Perjeta® 420mg koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Perjeta 420mg
Rani stadijum karcinoma dojke
Lek Perjeta je indikovan za upotrebu u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom za:
-
neoadjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim, lokalno uznapredovalim, zapaljenjskim ili karcinomom dojke u ranom stadijumu sa visokim rizikom od recidiva (videti odeljak 5.1)
-
adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa ranim stadijumom HER2 pozitivnog karcinoma dojke sa visokim rizikom od recidiva (videti odeljak 5.1)
Metastatski karcinom dojke
Lek Perjeta je indikovan za upotrebu u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom kod odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim ili lokalno uznapredovalim neresektabilnim karcinomom dojke koji ranije nisu primali anti-HER2 terapiju, niti hemioterapiju za svoju metastatsku bolest.
Lek Perjeta sme da se uvodi u terapiju samo pod nadzorom lekara iskusnog u primeni antikancerskih lekova. Lek Perjeta sme da daje samo stručan zdravstveni radnik koji je osposobljen za reagovanje u slučaju pojave anafilakse i u okruženju u kome je odmah na raspolaganju kompletna oprema za reanimaciju.
Doziranje
Pacijenti kod kojih se primenjuje lek Perjeta moraju imati HER2-pozitivan tumorski status, koji se definiše kao imunohistohemijski skor (engl. immunohistochemistry, IHC) 3+ i/ili koeficijent ≥ 2,0 po in situ hibridizaciji (ISH) što se procenjuje validiranim testom.
Da bi se obezbedili tačni i reproducibilni rezultati, testiranje se mora sprovesti u specijalizovanoj laboratoriji, koja može da obezbedi validaciju postupka testiranja. Za kompletna uputstva o tome kako se radi ovaj test i kako se tumače njegovi rezultati, molimo da pročitate Uputstvo za upotrebu validiranih testova na HER2.
Preporučena inicijalna udarna doza pertuzumaba iznosi 840 mg i daje se u vidu intravenske infuzije u trajanju od 60 minuta; posle toga se na svake tri nedelje doza održavanja od 420 mg daje u vidu intravenske infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta. Nakon završetka svake infuzije, preporučuje se period posmatranja u trajanju od 30 do 60 minuta. Period posmatranja treba da bude završen pre primene bilo koje naredne infuzije trastuzumaba ili hemioterapije (videti odeljak 4.4).
Lek Perjeta i trastuzumab treba da se primene jedan za drugim, a ne da se mešaju u istoj infuzionoj kesi. Lek Perjeta i trastuzumab mogu da se daju po bilo kom redosledu. Kada se daje uz lek Perjeta, preporuka je da se prati tronedeljni režim primene trastuzumaba kao:
-
Intravenska infuzija sa inicijalnom dozom trastuzumaba od 8 mg/kg telesne mase, praćena dozom održavanja od 6 mg/kg telesne mase na svake tri nedelje ili
-
Kao fiksna supkutana doza trastuzumaba (600 mg) injekcijom, svake tri nedelje bez obzira kolika je telesna masa pacijenta.
Kod pacijenata koji primaju taksan, lek Perjeta i trastuzumab treba primeniti pre taksana.
Kada se daje uz lek Perjeta, primena docetaksela se može započeti u dozi od 75 mg/m2, a nakon toga povećati do 100 mg/m2 u zavisnosti od izabranog režima i podnošenja inicijalne doze. Alternativno, docetaksel se može davati u dozi od 100 mg/m2 na svake 3 nedelje od početka, ponovo u zavisnosti od izabranog režima. Ako se koristi režim zasnovan na karboplatinu, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 tokom čitave terapije (bez povećavanja doze). Kada se primenjuje uz lek Perjeta kao adjuvantna terapija, preporučena doza paklitaksela je 80 mg/m2 jednom nedeljno tokom 12 nedeljnih ciklusa.
Kod pacijenata koji primaju režim zasnovan na antraciklinu, lek Perjeta i trastuzumab treba primeniti nakon završetka čitavog režima sa antraciklinom (videti odeljak 4.4).
Metastatski karcinom dojke
Lek Perjeta treba primeniti u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Terapija lekom Perjeta i trastuzumabom se može nastaviti do progresije bolesti ili pojave nesavladive toksičnosti, čak i ako se lečenje docetakselom obustavi.
Rani stadijum karcinoma dojke
U neoadjuvantnom lečenju, lek Perjeta treba da se primenjuje u 3 do 6 ciklusa zajedno sa trastuzumabom i hemioterapijom, kao deo kompletnog režima za lečenje ranog karcinoma dojke (videti odeljak 5.1).
U adjuvantnom lečenju, lek Perjeta treba da se primenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom ukupno godinu dana (do 18 ciklusa ili recidiva bolesti ili nesavladive toksičnosti, šta god se javi prvo) kao deo kompletnog režima za lečenje karcinoma dojke u ranom stadijumu i bez obzira na vreme obavljanja hirurške intervencije. Lečenje bi trebalo da uključuje standardnu hemioterapiju zasnovanu na antraciklinu i/ili taksanu. Lek Perjeta i trastuzumab treba uvesti 1. dana prvog ciklusa koji uključuje taksan i treba nastaviti s njihovom primenom čak i ako se hemioterapija obustavi.
Odložene ili propuštene doze
Preporuke o odloženim ili propuštenim dozama date su u Tabeli 1.
Tabela 1. Preporuke o odloženim ili propuštenim dozama
Vreme između dve uzastopne infuzije Lek Perjeta trastuzumab IV SC < 6 nedelja Doza od 420 mg pertuzumaba treba da se primeni što je pre moguće. Nemojte čekati do sledeće planirane doze. Nakon toga pratite inicijalno planiraniraspored doziranja. Doza od 6 mg/kg trastuzumaba treba da sei.v. primeni što je pre moguće. Nemojte čekati do sledeće planirane doze. Nakon toga pratiteinicijalno planirani raspored doziranja. Fiksna doza od 600 mg trastuzumaba treba da ses.c. primeni što je pre moguće. Nemojte čekati do sledeće planirane doze. ≥ 6 nedelja Inicijalnu dozu od 840 mg pertuzumaba treba ponovo primeniti kao 60- minutnu infuziju, praćenu dozom održavanja od 420 mgi.v. svake tri nedelje. Inicijalnu dozu od 8 mg/kg trastuzumaba treba ponovo i.v. primeniti u periodu od oko 90 minuta, praćenu dozom održavanja od 6mg/kg i.v. svake tri nedelje. Promena doze
Za lek Perjeta ili trastuzumab se ne preporučuje smanjenje doze. Za detalje u pogledu primene trastuzumaba, pogledajte Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.
Pacijenti mogu da nastave sa terapijom tokom perioda reverzibilne mijelosupresije izazvane hemioterapijom, ali ih treba pažljivo pratiti da se tokom ovog vremena uoče sve komplikacije neutropenije. Za promene doze docetaksela i drugih hemioterapijskih lekova, pročitajte odgovarajući Sažetak karakteristika leka.
Ukoliko se terapija trastuzumabom obustavi, treba obustaviti i terapiju lekom Perjeta.
Disfunkcija leve komore
Primenu leka Perjeta i trastuzumaba treba obustaviti na najmanje 3 nedelje u slučaju pojave znakova i simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Lek Perjeta treba obustaviti ako se potvrdi simptomatska srčana insuficijencija (za više detalja videti odeljak 4.4).
Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke
Pacijenti treba da imaju pred-terapijsku vrednost ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≥ 50%. Lek Perjeta i trastuzumab treba obustaviti na najmanje 3 nedelje radi:
-
smanjenja vrednosti LVEF na manje od 40%
-
vrednost LVEF od 40%-45% uz smanjenje od ≥ 10% ispod pred-terapijske vrednosti.
Lek Perjeta i trastuzumab mogu ponovo da se uvedu u terapiju ako se vrednost LVEF oporavi do vrednosti od > 45% ili 40-45% uz razliku od < 10% ispod pred-terapijskih vrednosti.
Pacijenti sa karcinomom dojke u ranom stadijumu
Pacijenti treba da imaju pred-terapijsku vrednost ejekcione frakcije leve komore (LVEF) od ≥ 55% (≥ 50% nakon završetka antraciklinske komponente hemioterapije, ako se daje). Lek Perjeta i trastuzumab treba obustaviti na najmanje 3 nedelje radi:
-
smanjenja vrednosti LVEF na manje od 50% uz smanjenje od ≥ 10% ispod pred-terapijskih vrednosti.
Lek Perjeta i trastuzumab mogu ponovo da se uvedu ako se vrednost LVEF oporavi do vrednosti od ≥50% ili do razlike od < 10% ispod pred-terapijskih vrednosti.
Stariji pacijenti
Nisu zabeležene uopštene razlike u efikasnosti leka Perjeta kod pacijenata starosti ≥65 i <65 godina. Za populaciju pacijenata starijeg životnog doba ≥ 65 godina nije neophodno nikakvo prilagođavanje doze. Za pacijente > 75 godina dostupni podaci su ograničeni. Videti odeljak 4.8 za procenu bezbednosti primene leka kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije neophodno prilagođavanje doze pertuzumaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog ograničenosti raspoloživih podataka o farmakokinetici (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bezbednost i efikasnost leka Perjeta nisu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Perjeta nisu ustanovljeni kod pacijenata mlađih od 18 godina. Primena leka Perjeta nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji karcinoma dojke.
Način primene
Lek Perjeta se primenjuje intravenskom infuzijom. Ne sme se primenjivati u vidu brze intravenske injekcije niti bolusa. Za uputstva za razblaživanje leka Perjeta pre svake primene, videti odeljke 6.2 i 6.6.
Za primenu inicijalne doze preporučuje se da trajanje infuzije bude 60 minuta. Ako pacijent prvu infuziju dobro podnese, naredne infuzije mogu da traju od 30 minuta do 60 minuta (videti odeljak 4.4).
Reakcije na infuziju
Brzina infuzije se može usporiti ili se ona može potpuno obustaviti ako pacijent razvije reakciju na infuziju (videti odeljak 4.8). Infuzija se može nastaviti kada se simptomi potpuno povuku. Terapija koja uključuje primenu kiseonika, beta agoniste, antihistaminike, brza intravenska primena tečnosti i antipiretika može takođe da pomogne da se ovi simptomi ublaže.
Reakcije preosetljivosti/anafilaksa
Infuziju treba odmah i trajno prekinuti ako pacijent manifestuje reakciju gradusa 4 po NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksa), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (videti odeljak 4.4).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Praćenje bioloških lekova
U cilju poboljšanja praćenja primene bioloških lekova, treba jasno zabeležiti ime i broj serije datog leka.
Disfunkcija leve komore (uključujući i kongestivnu srčanu insuficijenciju)
Smanjenje vrednosti LVEF se beleži uz primenu lekova koji blokiraju aktivnost HER2, što uključuje i lek Perjeta. Incidenca simptomatske disfunkcije leve komore u sistoli (LVD) [kongestivna srčana insuficijencija] bila je veća kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom u poređenju sa lečenjem trastuzumabom i hemioterapijom. Pacijenti koji su ranije primali antracikline ili radioterapiju u predelu grudnog koša mogu biti pod većim rizikom od smanjenja vrednosti LVEF. U većini slučajeva, simptomatska srčana insuficijencija prijavljena u okviru adjuvantne terapije, bila je kod pacijenata koji su primali hemioterapiju zasnovanu na antraciklinu (videti odeljak 4.8).
Lek Perjeta nije ispitivan kod pacijenata: koji imaju vrednost LVEF pre početka ove terapije < 50%; koji imaju kongestivnu srčanu insuficijenciju u anamnezi (CHF); kojima se vrednost LVEF smanjila na < 50% tokom prethodne adjuvantne terapije trastuzumabom; ili sa stanjima koja mogu da oslabe funkciju leve komore kao što su nekontrolisana hipertenzija, nedavni infarkt miokarda, teška srčana aritmija koja iziskuje terapiju ili kumulativno prethodno izlaganje antraciklinu do > 360 mg/m2 doksorubicina ili sličnih lekova.
Potrebno je da se vrednost LVEF proceni pre uvođenja leka Perjeta i u redovnim intervalima tokom terapije lekom Perjeta (npr. jednom tokom neoadjuvantnog lečenja i na svakih 12 nedelja u adjuvantnom lečenju ili lečenju metastaza) da se obezbedi da vrednost LVEF ostane u granicama normalnih vrednosti. Ako se vrednost LVEF smanji kako je navedeno u odeljku 4.2 i ne popravi se, ili čak ako se dodatno pogorša prilikom naredne procene, treba ozbiljno razmisliti o potpunom prekidu terapije lekom Perjeta i trastuzumabom, osim ako se ne smatra da korist za konkretnog pacijenta nije veća od rizika.
Pre upotrebe leka Perjeta sa antraciklinima treba pažljivo razmotriti rizik od srčanih problema i proceniti rizik u odnosu na medicinske potrebe svakog pacijenta ponaosob. Na osnovu farmakološkog dejstva agenasa koji ciljaju HER2 i antraciklina, može se očekivati da rizik od kardiološke toksičnosti bude veći prilikom istovremene primene leka Perjeta i antraciklina nego kada se koriste jedan za drugim.
Sekvencijalna primena leka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i taksanom) procenjena je nakon primene epirubicina ili doksorubicina kao komponenti mnogih režima zasnovanih na antraciklinu u studijama APHINITY i BERENICE. Ipak, dostupni su samo ograničeni podaci o bezbednosti za istovremenu upotrebu leka Perjeta i antraciklina. U studiji TRYPHAENA, lek Perjeta je primenjivan istovremeno sa epirubicinom, kao deo FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) režima (videti odeljke 4.8 i 5.1).
Lečeni su samo pacijenti koji nisu prethodno primali hemioterapiju i oni su primili male kumulativne doze epirubicina (do 300 mg/m2). U ovoj studiji, kardiološka bezbednost bila je slična onoj koja je zabeležena kod pacijenata koji su dobijali isti režim uz jedinu razliku što je lek Perjeta primenjivan sekvencijalno (nakon FEC hemioterapije).
Reakcije na infuziju
Lek Perjeta se dovodi u vezu sa pojavom reakcija na infuziju, uključujući događaje sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata tokom i još 60 minuta posle primene prve infuzije i tokom i još 30-60 minuta posle primene narednih infuzija leka Perjeta. Ako dođe do značajne reakcije na infuziju, tu infuziju treba usporiti ili prekinuti i primeniti odgovarajuću medicinsku terapiju.
Pacijente treba proceniti i pažljivo pratiti sve dok se svi znakovi i simptomi potpuno ne povuku. Trajno obustavljanje terapije treba razmotriti kod pacijenata koji su imali teške reakcije na infuziju. Ova klinička procena treba da se bazira na težini prethodnih reakcija i odgovoru na primenjenu terapiju za saniranje neželjene reakcije (videti odeljak 4.2).
Reakcije preosetljivosti/anafilaksa
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave reakcija preosetljivosti. Tokom primene leka Perjeta, primećeni su slučajevi teške preosetljivosti, uključujući i anafilaksu i događaje sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Lekovi za terapiju takvih reakcija, kao i oprema za hitne slučajeve, treba da bude odmah na raspolaganju.
Lek Perjeta treba trajno obustaviti ako pacijent manifestuje reakciju preosetljivosti gradusa 4 po NCI- CTCAE (anafilaksa), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (videti odeljak 4.2).
Febrilna neutropenija
Pacijenti koji su na terapiji lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom su u povećanom riziku od febrilne neutropenije u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo, trastuzumab i docetaksel, posebno tokom primene prva 3 ciklusa terapije (videti odeljak 4.8).U kliničkoj studiji CLEOPATRA kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, najmanji broj neutrofila je bio sličan kod pacijenata koji su primali lek Perjeta i kod onih koji su primali placebo. Veća incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata koji su primali lek Perjeta je bila povezana sa većom incidencom mukozitisa i dijareje kod tih pacijenata. Treba razmotriti simptomatsku terapiju mukozitisa i dijareje. Po obustavi primene docetaksela nije zabeležen nijedan slučaj febrilne neutropenije.
Dijareja
Lek Perjeta može izazvati tešku dijareju. Dijareja je najčešća tokom istovremene primene sa terapijom taksanom. Stariji pacijenti (> 65 godina) mogu biti pod većim rizikom za pojavu dijareje nego mlađi pacijenti (< 65 godina). Dijareju treba lečiti u skladu sa standardnom praksom i smernicama. Treba razmotriti ranu intervenciju primenom loperamida, nadoknadom tečnosti i elektrolita, naročito kod starijih pacijenata, kao i u slučaju teške ili dugotrajne dijareje. Treba razmotriti prekid terapije pertuzumabom ukoliko se stanje pacijenta ne poboljša. Kad se dijareja stavi pod kontrolu, terapija pertuzumabom se može nastaviti.
Nisu zabeležene nikakve farmakokinetičke (FK) interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba, ili između pertuzumaba i docetaksela u jednoj pod-studiji sa 37 pacijenata u randomizovanoj, pivotalnoj studiji CLEOPATRA sa metastatskim karcinomom dojke. Uz to, u populacionoj FK analizi, nisu nađeni dokazi o interakcijama između pertuzumaba i trastuzumaba ili između pertuzumaba i docetaksela. Odsustvo interakcije lekova je potvrđeno farmakokinetičkim podacima iz studija NEOSPHERE i APHINITY.
Pet studija je ispitivalo dejstvo pertuzumaba na FK istovremeno davanih citotoksičnih agenasa, docetaksela, paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina i erlotiniba. Nisu nađeni dokazi o FK interakcijama između pertuzumaba i bilo kog od navedenih agenasa. Farmakokinetika pertuzumaba u ovim ispitivanjima bila je slična kao i u ispitivanjima kada je ovaj lek primenjivan sam.
Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne mere kontracepcije dok su na terapiji lekom Perjeta i još 6 meseci nakon primene poslednje doze pertuzumaba.
Trudnoća
Podaci o primeni pertuzumaba kod trudnica su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Ne preporučuje se primena leka Perjeta tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Budući da se humani IgG izlučuje u majčino mleko, a nije poznato koliki je potencijal da se pertuzumab resorbuje i naškodi odojčetu, treba doneti odluku da se dojenje obustavi ili da se terapija obustavi, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Perjeta za ženu (videti odeljak 5.2).
Plodnost
Kod životinja nisu rađene konkretne studije da se ispita dejstvo pertuzumaba na fertilitet. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim na cinomolgus majmunima nisu mogli da se izvedu definitivni zaključci o neželjenim efektima na muške reproduktivne organe. Nisu zabeležene nikakve neželjene reakcije kod polno zrelih ženki cinomolgus majmuna izloženih pertuzumabu (videti odeljak 5.3).
Na osnovu zabeleženih neželjenih dejstava, lek Perjeta ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom terapije lekom Perjeta, može doći do vrtoglavice (videti odeljak 4.8). Pacijentima koji budu imali reakciju na infuziju treba savetovati da ne upravljaju vozilima i rukuju mašinama dok se ovi simptomi potpuno ne povuku.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost leka Perjeta ispitivana je na preko 6000 pacijenata, u ispitivanjima faze I, II i III kod pacijenata sa različitim vrstama maligniteta koji su lek Perjeta uglavnom primali u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima. Ove studije obuhvataju pivotalna ispitivanja CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) i APHINITY (n=4804) [objedinjeno prikazani u Tabeli 2]. Bezbednost primene leka Perjeta po pravilu je bila dosledna u studijama, iako su se incidenca i najčešće neželjene reakcije na lek (engl. Adverse Drug Reactions, ADR) menjali zavisno od toga da li je lek Perjeta primenjivan kao monoterapija ili istovremeno sa drugim antineoplastičnim lekovima.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 2 daje sažeti prikaz ADR iz grupa lečenih lekom Perjeta u sledećim pivotalnim kliničkim ispitivanjima:
-
CLEOPATRA, u kome je lek Perjeta primenjivana u kombinaciji sa docetakselom i trastuzumabom kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke (n=453)
-
NEOSPHERE (n=309) i TRYPHAENA (n=218) u kojima je lek Perjeta neoadjuvantno primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, zapaljenjskim ili karcinomom dojke u ranom stadijumu
-
APHINITY, u kojoj je lek Perjeta adjuvantno primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom zasnovanom na antraciklinu, koja nije zasnovana na antraciklinu ili koja sadrži taksan kod pacijenata sa karcinomom dojke u ranom stadijumu (n=2364).-----
Pored toga, ADR prijavljene tokom post-marketinškog praćenja uvrštene su u Tabelu 2. Budući da je u ovim ispitivanjima lek Perjeta bio korišćen sa trastuzumabom i hemioterapijom, teško je utvrditi uzročni odnos nekog neželjenog događaja sa konkretnim lekom.
Dole su navedene ADR korišćenjem termina koje za sisteme klasa organa (SOC) preporučuje MedDRA i po sledećim kategorijama učestalosti:
Veoma često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremeno ( ≥ 1/1000 do < 1/100) Retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) Veoma retko (< 1/10000)
Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)
U okviru svake kategorije učestalosti i SOC, ADR su prikazane opadajućoj ozbiljnosti.
Najčešće ADR (≥30%) iz ovih objedinjenih podataka bile su dijareja, alopecija, mučnina, umor, neutropenija i povraćanje. Najčešće ADR gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE (≥10%) bile su neutropenija i febrilna neutropenija.
Tabela 2 Sažeti prikaz ADR kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u kliničkim ispitivanjima^ i tokom post-marketinškog praćenja leka†
Klasa sistema organa Veoma često Često Povremeno Retko Infekcije i infestacije Nazofaringitis Paronihija Infekcije gornjih disajnih puteva Poremećaji krvi i limfnog sistema Febrilna neutropenija* Neutropenija LeukopenijaAnemija Poremećaji imunskog sistema Reakcija na infuziju°°,* Preosetljivost°,*Preosetljivost na lek°,* Anafilaktička reakcija°,* Sindrom oslobađanja citokina°° Poremećaji metabolizma iishrane Smanjeni apetit Sindrom lize tumora† Psihijatrijskiporemećaji Insomnija Poremećaji nervnog sistema Periferna neuropatija Glavobolja DisgeuzijaPeriferna senzorna neuropatija VrtoglavicaParestezija Poremećaji oka Povećana lakrimacija Kardiološki poremećaji Disfunkcija leve komore** Kongestivna srčana insuficijencija** Vaskularniporemećaji Naleti vrućine Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji Kašalj Epistaksa Dispneja Intersticijalna bolest plućaPleuralna efuzija Gastrointestinalni poremećaji Dijareja Povraćanje Stomatitis MučninaKonstipacija Klasa sistema organa Veoma često Često Povremeno Retko DispepsijaBol u abdomenu Poremećaji kože i potkožnog tkiva Alopecija OsipPoremećaji noktiju PruritusSuva koža Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva Mijalgija ArtralgijaBol u ekstremitetima Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Zapaljenje sluzokože Periferni edem PireksijaUmor Astenija Drhtavica Bol Edem ^ Tabela 2 pokazuje objedinjene podatke iz sveukupnog perioda terapije u studiji CLEOPATRA (data cutoff 11 februar 2014; medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 24) i iz perioda neoadjuvantne terapije u studiji NEOSPHERE (medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 4, u svim grupama) i TRYPHAENA (medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 3 – 6 u svim grupama) i za period lečenja u studiji APHINITY (medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 18).
* Uključujući i ADR sa fatalnim ishodom.
**Za ukupni period lečenja u ove 4 studije. Incidenca disfunkcije leve komore i kongestivne srčane insuficijencije odražavaju preferirane termine MedDRA prijavljene u pojedinačnim studijama.
° Reakcije preosetljivosti/anafilaksa zasnivaju se na grupi termina.
°° Reakcija na infuziju uključuje čitav spektar različitih termina unutar vremenskog razdoblja, videti dole „Opis odabranih neželjenih reakcija“.
†ADR prijavljene tokom post-marketinškog praćenja leka
Opis odabranih neželjenih reakcija
Disfunkcija leve komore (LVD)
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA sa metastatskim karcinomom dojke, incidenca disfunkcije leve komore tokom studije, bila je veća u placebo-kontrolisanoj grupi nego u grupi koja je primala lek Perjeta (8,6% i 6,6%, tim redom). Incidenca simptomatske disfunkcije leve komore je takođe bila manja u grupi pacijenata koji su primali lek Perjeta (1,8% u placebo-kontrolisanoj grupi nasparam 1,5% u grupi koja je primala lek Perjeta) (videti odeljak 4.4).
U neoadjuvantnoj studiji NEOSPHERE, u kojoj su pacijenti primali 4 ciklusa leka Perjeta kao neoadjuvantnu terapiju, učestalost disfunkcije leve komore (tokom ukupnog perioda terapije) je bila veća u grupi pacijenata lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom (7,5%) u odnosu na grupu pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom (1,9%). Primećen je jedan slučaj simptomatske disfunkcije leve komore u grupi lečenoj lekom Perjeta i trastuzumabom.
U neoadjuvantnoj studiji TRYPHAENA, incidenca disfunkcije leve komore (tokom ukupnog perioda lečenja) bila je 8,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta sa trastuzumabom i FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), a nakon toga lekom Perjeta uz trastuzumab i docetaksel; 9,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nakon FEC protokola i 6,6% u grupi lečenoj lekom Perjeta u kombinaciji sa TCH (docetaksel, karboplatin i trastuzumab) protokolom. Incidenca simpotomatske disfukcije leve komore (kongestivna srčana insuficijencija) bila je 1,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nakon FEC protokola (ovo isključuje pacijenta kod kojeg se javila simptomatska disfunkcija leve komore tokom lečenja FEC protokolom pre primene leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom), kao i 1,3% pacijenata u grupi lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa TCH. Ni kod jednog pacijenta iz grupe lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa
trastuzumabom i FEC, a zatim lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nije se javila simptomatska disfunkcija leve komore.
U neoadjuvantnom periodu BERENICE kliničke studije incidenca simptomatske disfunkcije leve komore NYHA klase III/IV (kongestivna srčana insuficijencija prema klasifikaciji NCI-CTCAE v.4) iznosila je 1,5% u grupi lečenoj zgusnutim dozama (engl. dose dense) doksorubicina i ciklofosfamida (AC režim) a nakon toga lekom Perjeta uz trastuzumab i paklitaksel, dok niko od pacijenata (0%) nije imao simptomatsku disfunkciju leve komore u grupi lečenoj FEC režimom nakon čega je usledila primena leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Incidenca asimptomatske disfunkcije leve komore (smanjenje vrednosti ejekcione frakcije prema verziji 4 NCI-CTCAE klasifikacije) iznosila je 7% u grupi lečenoj zgusnutim (engl. dose dense) AC režimom, nakon čega je usledila primena leka Perjeta sa trastuzumabom i paklitakselom i 3,5% u grupi lečenoj FEC režimom, nakon čega je usledila primena leka Perjeta sa trastuzumabom i docetakselom.
U studiji APHINITY, incidenca simptomatske srčane insuficijencije (NYHA klasa III ili IV) sa smanjenjem vrednosti LVEF od najmanje 10% od početne vrednosti i do <50% bila je <1% (0,8% pacijenata lečenih lekom Perjeta naspram 0,4% pacijenata koji su dobijali placebo). Od pacijenata koji su imali simptomatsku srčanu insuficijenciju, 62,5% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 66,7% pacijenata koji su primali placebo se oporavilo (definisano kao dva uzastopna praćenja vrednosti LVEF veća od 50%) prilikom preseka podataka. Većina događaja prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni antraciklinom. Asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klasa II) padovi vrednosti LVEF od najmanje 10% od početne vrednosti i do <50% prijavljeni su kod 2,7% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 2,9% pacijenata lečenih placebom, od kojih se 84,4% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 87,0% pacijenata koji su dobijali placebom oporavilo prilikom preseka podataka.
Reakcije na infuziju
Reakcija na infuziju u pivotalnim kliničkim ispitivanjima bila je definisana kao svaki događaj koji je prijavljen kao preosetljivost, anafilaktička reakcija, akutna reakcija na infuziju ili sindrom oslobađanja citokina tokom infuzije ili na sam dan infuzije. U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA, inicijalna doza leka Perjeta davana je dan pre primene trastuzumaba i docetaksela da bi se omogućilo ispitivanje reakcija koje su povezane sa lekom Perjeta. Prvog dana, kada je primenjivan samo lek Perjeta, sveukupna učestalost reakcija na infuziju iznosila je 9,8% u grupi koja je primala placebo i 13,2% u grupi koja je primala lek Perjetu, gde je većina ovih reakcija na infuziju bila blaga ili umerena. Najčešće reakcije na infuziju (≥ 1,0%) u grupi koja je primala lek Perjeta bile su pireksija, jeza/drhtavica, umor, astenija, preosetljivost i povraćanje.
Tokom drugog ciklusa, kada su svi lekovi primenjeni istog dana, najčešće reakcije na infuziju u grupi koja je primala lek Perjeta (≥ 1,0%) bile su umor, disgeuzija, preosetljivost na lek, mijalgija i povraćanje (videti odeljak 4.4.).
U neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima, lek Perjeta primenjivan je istog dana kao i druge studijske terapije, u svim ciklusima. Reakcije na infuziju javile su se kod 18,6%-25,0% pacijenata prvog dana primene leka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom). Vrsta i težina događaja su bile u skladu sa onim zabeleženim u CLEOPATRA studiji u ciklusima kad je lek Perjeta bio primenjen istog dana kao i trastuzumab i docetaksel, i većina reakcija je po težini bila blaga ili umerena.
Reakcije preosetljivosti/anafilaksa
U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke, sveukupna učestalost događaja preosetljivosti/anafilakse koji su prijavljeni od strane istraživača tokom celokupnog terapijskog perioda iznosila je 9,3% u grupi koja je primala placebo i 11,3% u grupi koja je primala lek Perjeta, od čega su 2,5% bile gradusa 3, a 2,0% gradusa 4 po klasifikaciji NCI-CTCAE. Sveukupno, kod 2 pacijenta u grupi koja je primala placebo i 4 pacijenta u grupi koja je primala lek Perjeta zabeleženi su događaji koje su istraživači opisali kao anafilaksu (videti odeljak 4.4).
Sve zajedno, većina reakcija preosetljivosti bile su blage ili umerene težine, i nakon terapije su se povukle. Na osnovu izmena u ispitivanoj terapiji, procenjeno je da je najveći broj tih reakcija bio posledica primene infuzije docetaksela.
U neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima, reakcije preosetljivosti/anafilaktički događaji su bili u skladu sa onim zabeleženim u CLEOPATRA studiji. U NEOSPHERE studiji, kod dva pacijenta u grupi lečenoj lekovima Perjeta i docetaksel javila se anafilaksa. U ispitivanjima TRYPHAENA i APHINITY, sveukupna učestalost preosetljivosti/anafilakse je bila najveća u grupi lečenoj lekom Perjeta i TCH (13,2% odnosno 7,6%) od kojih su 2,6% odnosno 1,3% događaja bili NCI-CTCAE gradusa 3-4.
Febrilna neutropenija
U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA, većina pacijenata u obe terapijske grupe bar jednom je imala leukopenijski događaj (63,0% pacijenata u grupi koja je primala lek Perjeta i 58,3% pacijenata u grupi koja je primala placebo), od čega su većina bili neutropenijski događaji (videti odeljak 4.4). Febrilna neutropenija zabeležena je kod 13,7% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 7,6% pacijenata koji su primali placebo. U obe terapijske grupe, procenat pacijenata koji su imali febrilnu neutropeniju bio je najveći u prvom ciklusu terapije, a zatim je postepeno opadao. Povećana incidenca febrilne neutropenije zabeležena je kod pacijenata azijskog porekla u obe terapijske grupe, više nego kod pacijenata drugih rasa i iz drugih geografskih regiona. Uz pacijente iz Azije, febrilna neutropenija bila je češća u grupi koja je primala lek Perjeta (25,8%) nego u grupi koja je primala placebo (11,3%).
U ispitivanju NEOSPHERE, 8,4% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom imalo je febrilnu neutropeniju, u poređenju sa 7,5% pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom. U TRYPHAENA ispitivanju, febrilna neutropenija se javila kod 17,1% pacijenata lečenih neoadvujantno lekom Perjeta i TCH, odnosno 9,3% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primene FEC protokola. U ispitivanju TRYPHAENA, inacidenca ferilne neutropenije je bila veća kod pacijenata koji su primali šest ciklusa leka Perjeta u poređenju sa pacijenatima koji su dobijali tri ciklusa leka Perjeta, nezavisno od primljene hemioterapije. Kao u CLEOPATRA ispitivanju, veća incidenca neutropenije, i febrilne neutropenije je bila primećena među pacijentima azijskog porekla u poređenju sa ostalim pacijenatima iz oba neoadjuvanvtna ispitivanja. U ispitivanju NEOSPHERE, kod 8,3% pacijenata azijskog porekla lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom javila se febrilna neutropenija, u poređenju sa 4,0% pacijenata azijskog porekla koji su lečeni neoadjuvantno trastuzumabom i docetakselom.
U ispitivanju APHINITY, febrilna neutropenija se javila kod 12,1% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 11,1% pacijenata lečenih placebom. Kao i u ispitivanjima CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, veća incidenca febrilne neutropenije u ispitivanju APHINITY zabeležena je među pacijentima Azijskog porekla lečenih lekom Perjeta u poređenju sa drugim rasama (15,9% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 9,9% pacijenata koji su dobijali placebo).
Dijareja
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke, dijareja je zabeležena kod 68,4% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 48,7 pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.4). Većina ovih događaja bili su blage do umerene težine i javili su se u prvih nekoliko ciklusa terapije.
Incidenca dijareje gradusa 3-4 po klasifikaciji NCI-CTCAE bila 9,3% kod pacijenata koji su primali lek Perjeta u poređenju sa 5,1% kod pacijenata koji su primali placebo. Medijana trajanja najduže ovakve epizode bila je 18 dana kod pacijenata koji su primali lek Perjeta, a 8 dana kod pacijenata koji su primali placebo. Kod slučajeva dijareje, zabeležen je dobar odgovor na proaktivni pristup anti-dijarejalnom terapijom.
U ispitivanju NEOSPHERE, dijareja se javila kod 45,8% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa 33,6% pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, dijareja se javila kod 72,3% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta i TCH, odnosno 61,4% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primenjenog FEC protokola. U obe studije većina događaja je bila blage do umerene težine.
U ispitivanju APHINITY, veća incidenca pojave dijareje prijavljena je u grupi lečenoj lekom Perjeta (71,2%) u poređenju sa grupom lečenom placebom (45,2%). Dijareja gradusa ≥ 3 prijavljena je kod 9,8% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 3,7% u grupi koja je dobijala placebo. Većina prijavljenih događaja bila je gradusa 1 ili 2 po težini. Najveća incidenca dijareje (svih gradusa) prijavljena je tokom perioda ciljane terapije+hemioterapija taksanom (61,4% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 33,8% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo). Incidenca dijareje bila je mnogo manja nakon prekida hemioterapije, i javljala se kod 18,1% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 9,2% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo u periodu post-hemioterapijske ciljane terapije.
Osip
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke, osip se javio kod 51,7% pacijenata koji su primali lek Perjeta, odnosno kod 38,9% pacijenata koji su primali placebo. Većina ovih događaja bili su gradusa težine 1 i 2, javljali su se u prva dva ciklusa i reagovali su na standardne terapije kao što su lokalna ili oralna terapija za akne.
U ispitivanju NEOSPHERE, osip se javio kod 40,2% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa 29,0% pacijenata lečenih tratuzumabom i doceteksalom. U ispitivanju TRYPHAENA, osip se javio kod 36,8% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta i TCH odnosno 20,0% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primene FEC protokola. Incidenca osipa je bila veća kod pacijenata koji su primali šest ciklusa leka Perjeta u poređenju sa pacijenatima koji su primali tri ciklusa leka Perjeta, nezavisno od primenjene hemioterapije.
U ispitivanju APHINITY, neželjeni događaj osip javio se kod 25,8% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 20,3% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo. Većina događaja osipa bili su gradusa 1 ili 2.
Laboratorijska odstupanja
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastaskog karcinoma dojke, incidenca neutropenije gradusa 3-4 po klasifikaciji NCI-CTCAE v.3 bila je skoro ista u obe terapijske grupe (86,3% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 86,6% pacijenata koji su primali placebo, uključujući i neutropenije gradusa 4 zabeležene kod 60,7% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 64,8% pacijenata koji su primali placebo).
U ispitivanju NEOSPHERE, incidenca neutropenije NCI-CTCAE v.3 gradusa 3-4 bila je 74,5% kod pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa 84,5% kod pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom, uključujući 50,9% i 60,2% neutropenija gradusa 4, tim redom. U ispitivanju TRYPHAENA, incidenca neutropenije NCI-CTCAE v.3 gradusa 3-4 bila je 85,3% kod pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta i TCH, odnosno 77,0% kod pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primene FEC protokola, koji uključuju 66,7% i 59,5% neutropenije gradusa 4, tim redom.
U ispitivanju APHINITY, incidenca neutropenije gradusa 3-4 po klasifikaciji NCI-CTCAE v. 4 bila je 40,6% kod pacijenata lečenih lekom Perjeta, trastuzumabom i hemioterapijom u poređenju sa 39,1% kod pacijenata lečenih placebom, trastuzumabom i hemioterapijom, uključujući 28,3% odnosno 26,5% sa neutropenijom gradusa 4.
Stariji pacijenti
Učestalost sledećih neželjenih događaja svih gradusa bila je najmanje 5 % veća kod pacijenata starosti
≥ 65 godina, u poređenju sa pacijentima starosti < 65 godina: smanjen apetit, anemija, smanjenje telesne mase, astenija, disgeuzija, periferna neuropatija, hipomagnezemija i dijareja. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente starosti >75 godina.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nije utvrđena maksimalna podnošljiva doza pertuzumaba. U kliničkim studijama nisu ispitivane pojedinačne doze veće od 25 mg/kg (1727 mg).
U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo pratiti da se uoče znaci ili simptomi neželjenih reakcija i da se uvede odgovarajuća simptomatska terapija.
Farmakološki podaci - Perjeta 420mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, monoklonska antitela
ATC šifra: L01FD02 Mehanizam dejstva
Pertuzumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo koje je specifično usmereno na ekstracelularni domen dimerizacije (subdomen II) proteina receptora 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2), i tako blokira ligand-zavisnu heterodimerizaciju HER2 drugim članovima HER porodice, uključujući EGFR, HER3 i HER4. Zbog toga, pertuzumab inhibira ligandom iniciranu intracelularnu signalizaciju preko dva glavna signalna puta, mitogenom-aktiviranu protein (MAP) kinazu i
fosfoinozitid 3-kinazu (PI3K). Inhibicija ovih signalnih puteva može da dovede do zastoja ćelijskog rasta i do apoptoze. Uz to, pertuzumab je posrednik za antitelo-zavisnu ćelijski posredovanu citotoksičnost (engl. antibody-dependant cell-mediated cytotoxicity, ADCC).
Dok sam pertuzumab inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija, kombinacija pertuzumaba i trastuzumaba značajno pojačava antitumorsku aktivnost kod ksenograftnih modela koji prekomerno eksprimiraju HER2.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost leka Perjeta kod HER2-pozitivnog karcinoma dojke potvrđena je u randomizovanom kliničkom ispitivanju faze III i ispitivanju faze II sa jednom grupom kod metastatskog karcinoma dojke u dva randomizovana neoadjuvantna ispitivanja faze II kod ranog stadijuma karcinoma dojke (od kojih je jedno bilo kontrolisano), nerandomizovanom neoadjuvantnom ispitivanju faze II i randomizovanom ispitivanju faze III kao adjuvantna terapija.
Prekomerna ekspresija HER2 utvrđena je u centralnoj laboratoriji i definisana je kao rezultat 3+ prema IHC ili odnos ISH amplifikacije ≥2,0 u dole navedenim ispitivanjima.
Metastatski karcinom dojke
Lek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom
CLEOPATRA (WO20698) je multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje III faze sprovedeno na 808 pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim neresektabilnim karcinomom dojke. Pacijenti sa klinički značajnim kardiološkim faktorima rizika nisu uključivani (videti odeljak 4.4). Zbog isključivanja pacijenata sa metastazama na mozgu nema dostupnih podataka o aktivnosti leka Perjeta na metastaze mozga. Vrlo su ograničeni podaci kod pacijenata sa neresektabilnom lokalno recidivirajućom bolešću. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju placebo + trastuzumab + docetaksel ili lek Perjeta + trastuzumab + docetaksel.
Lek Perjeta i trastuzumab su primenjivani u standardnim dozama po režimu na svake tri nedelje. Pacijenti su primali lek Perjeta i trastuzumab do progresije bolesti, povlačenja iz ispitivanja ili nesavladive toksičnosti. Docetaksel je primenjivan u inicijalnoj dozi od 75 mg/m2 kao intravenska infuzija jednom u tri nedelje tokom najmanje 6 ciklusa. Doza docetaksela mogla se povećavati do 100 mg/m2 po odluci istraživača ako je pacijent dobro podneo inicijalnu dozu.
Primarni parametar efikasnosti u ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression- free survival, PFS) što je preispitivala nezavisna kontrolna ustanova (engl. independent review facility, IRF) i definisano je kao vreme od randomizacije do datuma progresije ili smrti (nezavisno od uzroka) ako je smrt nastupila u roku od 18 nedelja po poslednjoj proceni tumora. Sekundarni parametar efikasnosti u ispitivanju bilo je sveukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), PFS (procenjeno od strane istraživača), objektivna stopa odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora i vreme do pojave simptoma progresije na osnovu upitnika o kvalitetu života FACT B.
Približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (što se definiše kao pozitivno na estrogenske receptore (ER) i/ili pozitivno na progesteronske receptore(PgR)) i približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno je primala adjuvantnu ili neoadjuvantnu terapiju. Većina ovih pacijenata prethodno je primala antraciklinsku terapiju a 11% svih pacijenata prethodno je primalo trastuzumab. Ukupno 43% pacijenata u obe terapijske grupe prethodno je primalo terapiju zračenjem. Medijana vrednosti LVEF za sve pacijente u obe grupe, pre započinjanja ispitivane terapije bila je 65,0% (raspon 50% – 88%).
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA sažeto su prikazani u Tabeli 3. Statistički značajno poboljšanje PFS po proceni IRF pokazano je u grupi koja je primala lek Perjeta u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati za PFS po proceni samih istraživača bili su slični kao rezultati po proceni PFS.
Tabela 3 Sažeti prikaz rezultata efikasnosti za studiju CLEOPATRA
| Parametar | Placebo+ | Lek | HR | p-vrednost |
| trastuzumab | Perjeta+ | (95% CI) | ||
| + docetaksel | trastuzumab | |||
| n=406 | + docetaksel | |||
| n=402 | ||||
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) (nezavisna procena) – primarni parametar praćenja efikasnosti* | 242 (59%)12,4 | 191 (47,5%)18,5 | 0,62[0,51;0,75] | |
| broj pacijenata sa događajem Medijana broja meseci | <0,0001 | |||
| Sveukupno preživljavanje- | ||||
| sekundarni parametar | ||||
| praćenja efikasnosti** | ||||
| broj pacijenata sa događajem | 221 (54,4%) | 168 (41,8%) | 0,68 | 0,0002 |
| Medijana broja meseci | 40,8 | 56,5 | [0,56;0,84] |
| Parametar | Placebo+ trastuzumab+ docetaksel n=406 | Lek Perjeta+ trastuzumab+ docetaksel n=402 | HR (95% CI) | p-vrednost |
| Objektivna stopa odgovora | ||||
| (ORR)^- sekundarni | ||||
| parametar praćenja | ||||
| efikasnosti | 336 | 343 | Razlika u | 0,0011 |
| broj pacijenata sa merljivom | 233 (69,3%) | 275 (80,2%) | ORR: | |
| bolešću | [64,1; 74,2] | [75,6; 84,3] | 10,8% | |
| Odgovorili na terapiju*** | 14 (4,2%) | 19 (5,5%) | [4,2; 17,5] | |
| 95% CI za ORR | 219 (65,2%) | 256 (74,6%) | ||
| Kompletni odgovor (CR) | 70 (20,8%) | 50 (14,6%) | ||
| Parcijalni odgovor (PR) | 28 (8,3%) | 13 (3,8 %) | ||
| Stabilna bolest (SD) | ||||
| Progresivna bolest (PD) |
| Trajanje odgovora †^ | ||||
| n= | 233 | 275 | ||
| Medijana broja nedelja | 54,1 | 87,6 | ||
| 95% CI za medijanu | [46;64] | [71;106] |
* Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti, datum preseka 13. maj 2011.
** Finalna analiza sveukupnog preživljavanja, datum preseka 11. februar 2014.
*** Pacijenti sa najboljim sveukupnim odgovorom CR ili PR po kriterijumima RECIST.
† Procenjeno kod pacijenata sa najboljim sveukupnim odgovorom CR ili PR.
^ Objektivna stopa odgovora i trajanje ovog odgovora baziraju se na proceni tumora koju je izvršila IRF.
Dosledni rezultati zabeleženi su u prethodno definisanim podgrupama pacijenata uključujući i podgrupe bazirane na faktorima stratifikacije po geografskim regionima i prethodnoj adjuvantnoj/neoadjuvantnoj terapiji ili de novo metastatskom karcinomu dojke (videti Sliku 1). Post hoc eksploratorna analiza pokazala je da za pacijente koji su prethodno primali trastuzumab (n = 88), hazard ratio po PFS koji je procenila IRF iznosi 0,62 (95% CI 0,35; 1,07), u poređenju sa 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) za pacijente čija prethodna terapija nije uključivala trastuzumab (n = 288).
Slika 1 PFS koji je procenila IRF po podgrupama pacijenata
Finalna analiza sveukupnog preživljavanja je urađena kada je preminulo 389 pacijenata (221 u placebo kontrolisanoj grupi i 168 u grupi koja je primala lek Perjeta). Zadržana je statistički značajna korist sveukupnog preživljavanja u grupi pacijenata koji su primali lek Perjeta, koja je prethodno uočena i tokom analize sveukupnog preživljavanja (urađena godinu dana posle primarne analize) (HR 0,68, p=0,0002 log- rank test). Medijana vremena preživljavanja je bila 40,8 meseci u placebo kontrolisanoj grupi i 56,5 meseci u grupi pacijenata koji su bili na terapiji lekom Perjeta. (videti Tabelu 3, sliku 2).
Deskriptivna analiza sveukupnog preživljavanja urađena na kraju ispitivanja kada je sa smrtnim ishodom završilo 515 pacijenata (280 u placebo kontrolisanoj grupi i 235 u grupi koja je primala lek Perjeta) pokazala je da se statistički značajna korist sveukupnog preživljavanja u grupi koja je primala lek Perjeta održala tokom medijane praćenja od 99 meseci (HR: 0,69; p < 0,0001 log-rang test; medijana vremena do smrti: 40,8 meseci [placebo kontrolisana grupa] nasuprot 57,1 meseci [grupa koja je primala lek Perjeta].
Procenjeno preživljavanje nakon 8 godina kao ključnoj vremenskoj tački iznosilo je 37 % u grupi koja je primala lek Perjeta i 23 % u placebo kontrolisanoj grupi.
Slika 2 Kaplan-Majer-ova kriva sveukupnog preživljavanja
HR= hazard ratio; CI= interval poverenja; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (lek Perjeta); T= trastuzumab (lek Herceptin); D= docetaksel
Nisu utvrđene statistički značajne razlike između ove dve grupe u kvalitetu života povezanom sa zdravljem što je procenjivano rezultatom na testu FACT-B TOI-PFB.
Dodatne informacije iz suportivnih kliničkih ispitivanja
BO17929 – ispitivanje metastatskog karcinoma dojke u jednoj grupi
BO17929 je bilo nerandomizovano ispitivanje faze II kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke kod kojih je tumor progredirao tokom terapije trastuzumabom. Terapija lekom Perjeta i trastuzumabom dovela je do stope odgovora od 24,2%, uz dodatnih 25,8% pacijenata kod kojih je došlo do stabilizacije bolesti koje je trajalo najmanje 6 meseci, što govori da je lek Perjeta aktivan i po progresiji na terapiji trastuzumabom.
Rani stadijum karcinoma dojke Neoadjuvantno lečenje
U neoadjuvantnoj fazi lečenja, lokalno uznapredovali i zapaljenski karcinomi dojke smatraju se visoko rizičnim, nezavisno od statusa hormonskih receptora. U ranom karcinomu dojke, veličina tumora, gradus, status hormonskih receptora i metastaze u limfnim čvorovima bi trebalo da se uzmu u razmatranje u proceni rizika.
Indikacija za neoadjuvantno lečenje karcinoma dojke je bazirana na dokazanom poboljšanju stope kompletnog patološkog odgovora, i tendenciji poboljšanja preživljavanja bez bolesti, koji ipak još uvek ne potvrđuju ili ne omogućavaju preciznu procenu koristi s obzirom na dugoročne ishode kao što su ukupno preživljenje ili preživljenje bez simptoma bolesti.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno randomizovano kontrolisano ispitivanje faze II sa lekom Perjeta i sprovedeno na 417 odraslih pacijentkinja sa novodijagnostikovanim, ranim, inflamatornim, ili lokalno uznapredovalim HER2-pozitivnim karcinomom dojke (T2-4d; primarni tumor >2cm u prečniku), kod kojih terapija trastuzumabom, hemioterapijom ili radioterapijom nije prethodno primenjivana. Pacijenti sa metastazama, obostranim karcinomom dojke, klinički značajnim faktorima rizika za kardiotoksičnost
(videti odeljak 4.4) ili vrednošću LVEF <55% nisu bili uključeni. Većina pacijenata su bili mlađi od 65 godina.
Pacijenti su bili randomizovani da prime 4 ciklusa jednog od sledećih neoadjuvantnih režima:
-
Trastuzumab i docetaksel
-
Lek Perjeta, trastuzumab i docetaksel
-
Lek Perjeta i trastuzumab
-
Lek Perjeta i docetaksel.
Randomizovani pacijenti su stratifikovani po tipu karcinoma dojke (operabilan, lokalno uznapredovali ili zapaljenjski) i ER ili PgR pozitivnosti.
Pertuzumab je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 840 mg, a nakon toga u dozi od 420 mg svake tri nedelje. Trastuzumab je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 8 mg/kg, a nakon toga u dozi od 6 mg/kg svake tri nedelje. Docetaksel je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 75 mg/m2 praćeno dozom održavanja od 75 mg/m2 ili 100 mg/m2 (ako je podnošljiva) svake 3 nedelje. Posle hirurške intervencije svi pacijenti dobijaju 3 ciklusa 5-florouracila (600 mg/m2), epirubicina (90 mg/m2), ciklofosfamida (600 mg/m2) (FEC protokol) primenjen intravenski svake tri nedelje i trastuzumab primenjen intravenski svake tri nedelje do završetka jednogodišnje terapije. Pacijenti koji su primali samo lek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom pre hirurške intervencije su dobijali i FEC i docetaksel posle hirurške intervencije.
Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovom ispitivanju bila je stopa kompletnog patološkog odgovora (pCR) u dojkama (ypT0/is). Sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili su stopa kliničkog odgovora, stopa urađenih poštednih hirurških intervencija (samo T2-3 tumori), preživljavanje bez bolesti (DFS) i preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Za dodatni eksploratorni cilj - stopa kompletnog patološkog odgovora uzet je u obzir i status čvorova (ypT0/isN0 i ypT0N0).
Populacije pacijenata su bile dobro izbalansirane (medijana godina je bila 49-50, većina su bili bele rase (71%), a svi pacijenti su bili ženskog pola. Zapaljenjski karcinom dojke imalo je 7% pacijenata, 32% je imalo lokalno uznapredovali karcinom dojke i 61% je imalo operabilni karcinom dojke. Otprilike polovina pacijenata u obe terapijske grupe imala je bolest sa pozitivnim statusom hormonskih receptora (definisani kao ER pozitivni i/ili PgR pozitivni).
Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 4. Statistički značajan napredak u postizanju stope pCR (ypT0/is) je primećen kod pacijenata koji su primali lek Perjeta sa trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa pacijentima koji su primali trastuzumab i docetaksel (45,8% u odnosu na 29,0%, p vrednost=0,0141). Ovakvi rezultati postizani su nezavisno od definicije pCR odgovora. Smatra se da razlika u stopi postignutih pCR odgovora verovatno korelira sa klinički značajnom razlikom i u dugoročnim ishodima i podržana je pokazanim pozitivnim trendom postizanja PFS (HR 0,69, 95% CI 0,34, 1,40) i DFS (HR 0,60, 95% CI 0,28, 1,27).
Stopa pCR odgovora, kao i korist od primene leka Perjeta (lek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa pacijentima koji su primali trastuzumab i docetaksel) bili su manji u podgrupi pacijenata čiji tumori imaju pozitivan status hormonskih receptora (razlika od 6% u postignutim pCR odgovorima u dojkama) od pacijenata čiji tumori imaju negativan status hormonskih receptora (razlika od 26,4% u postignutim pCR odgovorima u dojkama).
Stope postignutih pCR odgovora su bile slične kod pacijenata sa operabilnom bolešću i sa lokalno uznapredovalom bolešću. Bilo je malo pacijenata sa zapaljenjskim karcinomom dojke da bi se čvrst doneo zaključak, ali stope pCR odgovora su bile veće kod pacijenata koji su primali lek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA je multicentrično, randomizovano ispitivanje II faze u kome je učestvovalo 225 odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, operabilnim ili zapaljenjskim karcinomom dojke (T2-4d; primarni tumor > 2cm u prečniku) koji nisu ranije lečene trastuzumabom, hemioterapijom ili radioterapijom. Pacijenti sa metastazama, bilateralnim karcinomom dojke, klinički značajnim faktorima rizika za kardiotoksičnost (videti odeljak 4.4) ili vrednošću LVEF < 55% nisu bili uključeni u ispitivanje.
Većina pacijenata je bila mlađa od 65 godina. Pacijenti su randomizovani da dobiju jedan od tri neoadjuvantna režima na sledeći način:
-
3 ciklusa FEC praćena sa 3 ciklusa docetaksela, oba primenjena u kombinaciji sa lekom Perjeta i trastuzumabom
-
3 ciklusa samo FEC praćena sa 3 ciklusa docetaksela u kombinaciji sa lekom Perjeta i trastuzumabom
-
6 ciklusa TCH u kombinaciji sa lekom Perjeta.
Randomizovani pacijenti su stratifikovani po tipu karcinoma dojke (operabilan, lokalno uznapredovao ili zapaljenjskim), kao i status ER i/ili PgR receptora.
Pertuzumab je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 840 mg, a zatim u dozi od 420 mg svake tri nedelje. Trastuzumab je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 8 mg/kg, zatim 6 mg/kg svake tri nedelje. FEC (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2], ciklofosfamid [600 mg/m2]) protokol je primenjivan svake tri nedelje, ukupno tri ciklusa. Docetaksel je primenjivan u inicijalnoj dozi od 75 mg/m2 kao intravenska infuzija svake tri nedelje uz mogućnost povećanja doze na 100 mg/m2 po diskrecionoj odluci istraživača, ukoliko se inicijalna doza dobro podnese. Međutim,u grupi koja je bila na terapiji lekom Perjeta u kombinaciji sa TCH, docetaksel je primenjivan intravenski u dozi od 75 mg/m2 (i nije bilo dopušteno povećanje doze), a karboplatina (AUC 6) je primenjivan intravenski na svake tri nedelje. Posle hirurgije, svi pacijenti su dobijali trastuzumab do završetka jednogodišnje terapije.
Primarni parametar praćenja efikasnosti ove studije je bezbednosni profil u vezi sa srčanom funkcijom tokom neoadjuvantnog lečenja. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili su stope pCR odgovora u dojkama (ypT0/is), DFS, PFS i OS.
Populacija pacijenata je bila dobro balansirana između različitih grana (medijana starosti bila je 49-50 godina, većina su bili belci (77%)) i svi pacijenti su bili ženskog pola. Šest procenata pacijenata je imalo zapaljenjskim karcinom dojke, 25% je imalo lokalno uznapredovali karcinom dojke, a 69% je imalo operabilan karcinom dojke. Otprilike polovina pacijenata u svakoj grani imalo je receptor (ER i/ili PgR) pozitivni status.
Poredeći rezultate sa objavljenim podacima za slične režime lečenja, ali bez pertuzumaba, veća stopa pCR odgovora je bila primećena u sve 3 terapijske grupe (videti Tabelu 4). Ovakvi rezultati su postignuti nezavisno od definicije pCR odgovora. Stopa pCR odgovora je bila manja u podgrupama pacijenata koji su imali tumore sa pozitivnim statusom hormonskih receptora (raspon 46,2% do 50,0%) nego kod pacijenata koji su imali tumore sa negativnim statusom hormonskih receptora (raspon 65,0% do 83,3%).
Stopa pCR odgovora je bila slična kod pacijenata sa operabilnim i lokalno uznapredovalim karcinomom. Bilo je malo pacijenata sa zapaljenjskim karcinomom dojke da bi se doneo čvrst zaključak.
Tabela 4 NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): Pregled efikasnosti (populacija kojoj je namenjeno lečenje – engl. Intent to treat population)
| NEOSPHERE (WO20697) | TRYPHAENA (BO22280) | ||||||
| Parametar | Trastuzumab+Docetaksel N=107 | lek Perjeta+ Trastuzumab+Docetaksel N=107 | lek Perjeta+ Trastuzumab N=107 | lek Perjeta+Docetaksel N=96 | lek Perjeta+ Trastuzumab+FEC→lek Perjeta+ Trastuzumab+Docetaksel N=73 | FEC→lek Perjeta+ Trastuzumab+ Docetaksel N=75 | lek Perjeta+TCH N=77 |
| Stopa pCR u dojkama (ypT0/is)n (%) [95% CI]1 | 31 (29,0%)[2,.6; 38,5] | 49 (45,8%)[36,1; 55,7] | 18 (16,8%)[10,3; 25,3] | 23 (24,0%)[15,8; 33,7] | 45 (61,6%)[49,5; 72,8] | 43 (57,3%)[45,4; 68,7] | 51 (66,2%)[54,6; 76,6] |
| Razlika u stopi pCR2[95% CI]3 | +16,8 %[3,5; 30,1] | -12,2 %[-23,8; -0,5] | -21,8 %[-35,1; -8,5] | NP | NP | NP | |
| p-vrednost (sa Simes korekcijom za CMHtest)4 | 0,0141(u odnosu na Trastuzumab+ Docetaksel) | 0,0198(u odnosu na Trastuzumab+ Docetaksel) | 0,0030(u odnosu na lek Perjeta+ Trastuzumab+Docetaksel) | NP | NP | NP | |
| Stopa pCR u dojkama i limfnim čvorovima (ypT0/is N0)n (%) [95% CI] | 23 (21,5%)[14,1; 30,5] | 42 (39,3%)[30,3; 49,2] | 12 (11,2%)[5,9; 18,8] | 17 (17,7%)[10,7; 26,8] | 41 (56,2%)[44,1; 67,8] | 41 (54,7%)[42,7; 66,2] | 49 (6,.6%)[51,9; 74,3] |
| ypT0 N0 n (%)[95% CI] | 13 (12,1%)[6,6; 19,9] | 35 (32,7%)[24,0; 42,5] | 6 (5,6%)[2,1; 11,8] | 13 (13,2%)[7,4; 22,0] | 37 (50,7%)[38,7; 62,6] | 34 (45,3%)[33,8; 57,3] | 40 (51,9%)[40,3; 63,5] |
| Kliničkiodgovor5 | 79 (79,8%) | 89 (88,1%) | 69 (67,6%) | 65 (71,4%) | 67 (91,8%) | 71 (94,7%) | 69 (89,6%) |
FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel– Haenszel
-
95% CI za jedan binomialni uzorak koristeći Pearson-Clopper metodu.
-
Terapija lekom Perjeta+Trastuzumab+Docetaksel i terapija lekom Perjeta+Trastuzumab su poređeni sa terapijom Trastuzumab+Docetaksel, a terapija lekom Perjeta+Docetaksel je poređena sa terapijom lekom Perjeta+Trastuzumab+Docetaksel.
-
Približno 95% CI za razliku dve stope odgovora, koristeći Hauck-Anderson metod.
-
p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel testa, sa Simes-ovom korekcijom multipliciteta.
-
Klinički odgovor predstavlja pacijente sa najboljim ukupnim odgovorom (CR ili PR) tokom neoadjuvantnog lečenja (meren u primarnoj leziji dojke)
BERENICE (WO29217)
BERENICE je nerandomizovana, otvorena, multicentrična, multinacionalna klinička studija faze II sprovedena kod 401 pacijenta sa HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim, zapaljenjskim ili ranim stadijumom karcinomoma dojke (sa primarnim tumorom dijametra >2 cm ili depozitom u zahvaćenim limfnim nodusima).
BERENICE studija je uključivala dve paralelne grupe pacijenata. Pacijenti, za koje se smatralo da su podobni za neoadjuvantnu terapiju sa trastuzumabom i hemioterapijom baziranom na antraciklinu/taksanu, bili su raspoređeni kako bi preoperativno primali jedan od sledeća dva terapijska režima:
-
Kohorta A – 4 ciklusa zgusnutih doza (engl. dose dense) doksorubicina i ciklofosfamida svake dve nedelje, a nakon toga praćenih primenom 4 ciklusa leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom
-
Kohorta B – 4 ciklusa FEC protokola praćenaog nakon toga primenom 4 ciklusa leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.
Nakon hirurškog zahvata, svi pacijenti su intravenski primali lek Perjeta i trastuzumab svake tri nedelje do završetka prve godine terapije.
Primarni parametar praćenja u BERENICE studiji je ispitivanje kardiološke bezbednosti tokom perioda neoadjuvantnog lečenja. Primarni parametar kardiološke bezbednosti, tj. incidenca disfunkcije leve komore NYHA klase III/IV i pad vrednosti ejekcione frakcije leve komore, bio je u skladu sa prethodno prikupljenim podacima iz ispitivanja u neoadjuvantnoj fazi lečenja (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Adjuvantno lečenje
U okviru adjuvantnog lečenja, na osnovu podataka iz studije APHINITY, pacijenti sa ranim stadijumom HER2-pozitivnog karcinoma dojke pod visokim rizikom od recidiva definisani su kao oni sa oboljenjem sa pozitivnim limfnim čvorovima ili negativnim hormonskim receptorom.
APHINITY (BO25126)
APHINITY je multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze III sprovedeno kod 4804 pacijenta sa HER-2 pozitivnim karcinomom dojke u ranom stadijumu kod kojih je primarni tumor ekscidiran pre randomizacije. Pacijenti su zatim randomizovani da primaju lek Perjeta ili placebo, u kombinaciji sa adjuvantnim trastuzumabom i hemioterapijom. Istraživači su birali jedan od sledećih hemioterapijskih režima zasnovanih na antraciklinu ili hemioterapijskih režima koji nisu zasnovani na antraciklinu za pojedinačne pacijente:
-
3 ili 4 ciklusa FEC ili 5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid (FAC), praćeno sa 3 ili 4 ciklusa primene docetaksela ili 12 ciklusa nedeljno primenjenog paklitaksela
-
4 ciklusa AC ili epirubicin i ciklofosfamid (EC), praćeno sa 3 ili 4 ciklusa primene docetaksela ili 12 ciklusa nedeljno primenjenog paklitaksela
-
6 ciklusa primene docetaksela u kombinaciji sa karboplatinom
-
Pertuzumab i trastuzumab su se primenjivali intravenski (videti odeljak 4.2) svake 3 nedelje počevši od 1. dana prvog ciklusa koji je sadržao taksan, ukupno 52 nedelje (do 18 ciklusa) ili do recidiva, povlačenja pristanka ili nesavladive toksičnosti. Primenjivane su standardne doze 5-fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida, docetaksela, paklitaksela i karboplatina.
Nakon završetka hemioterapije, pacijenti su dobijali radioterapiju i/ili hormonsku terapiju prema lokalnom kliničkom standardu.
Primarni ishod studije bilo je preživljavanje bez invazivne bolesti (engl. invasive disease-free survival – IDFS), definisano kao vreme od randomizacije do prve pojave ipsilateralne lokalne ili regionalne invazivne rekurencije karcinoma dojke, udaljene rekurencije, kontralateralnog invazivnog karcinoma dojke, ili smrti bilo kog uzroka. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili su IDFS uključujući drugi primarni karcinom koji nije karcinom dojke, ukupno preživljavanje (engl. overall survival – OS), preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival – DFS), interval bez rekurencije (engl. recurrence-free interval – RFI) i interval bez udaljene rekurencije bolesti (engl. distant recurrence-free interval – DRFI).
Demografija je bila dobro uravnotežena između dve terapijske grupe. Medijana starosti bila je 51 godina, a više od 99% pacijenata su bile žene. Većina pacijenata je imala bolest sa pozitivnim limfnim čvorom (63%) i/ili pozitivnim hormonskim receptorom (64%) i bili su pripadnici bele populacije (71%).
Nakon medijane praćenja od 45,4 meseca, studija APHINITY pokazala je smanjene rizika rekurencije ili smrti od 19% (hazard ratio [HR] = 0,81; 95% IP 0,66, 1,00 p-vrednost 0,0446) kod pacijenata randomizovanih da primaju lek Perjeta u poređenju sa pacijentima randomizovanim da primaju placebo.
Nakon medijane praćenja od 101,2 meseca (8,4 godine), u 3. interim analizi ukupnog preživljavanja, broj smrtnih ishoda kod pacijenata randomizovanih za lečenje lekom Perjeta iznosio je 168 [7,0%] naspram 202 smrtna ishoda kod pacijenata koji su primali placebo [8,4%]; HR=0.83, 95% CI [0,68; 1,02].
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja APHINITY sumirani su u Tabeli 5 i na Slici 3.
Tabela 5 Ukupna efikasnost: ITT populacija
| lek Perjeta + trastuzumab +hemioterapija N=2400 | Placebo + trastuzumab +hemioterapija N=2404 | ||
| Primarni parametar praćenja efikasnosti | |||
| Preživljavanje bez invazivne bolesti (IDFS)* | |||
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 171 (7,1%) 210 (8,7%) | ||
| HR [95% CI] | 0,81 [0,66; 1,00] | ||
| p-vrednost (Log-Rank test, stratifikovano1) | 0,0446 | ||
| Stopa 3-godišnjeg perioda bez događaja3 [95% CI] | 94,1 [93,1; 95,0] 93,2 [92,2; 94,3] | ||
| Sekundarni parametar praćenja efikasnosti1 | |||
| IDFS uključujući drugi primarni karcinom koji | |||
| nije karcinom dojke* | |||
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 189 (7,9%) 230 (9,6%) | ||
| HR [95% CI] | 0,82 [0,68; 0,99] | ||
| p-vrednost (Log-Rank test, stratifikovano1) | 0,0430 | ||
| Stopa 3-godišnjeg perioda bez događaja2 [95% CI] | 93,5 [92,5; 94,5] 92,5 [91,4; 93,6] | ||
| Preživljavanje bez bolesti (DFS)* | |||
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 192 (8,0%) 236 (9,8%) | ||
| HR [95% CI] | 0,81 [0,67; 0,98] | ||
| p-vrednost (Log-Rank test, stratifikovano1) | 0,0327 | ||
| Stopa 3-godišnjeg perioda bez događaja2 [95% CI] | 93,4 [92,4; 94,4] 92,3 [91,2; 93,4] | ||
| Ukupno preživljavanje (OS)** | |||
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 168 (7,0%) | 202 (8,4%) | |
| 0,83 [0,68; 1,02] | |||
| HR [95% CI] | |||
Objašnjenje skraćenica (Tabela 5): HR: hazard ratio; CI: interval poverenja
* Primarna analiza preživljavanja bez invazivne bolesti, završni datum prikupljanja podataka 19. decembar 2016.
** Podaci iz 3. interim analize ukupnog preživljavanja, završni datum prikupljanja podataka 10. januar 2022.
-
Sve analize su stratifikovane po statusu limfnih čvorova, verziji protokola, centralnom statusu hormonskog receptora i režimu adjuvantne hemioterapije.
-
Stopa 3-godišnjeg perioda bez događaja izvedena iz Kaplan-Majerove procene.
Slika 3 Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez invazivne bolesti
IDFS= preživljavanje bez invazivne bolesti; CI= interval poverenja; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (lek Perjeta); T= trastuzumab; Chemo = hemioterapija.
Procenjeno IDFS nakon 4 godine bilo je 92,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 90,6% u grupi lečenoj placebom. U vreme procene medijana praćenja iznosila je 45,4 meseca.
Rezultati analize podgrupe
U vreme primarne analize, koristi od leka Perjeta bile su očiglednije u podgrupama pacijenata sa visokim rizikom od recidiva: pacijenti sa bolešću sa pozitivnim limfnim čvorovima ili sa bolešću sa negativnim hormonskim receptorom (videti Tabelu 6).
Tabela 6 Rezultati efikasnosti u podgrupama po statusu limfnih čvorova i hormonskog receptora1
| Populacija | Broj IDFS događaja/Ukupan N (%) | Nestratifikovan HR (95% CI) | |
| lek Perjeta + trastuzumab + hemioterapija | Placebo + trastuzumab + hemioterapija | ||
| Status limfnih čvorova | |||
| Pozitivan | 139/1503 (9,2%) | 181/1502 (12,1%) | 0,77(0,62; 0,96) |
| Negativan | 32/897(3,6%) | 29/902(3,2%) | 1,13(0,68; 1,86) |
| Status hormonskog receptora | |||
| Negativan | 71/864 (8,2%) | 91/858 (10,6%) | 0,76(0,56; 1,04) |
| Pozitivan | 100/1536 (6,5%) | 119/1546 (7,7%) | 0,86(0,66; 1,13) |
1 Analize predefinisane podgrupe bez prilagođavanja za višestruka poređenja, stoga, rezultati se smatraju deskriptivnim.
Procene stopa IDFS u podgrupi sa pozitivnim limfnim čvorom bile su 92,0% naspram 90,2% nakon 3 godine odnosno 89,9% naspram 86,7% nakon 4 godine kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u odnosu na pacijente lečene placebom. U podgrupi sa negativnim limfnim čvorom, procene stopa IDFS bile su 97,5% naspram 98,4% nakon 3 godine odnosno 96,2% naspram 96,7% nakon 4 godine kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u odnosu na pacijente lečene placebom. U podgrupi sa negativnim hormonskim receptorom, procene stopa IDFS bile su 92,8% naspram 91,2% nakon 3 godine odnosno 91,0% naspram 88,7% nakon 4 godine kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u odnosu na pacijente lečene placebom. U podgrupi sa pozitivnim hormonskim receptorom, procene stopa IDFS bile su 94,8% naspram 94,4% nakon 3 godine odnosno 93,0% naspram 91,6% nakon 4 godine kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u odnosu na pacijente lečene placebom.
Ishodi koje prijavljuje pacijent (engl. patient reported outcomes, PRO)
Sekundarni parametri praćenja obuhvatali su procenu ishoda koje prijavljuje pacijent i to: globalnog zdravstvenog stanja, uloge i fizičkog funkcionisanja kao i simptoma lečenja upotrebom upitnika EORTC QLQ-C30 i EORTC QLQ-BR23. U analizama ishoda koje prijavljuje pacijent, razlika od 10 boda smatrala se klinički značajnom.
Rezultati za pacijentovo fizičko funkcionisanje, globalno zdravstveno stanje i dijareju pokazali su klinički značajnu promenu tokom hemioterapije u obe terapijske grupe. Srednje smanjenje od početne vrednosti u tom momentu za fizičko funkcionisanje bilo je -10,7 (95% CI -11,4, -10,0) u grupi lečenoj lekom Perjeta i
-10,6 (95% CI -11,4, -9,9) u grupi lečenoj placebom; za globalno zdravstveno stanje bilo je -11,2 (95% CI - 12,2, -10,2) u grupi lečenoj lekom Perjeta i -10,2 (95% CI -11,1,-9,2) u grupi lečenoj placebom. Promena u simptomima dijareje povećala se na +22,3 (95% CI 21,0, 23,6) u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram +9,2 (95% CI 8,2, 10,2) u grupi lečenoj placebom.
Nakon toga, rezultati za fizičko funkcionisanje i globalno zdravstveno stanje u obe grupe vratili su se na nivoe početnih vrednosti tokom ciljanog lečenja. Simptomi dijareje vratili su se na početne nakon HER2 terapije u grupi lečenoj lekom Perjeta. Primena terapije leka Perjeta trastuzumabu i hemioterapiji nije uticala na pacijentovu celokupnu funkciju uloge tokom trajanja studije.
Imunogenost
Pacijenti u pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA više puta su testirani na pojavu anti-lek antitela (engl. anti-drug antibodies, ADA) na lek Perjeta. 3,3% (13/389 pacijenata) pacijenata koji su primali lek Perjeta i 6,7% (25/372 pacijenata) pacijenata koji su primali placebo na tim testovima imali su pozitivni rezultat na ADA. U studiji BERENICE 4,1% (16/392) pacijenata koji su primali lek Perjeta bilo je pozitivno na anti-lek antitela (ADA). Nijedan od ovih pacijenata nije imao anafilaktičku/reakciju preosetljivosti koje su bile jasno povezane sa ADA.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka Perjeta u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju karcinom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Populaciona farmakokinetička analiza obavljena je sa podacima dobijenim od 481 pacijenta iz različitih kliničkih ispitivanja (I, II i III faze) sa različitim vrstama maligniteta koji su primali lek Perjeta kao monoterapiju ili u kombinaciji, u dozama pertuzumaba u rasponu od 2 do 25 mg/kg na svake 3 nedelje u vidu intravenske infuzije u trajanju od 30-60 minuta.
Resorpcija
Lek Perjeta se primenjuje kao intravenska infuzija.
Distribucija
U svim kliničkim ispitivanjima volumen distribucije u centralnom (Vc) odeljku kod tipičnog pacijenta iznosio je 3,11 litara, a u perifernom (Vp) 2,46 litara.
Biotransformacija
Metabolizam pertuzumaba nije direktno izučavan. Antitela se uglavnom odstranjuju katabolički. Eliminacija
Medijana klirensa (CL) pertuzumaba iznosila je 0,235 litara/dan, a medijana poluvremena eliminacije bila je 18 dana.
Linearnost/ne-linearnost
Pertuzumab je pokazao linearnu farmakokinetiku u preporučenom rasponu doza. Pacijenti starijeg životnog doba
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize nije pokazana značajna razlika u farmakokinetici pertuzumaba između pacijenata < 65 godina (n=306) i pacijenata ≥ 65 godina (n=175).
Oštećenje funkcije bubrega
Sa lekom Perjeta nije sprovedeno nijedno ispitivanje posebno fokusirano na ošećenje funkcije bubrega. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izloženost pertuzumabu kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina [CLcr] 60 do 90 mL/min, N=200) i umerenim (CLcr 30 do 60 mL/min, N=71) oštećenjem bubrežne funkcije bila je slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr veći od
90 mL/min, N=200). Nije utvrđen nikakav odnos između CLcr i izloženosti pertuzumabu u ovom rasponu CLcr (27 do 244 mL/min).
Ostale posebne populacije
Populaciona analiza FK nije ukazala ni na kakve razlike u FK na osnovu starosti, pola ili etničkog porekla (Japanci u poređenju sa onima koji nisu Japanci). Predterapijske vrednosti albumina i telesne mase bez masti bile su najznačajnije kovarijanse koje su uticale na vrednost CL. Vrednost CL se smanjivala kod pacijenata sa većim početnim koncentracijama albumina i povećavala se kod pacijenata sa većom telesnom masom bez masti. Međutim, analize osetljivosti koje su sprovedene sa preporučenim dozama i režimom primene leka Perjeta pokazale su da pri ekstremnim vrednostima ove dve kovarijanse nije bilo značajnog uticaja na sposobnost da se postigne ciljna vrednost koncentracije u stanju ravnoteže koja je identifikovana u pretkliničkim modelima ksenografta tumora. Prema tome, nema potrebe za korekcijom doze pertuzumaba na osnovu ovih kovarijansi.
Farmakokinetički rezultati sa pertuzumabom u studijama NEOSPHERE i APHINITY bili su u skladu sa zaključcima iz prethodnih populacionih farmakokinetičkih modela. Nisu zapažene razlike u farmakokinetici pertuzumaba kod pacijenata sa karcinomom dojke u ranom stadijumu u poređenju sa pacijentima sa metastatskim karcinomom dojke.
Farmaceutski podaci - Perjeta 420mg
Sirćetna kiselina, glacijalna; L-Histidin;
Saharoza; Polisorbat 20; Voda za injekcije.
Za razblaživanje leka Perjeta ne sme se koristiti rastvor glukoze (5%) jer lek Perjeta postaje fizički i hemijski nestabilan u takvim rastvorima.
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Neotvorena bočica 2 godine.
Razblažen rastvor
Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora pokazana je za period od 24 sata na temperaturi od 30°C i do 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C zaštićeno od svetlosti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba da se upotrebi odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja nakon razblaživanja i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2ºC do 8ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja ovog leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I), sa čepom (butil guma) koja sadrži 14 mL koncentrata za rastvor za infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Lek Perjeta ne sadrži antimikrobne konzervanse. Prema tome, mora se voditi računa da se očuva sterilnost pripremljenog rastvora za infuziju, koji treba da pripremi stručni zdravstveni radnik.
Lek Perjeta je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Bočica se ne sme mućkati. Sav sadržaj od 14 mL koncentrata leka Perjeta iz bočice treba izvući iz bočice koristeći sterilnu iglu i špric i razblažiti u PVC ili ne-PVC poliolefinskoj kesi za infuziju, koja sadrži 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%). Nakon razblaživanja, 1 mL rastvora treba da sadrži približno 3,02 mg pertuzumaba (840 mg/278 mL) za inicijalnu dozu za koju su potrebne dve bočice leka, odnosno približno 1,59 mg pertuzumaba (420 mg/264 mL) za dozu održavanja za koju je potrebna jedna bočica leka. Ovu kesu za infuziju treba pažljivo okrenuti naopako da se rastvor pomeša tako da se izbegne stvaranje pene.
Lekove za parenteralnu primenu pre upotrebe treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje. Rastvor se ne sme koristiti ukoliko se uoče čestice ili promena boje. Infuziju treba primeniti odmah nakon pripreme (videti odeljak 6.3).
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Lek Perjeta je kompatibilan sa kesama za infuziju od polivinilhlorida (PVC) ili ne-PVC poliolefina, uključujući i polietilen.