Galipeks® 75mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Galipeks 75mg
Primarna prevencija venske tromboembolije kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.
Terapija venske tromboembolije ili prevencija rekurentne venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata od trenutka kada dete može da proguta kašastu hranu do 18 godine.
Za odgovarajuće doziranje u skladu sa uzrastom, videti odeljak 4.2.
Doziranje
Lek Galipeks kapsule se mogu koristiti kod odraslih osoba i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih koji su u stanju da progutaju celu kapsulu. Za primenu leka kod mlađih pacijenata koristiti druge dostupne farmaceutske oblike.
Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji
Preporučena doza dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji prikazani su u tabeli 1.
Tabela 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji
| Početak terapije na dan hirurške intervencije, 1 – 4 sata nakon završetka hirurškeintervencije | Doza održavanja počevši od prvog dana nakon hirurške intervencije | Trajanje primene doze održavanja | |
| Pacijenti nakon elektivne hirurške intervencijezamene kolena | jedna kapsula dabigatraneteksilata od 110 mg | 220 mgdabigatraneteksilatajednom dnevno u vidu 2 kapsule od | 10 dana |
| Pacijenti nakon elektivne hirurške intervencijezamene kuka | 28 – 35 dana |
| 110 mg | |||
| Preporučeno smanjenje doze | |||
| Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcijebubrega (klirens kreatinina, CrCL 30 – 50 mL/min) | jedna kapsula dabigatraneteksilata od 75 mg | 150 mgdabigatraneteksilata jednom dnevno u vidu 2 kapsule od 75 mg | 10 dana(intervencija zamene kolena) ili 28– 35 dana (intervencijazamene kuka) |
| Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil*,amjodaron, hinidin | |||
| Pacijenti starosti 75 godina ili stariji | |||
*Za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se istovremeno leče verapamilom videti Posebne populacije.
Kod oba tipa intervencija, ako nije postignuta hemostaza, početak terapije treba odložiti. Ako terapija ne počne na dan intervencije, onda terapija treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.
Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:
-
bubrežnu funkciju treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom da bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
-
bubrežnu funkciju treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).
Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) koristi se metoda Cockcroft-Gault.
Propuštena doza
Preporučuje se da se nastavi terapija sa preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vreme sledećeg dana.
Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.
Prekid primene dabigatraneteksilata
Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez saveta sa lekarom. Pacijente treba posavetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se jave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).
Promena terapije
Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:
Pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 24 sata nakon uzimanja poslednje doze (videti odeljak 4.5).
Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatraneteksilat:
Treba prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).
Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega
Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 – 50 mL/min), preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 u tekstu iznad i odeljke 4.4 i 5.1).
Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), npr. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom
Doziranje treba smanjiti kako je prikazano u tabeli 1 (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatraneteksilat i ove lekove treba uzimati u isto vreme.
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji istovremeno primaju i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata > 75 godina, preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 u tekstu iznad i odeljke 4.4 i 5.1).
Telesna masa
Postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa telesnom masom < 50 kg ili > 110 kg pri primeni preporučenog režima doziranja. Imajući u vidu raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.4).
Pol
Nije potrebno podešavanje doze (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji primarna prevencija venske tromboembolije kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.
Terapija venske tromboembolije i prevencija rekurentne venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata
Za terapiju venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata, lečenje treba započeti nakon prethodne primene parenteralnog antikoagulansa u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentne venske tromboembolije, terapiju treba započeti nakon prethodnog lečenja.
Kapsule dabigatraneteksilata treba uzimati dva puta dnevno, ujutru i uveče, približno u isto vreme svaki dan. Interval između doza trebalo bi da bude oko 12 sati.
Preporučena doza dabigatraneteksilata izračunava se na osnovu telesne mase i uzrasta pacijenta, kako je prikazano u tabeli 2. U toku lečenja, dozu treba prilagoditi promenama telesne mase i uzrasta pacijenta.
Za kombinacije telesne mase i uzrasta koje se ne nalaze u tabeli se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Tabela 2. Pojedinačna i ukupna dnevna doza dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po kilogramu (kg) telesne mase i uzrastu po godinama pacijenta
| Telesna masa/uzrast kombinacije | Pojedinačna doza u mg | Ukupna dnevna doza u mg | |
| Telesna masa ukg | Uzrast u godinama | ||
| 11 do < 13 | 8 do < 9 | 75 | 150 |
| 13 do < 16 | 8 do < 11 | 110 | 220 |
| 16 do < 21 | 8 do < 14 | 110 | 220 |
| 21 do < 26 | 8 do < 16 | 150 | 300 |
| 26 do < 31 | 8 do < 18 | 150 | 300 |
| 31 do < 41 | 8 do < 18 | 185 | 370 |
| 41 do < 51 | 8 do < 18 | 220 | 440 |
| 51 do < 61 | 8 do < 18 | 260 | 520 |
| 61 do < 71 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
| 71 do < 81 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
| > 81 | 10 do < 18 | 300 | 600 |
Pojedinačne doze za koje je potrebna primena više od jedne kapsule:
300 mg: dve kapsule od 150 mg ili četiri kapsule od 75 mg
260 mg: jedna kapsula od 110 mg i jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg i dve kapsule od 75 mg
220 mg: dve kapsule od 110 mg
185 mg: jedna kapsula od 75 mg i jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili
dve kapsule od 75 mg
Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom
Pre započinjanja terapije, procenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) treba izračunati primenom
Schwartz formule (proveriti sa lokalnom laboratorijom koja metoda je korišćena za procenu kreatinina).
Primena dabigatraneteksilata je kontraindikovana kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je eGFR < 50 mL/min/1,73m2 (videti odeljak 4.3).
Kod pacijenata sa vrednošću eGFR ≥ 50 mL/min/1,73m2 treba primenjivati doze u skladu sa tabelom 2.
Tokom terapije, bubrežnu funkciju treba procenjivati u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).
Trajanje terapije
Trajanje terapije je individualno, u skladu sa procenom odnosa rizika i koristi.
Propuštena doza
Propuštena doza dabigatraneteksilata se može uzeti ukoliko je do sledeće doze ostalo više od 6 sati. Ukoliko je do sledeće doze ostalo manje od 6 sati, propuštenu dozu ne treba uzimati.
Nikada ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.
Prekid primene dabigatraneteksilata
Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez prethodnog savetovanja sa lekarom. Pacijente ili njihove staratelje treba posavetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se jave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).
Promena terapije
Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:
Pre nego što se pređe na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 12 sati od uzimanja poslednje doze dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.5).
Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatraneteksilat:
Treba prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).
Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K:
Pacijent treba da započne primenu antagonista vitamina K 3 dana pre obustave primene dabigatraneteksilata. Pošto dabigatraneteksilat može da utiče na vrednosti INR-a (engl. international normalised ratio - internacionalni normalizovan odnos), INR će biti adekvatan pokazatelj efekta antagoniste vitamina K najranije dva dana nakon obustave primene dabigatraneteksilata. Do tada, vrednosti INR treba uzimati sa oprezom.
Prelaz sa antagonista vitamina K na dabigatraneteksilat:
Treba obustaviti primenu antagonista vitamina K. Dabigatraneteksilat se može uvesti kada vrednosti INR budu < 2.
Način primene
Lek Galipeks je namenjen za oralnu upotrebu.
Kapsule se mogu uzeti uz obrok ili nezavisno od njega. Kapsula treba da se proguta cela sa čašom vode kako bi se omogućilo da lakše dopre do želuca.
Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6).
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.
-
Teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl < 30 mL/min) kod odraslih pacijenata.
-
eGFR < 50 mL/min/1.73m2 kod pedijatrijskih pacijenata;
-
Aktivno, klinički značajno krvarenje.
-
Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veće krvarenje. Ovo može da uključuje trenutne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hiruške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih varikoziteta ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije;
-
Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisani heparin, niskomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban, itd.), izuzev u specifičnim uslovima. To su prelazak sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se NFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera, ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5).
-
Oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koji mogu da imaju uticaj na preživljavanje pacijenta.
-
Istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak 4.5).
-
Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1).
Rizik od krvarenja
Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se javi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjiv pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba da vodi ka traženju mesta krvarenja.
U situacijama životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja kod odraslih pacijenata, kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist, idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije potvrđena kod pedijatrijskih pacijenata.
Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Kod odraslih pacijenata, druge terapijske opcije uključuju transfuziju sveže pune krvi, zamrznute plazme, koncentrata faktora koagulacije (aktiviranih ili neaktiviranih), rekombinantnog faktora VIIa ili koncentrata trombocita (videti odeljak 4.9).
Primena inhibitora agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećava rizik od gastrointestinalnih (GIT) krvarenja.
Faktori rizika
U Tabeli 3 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.
Tabela 3: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja
| Faktor rizika | |
| Farmakodinamski i farmakokinetički | Starost ≥ 75 godina |
| faktori | |
| Faktori koji povećavaju koncentraciju dabigatrana u plazmi | Značajni:Manje značajni: |
| Farmakodinamske interakcije (videti odeljak 4.5) | |
| Bolesti/procedure sa posebnim rizikom od krvarenja |
-
Umereno oštećenje funkcije bubrega kod odraslih pacijenata (30 – 50 mL/min CrCL);
-
Istovremena primena blagih do umerenih P-gp inhibitora (npr. amjodaron, verapamil, hinidin i tikagrelor; videti odeljak 4.5).
-
Mala telesna masa (< 50 kg) kod odraslih pacijenata.
-
ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita poput klopidogrela;
-
NSAIL;
-
SSRI ili SNRI;
-
Ostali lekovi koji mogu da naruše hemostazu.
-
Kongenitalni ili stečeni poremećaji koagulacije;
-
Trombocitopenija ili funkcionalna oštećenja trombocita;
-
Nedavna biopsija ili teža trauma;
-
Bakterijski endokarditis;
-
Ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks.
Podaci za odrasle pacijente telesne mase < 50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).
Istovremena primena dabigatraneteksilata sa P-gp inhibitorima nije ispitana kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).
Mere opreza i otklanjanje rizika od krvarenja
Za lečenje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.
Procena odnosa koristi i rizika
Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja zahtevaju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od procenjenog rizika od krvarenja.
Malo je dostupnih kliničkih podataka o pedijatrijskim pacijentima sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom (videti odeljak 5.1). Kod ovih pacijenata, dabigatran treba primenjivati samo ako očekivana korist premašuje rizik od krvarenja.
Pažljivo kliničko praćenje
Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju prisustva više faktora rizika (videti tabelu 3 u tekstu iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenata koji imaju oštećenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).
Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).
Prekid terapije dabigatraneteksilatom
Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom (videti takođe odeljak 4.3).
Ukoliko se javi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i potražiti izvor krvarenja, a može se razmotriti i primena specifičnog antagoniste, idarucizumaba, kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nisu potvrđeni kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Primena inhibitora protonske pumpe
Kako bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI). Kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je slediti preporuke navedene u uputstvu za PPI.
Laboratorijski parametri koagulacije
Mada terapija lekom Galipeks u principu ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulacije, merenje intenziteta antikoagulacije koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila preterano velika izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika.
Razblaženo trombinsko vreme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vreme koagulacije (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) mogu da pruže korisne informacije, ali njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom, zbog varijabilnosti između testova (videti odeljak 5.1).
Test za internacionalni normalizovani odnos (INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljena su lažno pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba određivati.
Tabela 4 prikazuje granične vrednosti testova koagulacije za odrasle pacijente pri kraju intervala doziranja, koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate (videti odeljak 5.1).
Tabela 4: Granične vrednosti testova koagulacije kod odraslih pacijenata koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.
| Test (na kraju intervala doziranja) | Granična vrednost |
| dTT [nanogram/mL] | > 67 |
| ECT [x-puta veće od gornje granice referentnihvrednosti] | Nema podataka |
| aPTT [x- puta veće od gornje granice referentnih vrednosti] | > 1,3 |
| INR | Ne treba određivati |
Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara
Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu referentnih vrednosti (GGR) prema lokalnom referentnom rasponu.
Hirurške ili druge intervencije
Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Stoga, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu primene dabigatraneteksilata.
Potreban je oprez kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, i obavezno je praćenje koagulacije. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega eliminacija dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2).
Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje narušena.
Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure
Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, za odrasle pacijente je dostupan specifičan antagonist (idarucizumab). Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije potvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Poništavanje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Subakutni hirurški zahvati/intervencije
Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko je moguće, odložiti najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je proceniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Elektivni hirurški zahvati
Ukoliko je moguće, primenu dabigatraneteksilata treba prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja, ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotriti obustavu dabigatraneteksilata 2 – 4 dana pre hirurškog zahvata.
U Tabeli 5 su objedinjena pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.
Tabela 5: Pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod odraslih pacijenata
| Funkcija bubrega (CrCLmL/min) | Procenjeno poluvreme eliminacije (sati) | Primenu dabigatraneteksilata treba prekinuti pre elektivneintervencije | |
| Veliki rizik od krvarenja ili velika hirurška intervencija | Standardni rizik | ||
| ≥ 80 | ~13 | 2 dana pre | 24 sata pre |
| ≥ 50 – < 80 | ~15 | 2 – 3 dana pre | 1 – 2 dana pre |
| ≥ 30 – < 50 | ~18 | 4 dana pre | 2 – 3 dana pre (> 48 sati) |
U tabeli 6 su objedinjena pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata.
Tabela 6: Pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata
| Funkcija bubrega(eGFR u mL/min/1.73m2) | Prekid primene dabigatrana pre elektivne intervencije |
| > 80 | 24 sata pre |
| 50 – 80 | 2 dana pre |
| < 50 | Ovi pacijenti nisu ispitivani (videte odeljak 4.3). |
Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija
Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju kompletno očuvanu hemostatsku funkciju.
Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije, kao i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera, potrebno je da prođe najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju često praćenje u cilju prepoznavanja neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.
Postoperativna faza
Terapiju dabigatraneteksilatom treba ponovo započeti što ranije posle invazivne procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da klinička slika to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomernog izlaganja, naročito pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 – 50 mL/min), treba lečiti sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Pacijenti sa velikim rizikom od intraoperativnog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje
Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatrana za ovu grupu pacijenata su ograničeni, pa se stoga kod njih savetuje oprezna primena leka.
Operacija preloma kuka
Nema podataka o upotrebi dabigatraneteksilata kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji saniranja preloma kuka. Stoga se ova terapija ne preporučuje.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa povećanjem koncentracija enzima jetre > 2 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti (GGR) bili su isključeni iz glavnih kliničkih ispitivanja. Ne postoji iskustvo u lečenju ove subpopulacije pacijenata, te se upotreba dabigatraneteksilata u ovoj populaciji ne preporučuje. Dabigatraneteksilat je kontraindikovan kod oštećenja funkcije jetre ili bolesti jetre koje može imati uticaj na preživljavanje (videti odeljak 4.3).
Interakcije sa induktorima P-glikoproteina
Istovremena primena dabigatraneteksilata sa induktorima P-glikoproteina može da izazove smanjenje koncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Primena direktnih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod trostruko pozitivnih pacijenata (na lupus antikoagulans, antikardiolipin antitela i anti-beta 2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Pacijenti sa aktivnim karcinomom (venska tromboembolija kod pedijatrijskih pacijenata)
Ograničeni su podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa aktivnim karcinomom.
Pedijatrijska populacija
Kod pojedinih veoma specifičnih pedijatrijskih pacijenata, kao što su npr. pacijenti sa oboljenjem tankog creva kod kojih može biti poremećena resorpcija, treba razmotriti primenu antikoagulansa parenteralnim putem.
Interakcije na nivou transportnih mehanizama
Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 7) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.
Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u cilju detekcije znakova krvarenja ili anemije) je potrebno kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Prilikom kombinovanja sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
Tabela 7: Interakcije na nivou transportnih mehanizama
| P-gp inhibitori | |
| Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) | |
| Ketokonazol | Ketokonazol je povećao ukupne PIK0-∞ i Cmax vrednosti dabigatrana 2,38 puta, odnosno 2,35 puta, nakon pojedinačne oralne doze od 400 mg, i 2,53 puta, odnosno 2,49 puta, nakon višestrukih oralnih doza od 400 mg ketokonazola jednom dnevno. |
| Dronedaron | Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primenili istovremeno, ukupne PIK0-∞ i Cmax vrednosti dabigatrana su se povećale oko 2,4 puta, odnosno 2,3 puta, nakonvišestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno i za oko 2,1 put, odnosno 1,9 puta, nakon pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. |
| Itrakonazol,ciklosporin | Na osnovu rezultata in vitro ispitivanja, može se očekivati sličan efekat kao i saketokonazolom. |
| Glekaprevir/ pibrentasvir | Istovremena primena dabigatrana i fiksne kombinacije P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir povećava izloženost dabigatranu i može povećati rizik od krvarenja. |
| Istovremena primena se ne preporučuje | |
| Takrolimus | In vitro je takrolimus pokazao sličan inhibitori efekat na P-gp kao itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije klinički ispitan sa takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci sa drugim supstratom za P-gp (everolimus) ukazuju da jeinhibicija P-gp sa takrolimusom slabija od one uočene sa snažnim P-gp inhibitorima. |
| Potreban je oprez u slučaju istovremene primene (videti odeljke 4.2 i 4.4) | |
| Verapamil | Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primenjen istovremeno sa oralnim verapamilom, vrednosti Cmax i PIK dabigatrana su bile povećane, ali veličina ove promene se razlikuje u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4).Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je primećeno sa prvom dozom verapamila u vidu formulacije sa trenutnim otpuštanjem, primenjenom 1 sat pre uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 puta). Efekat je progresivno opadao sa primenom verapamil formulacije sa produženim oslobađanjem (povećanje Cmax od oko 1,9 puta i PIK od oko 1,7 puta), ili primenom višestrukih doza verapamila (povećanje Cmax od oko 1,6 puta i PIK od oko 1,5 puta).Nije primećena značajna interakcija kada je verapamil primenjen 2 sata nakon dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 1,1 put i PIK od oko 1,2 puta).Ovo se objašnjava potpunom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata. |
| Amjodaron | Kada je dabigatraneteksilat primenjen zajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, obim i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nisu promenili. Vrednosti PIK i Cmax dabigatrana su bile povećane oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena eliminacijeamjodarona, potencijal za interakcije sa drugim lekovima može da postoji nedeljama nakon obustave terapije amjodaronom (videti odeljke 4.2.i 4.4). |
| Hinidin | Hinidin je primenjen u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do ukupne doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je primenjen dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana sa ili bez hinidina. Dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss su bili povećani u proseku 1,53 puta, odnosno 1,56 puta, tokom istovremene primene sa hinidinom (videtiodeljke 4.2 i 4.4). |
| Klaritromicin | Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primenio istovremeno sadabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primećeno je povećanje PIK od otprilike 1,19 puta i Cmax od oko 1,15 puta. |
| Tikagrelor | Kada je pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primenjena istovremeno sa udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, PIK i Cmax dabigatrana povećali su se 1,73, odnosno 1,95 puta. Nakon višestrukih doza tikagrelora 90 mg dva puta dnevno, povećanje izlaganja dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za Cmax, odnosno 1,46 puta za PIK.Istovremena primena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže) povećala je PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana 1,49 puta, odnosno 1,65 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Kada je inicijalna doza od 180 mg tikagrelora primenjena 2 sata posle 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže), povećanje PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bilo je smanjeno 1,27 puta, odnosno 1,23 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Ovako raspoređeno doziranje se preporučuje za početak primene udarne doze tikagrelora.Istovremena primena 90 mg tikagrelora dva puta na dan (doza održavanja) sa 110 mg dabigatraneteksilata povećala je prilagođeni PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana 1,26 puta,odnosno 1,29 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. |
| Posakonazol | Posakonazol takođe u određenoj meri inhibira P-gp, ali nije klinički ispitan. Preporučuje se oprez kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno saposakonazolom. |
| Induktori P-gp | |
| Istovremenu primenu treba izbegavati | |
| npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin | Očekuje se da istovremena primena dovede do smanjenja koncentracije dabigatrana. Prethodna primena probnog induktora rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupnu maksimalnu koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloženost leku za 65,5%, odnosno 67%. Efekat indukcije je opadao, što je dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne vrednosti sedmog dana nakon obustave terapije rifampicinom. Nije primećeno dalje povećanje bioraspoloživostinakon dodatnih sedam dana. |
| Inhibitori proteaze poput ritonavira | |
| Istovremena primena se ne preporučuje | |
| npr. ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorimaproteaze | Deluju na P-gp (kao inhibitor ili induktor). Oni nisu ispitani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom. |
| Supstrati za P-gp | |
| Digoksin | U studiji, u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, prilikom primene dabigatraneteksilata zajedno sa digoksinom, nisu uočene promene u izloženostidigoksinu i nije bilo klinički značajnih promena u izloženosti dabigatranu. |
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita
Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primene dabigatraneteksilata i sledećih lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparin (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).
NFH može da se primeni u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.3).
Tabela 8: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita
| NSAIL | Pokazano je da NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu analgeziju, nisu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. Pri hroničnoj primeni u trećoj fazi kliničkog ispitivanja koje je poredilo efikasnost dabigatrana i varfarina u prevenciji moždanog udara kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (RE- LY), NSAIL su povećali rizik od krvarenja za približno 50% i uz dabigatraneteksilat i uzvarfarin. |
| Klopidogrel | Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola, istovremena primena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dovela do većeg produženja vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na monoterapiju klopidogrelom. Dodatno, PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana, kao i parametri koagulacije za dejstvo dabigatrana ili inhibicije agregacije trombocita kao mera dejstva klopidogrela su ostali u suštini neizmenjeni u poređenju sa kombinovanom terapijom i odgovarajućim monoterapijama. Pri udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana su se povećali za približno 30 –40% (videti odeljak 4.4). |
| ASK | Istovremena primena ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja sa 12% do 18% sa 81 mg ASK, odnosno do 24%sa 325 mg ASK (videti odeljak 4.4). |
| NMH | Istovremena upotreba NMH, poput enoksaparina, i dabigatraneteksilata nije posebno ispitana. Posle prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se primenjivalo 40 mg enoksaparina s.c. jednom dnevno, 24 sata nakon poslednje doze enoksaparina, izlaganje dabigatranu je bilo neznatno manje nego nakon primene samo dabigatraneteksilata (jedna doza od 220 mg). Veća anti-FXa/FIIa aktivnost zabeležena je pri primeni dabigatraneteksilata nakon prethodne terapije enoksaparinom, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Ovo se smatra posledicom zaostalog dejstva (engl. carry-over effect) enoksaparina i nije klinički relevantno. Rezultati ostalih testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nisu bili značajnije promenjeni pod uticajemprethodne terapije enoksaparinom. |
Ostale interakcije
Tabela 9: Ostale interakcije
| Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori ponovnog preuzimanjaserotonina i noradrenalina (SNRI) | |
| SSRI, SNRI | SSRI i SNRI su povećali rizik od krvarenja u svim grupama pacijenata u trećoj fazi kliničkog ispitivanja koje je poredilo dabigatran i varfarin u prevenciji moždanogudara kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (RE-LY). |
| Lekovi koji utiču na pH želuca | |
| Pantoprazol | Pri istovremenoj primeni dabigatraneteksilata sa pantoprazolom, zapaženo je smanjenje PIK dabigatrana od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) su primenjivani zajedno sa dabigatraneteksilatom u kliničkim ispitivanjima i nije primećen uticaj na krvarenje ili smanjenje efikasnosti dabigatrana. |
| Ranitidin | Primena ranitidina zajedno sa dabigatraneteksilatom nije imala klinički značajan efekatna stepen resorpcije dabigatrana. |
Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana
Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije dabigatrana sa lekovima koji se ovim putem metabolišu.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih osoba.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću u toku terapije sa lekom Galipeks.
Trudnoća
Ograničeni su podaci o primeni dabigatraneteksilata kod trudnica.
Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice nije poznat.
Lek Galipeks ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.
Dojenje
Nema kliničkih podataka o uticaju dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom Galipeks.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka iz ispitivanja sprovedenih u humanoj populaciji.
U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u vidu smanjenja implantacije embriona i povećanja gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veća izloženost nego u plazmi pacijenata). Nisu primećeni drugi efekti na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama
koje su bile toksične za majku (5 – 10 puta veća izloženost u plazmi nego kod pacijenata), uočeno je smanjenje fetalne telesne mase i embriofetalne vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija kod pacova i zečeva. U pre-i postnatalnoj studiji je primećeno povećanje fetalnog mortaliteta pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara plazma izloženosti 4 puta većoj od one uočene kod pacijenata).
Lek Galipeks nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Dabigatraneteksilat je ispitan u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila približno 64000 pacijenata, od kojih je približno 35000 primilo dabigatraneteksilat.
U studijama za prevenciju VTE sa aktivnom kontrolom, 6684 pacijenata je lečeno sa 150 mg ili 220 mg dabigatraneteksilata dnevno.
Najčešće prijavljeni neželjeni događaj je bilo krvarenje, koje se javilo kod približno 14% pacijenata; učestalost velikih krvarenja (uključujući krvarenje iz rane) je manje od 2%.
Iako su bila retke učestalosti u kliničkim studijama, velika ili ozbiljna krvarenja se mogu javiti i, nezavisno od lokalizacije, mogu biti onesposobljavajuća, životno-ugrožavajuća ili čak sa smrtnim ishodom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 10 prikazuje neželjene reakcije klasifikovane prema SOC klasifikaciji neželjenih dejstava po sistemima organa (“SOC” System Organ Classes) i prema učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 10: Neželjene reakcije
| SOC / Preporučeni termin | Učestalost |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Smanjenje koncentracije hemoglobina | Često |
| Anemija | Povremeno |
| Smanjenje hematokrita | Povremeno |
| Trombocitopenija | Retko |
| Neutropenija | Nepoznato |
| Agranulocitoza | Nepoznato |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Preosetljivost na lek | Povremeno |
| Anafilaktička reakcija | Retko |
| Angioedem | Retko |
| Urtikarija | Retko |
| Osip | Retko |
| Pruritus | Retko |
| Bronhospazam | Nepoznato |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Intrakranijalna hemoragija | Retko |
| Vaskularni poremećaji | |
| Hematom | Povremeno |
| Krvarenje iz rane | Povremeno |
| Hemoragija | Retko |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Epistaksa | Povremeno |
| Hemoptizije | Retko |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Gastrointestinalna hemoragija | Povremeno |
| Rektalna hemoragija | Povremeno |
| Hemoroidalna hemoragija | Povremeno |
| Dijareja | Povremeno |
| Mučnina | Povremeno |
| Povraćanje | Povremeno |
| Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni ulkus | Retko |
| Gastroezofagitis | Retko |
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Retko |
| Abdominalni bol | Retko |
| Dispepsija | Retko |
| Disfagija | Retko |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Poremećaji funkcije jetre/izmenjeni testovi funkcije jetre | Često |
| Povećanje vrednosti alanin-aminotransferaze | Povremeno |
| Povećanje vrednosti aspartat-aminotransferaze | Povremeno |
| Povećenje koncentracija enzima jetre | Povremeno |
| Hiperbilirubinemija | Povremeno |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Krvarenje iz kože | Povremeno |
| Alopecija | Nepoznato |
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva | |
| Hemartroza | Povremeno |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Urogenitalna hemoragija, uključujući hematuriju | Povremeno |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Hemoragija na mestu injekcije | Retko |
| Hemoragija na mestu uvođenja katetera | Retko |
| Krvavi iscedak | Retko |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Traumatska hemoragija | Povremeno |
| Postproceduralni hematom | Povremeno |
| Postproceduralna hemoragija | Povremeno |
| Postproceduralni iscedak | Povremeno |
| Sekrecija iz rane | Povremeno |
| Krvarenje na mestu incizije | Retko |
| Postoperativna anemija | Retko |
| Hirurške i medicinske procedure | |
| Drenaža rane | Retko |
| Postproceduralna drenaža | Retko |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Krvarenje
Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena dabigatraneteksilata može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) se razlikuju zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima, krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) su bila češća tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije se
mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.
Prilikom primene dabigatraneteksilata zabeležene su poznate komplikacije krvarenja, poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije usled hipoperfuzije, kao i nefropatija povezana sa upotrebom antikoagulanasa kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, za odrasle pacijente je dostupan poseban antagonist koji poništava dejstvo dabigatrana, idarucizumab (videti odeljak 4.9).
Tabela 11 prikazuje broj (%) pacijenata kod kojih se javilo krvarenje tokom terapije za prevenciji VTE nakon operacije zamene kuka ili kolena u dve ključne studije, prema dozi leka.
Tabela 11: Broj (%) pacijenata kod kojih se javilo krvarenje kao neželjena reakcija
| Dabigatraneteksilat 150 mgN (%) | Dabigatraneteksilat 220 mgN (%) | EnoksaparinN (%) | |
| Broj lečenih pacijenata | 1866 (100) | 1825 (100) | 1848 (100) |
| Veliko krvarenje | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Bilo koje krvarenje | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocitoza i neutropenija
Nakon stavljanja u promet dabigatraneteksilata, veoma retko su prijavljene agranulocitoza i neutropenija. Nije moguće tačno utvrditi njihovu učestalost, jer su ove reakcije prijavljene u postmarketinškom praćenju, u populaciji nepoznate veličine. Učestalost je procenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent/godina za agranulocitozu, odnosno 5 događaja na 5 miliona pacijent/godina za neutropeniju.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji venske tromboembolije i prevenciji rekurentne venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata je ispitana u dve studije faze III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatraneteksilat je primilo ukupno 328 pedijatrijskih pacijenata. Pacijenti su primali doze prilagođene uzrastu i telesnoj masi, u odgovarajućem farmaceutskom obliku.
Uopšteno, očekuje se da je bezbednosni profil kod dece isti kao i kod odraslih osoba.
Kod 26% pedijatrijskih pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat za terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE zabeležene su neželjene reakcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 12 su prikazane neželjene reakcije zabeležene u studijama u kojima je ispitivana primena u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema klasifikaciji neželjenih dejstava po sistemima organa (engl. System Organ Classes, SOC) i prema učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznato (ne može da bude procenjeno na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 12. Neželjene reakcije
| Učestalost | |
| SOC / Preporučeni termin | Terapija VTE i prevencija rekurentne VTEkod pedijatrijskih pacijenata |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Anemija | Često |
| Smanjenje koncentracije hemoglobina | Povremeno |
| Trombocitopenija | Često |
| Smanjenje hematokrita | Povremeno |
| Neutropenija | Povremeno |
| Agranulocitoza | Nepoznato |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Preosetljivost na lek | Povremeno |
| Osip | Često |
| Pruritus | Povremeno |
| Anafilaktička reakcija | Nepoznato |
| Angioedem | Nepoznato |
| Urtikarija | Često |
| Bronhospazam | Nepoznato |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Intrakranijalna hemoragija | Povremeno |
| Vaskularni poremećaji | |
| Hematom | Često |
| Hemoragija | Nepoznato |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Epistaksa | Često |
| Hemoptizija | Nepoznato |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Gastrointestinalna hemoragija | Povremeno |
| Abdominalni bol | Povremeno |
| Dijareja | Često |
| Dispepsija | Često |
| Mučnina | Često |
| Rektalna hemoragija | Povremeno |
| Hemoroidalna hemoragija | Nepoznato |
| Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni ulkus | Nepoznato |
| Gastroezofagitis | Povremeno |
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Često |
| Povraćanje | Često |
| Disfagija | Povremeno |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Poremećaj funkcije jetre/izmenjeni testovi funkcije jetre | Nepoznato |
| Povećanje vrednosti alanin-aminotransferaze | Povremeno |
| Povećanje vrednosti aspartat-aminotransferaze | Povremeno |
| Povećanje vrednosti enzima jetre | Često |
| Hiperbilirubinemija | Povremeno |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Krvarenje iz kože | Povremeno |
| Alopecija | Često |
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva | |
| Hemartroza | Nepoznato |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Urogenitalna hemoragija, uključujući hematuriju | Povremeno |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Hemoragija na mestu injekcije | Nepoznato |
| Hemoragija na mestu uvođenja katetera | Nepoznato |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Traumatska hemoragija | Povremeno |
| Hemoragija na mestu incizije | Nepoznato |
Krvarenje
U dve studije faze III u indikacijama terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, kod ukupno 7 pacijenata (2,1%) se javilo veliko krvarenje, kod 5 pacijenata (1,5%) klinički značajno ali ne veliko krvarenje i kod 75 pacijenata (22,9%) malo krvarenje. Učestalost krvarenja je bila veća u najstarijoj grupi (12 do < 18 godina: 28,6%) u odnosu na mlađe grupe (do < 2 godine: 23,3%; 2 do < 12 godina:
16,2%). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na lokaciju, može biti onesposobljavajuće, životno ugrožavajuće ili dovesti do smrtnog ishoda.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Doze dabigatraneteksilata koje su veće od preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.
U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu u određivanju rizika od krvarenja (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili ponovljena dTT merenja omogućavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute (videti odeljak 5.1), kao i u slučaju da su započete dodatne mere, npr. dijaliza.
Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva privremenu obustavu terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom da se dabigatran dominantno izlučuje putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Pošto je vezivanje za proteine slabo, dabigatran može da se ukloni dijalizom. Kliničko iskustvo je ograničeno da bi pokazalo korist od ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).
Lečenje komplikacija krvarenja
U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se obustavi, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće suportivne terapije, poput hirurške hemostaze ili nadoknade volumena krvi, na osnovu odluke lekara koji je propisao lek.
U situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatraneteksilata kod odraslih pacijenata, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji poništava farmakodinamski efekat dabigatraneteksilata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nisu utvrđeni kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).
Mogu se razmotriti koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u poništavanju antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj koristi u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih koncentrata faktora koagulacije. Potreban je oprez pri tumačenju rezultata ovih testova. Treba razmotriti primenu koncentrata trombocita kada postoji trombocitopenija ili su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg lekara.
Zavisno od lokalne dostupnosti, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati stručnjaka za koagulaciju.
Farmakološki podaci - Galipeks 75mg
Farmakoterapijska grupa: oralni direktni inhibitor trombina
ATC šifra: B01AE07
Mehanizam dejstva
Dabigatraneteksilat je mali molekul prolek koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost.
Nakon oralne primene, dabigatraneteksilat se brzo resorbuje i konvertuje u dabigatran u plazmi i jetri hidrolizom katalizovanom esterazama. Dabigatran je snažan, kompetitivni, reverzibilni direktni inhibitor trombina i glavni je aktivni oblik u plazmi.
S obzirom na to da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.
Farmakodinamski efekti
In vivo i ex vivo studije na životinjama pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralne primene na brojnim životinjskim modelima tromboze.
Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta, na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vreme (engl. thrombin time, TT), ECT i aPTT.
Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT) omogućava procenu koncentracije dabigatrana u plazmi, koja može da se uporedi sa očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.
ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se približno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu osetljivost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naročito pri velikim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada velike vrednosti aPTT treba tumačiti sa oprezom, velike aPTT vrednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.
Uopšteno, može se pretpostaviti da ova merenja antikoagulantne aktivnosti odražavaju koncentracije dabigatrana i mogu da pomognu pri proceni rizika od krvarenja, npr. u slučaju da prelaze 90. percentil najmanjih vrednosti dabigatrana ili najmanjih vrednosti aPTT testa (za aPTT granične vrednosti videti tabelu 4 u odeljku 4.4), smatra se da je rizik od krvarenja povećan.
Primarna prevencija VTE u ortopedskim intervencijama
Geometrijska srednja vrednost maksimalne koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže (posle 3 dana), merena 2 sata nakon primene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8 nanograma/mL, sa opsegom 35,2 – 162 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila). Geometrijska srednja vrednost najmanje koncentracije dabigatrana merene na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u proseku oko 22 nanograma/mL, sa opsegom 13,0 – 35,7 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila).
U ispitivanju sprovedenom isključivo sa pacijenatima sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 – 50 mL/min) koji su lečeni dabigatraneteksilatom 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja vrednost najmanje koncentracije dabigatrana merena na kraju doznog intervala bila je u proseku 47,5 nanograma/mL, s rasponom 29,6 – 72,2 nanograma/mL (percentilni raspon 25. – 75.).
Kod pacijenata koji su primali 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka:
-
90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 nanograma/mL, izmeren pri najmanjoj koncentraciji u plazmi (20 – 28 sati nakon prethodne doze) (videti odeljak 4.4 i 4.9),
-
90. percentil aPTT pri pri najmanjoj koncentraciji u plazmi (20 – 28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što je 1,3 puta veće od gornje granice referentnih vrednosti.
ECT nije meren kod pacijenata koji su primali 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka.
Klinička efikasnost i bezbednost
Etničko poreklo
Nisu uočene klinički značajne razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima.
Kliničke studije u profilaksi venske tromboembolije (VTE) posle velikih operacija zamene zgloba
U 2 velike randomizovane, dvostruko slepe, studije za potvrđivanje adekvatnosti doze sprovedene na paralelnim grupama, pacijenti koji su se podvrgavali velikoj elektivnoj ortopedskoj operaciji (jedna studija za operaciju zamene kolena a druga za operaciju zamene kuka) primili su dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg ili 110 mg unutar 1 – 4 sata od operacije, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, nakon što je procenjeno da je hemostaza normalna, ili enoksaparin u dozi od 40 mg na dan pre operacije, a posle toga svakog dana.
U studiji RE-MODEL (zamena kolena), terapija je trajala 6 – 10 dana, a u studiji RE-NOVATE (zamena kuka) 28 – 35 dana. Lečeno je ukupno 2 076 pacijenata (koleno) i 3 494 pacijenta (kuk).
Primarni parametar praćenja za obe studije su činili kombinacija ukupnog VTE (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu trombozu dubokih vena (TDV), bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortalitet zbog svih uzroka. Kombinacija velike VTE (uključujući PE i proksimalnu TDV, bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta povezanog sa VTE činila je sekundarni parametar praćenja i smatra se da ima veći klinički značaj.
Rezultati obe studije su pokazali da je antitrombotski efekat 220 mg i 150 mg dabigatraneteksilata bio statistički neinferioran u odnosu na efekat enoksaparina na ukupnu VTE i ukupni mortalitet. Procena incidence velike VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od 150 mg je bila nešto lošija od efekta enoksaparina (tabela 13). Bolji rezultati su uočeni prilikom primene doze od 220 mg, gde je konačni rezultat za velike VTE bio nešto bolji nego kod primene enoksaparina (tabela 13).
Kliničke studije su sprovedene na pacijentima prosečne starosti > 65 godina.
Nije bilo razlika između muškaraca i žena u kliničkim studijama faze III u pogledu efikasnosti i bezbednosti. U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (lečeno 5539 pacijenata), 51% je istovremeno bolovalo od hipertenzije, 9% od dijabetesa, 9% od koronarne arterijske bolesti i 20% je u anamnezi imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na efekte dabigatrana u prevenciji VTE ili stepen krvarenja.
Podaci o velikoj VTE i mortalitetu povezanom sa VTE kao parametrima praćenja su bili homogeni u odnosu na primarni parametar praćenja efikasnosti studije, kao što je prikazano u tabeli 13.
Podaci o ukupnoj VTE i ukupnom mortalitetu kao parametru praćenja su prikazani u tabeli 14.
Podaci o procenjenom velikom krvarenju kao parametru praćenja su prikazani u tabeli 15 u nastavku teksta.
Tabela 13: Analiza velike VTE i VTE-povezanog mortaliteta tokom terapijskog perioda u REMODEL i RE-NOVATE ortopedskim hirurškim studijama
| Studija | Dabigatraneteksilat 220 mg | Dabigatraneteksilat 150 mg | Enoksaparin 40 mg |
| RE-NOVATE (kuk) | |||
| N | 909 | 888 | 917 |
| Učestalost (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Odnos rizika u odnosu na enoksaparin | 0,78 | 1,09 | |
| 95% CI | 0,48; 1,27 | 0,7; 1,70 | |
| RE-MODEL (koleno) | |||
| N | 506 | 527 | 511 |
| Učestalost (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Odnos rizika u odnosuna enoksaparin | 0,73 | 1,08 | |
| 95% CI | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | |
Tabela 14: Analiza ukupne VTE i mortaliteta usled svih uzroka tokom terapijskog perioda u RENOVATE i RE-MODEL ortopedskim hirurškim studijama
| Studija | Dabigatraneteksilat 220 mg | Dabigatraneteksilat 150 mg | Enoksaparin 40 mg |
| RE-NOVATE (kuk) | |||
| N | 880 | 874 | 897 |
| Učestalost (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Odnos rizika u odnosuna enoksaparin | 0,9 | 1,28 | |
| 95% CI | 0,63;1,29 | 0,93;1,78 | |
| RE-MODEL (koleno) | |||
| N | 503 | 526 | 512 |
| Učestalost (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Odnos rizika u odnosu naenoksaparin | 0,97 | 1,07 | |
| 95% CI | 0,82; 1,13 | 0,92; 1,25 | |
Tabela 15: Veće reakcije krvarenja prema terapiji u individualnim studijama REMODEL i RE- NOVATE
| Studija | Dabigatraneteksilat 220 mg | Dabigatraneteksilat 150 mg | Enoksaparin 40 mg |
| RE-NOVATE (kuk) | |||
| Broj pacijenata na terapiji N | 1146 | 1163 | 1154 |
| Broj većih događajakrvarenja N (%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE-MODEL(koleno) | |||
| Broj pacijenata naterapiji N | 679 | 703 | 694 |
| Broj većih događaja krvarenja N (%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima
Klinička studija faze II ispitala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni pre više od tri meseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, veliko krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su terapiju dabigatraneteksilatom započeli rano (npr. trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija
Kliničke studije u prevenciji VTE nakon velike operacije zamene zgloba
Evropska agencija za lekove je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa dabigatraneteksilatom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja za indikaciju primarna prevencija VTE kod pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj totalnoj zameni kuka ili elektivnoj totalnoj zameni kolena (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Studija DIVERSITY je sprovedena sa ciljem da se dokaže efikasnost i bezbednost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju u lečenju VTE kod pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od rođenja do 18. godine života. Studija je dizajnirana kao otvoreno, randomizovano ispitivanje neinferiornosti sa paralelnim grupama. Pacijenti su uključeni u ispitivanje po randomizacionoj šemi 2:1 i dodeljen im je dabigatraneteksilat (u dozi prilagođenoj uzrastu i telesnoj masi, u farmaceutskom obliku koji odgovara
godinama – kapsule, granule ili oralni rastvor) ili standardna terapija: niskomolekularni heparin, antagonista vitamina K ili fondaparinuks (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni parametar praćenja je bio kombinacija parametara praćenja: potpuna rezolucija tromba, odsustvo rekurentne VTE i odsustvo mortaliteta povezanog sa VTE. Kriterijumi za isključenje iz studije bili su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.
U studiju je uključeno ukupno 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata primilo dabigatraneteksilat, a 90 pacijenata standardnu terapiju (1 randomizovani pacijent nije primao terapiju). 168 pacijenata je bilo uzrasta 12 do < 18 godina, 64 pacijenta su bila uzrasta 2 godine do < 12 godina, dok je 35 pacijenata bilo mlađe od 2 godine.
Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent u grupi koja je primala dabigatraneteksilat (45,8%) i 38 pacijenata u grupi koja je primala standardnu terapiju (42,2%) je ispunilo kriterijume primarnog parametra praćenja (potpuna rezolucija tromba, odsustvo rekurentne VTE i mortaliteta povezanog sa VTE). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju. U svim podgrupama uočeni su konzistentni rezultati: nije bilo značajne razlike u pogledu efikasnosti terapije u podgrupama po uzrastu, polu, regionu i prisustvu određenih faktora rizika. U tri stratifikovane uzrasne grupe, udeo pacijenata koji je ispunio kriterijume primarnog parametra praćenja u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, odnosno standardnu terapiju, iznosio je: 13/22 (59,1%), odnosno 7/13 (53,8%) u grupi pacijenata mlađih od 2 godine; 21/43 (48,8%), odnosno 12/21 (57,1%) u grupi pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%), odnosno 19/56 (33,9%) za pacijente uzrasta 12 do < 18 godina.
Potvrđena velika krvarenja zabeležena su kod 4 pacijenta (2,3%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, odnosno 2 pacijenta (2,2%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog velikog krvarenja. Kod 38 pacijenata (21,6%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, kao i kod 22 pacijenta (24,4%) u grupi koja je primala standardnu terapiju, potvrđen je bilo koji događaj krvarenja, od koji je većina kategorisana kao mala. Kombinovani ishod potvrđenog velikog krvarenja ili klinički značajnog malog krvarenja (tokom lečenja) prijavljen je kod 6 pacijenata (3,4%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, odnosno 3 pacijenta (3,3%) u grupi koja je primala standardnu terapiju.
Sprovedeno je i otvoreno, bezbednosno, prospektivno, kohortno, multicentrično isptivanje faze III (1160.108) sa jednom ispitivanom grupom, u kojem je procenjena bezbednost primene dabigatraneteksilata u prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina. U studiju su uključeni pacijenti kojima je bila neophodna dodatna antikoagulacija zbog prisustva kliničkih faktora rizika, nakon završetka inicijalnog lečenja potvrđene VTE (tokom najmanje 3 meseca) ili nakon završetka DIVERSITY studije. Pacijenti koji su ispunili kriterijume za uključivanje u studiju su primili dabigatraneteksilat u dozi prilagođenoj uzrastu i telesnoj masi, u farmaceutskom obliku koji odgovara godinama (kapsule, granule ili oralni rastvor) sve do povlačenja kliničkih faktora rizika, ili najduže tokom 12 meseci. Primarni parametar praćenja u ovoj studiji uključivao je ponovnu pojavu VTE, veliki ili mali događaj krvarenja i mortalitet (ukupni, kao i povezan sa trombotskim i tromboembolijskim događajima) nakon 6 i 12 meseci terapije. O parametrima praćenja je odlučivao nezavisan odbor na osnovu zaslepljenih podataka.
U studiju je uključeno ukupno 214 pacijenata; među njima je 162 pacijenta pripadalo uzrasnoj grupi 1 (od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta su bila u uzrasnoj grupi 2 (od 2 godine do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnoj grupi 3 (pacijenti mlađi od 2 godine). Tokom perioda primene leka kod 3 pacijenta (1,4%) je dokazana i potvrđena rekurentna VTE unutar 12 meseci od početka primene leka. Dokazani događaji krvarenja su se javili kod 48 pacijenata (22,5%) unutar prvih 12 meseci terapije. Krvarenje je većinom klasifikovano kao malo. Kod 3 pacijenta (1,4%) je dokazano veliko krvarenje u prvih 12 meseci. Kod 3 pacijenta (1,4%) je potvrđeno klinički značajano, ali ne veliko krvarenje u prvih 12 meseci. U toku lečenja nije zabeležen nijedan smrtni ishod. Tokom perioda primene leka, kod 3 pacijenta (1,4%) je zabeležen posttrombotični sindrom ili pogoršanje postojećeg posttrombotičnog sindroma unutar 12 meseci.
Nakon oralne primene, dabigatraneteksilat se brzo i u potpunosti konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma leka u plazmi. Konverzija proleka dabigatraneteksilata hidrolizom koja je katalizovana esterazom u aktivni oblik dabigatran je glavna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primene dabigatraneteksilata je oko 6,5%.
Nakon oralne primene dabigatraneteksilata kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriše brzo povećanje koncentracija u plazmi, sa Cmax koje se postižu između 0,5 i 2,0 sata nakon primene.
Resorpcija
Studija procene postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1 – 3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije leka u plazmi i vremena bez visokih maksimalnih koncentracija. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati posle primene u postoperativnom periodu, kao posledica faktora kao što su anestezija, gastrointestinalna pareza i uticaj operacije i ne zavise od oralne formulacije leka. Dalje studije su pokazale da je spora i odložena resorpcija leka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sledećih dana, resorpcija dabigatrana je brza, sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primene leka.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odlaže vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata.
Cmax i PIK su bili proporcionalni dozi.
Oralna bioraspoloživost može da bude povećana 75% nakon jednokratne doze i 37% u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na referentnu formulaciju kapsula kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloznog (HPMC) tela kapsule. Stoga, integritet HPMC kapsula treba uvek da bude očuvan tokom kliničke primene, kako bi se izbeglo nenamerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Zapaženo je slabo (34 – 35%) vezivanje dabigatrana za humane proteine plazme, nezavisno od koncentracije. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L je veći od ukupnog volumena telesne tečnosti, što ukazuje na umerenu tkivnu distribuciju dabigatrana.
Biotransformacija
Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su kod zdravih muških ispitanika koji su intravenski primili jednokratnu dozu radioaktivno obeleženog dabigatrana. Nakon intravenske primene, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je primarno putem urina (85%). Fecesom je izlučeno 6% primenjene doze. Ukupno je izlučeno 88 – 94% primenjene radioaktivne doze, 168 sati nakon doziranja.
Dabigatran se konjuguje, formirajući farmakološki aktivne acilglukuronide. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, od kojih svaki čini manje od 10% ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se detektovati samo primenom visokoosetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmenjenoj formi urinom, brzinom od oko 100 mL/min, koja odgovara brzini glomerularne filtracije.
Eliminacija
Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 sati kod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza, terminalno poluvreme eliminacije je iznosilo 12 – 14 sati. Poluvreme eliminacije nije zavisilo od primenjene doze. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena, poluvreme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 16.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija
U studijama faze I površina ispod krive (PIK) dabigatrana, nakon oralne primene dabigatraneteksilata, bila je oko 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i 50 mL/min), u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.
Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10 – 30 mL/min), površina ispod krive (PIK) dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvreme eliminacije oko 2 puta duže nego kod pacijenata koji ne boluju od bubrežne insuficijencije (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).
Tabela 16: Poluvreme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega
| Glomerularna filtracija (CrCL)[mL/min] | Geometrijska srednja vrednost (gCV%; opseg)poluvremena eliminacije [h] |
| ≥ 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0 – 21,6) |
| >50 – ≤ 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7 – 34,1) |
| > 30 – ≤ 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3 – 23,0) |
| ≤ 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6 – 35,0) |
Dodatno, izloženost dabigatranu (najmanja i maksimalna) je procenjena u prospektivnom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju otvorenog dizajna kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15 – 30 mL/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti najmanje koncentracije od 155 nanograma/mL (gCV od 76,9 %), izmerene neposredno pre primene sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma/mL (gCV od 70,6), izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.
Klirens dabigatrana primenom hemodijalize je ispitan kod 7 odraslih pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovedena sa brzinom protoka od 700 mL/min, tokom 4 sata, i sa brzinom protoka krvi od 200 mL/min ili 350 – 390 mL/min. Ovo je dovelo do eliminacije 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila proporcionalna brzini protoka krvi do brzine protoka krvi od 300 mL/min. Antikoagulantna aktivnost dabigatrana se smanjivala sa smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaj na odnos PK/PD.
Stariji pacijenti
Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje površine ispod krive (PIK) 40 – 60% i više od 25% za Cmax, u poređenju sa mladim ispitanicima.
Uticaj životne dobi na koncentracije dabigatrana potvrđen je u RE-LY studiji, pri čemu su najmanje koncentracije bile oko 31% veće kod pacijenata ≥ 75 godina, a oko 22% manje kod pacijenata < 65 godina, u poređenju sa pacijentima starosti između 65 i 75 godina (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu uočene promene u izloženosti dabigatranu kod 12 ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B), u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Telesna masa
Najmanje koncentracije dabigatrana su bile 20% manje kod pacijenata sa telesnom masom > 100 kg, u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom 50 – 100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u kategoriji telesne mase ≥ 50 kg i < 100 kg, bez jasno vidljivih razlika (videti odeljke 4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka za pacijente sa telesnom masom < 50 kg.
Pol
U studijama primarne prevencije VTE, izloženost aktivnoj supstanci kod pacijenata ženskog pola je bila približno 40 – 50% veća nego kod pacijenata muškog pola. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.
Etničko poreklo
Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.
Pedijatrijska populacija
Oralna primena dabigatraneteksilata u skladu sa protokolom definisanim algortimom doziranja dovela je do izloženosti leku koja je bila unutar opsega primećenog kod odraslih osoba sa trombozom dubokih vena/plućnom embolijom. Na osnovu objedinjene analize farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, geometrijska sredina najmanjih koncentracija bila je 53,9 nanograma/mL kod pacijenata mlađih od dve godine, 63,0 nanograma/mL kod pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina, i 99,1 nanograma/mL kod pacijenata uzrasta 12 do < 18 godina sa venskom tromboembolijom.
Farmakokinetičke interakcije
In vitro studije interakcije nisu pokazale inhibiciju niti indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile in vivo studije sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između
ove terapije i sledećih lekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-gp) i diklofenaka (CYP2C9).
Farmaceutski podaci - Galipeks 75mg
Sastav peleta:
Vinska kiselina 100% peletizovana Hipromeloza 2910
Talk Hidroksipropilceluloza
Sastav kapsule (telo): Karagenan
Kalijum hlorid
Titan-dioksid (E171) Hipromeloza
Sastav kapsule (kapa): Karagenan
Kalijum hlorid
Titan-dioksid (E171) Hipromeloza
-
za Alu Dessiflex-Alu blister unutrašnje pakovanje: Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
-
za Alu - Alu blister unutrašnje pakovanje: Čuvati na temperaturi do 30ºC.
Unutrašnje pakovanje je Alu Dessiflex-Alu ili Alu - Alu blister sa 10 kapsula.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 kapsula (ukupno 30 kapsula) i Uputstvo za lek.