutim, pokazalo se da je za terapiju HIV infekcije, efikasna samo doza lamivudina od 300 mg dnevno (u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima).
Lamivudin nije posebno ispitivan kod pacijenata inficiranih HIV virusom koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa B.
Doziranje jednom dnevno (300 mg jednom dnevno): jedno kliničko ispitivanje je pokazalo da režim doziranja leka Epivir primenjenog jednom dnevno nije inferioran u odnosu na režim primene leka dva puta dnevno. Ovi rezultati dobijeni su u populaciji koja nije bila lečena antiretrovirusnim lekovima, i koja se u prvom redu sastojala od asimptomatskih pacijenata inficiranih HIV-om (CDC stadijum A).
Pedijatrijska populacija:
Poređenje primene abakavira i lamivudina pod režimom doziranja jednom dnevno u odnosu na režim doziranja dva puta dnevno je sprovedena randomizovanim, multicentričnim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjem pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om. U kliničkom ispitivanju ARROW (COL105677) učestvovalo je 1206 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do 17 godina, kojima su se lekovi dozirali u skladu sa preporukama za doziranje prema telesnoj masi, objavljenim u smernicama za lečenje Svetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija HIV infekcije kod odojčadi i dece, 2006). Nakon 36 nedelja lečenja režimom koji je uključivao primenu abakavira i lamivudina dva puta dnevno, 669 ispitanika podobnih za dalje ispitivanje, bilo je randomizovano ili za nastavak lečenja uz doziranje dva puta dnevno ili za prelazak na lečenje abakavirom i lamivudinom jednom dnevno tokom najmanje 96 nedelja. Važno je pomenuti da klinički podaci iz ove studije nisu dostupni za decu mlađu od godinu dana. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli:
Virološki odgovor zasnovan na manje od 80 kopija/mL HIV-1 RNK u plazmi u 48. nedelji i 96. nedelji nakon randomizacije za primenu abakavira + lamivudina jednom dnevno u odnosu na primenu dva puta dnevno u kliničkom ispitivanju ARROW (rezultati analize)| Dva puta dnevnoN (%) | Jednom dnevnoN (%) | |
| Nedelja 0 (Nakon ≥36 nedelja terapije) | ||
| HIV-1 RNK u plazmi< 80 kopija/mL | 250/331 (76) | 237/335 (71) |
| Razlika u riziku (jednom dnevno-dva puta dnevno) | -4,8% (95% IP – 11,5% do + 1,9%), p=0,16 | |
| 48. nedelja | ||
| HIV-1 RNK u plazmi< 80 kopija/mL | 242/331 (73) | 236/330 (72) |
| Razlika u riziku (jednom dnevno- dva puta dnevno) | -1,6% (95% IP – 8,4% do + 5,2%), p=0,65 | |
| 96. nedelja | ||
| HIV-1 RNK u plazmi< 80 kopija/mL | 234/326 (72) | 230/331 (69) |
| Razlika u riziku (jednom dnevno-dva puta dnevno) | -2,3% (95% IP – 9,3% do + 4,7%), p=0,52 | |
U farmakokinetičkoj studiji (PENTA 15), četiri pacijenta mlađa od 12 meseci sa kontrolisanim brojem virusnih kopija je prevedeno sa uzimanja oralnog rastvora abakavira i lamivudina dva puta dnevno na režim doziranja jednom dnevno. Tri pacijenta su imala nemerljiv broj virusnih kopija, a jedan je imao 900 kopija/mL HIV-RNK u plazmi u 48. nedelji. Kod ovih pacijenata nisu uočeni nikakvi bezbednosni problemi.
Grupa koja je primala abakavir i lamivudin jednom dnevno nije pokazala inferiornost u odnosu na grupu pod režimom doziranja od dva puta dnevno, prema unapred određenoj granici neinferiornosti od -12% kao primarni ishod od <80 kopija/mL u 48. nedelji, kao i u 96. nedelji (sekundarni ishod), i za sve ostale ispitivane granične vrednosti (<200 kopija/mL, <400 kopija/mL, <1000 kopija/mL), čiji su se svi rezultati nalazili u okviru pomenute granice neinferiornosti. Analize podgrupa u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jednom dnevno u odnosu na doziranje dva puta dnevno, nisu pokazale značajan uticaj pola, uzrasta ni broja virusnih kopija pri randomizaciji. Zaključci su doneseni na osnovu neinferiornosti nezavisno od metoda analize.
U vreme randomizacije na doziranje jednom odnosno dva puta dnevno (0. nedelja), pacijenti koji su primali farmaceutski oblik tablete su imali višu stopu supresije virusnog opterećenja u odnosu na one pacijente koji su primali bilo koji farmaceutski oblik rastvora u bilo koje vreme. Navedene razlike su primećene u svakoj ispitivanoj uzrasnoj grupi. Ta razlika u stopama supresije između tableta i rastvora održala se sve do 96. nedelje pri doziranju jednom dnevno.
Proporcija pacijenata sa manje od 80 kopija/mL HIV-1 RNK u plazmi pri randomizaciji za doziranje abakavira+lamivudin jednom dnevno u odnosu na dva puta dnevno u kliničkom ispitivanju ARROW: analiza podgrupa prema farmaceutskom obliku| Dva puta dnevno | Jednom dnevno | |
| HIV-1 RNK u plazmi | HIV-1 RNK u plazmi | |
| <80 kopija/mL: | <80 kopija/mL: | |
| n/N (%) | n/N (%) | |
| Nedelja 0. (nakon 36 nedelja terapije) | ||
| Bilo koja terapija u obliku rastvora u bilo koje vreme | 14/26 (54) | 15/30 (50) |
| Svi terapijski režimi u obliku tableta | 236/305 (77) | 222/305 (73) |
| 96. nedelja | ||
| Bilo koja terapija u obliku rastvora u bilo koje vreme | 13/26 (50) | 17/30 (57) |
| Svi terapijski režimi u obliku tableta | 221/300 (74) | 213/301 (71) |
Analize genotipske rezistencije su izvedene na uzorcima sa više od 1000 kopija/mL HIV-1 RNK u plazmi. Otkriveno je više slučajeva rezistencije među pacijentima koji su primali oralni rastvor lamivudina, u kombinaciji sa drugim rastvorima antiretrovirusnih lekova, u poređenju sa onima koji su primali slične doze u obliku tableta. To je u skladu sa nižim stopama virusne supresije koja je primećena kod ovih pacijenata.
Resorpcija:
Lamivudin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, a bioraspoloživost oralno primenjenog lamivudina kod odraslih osoba se normalno kreće između 80 i 85%. Posle oralne primene, srednje vreme (tmax) do postizanja maksimalnih koncentracija u serumu (Cmax) iznosi oko jedan sat. Na osnovu podataka dobijenih iz ispitivanja zdravih dobrovoljaca, pri terapijskoj dozi od 150 mg dva puta dnevno, srednje (CV) vrednosti Cmax i Cmin lamivudina u plazmi u stanju ravnoteže je 1,2 mikrograma/mL (24%) odnosno 0,09 mikrograma/mL (27%). Srednja vrednost (CV) PIK u okviru intervala doza od 12 sati je 4,7
mikrograma·h/mL (18%). Pri terapijskoj dozi od 300 mg jednom dnevno, srednje vrednosti (CV) Cmax i Cmin i 24 sati PIK u stanju ravnoteže je 2,0 mikrograma/mL (26%), 0,04 mikrograma/mL (34%) i 8,9
mikrograma·h/mL (21%).
Tableta od 150 mg je bioekvivalentna, a doza proporcionalna tableti od 300 mg u pogledu vrednosti PIK∞, Cmax i tmax. Primena tableta leka Epivir je bioekvivalentna primeni oralnog rastvora leka Epivir u pogledu parametara PIK∞ i Cmax kod odraslih. Razlike u resorpciji su uočene prilikom poređenja odraslih osoba i pedijatrijske populacije (videti „Posebne populacije“) .
Istovremeno uzimanje lamivudina sa hranom ima za posledicu odloženo tmax i manju Cmax (smanjenje od 47%). Međutim, obim resorpcije lamivudina (na osnovu vrednosti PIK) nije izmenjen.
Ne očekuje se da primena izdrobljenih tableta uz malu količinu polučvrste hrane ili tečnosti utiče na farmaceutski kvalitet, i samim tim se ne očekuje da će izmeniti kliničko dejstvo. Ovaj zaključak je zasnovan na fizičko-hemijskim i farmakokinetičkim podacima, pod pretpostvakom da pacijent izdrobi tabletu i zatim odmah i u celosti unese sadržaj tablete.
Istovremena primena zidovudina ima za posledicu povećanje izloženosti zidovudinu od 13% kao i povećanje u pogledu maksimalnih koncentracija u plazmi od 28%. Ova pojava se ne smatra značajnom u pogledu bezbednosti pacijenta te, prema tome, prilagođavanja doze nisu potrebna.
Distribucija
Na osnovu studija sa intravenskom primenom, srednji volumen distribucije iznosi 1,3 L/kg. Srednji sistemski klirens lamivudina je približno 0,32 L/h/kg, uz pretežno renalni klirens (> 70%) putem transportnog sistema organskih katjona.
Lamivudin ispoljava linearnu farmakokinetiku u okviru terapijskog doznog intervala i karakteriše se ograničenim vezivanjem za glavni protein plazme, albumin (< 16% - 36% za albumin u serumu, u ispitivanjima in vitro).
Ograničeni podaci pokazuju da lamivudin prolazi u centralni nervni sistem i dospeva u cerebrospinalne tečnosti (CSF). Srednji odnos koncentracija lamivudina u CFS/plazmi 2-4 sata nakon oralne primene približno je iznosio 0,12. Nije poznat stvarni obim prolaska lamivudina u CNS i njegova veza sa kliničkom efikasnošću.
Biotransformacija
Poluvreme eliminacije lamivudina u plazmi nakon oralno primenjene doze je 18 do 19 sati i aktivni metabolit, intracelularni lamivudin fosfat, karakteriše se produženim terminalnim poluvremenom eliminacije u ćeliji (16 do 19 sati). Kod 60 zdravih, odraslih dobrovoljaca, pokazano je da je lek Epivir 300 mg primenjen jednom dnevno farmakokinetički ekvivalentan u stanju ravnoteže sa lekom Epivir 150 mg primenjenim dva puta dnevno u pogledu PIK24 i Cmax intracelularnog trifosfata.
Lamivudin se pretežno izlučuje u nepromenjenom obliku putem renalne ekskrecije. Verovatnoća nastanka metaboličkih interakcija lamivudina sa drugim lekovima je mala zbog malog obima metabolizma u jetri (5 - 10%) i niskog stepena vezivanja za proteine plazme.
Eliminacija
Studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da poremećaj funkcije bubrega utiče na eliminaciju lamivudina. Preporučen režim doziranja kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 50 mL/min prikazan je u odeljku o doziranju (videti odeljak 4.2).
Interakcija sa trimetoprimom, sastavnom supstancom kotrimoksazola, prouzrokuje povećanje izloženosti lamivudinu od 40% pri primeni terapijskih doza. Ovo ne iziskuje prilagođavanje doza, izuzev ako pacijent nema pri tome i oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke 4.5 i 4.2). Primenu kotrimoksazola sa lamivudinom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo proceniti.
Posebne populacije
Deca: ukupna bioraspoloživost lamivudina (približno 58–66%) bila je smanjena kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina. Kod dece, primena tableta dovela je do većih vrednosti PIK∞ i Cmax lamivudina u plazmi u poređenju sa primenom oralnog rastvora, datog zajedno sa rastvorima drugih antiretrovirusnih lekova. Kod dece koja su primenjivala oralni rastvor lamivudina prema preporučenom režimu doziranja, izloženost lamivudinu u plazmi bila je u rasponu vrednosti kao i kod odraslih. Kod dece koja su primenjivala tablete lamivudina za oralnu primenu prema preporučenom režimu doziranja, izloženost lamivudinu u plazmi bila je veća nego kod dece koja su primenjivala oralni rastvor, jer su putem tableta primenjene veće doze (mg/kg), kao i zbog toga jer je bioraspoloživost tableta veća (videti odeljak 4.2). Farmakokinetička pedijatrijska ispitivanja oralnog rastvora i tableta pokazala su da doziranje jednom dnevno obezbeđuje ekvivalentnu vrednost PIK0-24 kao kod doziranja dva puta dnevno (ukupna dnevna doza je ista).
Postoji ograničena količina farmakokinetičkih podataka za pacijente mlađe od tri meseca. Kod novorođenčadi uzrasta od nedelju dana, oralni klirens lamivudina bio je smanjen u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima i verovatno je da je posledica nezrele funkcije bubrega i promenljive resorpcije. Prema tome, da bi se ostvarila slična ekspozicija kod odraslih i u pedijatrijskoj populaciji, preporučena doza kod novorođenčadi iznosi 4 mg/kg/dnevno. Procene glomerularne filtracije ukazuju da bi za ostvarivanje
slične ekspozicije kod odraslih osoba i pedijatrijskih pacijenata trebalo da odgovarajuća doza za decu uzrasta od šest nedelja i starija bude 8 mg/kg/dnevno.
Farmakokinetički podaci su dobijeni iz 3 farmakokinetička klinička ispitivanja (PENTA 13, PENTA 15 i farmakokinetička podstudija u okviru kliničkog ispitivanja ARROW) u kojoj su učestvovala deca mlađa od 12 godina. Podaci su prikazani u sledećoj tabeli:
Sažetak vrednosti PIK(0-24) (mikrograma.h/mL) lamivudina u plazmi u stanju ravnoteže i statističko poređenje režima doziranja pri oralnoj primeni jednom dnevno, u odnosu na dva puta dnevno u svim kliničkim ispitivanjima| Kliničko ispitivanje | Uzrasna grupa | Lamivudin8 mg/kg jednom dnevno doziranje- geometrijska srednja vrednost (95% CI) | Lamivudin4 mg/kg dva puta dnevno doziranje- geometrijska srednja vrednost (95% CI) | Poređenje režima doziranja jednom dnevno, nasuprot dva puta dnevno Odnos geometrijskih srednjih vrednosti(90% IP) |
| Farmakokinetičko | Od 3 do 12 godina | 13,0 | 12,0 | 1,09 |
| ispitivanje u okviru | (N=35) | (11,4; 14,9) | (10,7; 13,4) | (0,979; 1,20) |
| kliničkog | ||||
| ispitivanja | ||||
| ARROW | ||||
| Deo 1 | ||||
| PENTA 13 | Od 2 do 12 godina | 9,80 | 8,88 | 1,12 |
| (N=19) | (8,64; 11,1) | (7,67; 10,3) | (1,03; 1,21) | |
| PENTA 15 | Od 3 do 36 meseci | 8,66 | 9,48 | 0,91 |
| (N=17) | (7,46; 10,1) | (7,89; 11,40) | (0,79; 1,06) |
U kliničkom ispitivanju PENTA 15 geometrijske srednje vrednosti PIK0-24 (95% IP) lamivudina u plazmi kod četiri pacijenta mlađa od 12 meseci života koji su prevedeni sa režima doziranja od dva puta dnevno na režim doziranja jednom dnevno (videti odeljak 5.1) su 10,31 (6,26; 17,0) mikrograma·h/mL kod režima doziranja jednom dnevno i 9,24 (4,66; 18,3) mikrograma·h/mL pri režimu doziranja dva puta dnevno.
Trudnoća: Nakon oralne primene, farmakokinetika lamivudina u poznoj trudnoći bila je slična kao kod žena koje nisu bile trudne.
Farmaceutski podaci - Epivir 150mg
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna; Natrijum–skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat.
Film obloga tablete:
Opadry®YS-1-7706-G White, sastav:
Hipromeloza;
Titan-dioksid (E171); Makrogol 400;
Polisorbat 80.
Unutrašnje pakovanje leka je HDPE bočica zatvorena sigurnosnim (HDPE ili polipropilenskim) zatvaračem koji sadrži 60 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.
