Lenalidomid Alkaloid® 10mg kapsula, tvrda

Мултипли мијелом

Лек Lenalidomid Alkaloid као монотерапија je индикован за терапију одржавања код одраслих пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом код којих је спроведена аутологна трансплантација матичних ћелија.

Лек Lenalidomid Alkaloid у комбинованој терапији са дексаметазоном, или бортезомибом и дексаметазоном, или мелфаланом и преднизоном (видети одељак 4.2) je индикован за лечење одраслих пацијената са претходно нелеченим мултиплим мијеломом који не испуњавају услове за трансплантацију.

Лек Lenalidomid Alkaloid у комбинацији са дексаметазоном, је индикован за лечење мултиплог мијелома код одраслих пацијената који су примили најмање једну претходну терапију.

Мијелодиспластични синдроми

Лек Lenalidomid Alkaloid као монотерапија је индикован за лечење одраслих пацијената са анемијом зависном од трансфузије због мијелодиспластичних синдрома малог или средњег-1-ризика повезаних са изолованом цитогенетском аномалијом делецијом 5q, када су друге терапијске могућности недовољне или неадекватне.

Фоликуларни лимфом

Лек Lenalidomid Alkaloid у комбинацији са ритуксимабом (анти-CD20 антитело) је индикован за лечење одраслих пацијената са претходно леченим фоликуларним лимфомом (степен 1 - 3а).

Терапија леком леналидомид треба да буде под надзором лекара који има искуства у примени терапије против канцера.

За све индикације које су описане у наставку:

• Дозирање се мења на основу клиничких и лабораторијских налаза (видети одељак 4.4).

• Прилагођавање дозе, током лечења и поновног почетка лечења, се препоручује за лечење 3. или 4. степена тромбоцитопеније, неутропеније, или других токсичности 3. или 4. степена за које се процењује да су повезане са леналидомидом.

• У случају неутропеније, потребно је размотрити примену фактора раста у лечењу пацијената.

• Ако је прошло мање од 12 сати од пропуштене дозе, пацијент може узети дозу. Ако је прошло више од 12 сати од уобичајеног времена за узимање дозе, пацијент не треба да узима дозу, него треба да узме наредну дозу у уобичајено време следећег дана.

  Дозирање

  Новодијагностиковани мултипли мијелом (енгл. newly diagnosed multiple myeloma, NDММ)

  • Леналидомид у комбинацији са дексаметазоном до прогресије болести код пацијената који не испуњавају услове за тансплантацију

    Терапија леналидомидом се не сме започињати ако је апсолутни број неутрофила (енгл. Absolute Neutrophil Count, ANC) < 1,0 x 10⁹/L и/или број тромбоцита < 50 x 10⁹/L.

    Препоручена доза

    Препоручена почетна доза леналидомида износи 25 mg орално једном дневно од 1. до 21. дана у поновљеним 28-дневним циклусима. Препоручена доза дексаметазона је 40 mg орално једном дневно 1, 8, 15. и 22. дана у поновљеним 28-дневним циклусима. Пацијенти могу наставити терапију леналидомидом и дексаметазоном док не дође до прогресије болести или до појаве интолеранције (неподношења терапије).

• Кораци у смањивању дозе

  	Леналидомидa	Дексаметазонa
  Почетна доза	25 mg	40 mg
  1. ниво дозе	20 mg	20 mg
  2. ниво дозе	15 mg	12 mg
  3. ниво дозе	10 mg	8 mg
  4. ниво дозе	5 mg	4 mg
  5. ниво дозе	2,5 mg	Није применљиво

  а смањење дозе за оба лека може се спроводити независно

• Tромбоцитопенија

  Када број тромбоцита	Препоручени ток терапије
  Падне на < 25 x 109/L Врати се на ≥ 50 x 109/L	Прекинути терапију леналидомидом до краја циклусааСмањите за један ниво дозе када се настави терапија у следећем циклусу

  ^аако се токсичност која ограничава дозу (енгл. Dose limiting toxicity, DLT) догоди на > 15. дан циклуса, примену леналидомида треба привремено прекинути бар до краја текућег 28-дневног циклуса.

• Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

  Када апсолутни број неутрофила	Препоручени ток терапијеа
  Падне на < 0,5 x 109/LВрати се на ≥ 1x 109/L када је неутропенија једина забележена токсичност	Привремено прекинути терапију леналидомидом Наставити са терапијом леналидомидом у почетнојдози једном дневно
  Повратак на ≥ 0,5 x 109/L када су забележене друге дозно зависне хематолошкетоксичности осим неутропеније	Наставити терапију леналидомидом са првим нивоом дозе једном дневно
  Сваки следећи пад испод < 0,5 x 109/L Повратак на ≥ 0,5 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидом Наставити са терапијом леналидомидом применомследећег мањег нивоа дозе једном дневно

  ^а ако је неутропенија једина токсичност код било ког нивоа доза, према препоруци лекара, додајте фактор стимулације колонија гранулоцита (енгл. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) и одржавајте ниво дозе леналидомида.

  Што се тиче хематолошке токсичности, доза леналидомида може се поново увести до следећег вишег нивоа дозе (до почетне дозе) након побољшања функције коштане сржи (без хематолошке токсичности за најмање 2 узастопна циклуса: АNC ≥ 1,5 x 10⁹/L са бројем тромбоцита ≥ 100 x 10⁹/L на почетку новог циклуса).

  • Леналидомид у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном након чега следи комбинација леналидомид и дексаметазон све до прогресије болести код пацијената који не испуњавају услове за трансплантацију

    Почетна терапија: Леналидомид у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном

    Терапија леналидомидом у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном се не сме започињати уколико је АNC < 1,0 x 10⁹/L и/или број тромбоцита < 50 x 10⁹/L.

    Препоручена почетна доза леналидомида износи 25 mg орално једном дневно од 1. до 14. дана сваког

    21 - дневног циклуса у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном. Бортезомиб треба применити супкутаном инјекцијом (1,3 mg/m² телесне површине) два пута недељно 1, 4, 8. и 11. дана сваког 21 - дневног циклуса. За додатне информације о дози, распореду и прилагођавању дозе лекова који се примењују заједно са леналидомидом, видети одељак 5.1 и одговарајући Сажетак карактеристика лека.

    Препоручује се до осам 21 - дневних терапијских циклуса (24 недеље иницијалне терапије).

    Наставак терапије: Леналидомид у комбинацији са дексаметазоном до прогресије болести Наставити са терапијом леналидомидом у дози од 25 mg орално, једном дневно од 1. до 21. дана у поновљеним 28- дневним циклусима у комбинацији са дексаметазоном. Терапију треба наставити све до прогресије болести или до појаве неприхватљиве токсичности.

  • Kораци у смањивању дозе

    	Леналидомидa
    Почетна доза	25 mg
    1.ниво дозе	20 mg
    2.ниво дозе	15 mg
    3.ниво дозе	10 mg
    4.ниво дозе	5 mg
    5.ниво дозе	2,5 mg

    а смањивање дозе за све лекове се може спроводити независно.

• Тромбоцитопенија

  Када број тромбоцита	Препоручени ток терапије
  Падне на < 30 x 109/LВрати се на ≥ 50 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидомНаставити са терапијом леналидомидом применом 1. нивоа дозе једном дневно
  За сваки следећи пад испод 30 x 109/L Повратак на ≥ 50 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидомНаставити терапију леналидомидом применом следећег мањег нивоа дозе једном дневно

• Апсолутни број неутрофила (ANC)- Неутропенија

  Када апсолутни број неутрофила	Препоручени ток терапијеа
  Падне на < 0,5 x 109/LВрати се на ≥ 1 x 109/L када је неутропенија једина забележена токсичност	Привремено прекинути терапију леналидомидом Наставити терапију леналидомидом при почетнојдози једном дневно
  Повратак на ≥ 0,5 x 109/L уколико су присутне друге дозно зависне хематолошке токсичности,осим неутропеније	Наставити терапију леналидомидом применом 1. нивоа дозе једном дневно
  За сваки следећи пад испод < 0,5 x 109/L Повратак на ≥ 0,5 x 109/L	Привремено прекинути лечење леналидомидомНаставити терапију леналидомидом применом следећег мањег нивоа дозе, једном дневно

  аако је неутропенија једина токсичност при било ком нивоу дозе, према препоруци лекара, додати фактор стимулације колонија гранулоцита (G-CSF) и одржавати ниво дозе леналидомида.

  • Леналидомид у комбинацији са мелфаланом и преднизоном након чега следи терапија одржавања леналидомидом код пацијената који не испуњавају услове за трансплантацију

    Лечење леналидомидом се не сме започети ако је АNC < 1,5 x 10⁹/L и/или број тромбоцита < 75 x 10⁹/L.

    Препоручена доза

    Препоручена почетна доза је леналидомид 10 mg једном дневно орално, од 1. до 21. дана у 28- дневним циклусима који се понављају до 9 циклуса, мелфалан 0,18 mg/kg орално од 1. до 4. дана у 28- дневним циклусима који се понављају, преднизон 2 mg/kg орално, од 1. до 4. дана у 28 дневним циклусима који се понављају. Пацијенти који заврше 9 циклуса или који не могу да заврше комбиновану терапију због интолеранције, лече се монотерапијом леналидомидом на следећи начин:

    10 mg орално једном дневно, од 1. до 21. дана у 28-дневним циклусима који се понављају до прогресије болести.

• Кораци у смањивању дозе

  	Леналидомид	Мелфалан	Преднизон
  Почетна доза	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
  1. ниво дозе	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
  2. ниво дозе	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
  3. ниво дозе	2,5 mg	Није примењиво	0,25 mg/kg

  аако је неутропенија једина токсичност код било ког нивоа дозе, додати фактор стимулације колонија гранулоцита (G-CSF) и одржавати ниво дозе леналидомида.

• Тромбоцитопенија

  Када број тромбоцита	Препоручени ток терапије
  Падне испод < 25 x 109/L Врати се на ≥ 25 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидом Наставити терапију леналидомидом и мелфаланомприменом 1. нивоа дозе
  За сваки следећи пад испод 30 x 109/L Повратак на ≥ 30 x 109/L	Прекинути лечење леналидомидомНаставити терапију леналидомидом применом следеће мање дозе (2.- 3. ниво дозе) једном дневно

• Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

  Када апсолутни број неутрофила	Препоручени ток терапијеa
  Падне на < 0,5 x 109/LВрати се на ≥ 0,5 x 109/L, када је неутропенија једина забележена токсичност	Привремено прекинути терапију леналидомидом Наставити терапију леналидомидом применомпочетне дозе једном дневно
  Повратак на ≥ 0,5 x 109/L када су присутне друге хематолошке токсичности зависне од дозе, осимнеутропеније	Наставити терапију леналидомидом применом 1. нивоа дозе једном дневно
  За сваки следећи пад испод < 0,5 x 109/L Повратак на ≥ 0,5 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидом Наставити терапију леналидомидом применомследећег нижег нивоа дозе, једном дневно

  а ако је неутропенија једина токсичност код било ког нивоа дозе, према препоруци лекара, додати фактор стимулације колонија гранулоцита (G-CSF) и одржавати ниво дозе леналидомида.

  • Терапија одржавања леналидомидом код пацијената који су имали аутологну трансплантацију матичних ћелија (енгл. autologous stem cell transplantation, ASCT)

    Терапију одржавања леналидомидом треба увести након одговарајућег хематолошког опоравка након ASCT код пацијената код којих нема доказа прогресије болести. Терапију леналидомидом не треба започети уколико је ANC< 1,0 x 10⁹/L, и или број тромбоцита < 75 x 10⁹/L.

    Препоручена доза

    Препоручена почетна доза леналидомида је 10 mg орално једном дневно континуирано (од 1. до 28. дана у поновљеним 28- дневним циклусима) све до појаве прогресије болести или интолеранције. Након три циклуса одржавања леналидомидом, доза се може повећавати до 15 mg дневно, уколико се добро подноси.

• Кораци у смањивању дозе

  	Почетна доза (10 mg)	Ако се доза повећава (15 mg)a
  1. ниво дозе	5 mg	10 mg
  2. ниво дозе	5 mg (од 1. до 21. дана на сваких 28 дана)	5 mg
  3. ниво дозе	Није применљиво	5 mg (од 1. до 21. дана на сваких 28 дана)
  	Не смањивати дозу испод 5 mg (од 1. до 21. дана на сваких 28 дана)

  a након три циклуса одржавања леналидомидом, доза се може повећати до 15 mg дневно, уколико се добро подноси.

• Тромбоцитопенија

  Када број тромбоцита	Препоручени ток терапије
  Падне на < 30 x 109/L Врати се на ≥ 30 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидомНаставити терапију леналидомидом применом 1. нивоа дозе једном дневно
  За сваки следећи пад испод 30 x 109/L Повратак на ≥ 30 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидом Наставити терапију леналидомидом применомследећег мањег нивоа дозе једном дневно

• Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

  Када апсолутни број неутрофила	Препоручени ток терапијеa
  Падне на < 0.5 x 109/L Врати се на ≥ 0,5 x 109 /L	Привремено прекинути терапију леналидомидом Наставити терапију леналидомидом применом 1.нивоа дозе једном дневно
  За сваки следећи пад испод < 0.5 x 109/L Повратак на ≥ 0,5 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидомНаставити терапију леналидомидом применом следећег мањег нивоа дозе, једном дневно

  а ако је неутропенија једина токсичност при било ком нивоу дозе, према препоруци лекара, додати фактор стимулације колонија гранулоцита (G-CSF) и одржавати ниво дозе леналидомида.

  Мултипли мијелом после најмање једне претходне терапије

  Лечење леналидомидом се не сме започети ако је АNC < 1,0 x 10⁹/L, и/или број тромбоцита < 75 x 10⁹/L или је, зависно од инфилтрације плазма ћелија у коштаној сржи, број тромбоцита < 30 x 10⁹/L.

  Препоручена доза

  Препоручена почетна доза леналидомида износи 25 mg орално једном дневно од 1. до 21. дана у 28 - дневним циклусима који се понављају. Препоручена доза дексаметазона је 40 mg орално једном дневно од 1. до 4, од 9. до 12. и од 17. до 20. дана сваког 28 - дневног циклуса током прва 4 циклуса терапије и потом 40 mg једном дневно од 1. до 4. дана сваких 28 дана.

  Лекари који прописују терапију треба пажљиво да процене коју дозу дексаметазона треба применити, узимајући у обзир здравствено стање пацијента и статус болести.

• Кораци у смањивању дозе

  Почетна доза	25 mg
  1.ниво дозе	15 mg
  2.ниво дозе	10 mg
  3.ниво дозе	5 mg

• Тромбоцитопенија

  Када број тромбоцита	Препоручени ток терапије
  Прво падне на < 30 x 109/LВрати се на ≥ 30 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидомНаставити терапију леналидомидом применом 1.

  	нивоа дозе
  За сваки следећи пад испод 30 x 109/L Повратак на ≥ 30 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидом Наставити терапију леналидомидом применом следећег мањег нивоа дозе (2. или 3. ниво дозе)једном дневно. Не примењивати дозе мање од 5 mg једном дневно

• Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

  Када апсолутни број неутрофила	Препоручени ток терапијеa
  Падне на < 0,5 x 109/LВрати се на ≥ 0,5 x 109 /L када неутропенија је једина забележена токсичност	Привремено прекинути терапију леналидомидомНаставити терапију леналидомидом при почетној дози једном дневно
  Повратак на ≥ 0,5 x 109/L када су присутне друге дозно зависне хематолошке токсичности, осимнеутропеније	Наставити терапију леналидомидом применом 1. нивоа дозе једном дневно
  За сваки следећи пад испод < 0,5 x 109/L Повратак на ≥ 0,5 x 109/L	Привремено прекинути лечење леналидомидом Наставити терапију леналидомидом применом следећег нижег нивоа дозе (1, 2. или 3. ниво дозе)једном дневно. Не примењивати дозе мање од 5 mg једном дневно

  аако је неутропенија једина токсичност код било ког нивоа дозе, додати фактор стимулације колонија гранулоцита (G-CSF) и одржавати ниво дозе леналидомида.

  Мијелодиспластични синдроми (енгл. Myelodysplastic syndromes, MDS)

  Терапију леналидомидом не треба започињати уколико је ANC < 0,5 x10⁹/L и/или број тромбоцита < 25 x 10⁹/L.

  Препоручена доза

  Препоручена почетна доза леналидомида је 10 mg орално, једном дневно од 1. до 21. дана у 28 - дневним циклусима који се понављају.

  • Кораци у смањивању дозе

    Почетна доза	10 mg једном дневно од 1. до 21. дана на сваких 28 дана
    1.ниво дозе	5 mg једном дневно од 1. до 28. дана на сваких 28 дана
    2.ниво дозе	2,5 mg једном дневно од 1. до 28. дана на сваких 28 дана
    3.ниво дозе	2,5 mg сваки други дан од 1. до 28. дана на сваких 28 дана

  • Тромбоцитопенија

    Када број тромбоцита	Препоручени ток терапије
    Прво падне на < 25 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидом
    Врати се на ≥ 25 x 109/L - 50 x 109/L најмање	Наставити терапијом леналидомидом применом
    2 пута током ≥ 7 дана или када се број	следећег мањег нивоа дозе (1, 2. или 3. ниво дозе)
    тромбоцита врати на ≥ 50 x 109/L у било ком
    тренутку

  • Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

    Када апсолутни број неутрофила	Препоручени ток терапије
    Падне на < 0,5 x 109/La Врати се на ≥ 0,5 x 109/	Привремено прекинути терапију леналидомидомНаставити терапију леналидомидом применом следећег нижег нивоа дозе (1, 2. или 3. ниво дозе)

    Прекид терапије леналидомидом

    Када пацијенти код којих не постоји ни најмањи еритроидни одговор током 4 месеца од почетка терапије, што се показује кроз смањење потреба за трансфузијом од најмање 50% или, уколико пацијент не прима трансфузију, пораст вредности хемоглобина за 1 g/dL, требало би прекинути терапију леналидомидом.

    Фоликуларни лимфом (FL)

    Терапију леналидомидом не треба започињати уколико је ANC < 1 x10⁹/L и/или број тромбоцита < 50 x 10⁹/L, oсим ако ова појава није секундарна након инфилтрације лимфома у коштану срж.

    Препоручена доза

    Препоручена почетна доза леналидомида је 20 mg, орално, једном дневно од 1. до 21. дана у 28- дневним циклусима који се понављају, до 12 терапијских циклуса. Препоручена почетна доза ритуксимаба је 375 mg/m², примењена интравенски, сваке седмице у првом циклусу (1, 8, 15. и 22. дан) и први дан сваког 28 - дневног циклуса, од 2. до 5. циклуса.

  • Кораци у смањивању дозе

    Почетна доза	20 mg једном дневно од 1. до 21. дана, сваких 28 дана
    1.ниво дозе	15 mg једном дневно од 1. до 21. дана, сваких 28 дана
    2.ниво дозе	10 mg једном дневно од 1. до 21. дана, сваких 28 дана
    3.ниво дозе	5 mg једном дневно од 1. до 21. дана, сваких 28 дана

    За прилагођавању дозе због токсичности ритуксимаба, видети одговарајући Сажетак карактеристика лека.

  • Тромбоцитопенија

    Када број тромбоцита	Препоручени ток терапије
    Падне на < 50 x 109/L Врати се на ≥ 50 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидом и контролисати ККС најмање на сваких 7 данаНаставити терапију леналидомидом применом следећег мањег нивоа дозе (1. ниво дозе)
    За сваки следећи пад испод 50 x 109/L Повратак на ≥ 50 x 109/L	Привремено прекинути терапију леналидомидом и контролисати ККС најмање на сваких 7 дана Наставити терапију леналидомидом применом следећег мањег нивоа дозе (2. или 3. ниво дозе) једном дневно. Не примењивати дозе мање од 3.нивоа дозе

  • Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

    Када апсолутни број неутрофила	Препоручени ток терапије
    Падне на < 1.0 x 109/La за најмање 7 дана или падне на < 1.0 x 109 /L уз повишену телесну температуру (телесна температура ≥ 38,57) илипадне на < 0,5 x 109 /L	Привремено прекинути лечење леналидомидом и контролисати ККС најмање на сваких 7 дана
    Врати се на ≥ 1.0 x 109/L	Наставити терапијом леналидомидом применомследећег мањег нивоа дозе (1. ниво дозе)
    За сваки следећи пад испод 1.0 x 109/L за најмање 7 дана или падне на < 1.0 x 109 /L уз повишену телесну температуру (телесна температура ≥ 38,57) или падне на < 0,5 x 109 /LПовратак на ≥ 1.0 x 109/L	Привремено прекинути лечење леналидомидом и контролисати ККС најмање на сваких 7 данаНаставити терапију леналидомидом применомследећег мањег нивоа дозе (2. или 3. ниво дозе). Не примењивати дозе мање од 5. нивоа дозе.

    а ако је неутропенија једина токсичност код било ког нивоа дозе, додајте фактор стимулације колонија гранулоцита (G-CSF).

    Синдром лизе тумора (енгл. Tumor lysis syndrome, TLS)

    Сви пацијенти треба да примају профилаксу за TLS (алопуринол, расбуриказа или еквивалентни лекови, према националним смерницама) и треба да буду добро хидрирани (орално) током прве недеље, првог циклуса или дужи период ако је клинички индиковано. Да би се пратио TLS, потребно је да пацијенти контролишу одговарајуће хемијске параметре једном недељно током првог циклуса и према клиничкој индикацији.

    Може се наставити са применом леналидомида (доза одржавања) код пацијената са лабораторијски показаним TLS или код 1. степена клиничког TLS, или по препоруци лекара, смањити дозу за један ниво и наставити примену леналидомида. Треба обезбедити интензивну интравенску хидратацију и одговарајуће медицинско лечење у складу са локалним стандардом неге, све до исправљања поремећене равнотеже електролита. Терапија расбуриказом може бити потребна да би се редуковала хиперурикемија. Пацијента треба хоспитализовати само по препоруци лекара.

    Koд пацијената са клиничким TLS од 2. до 4. степена, прекинути терапију леналидомидом и контролисати одговарајуће хемијске параметре једном недељно или како је клинички индиковано. Треба обезбедити интензивну интравенску хидратацију и одговарајуће медицинско лечење у складу са локалним стандардом неге, све до исправљања поремећене равнотеже електролита.

    Према препоруци лекара може се увести терапија расбуриказом и хоспитализовати пацијент. Када се TLS врати на степен 0, наставити терапију леналидомидом применом следећег мањег нивоа дозе, према препоруци лекара (видети одељак 4.4).

    Реакција разбуктавања тумора

    Према одлуци лекара, примена леналидомида се може наставити код пацијената са 1. или 2. степеном реакције разбуктавања тумора (енгл. tumor flare reaction - TFR), без привременог прекидања или измене,. Према одлуци лекара се може применити терапија нестероидним антиинфламаторним лековима, терапија кортикостероидима ограниченог трајања, и/или терапија наркотичким аналгетицима,. Код пацијената са 3. или 4. степеном TFR, прекинути терапију леналидомидом и увести терапију нестероидним антиинфламаторним лековима, кортикостероидима и/или наркотичким аналгетицима. Када се TFR врати на ≤ 1. степен, наставити примену леналидомида у непромењеној дози за остатак циклуса. За контролу симптома, пацијенти се могу лечити према смерницама за терапију 1. и 2. степена TFR (видети одељак 4.4).

    Све индикације

    У случају других токсичности 3. или 4. степена, за које се процењује да су повезане са леналидомидом, лечење треба прекинути, и треба га поновно започети само применом следећег мањег нивоа дозе када се токсичност, према мишљењу лекара, смањи на ≤ 2. степен.

    Привремени или трајни прекид терапије леналидомидом треба размотрити у случају осипа на кожи 2. или 3. степена. Примена леналидомида се мора обуставити у случају ангиоедема, анафилактичке реакције, осипа 4. степена, ексфолијативног или булозног осипа или када се сумња на Stevens- Johnson-ов синдром (SJS), токсичну епидермалну некролизу (ТЕN) или реакцију на лек са еозинофилијом и системским симптомима (енгл. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)) и она се не сме наставити након престанка ових реакција.

    Посебне популације

    Педијатријска популација

    Лек Lenalidomid Alkaloid не треба примењивати код деце и адолесцената, од рођења па до 18. године из безбедносних разлога (видети одељак 5.1).

    Старији пацијенти

    Тренутно доступни фармакокинетички подаци описани су у одељку 5.2. Леналидомид је примењиван у клиничким испитивањима код пацијената са мултиплим мијеломом старости до 91 године, код пацијената са мијелодиспластичним синдромом старости до 95 година (видети одељак 5.1).

    Будући да је код старијих пацијената већа вероватноћа да имају смањену функцију бубрега, треба водити рачуна о избору дозе, и препоручује се праћење функције бубрега.

    Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију Пацијенте са новодијагностикованим мултиплим мијеломом од 75 година и старије треба пажљиво проценити пре него што се размотри лечење (видети одељак 4.4).

    За пацијенте старије од 75 година лечене леналидомидом у комбинацији са дексаметазоном, почетна доза дексаметазона износи 20 mg једном на дан, 1, 8, 15. и 22. дана сваког 28-дневног циклуса лечења.

    Не предлаже се прилагођавање дозе код пацијената старијих од 75 година који су лечени леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном.

    Код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом од 75 година и старијих који су примали леналидомид, забележена је већа инциденца озбиљних нежељених реакција и нежељених реакција које су довеле до обуставе лечења.

    Пацијенти са новодијагностикованим мултиплим мијеломом старији од 75 година, слабије су подносили лечење комбинованом терапијом леналидомидом у поређењу са млађом популацијом. Код ових пацијената је била већа стопа обуставе лечења због интолеранције (нежељени догађаји 3. или 4. степена и озбиљни нежељени догађаји) у поређењу са пацијентима старости < 75 година.

    Мултипли мијеломом: пацијенти који су примили најмање једну претходну терапију

    Удео пацијената са мултиплим мијеломом од 65 година или старијих није се значајно разликовао између група које су примале леналидомид/дексаметазон и плацебо/дексаметазон. Није забележена свеукупна разлика у безбедности или ефикасности између ових пацијената и млађих пацијената, али не може се искључити већа предиспозиција старијих пацијената.

    Мијелодиспластични синдроми

    Код пацијената са мијелодиспластичним синдромом који су на терапији леналидомидом, није забележена свеукупна разлика у безбедности и ефикасности између пацијената старости преко 65 година и млађих пацијената.

    Фоликуларни лимфом

    Код пацијената са фоликуларним лимфомом који су на терапији леналидомидом у комбинацији са ритуксимабом, укупни степен нежељених реакција је сличан код пацијената старости 65 година и више у поређењу са пацијентима старости испод 65 година. Није забележена свеукупна разлика у ефикасности између ове две старосне групе.

    Пацијенти са оштећењем функције бубрега

    Леналидомид се примарно излучује путем бубрега; пацијенти са већим степеном оштећења функције бубрега могу лошије да подносе лечење (видети одељак 4.4). Стога је потребно водити рачуна о избору дозе и саветује се праћење функције бубрега.

    Нису потребна прилагођавања дозе за пацијенте са благим оштећењем функције бубрега и мултиплим мијеломом, мијелодиспластичним синдромима или фоликуларим лимфомом.

    Следећа прилагођавања доза препоручују се на почетку лечења и током лечења за пацијенте са умерено или тешко оштећеном функцијом бубрега или терминалним стадијумом бубрежне болести. Нема искустава из испитивања фазе III са пацијентима у терминалном стадијуму бубрежне болести (CLcr <30 mL/min, потребна је дијализа).

    Мултипли мијелом

    Бубрежна функција (CLcr)	Прилагођавање дозе
    Умерено оштећење функције бубрега (30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	10 mg једном дневно1
    Тешко оштећење функције бубрега(CLcr < 30 mL/min, није потребна дијализа)	7,5 mg једном дневно215 mg сваки други дан

    Терминални стадијум бубрежне болести (CLcr < 30 mL/min, потребна је дијализа)

    5 mg једном дневно. На дане дијализе, дозу треба применити након дијализе.

    1 доза се може повећати на 15 mg једном дневно након 2 циклуса ако пацијент не реагује на терапију и добро подноси терапију.

    2 у земљама у којима је доступна капсула од 7,5 mg

    Мијелодиспластични синдроми

    Бубрежна финкција (CLcr)	Прилагођавање дозе
    Умерено оштећење функције бубрега	Почетна доза	5 mg једном дневно
    (30 ≤ CLcr < 50 mL/min)		(од 1. до 21. дана у 28-дневним
    		циклусима који се понављају)
    	1. ниво дозе*	2,5 mg једном дневно
    		(од 1. до 28. дана у 28-дневним
    		циклусима који се понављају)
    	2. ниво дозе*	2,5 mg сваки други дан
    		(од 1. до 28. дана у 28-дневним
    		циклусима који се понављају)
    Тешко оштећење функције бубрега	Почетна доза	2,5 mg једном дневно
    (CLcr < 30 mL/min, није потребна дијализа)		(од 1. до 21. дана у 28-дневним
    		циклусима који се понављају)
    	1. ниво дозе*	2,5 mg сваки други дан
    		(од 1. до 28. дана у 28-дневним
    		циклусима који се понављају)
    	2. ниво дозе*	2,5 mg два пута недељно
    		(од 1. до 28. дана у 28-дневним
    		циклусима који се понављају)
    Терминални стадијум бубрежне болести (CLcr < 30 mL/min, потребна је дијализа)На дане дијализе, дозу треба применити након дијализе.	Почетна доза	2,5 mg једном дневно(од 1. до 21. дана у 28-дневним циклусима који се понављају)
    	1. ниво дозе*	2,5 mg сваки други дан(од 1. до 28. дана у 28-дневним циклусима који се понављају)
    	2. ниво дозе*	2,5 mg два пута недељно(од 1. до 28. дана у 28-дневним циклусима који се понављају)

    * препоручени кораци смањења дозе током лечења и поновно започињање терапије за лечење неутропеније или тромбоцитопеније степена 3. или 4. или друге токсичности степена 3. или 4. за које се процењује да су повезане са применом леналидомида, као што је претходно описано.

    Фоликуларни лимфом

    Бубрежна функција (CLcr)	Прилагођавање дозе(од 1. до 21. дана 28- дневних циклуса који се понављају)
    Умерено оштећење функције бубрега (30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	10 mg једном дневно1,2
    Тешко оштећење функције бубрега(CLcr < 30 mL/min, није потребна дијализа)	Нема доступних података3
    Терминални стадијум бубрежне болести (CLcr < 30 mL/min, потребна је дијализа)	Нема доступних података3

    1 доза се може повећати на 15 mg једном дневно након два циклуса, уколико пацијент добро подноси терапију.

    2 за пацијенте који примају почетну дозу од 10 mg, у случају смањења дозе због контролисања 3. или

    4. степена неутропеније или тромбоцитопеније, или 3. или 4. степена друге токсичности која је повезана са применом леналидомида, не примењивати дозе испод 5 mg сваког другог дана или 2,5 mg једном дневно.

    3Пацијенти са тешким оштећењем функције бубрега или терминалним стадијумом бубрежне болести искључени су из испитивања.

    Примена леналидомида у дозама од 2,5 mg и 7,5 mg није могућа са леком Lenalidomid Alkaloid, те је за примену лека у овим јачинама потребно користити друге лекове доступне на тржишту.

    Након започињање терапије леналидомидом, даље прилагођавање дозе леналидомида код пацијената са оштећеном функцијом бубрега треба бити засновано на подношљивости лечења код сваког појединог пацијената, како је описано у претходном тексту.

    Пацијенти са оштећењем функције јетре

    Леналидомид није формално испитиван код пацијената са оштећеном функцијом јетре и не постоје специфичне препоруке за дозирање.

    Начин примене Орална примена.

    Лек Lenalidomid Alkaloid треба узимати орално отприлике у исто време свакога дана који је одређен за узимање лека. Капсуле се не смеју отварати, ломити или жвакати. Капсуле треба прогутати целе, по могућности са водом, уз оброк или независно од њега.

    При вађењу капсуле из блистера препоручује се да се притисне само један крај капсуле, чиме се смањује ризик од деформације или ломљења капсуле.

• Преосетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.

• Труднођа.

• Жене у репродуктивном периоду, осим ако испуњавају све услове из Програма превенције трудноће (видети одељке 4.4 и 4.6).

Када се леналидомид користи у комбинацији са другим лековима, пре почетка лечења потребно је информисати се из одговарајућег Сажетка карактеристика лека.

Упозорење везано за трудноће

Леналидомид је структурно сродан талидомиду. Талидомид је позната за људе тератогена активна супстанца која изазива тешке урођене животно угрожавајуће аномалије. Леналидомид је код мајмуна изазвао малформације сличне оним које су описане за талидомидом (видети одељке 4.6 и 5.3). Ако се леналидомид узима током трудноће, очекује се тератогени ефекат на људе.

Сви пацијенти морају да испуне услове из Програма превенције трудноће, осим ако постоји поуздан доказ да пацијенткиња нема репродуктивну способност.

Критеријуми за жене које немају репродуктивну способност

Сматра се да пацијенткиња или партнерка пацијента мушког пола може да рађа, осим ако испуњава бар један од следећих критеријума:

• старост ≥ 50 година и природна аменореја током ≥ 1 године (аменореја након терапије канцера или у периоду дојења не искључује могућност рађања),

• превремена инсуфицијенција оваријума коју је потврдио специјалиста гинеколог,

• претходна билатерална салпинго-оофоректомија или хистеректомија,

• XY генотип, Тарнеров синдром, агенеза материце.

  Саветовање

  Леналидомид је контраиндикован за жене у репродуктивном периоду, осим уколико се не испуне сви следећи захтеви:

• Жена разуме очекивани тератогени ризик за нерођено дете.

• Жена разуме потребу за ефективном контрацепцијом, без прекида, најмање 4 недеље пре почетка лечења током целокупног трајања лечења као и најмање 4 недеље након завршетка лечења.

• Чак и ако жена која може да рађа има аменореју, мора се придржавати свих савета везаних за ефективну контрацепцију.

• Жена мора бити у стању да се придржава мера ефективне контрацепције.

• Информисана је и схвата могуће последице трудноће и потребу за хитним саветовањем у случају ризика од трудноће.

• Схвата потребу започињања лечења одмах по издавању леналидомида након негативног теста на трудноћу.

• Схвата потребу и прихвата да се подвргава тестирању на трудноћу сваке 4 недеље, осим у случају потврђене стерилизације подвезивањем јајовода.

• Потврђује да разуме ризике и нужне мере опреза повезане са применом леналидомида.

  За пацијенте мушког пола који узимају леналидомид, фармакокинетички подаци су показали да је леналидомид присутан у људској сперми у изузетно малим концентрацијама током лечења и не може се детектовати у људској сперми 3 дана након прекида узимања ове супстанце код здравих испитаника (видети одељак 5.2). Као мера опреза и имајући у виду посебне категорије пацијената са продуженим временом елиминације као што су пацијенти са оштећењем функције бубрега, сви пацијенти мушког пола који узимају леналидомид морају испунити следеће услове:

• Разумеју очекивани тератогени ризик ако ступају у полне односе са трудницом или женом која може да рађа.

• Схватају потребу за употребом кондома ако ступају у полне односе са трудницом или женом која може да рађа која не примењује ефективну контрацепцију (чак и ако је мушкарац био подвргнут вазектомији), током лечења и још недељу дана након прекида примене дозе и/или престанка лечења.

• Схватају да у случају да партнерка затрудни за време њиховог лечења леком Lenalidomid Alkaloid или убрзо након престанка узимања лека Lenalidomid Alkaloid треба одмах да обавесте надлежног лекара, као и да се препоручује да се партнерка обрати лекару специјализованом за тератологију или са искуством у области тератологије због процене и саветовање.

  За жене у репродуктивном периоду, лекар који прописује терапију мора осигурати:

• Да се пацијенткиња придржава услова из Програма превенције трудноће, укључујући потврду да код жене постоји одговарајући ниво разумевања.

• Да је пацијенткиња прихватила претходно наведене услове.

  Контрацепција

  Жене у репродуктивном периоду морају користити бар једну ефективну методу контрацепције најмање 4 недеље пре почетка терапије, током лечења и током 4 недеље након завршетка терапије леналидомидом, па чак у случају привременог прекида лечења, осим ако се пацијенткиња не обавеже на апсолутну и континуирану апстиненцију која ће се потврђивати сваког месеца. Ако пацијенткиња није на ефективној контрацепцији, треба је упутити одговарајућем обученом здравственом раднику како би добила савет у вези са контрацепцијом и почела да примењује контрацепцију.

  Следеће методе контрацепције се могу сматрати одговарајућим:

• имплант,

• интраутерини доставни систем са левоноргестрелом (IUS),

• депо препарат медроксипрогестерон-ацетата,

• стерилизација подвезивањем јајовода,

• полни однос само са партнером који је подвргнут вазектомији; вазектомија се мора потврдити на основу две негативне анализе сперме,

• таблете које инхибирају овулацију које садрже само прогестерон (тј. дезогестрел).

  Због повећаног ризика од венске тромбоемболије код пацијената са мултиплим мијеломом који узимају леналидомид у комбинованој терапији, а у мањој мери код пацијената са мултиплим мијеломом и мијелодиспластичним синдромима на монотерапији леналидомидом, не препоручују се комбиноване оралне таблете за контрацепцију (видети такође одељак 4.5). Ако пацијенткиња тренутно примењује комбиновану оралну контрацепцију, требало би је превести на неку од претходно наведених ефективних метода. Ризик од венске тромбоемболије постоји наредних 4 до 6 недеља након прекида примене комбиноване оралне контрацепције. Ефикасност стероидних контрацептива може бити смањена током истовремене терапије дексаметазоном (видети одељак 4.5).

  Импланти и интраутерини доставни системи са левоноргестрелом, повезани су са повећаним ризиком од инфекције у време постављања као и са неправилним вагиналним крварењем. Треба узети у обзир профилактичку примену антибиотика, посебно код пацијенткиња са неутропенијом.

  Интраутерини улошци са бакром се генерално не препоручују због могућих ризика од инфекције у време постављања и губитка крви менструалним крварењем, што може угрозити пацијенткиње са неутропенијом или тромбоцитопенијом.

  Тестирање на трудноћу

  У складу са локалном праксом, код жена у репродуктивном периоду, морају се под надзором лекара спровести тестови за утврђивање трудноће минималне осетљивости од 25 mIU/mL, како је то описано у наставку. Тај захтев укључује и жене у репродуктивном периоду, а које апсолутно и континуирано апстинирају. У идеалном случају тестирање за утврђивање трудноће треба обавити истог дана када се прописује и издаје лек. Издавање леналидомида женама у репродуктивном периоду требало би да буде у року од 7 дана од прописивања лека.

  Пре почетка терапије

  Тест за утврђивање трудноће под медицинским надзором треба спровести током консултација када се прописује леналидомид или 3 дана пре одласка код лекара који прописује лек уколико је пацијенткиња користила ефективну контрацепцију најмање 4 недеље. Тест треба да потврди да пацијенткиња није трудна у време започињања терапије леналидомидом.

  Праћење и завршетак терапије

  Тест за утврђивање трудноће под медицинском надзором треба понављати сваке 4 недеље, укључујући најмање 4 недеље након завршетка лечења, осим у случају потврђене стерилизације подвезивањем јајовода. Ове тестове за утврђивање трудноће треба спроводити на дан одласка код лекара када се прописује лек или 3 дана пре одласка код лекара.

  Додатне мере опреза

  Пацијенте треба упозорити да никада не дају свој лек другој особи и да све неискоришћене капсуле врате свом фармацеуту по завршетку терапије ради безбедног одлагања.

  Пацијенти не смеју да дају крв у току терапије или током 7 дана након прекида терапије леналидомидом.

  Здравствени радници и неговатељи треба да носе рукавице за једнократну употребу приликом руковања блистером или капсулом. Жене које су трудне или сумњају на трудноћу не треба да рукују блистером или капсулом (видети одељак 6.6).

  Едукативни материјали, ограничења за прописивање и издавање лека

  Како би помогао пацијентима да избегну излагање фетуса леналидомиду, носилац дозволе за лек ће обезбедити здравственим радницима едукативни материјал како би се нагласило упозорење о очекиваној тератогености леналидомида, пружио савет о контрацепцији пре почетка терапије и дале смернице о потреби спровођења тестирања за утврђавање трудноће. Лекар који прописује лек мора информисати пацијенте мушког пола и пацијенткиње о очекиваном тератогеном ризику и строгим мерама превенције трудноће како је то наведено у Програму превенције трудноће, и обезбедити пацијентима одговарајући едукативни материјал, картицу за пацијената и/или неки други

  еквивалентни документ у складу са имплементираним системом картица за пацијенте који се примењује на националном нивоу. У сарадњи са сваким националним регулаторним телом уведен је национално контролисан систем дистрибуције. Национални систем контролисане дистрибуције укључује употребу картице за пацијента и/или еквивалентни документ за контролу прописивања и/или издавања лека и прикупљање детаљних података који се односе на индикацију, како би се на националној територији пажљиво пратила употреба лека изван одобрених индикација (енгл. оff- label use). У идеалном случају, тестирање за утврђивање трудноће треба обавити истог дана када и прописивање терапије и издавање лека. Издавање леналидомида женама у репродуктивном периоду треба да буде у року од 7 дана од прописивања и након негативног резултата теста за утврђивање трудноће спроведеног под медицинским надзором. Женама у репродуктивном периоду се прописује лек за највише 4 недеље терапије, у складу са одобреним режимом дозирања према индикацији (видети одељак 4.2), а за све друге пацијенте лек се прописује за највише 12 недеља терапије.

  Друга посебна упозорења и мере опреза при употреби лека

  Инфаркт миокарда

  Инфаркт миокарда је пријављен код пацијената који су примали леналидомид, посебно код оних са претходно утврђеним факторима ризика и током првих 12 месеци када је лек примењиван у комбинацији са дексаметазоном. Пацијенте са познатим факторима ризика, укључујући и претходну тромбозу, треба пажљиво пратити и предузети мере како би се минимизирали сви променљиви фактори ризика (нпр. пушење, хипертензија и хиперлипидемија).

  Венски и артеријски тромбоемболијски догађаји

  Код пацијената са мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида са дексаметазоном повезана је са повећаним ризиком од венске тромбоемболије (првенствено тромбозе дубоких вена и плућне емболије). Ризик од венске тромбоемболије је у мањем обиму забележен при примени комбинације леналидомида са мелфаланом и преднизоном.

  Код пацијената са мултиплим мијеломом и мијелодиспластичним синдромима монотерапија леналидомидом била је повезана са мањим ризиком од венске тромбоемболије (првенствено тромбозе дубоких вена и плућне емболије) него код пацијената са мултиплим мијеломом лечених леналидомидом у комбинованој терапији (видети одељке 4.5 и 4.8).

  Код пацијената са мултиплим мијеломом, примена комбинације леналидомида и дексаметазона повезана је са повећаним ризиком од артеријске тромбоемболије (првенствено инфаркта миокарда и цереброваскуларног догађаја), а забележена је у мањој мери код примене комбинације леналидомида са мелфаланом и преднизоном. Ризик од артеријске тромбоемболије је мањи код пацијената са мултиплим мијеломом лечених леналидомидом у монотерапији него код пацијената са мултиплим мијеломом лечених леналидомидом у комбинованој терапији.

  Као последица тога, пацијенте са познатим факторима ризика за тромбоемболију, укључујући претходну тромбозу, треба пажљиво пратити. Треба предузети мере како би се минимизирали сви променљиви фактори ризика (нпр. пушење, хипертензија и хиперлипидемија). Истовремена примена еритропоетских лекова или претходна анамнеза тромбоемболијских догађаја може такође повећати ризик од тромбозе код ових пацијената. Због тога, еритропоетске лекове или друге лекове који могу повећати ризик од тромбозе, попут хормонске супституционе терапије, треба примењивати опрезно код пацијената са мултиплим мијеломом који примају леналидомид са дексаметазоном. Ако је концентрација хемоглобина изнад 12 g/dL, треба обуставити терапију еритропоетским лековима.

  Пацијентима и лекарима се саветује да обрате пажњу на знакове и симптоме тромбоемболије. Пацијенте треба упутити да потраже помоћ лекара ако се развију симптоми попут недостатка ваздуха, бол у грудима, отицање руку или ногу. Треба препоручити примену профилактичких антитромботика, посебно код пацијената са додатним факторима ризика за тромбозу. Одлуку о примени антитромботичких профилактичких мера треба донети након пажљиве процене постојећих фактора ризика за сваког појединачног пацијената.

  Ако се код пацијента јаве било какви тромбоемболијски догађаји, лечење се мора прекинути и почети са стандардном антикоагулантном терапијом. Након што се пацијент стабилизује на антикоагулантној терапији и све компликације тромбоемболијског догађаја буду збринуте, може се опет започети терапија леналидомидом у почетној дози зависно од процене односа користи и ризика. Пацијент треба да настави са антикоагулантном терапијом током лечења леналидомидом.

  Плућна хипертензија

  Код пацијената лечених леналидомидом пријављени су случајеви плућне хипертензије, неки од њих са смртним исходом. Пре започињања и током терапије леналидомидом потребно је прегледати пацијенте како би се утврдило присуство знакова и симптома основне кардиопулмоналне болести.

  Неутропенија и тромбоцитопенија

  Главни токсични ефекти који ограничавају дозу леналидомида укључују неутропенију и тромбоцитопенију. На почетку лечења, сваке недеље током првих 8 недеља лечења леналидомидом и затим месечно, треба обавити анализу комплетне крвне слике, укључујући број белих крвних ћелија са диференцијалном формулом, број тромбоцита, хемоглобин и хематокрит због могуће појаве цитопенија. Код пацијената са фоликуларним лимфомом контролу треба спроводити једном недељно прве три недеље првог циклуса (28 дана), сваке две недеље од 2. до 4. циклуса а затим на почетку сваког циклуса. Може бити потребно укидање лека и/или смањење дозе леналидомида (видети одељак 4.2).

  У случају неутропеније, потребно је размотрити примену фактора раста у лечењу пацијената. Пацијентима треба саветовати да што пре пријаве фебрилне епизоде.

  Пацијентима и лекарима се саветује да обрате пажњу на знаке и симптоме крварења, укључујући петехије и епистаксе, посебно код пацијената који истовремено примају лекове који могу повећати склоност ка крварењу (видети одељак 4.8 Хеморагијски поремећаји).

  Треба бити опрезан код истовремене примене леналидомида са другим мијелосупресивним лековима.

  • Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који су били подвргнути аутологној трансплантацији матичних ћелија (ASCT) и лечени терапијом одржавања леналидомидом

    Нежељене реакције у студији CALGB 100104 обухватале су догађаје пријављене након велике дозе мелфалана (енгл. high-dose melphalan, HDM) и АSCT (HDМ/АSCТ), као и догађаје из периода терапије одржавања. Друга анализа идентификовала је догађаје који су настали након почетка терапије одржавања. У студији IFМ 2005-02 нежељене реакције су биле само из периода терапије одржавања.

    Свеукупно, неутропенија 4. степена забележена је са већом учесталошћу у групама на терапији одржавања леналидомидом у поређењу са групама на терапији одржавања плацебом у 2 студије које су процењивале терапију одржавања леналидомидом код пацијената са NDММ који су били подвргнути АSCТ (32,1% према 26,7% [16,1% према 1,8% након почетка терапије одржавања] у

    студији CALGB 100104 односно 16,4% према 0,7% у студији IFМ 2005-02). Неутропенија као нежељени догађај настао током терапије, довела је до прекида терапије леналидомидом код 2,2% пацијената у студији CALGB 100104 односно 2,4% пацијената у студији IFМ 2005-02. Фебрилна неутропенија 4. степена забележена је са сличном учесталошћу у групама на терапији одржавања леналидомидом у поређењу са групама на терапији одржавања плацебом у обе студије (0,4% према 0,5% [0,4% према 0,5% након почетка терапије одржавања] у студији CALGB 100104 односно 0,3% према 0% у студији IFМ 2005-02). Пацијентима треба саветовати да што пре пријаве фебрилне епизоде, можда ће бити потребан прекид лечења и/или смањење дозе (видети одељак 4.2).

    Тромбоцитопенија 3. или 4. степена забележена је са већом учесталошћу у групама на терапији одржавања леналидомидом у поређењу са групама на терапији одржавања плацебом у студијама које су процењивале терапију одржавања леналидомидом код пацијената са NDММ који су били подвргнути АSCТ (37,5% према 30,3% [17,9% према 4,1% након почетка терапије одржавања] у студији CALGB 100104 и 13,0% према 2,9% у студији IFМ 2005-02). Пацијентима и лекарима се саветује да обрате пажњу на појаву знакова и симптома крварења, укључујући петехије и епистаксе, а

    посебно код пацијената који истовремено примају лекове који могу повећати склоност ка крварењу (видети одељак 4.8, Хеморагијски поремећаји).

  • Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију лечени леналидомидом у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном

    Неутропенија 4. степена забележена је у групи која је примала леналидомид у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном (RVd) у мањем обиму него у групи која је примала компаратор Rd (2,7 % према 5,7 %) у SWOG S0777 студији. Фебрилна неутропенија 4. степена забележена је са сличном учесталошћу у RVd и Rd групи (0,0 % према 0,4 %).

    Пацијентима треба саветовати да што пре пријаве фебрилне епизоде, можда ће бити потребан прекид лечења и/или смањење дозе (видети одељак 4.2).

    Тромбоцитопенија 3. или 4. степена забележена је са већом учесталошћу у групи RVd у поређењу са групом Rd (17,2 % према 9,4 %).

  • Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију лечени леналидомидом у комбинацији са малом дозом дексаметазона

    Неутропенија 4. степена забележена је у групи која је примала леналидомид у комбинацији са малом дозом дексаметазона у мањем обиму него у групи која је примала компаратор (8,5% за Rd [континуирано лечење] и Rd18 [лечење током 18 циклуса од четири недеље], у поређењу са 15% у групи која је примала мелфалан/преднизон/талидомид, видети одељак 4.8).

    Епизоде фебрилне неутропеније 4. степена биле су у складу са онима које су забележене у групи која је примала компаратор (0,6% у групи која је примала Rd и Rd18 леналидомид/дексаметазон, у поређењу са 0,7% у групи која је примала мелфалан/преднизон/талидомид, видети одељак 4.8).

    Тромбоцитопенија 3. или 4. степена забележена је у мањем обиму у групама које су примале Rd и Rd18 него у групи која је примала компаратор (8,1% према 11,1%).

  • Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију лечени леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном

    Комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном у клиничким испитивањима код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом повезана је са већом инциденцом неутропеније 4. степена (34,1% у групи пацијената лечених мелфаланом, преднизоном и леналидомидом, након чега је следио леналидомид [МPR+R] и пацијената лечених мелфаланом, преднизоном и леналидомидом након чега је следио плацебо [МPR+p] у поређењу са 7,8% пацијената лечених МPp+p; видети одељак 4.8). Епизоде фебрилне неутропеније 4. степена су ретко забележене (1,7% код пацијената лечених комбинацијом МPR+R/МPR+p у поређењу са 0,0% код пацијената лечених применом МPp+p; видети одељак 4.8).

    Комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном код пацијената са мултиплим мијеломом повезана је са већом инциденцом тромбоцитопеније 3. степена и 4. степена (40,4% код пацијената лечених комбинацијом МPR+R/МPR+p у поређењу са 13,7% код пацијената лечених применом МPp+p; видети одељак 4.8).

  • Мултипли мијелом: пацијенти са најмање једном претходном терапијом

    Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са мултиплим мијеломом и најмање једном претходном терапијом повезана је са већом инциденцом неутропеније 4. степена (5,1% код пацијената лечених леналидомидом/дексаметазоном у поређењу са 0,6% пацијената који су примали плацебо/дексаметазон; видети одељак 4.8). Епизоде фебрилне неутропеније 4. степена ретко су

    забележене (0,6% код пацијената лечених леналидомидом/дексаметазоном у поређењу са 0,0% код пацијената који су примали плацебо/дексаметазон; видети одељак 4.8).

    Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са мултиплим мијеломом повезана је са већом инциденцом тромбоцитопеније 3. и 4. степена (9,9%, односно 1,4% код пацијената лечених леналидомидом/дексаметазоном у поређењу са 2,3% и 0,0% код пацијената који су примали плацебо/дексаметазон; видети одељак 4.8).

  • Мијелодиспластични синдроми

    Лечење леналидомидом код пацијената са мијелодиспластичним синдромима повезано је са већом инциденцом 3. и 4. степена неутропеније и тромбоцитопеније, у поређењу са пацијентима који примају плацебо (видети одељак 4.8).

  • Фоликуларни лимфом

    Примена комбинације леналидомида и ритуксимаба код пацијената са фоликуларним лимфомом повезана је са већом инциденцом 3. и 4. степена неутропеније у поређењу са пацијентима из групе која прима плацебо/ритуксимаб. Фебрилна неутропенија и тромбоцитопенија 3. и 4. степена забележене су чешће у групи леналидомид/ритуксимаб (видети одељак 4.8).

    Поремећаји функције штитасте жлезде

    Пријављени су случајеви хипотиреоидизма и случајеви хипертиреоидизма. Пре почетка лечења препоручује се оптимална контрола придружених болести које утичу на функцију штитасте жлезде. Препоручује се да се функција штитасте жлезде провери на почетку и прати током терапија.

    Периферна неуропатија

    Леналидомид је структурно сродан талидомиду, за кога је познато да изазива тешку периферну неуропатију. Није забележено повећање учесталости периферне неуропатије приликом примене леналидомида у комбинцији са дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном или приликом примене ланалидомида у монотерапији или приликом дуготрајне употребе леналидомида у терапији новодијагностикованог мултиплог мијелома.

    Употреба комбинације леналидомида са интравенски примењеним бортезомибом и дексаметазоном код пацијената са мултиплим мијеломом повезана је са већом фреквенцом појаве периферне неуропатије. Фреквенца је била мања када је бортезомиб примењен супкутано. За додатне информације, видети одељак 4.8 из Сажетка карактеристика лека за бортезомиб.

    Реакција разбуктавања тумора и синдром лизе тумора

    С обзиром на то да леналидомид има антинеопластичну активност, могу се јавити компликације синдрома лизе тумора (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Пријављени су случајеви синдрома лизе тумора и реакција разбуктавања тумора (engl. tomour flare reaction, TFR), укључујући случајеве са смртним исходом (видети одељак 4.8). Ризик од синдрома лизе тумора и реакције разбуктавања тумора постоји код оних пацијената који имају велико оптерећење туморском масом пре лечења. Потребан је опрез када се тим пацијентима уводи лечење леналидомидом,. Те пацијенте треба пажљиво пратити, посебно током првог циклуса лечења или повећања дозе и предузети одговарајуће мере опреза.

    • Фоликуларни лимфом

      Препоручује се пажљиво праћење и евалуација реакције разбуктавања тумора. Реакција разбуктавања тумора може имитирати прогресију болести. Код пацијената код којих се развије реакција разбуктавања тумора 1. и 2. степена симптома су лечени кортикостероидима, нестероидним антиинфламаторним лековима и/или наркотичким аналгетицима. Одлуку о предузимању одговарајућих терапијских мера за контролу реакције разбуктавања тумора треба донети након пажљиве клиничке процене сваког пацијента појединачно ( видети одељке 4.2 и 4.8).

      Препоручује се пажљиво праћење и евалуација синдрома лизе тумора. Поред спровођења одговарајућих биохемијских лабораторијских анализа једном недељно током првог циклуса или дуже, како је клинички индиковано, пацијенти треба да буду добро хидрирани и да примају профилактичку терапију за синдром лизе тумора (видети одељке 4.2 и 4.8).

      Алергијске реакције и тешке реакције на кожи

      Код пацијената лечених леналидомидом пријављени су случајеви алергијских реакција укључујући ангиоедем, анафилактичку реакцију и тешке реакције на кожи укључујући Stеvens-Johnson-ов синдром (SJN), токсичну епидермалну некролизу (TEN) и реакцију на лек са еозинофилијом и системским симптомима (енгл. Drug Reaction Eosinophilia Systemic Syndrome, DRESS) (видети одељак 4.8). Лекари треба да упозоре пацијенте на знакове и симптоме тих реакција и упуте их да одмах потраже медицинску помоћ ако се наведени симптоми појаве. Примена леналидомида се мора прекинути у случају појаве ангиоедема, анафилактичке реакције, ексфолијативног или булозног осипа или у случају сумње на SJS, ТЕN или DRESS, а терапија се не сме наставити након прекида због ових реакција. Привремени прекид или обуставу лечења леналидомидом треба размотрити у случају других облика реакција на кожи, зависно од њихове тежине. Пацијенте који су имали претходне алергијске реакције за време лечења талидомидом треба пажљиво пратити јер је у литератури забележена могућа унакрсна реакција између леналидомида и талидомида. Пацијенти са тешким осипом у анамнези који је повезан са лечењем талидомидом не смеју да примају леналидомид.

      Друге примарне малигне болести

      Повећање других примарних малигних болести забележен је у клиничким испитивањима код претходно лечених пацијената са мијеломом који су примали леналидомид/дексаметазон (3,98 на 100 особа-година) у поређењу са контролним групама (1,38 на 100 особа-година). Неинвазивне друге примарне малигне болести укључују канцер базалних или сквамозних ћелија коже. Већина инвазивних других примарних малигних болести били су малигни солидни тумори.

      У клиничким испитивањима код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом који не испуњавају услове за трансплантацију, забележена стопа инциденце других примарних хематолошких малигних болести (случајеви акутне мијелоидне леукемије (АМL), мијелодиспластичног синдрома (MDS)), била је 4,9 пута већа код пацијената који су примали леналидомид у комбинацији са мелфаланом и преднизоном до прогресије болести (1,75 на 100 особа- година) у поређењу са онима који су примали мелфалан у комбинацији са преднизоном (0,36 на 100 особа-година).

      Повећање стопе инциденце од 2,12 пута за солидне туморе као друге примарне малигне болести, забележен је код пацијената који су примали леналидомид (9 циклуса) у комбинацији са мелфаланом и преднизоном (1,57 на 100 особа-година) у поређењу са онима који су примали мелфалан у комбинацији са преднизоном (0,74 на 100 особа-година).

      Код пацијената који су примали леналидомид у комбинацији са дексаметазоном до прогресије болести или током 18 месеци, стопа инциденце других примарних хематолошких малигних болести (0,16 на 100 особа-година) није била повећана у поређењу са талидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном (0,79 на 100 особа-година).

      Код пацијената који су примали леналидомид у комбинацији са дексаметазоном до прогресије болести или током 18 месеци (1,58 на 100 особа-година), забележено је повећање стопе инциденце солидних тумора као других примарних малигних болести од 1,3 пута у поређењу са талидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном (1,19 на 100 особа-година).

      Код новодијагностикованих пацијената са мултиплим мијеломом који примају леналидомид у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном, стопа инциденце других примарних хематолошких малигних болести била је од 0,00 до 0,16 на 100 особа-година, а стопа инциденце солидних тумора као других примарних малигних болести била је од 0,21 до 1,04 на 100 особа-година.

      Повећан ризик од других примарних малигних болести удружених са леналидомидом значајан је такође у контексту NDММ након трансплантације матичних ћелија. Иако тај ризик није још потпуно дефинисан, треба га узети у обзир при разматрању примене и саме примене лека Lenalidomid Alkaloid у таквим околностима.

      Стопа инциденце хематолошких малигних болести, првенствено АМL, МDS и малигних болести B- ћелија (укључујући Hodgkin-ов лимфом), била је 1,31 на 100 особа-година за групу која је добијала леналидомид и 0,58 на 100 особа-година за групу која је добијала плацебо (1,02 на 100 особа-година за пацијенте изложене леналидомиду након аутологне трансплантације матичних ћелија и 0,60 на 100 особа-година за пацијенте који нису излагани леналидомиду након аутологне трансплантације матичних ћелија). Стопа инциденце солидних тумора као друге примарне малигне болести била је 1,36 на 100 особа-година за групе које су добијале леналидомид и 1,05 на 100 особа-година за групе које су добијале плацебо (1,26 на 100 особа-година за пацијенте изложене леналидомиду након аутологне трансплантације матичних ћелија и 0,60 на 100 особа-година за пацијенте који нису излагани леналидомиду након аутологне трансплантације матичних ћелија).

      Ризик од појаве других примарних хематолошких малигних болести мора се узети у обзир пре почетка лечења леналидомидом, било у комбинацији са мелфаланом или непосредно након велике дозе мелфалана и аутологне трансплантације матичних ћелија. Лекари треба пажљиво да процене пацијенте пре и током терапије, употребом стандардног скрининга за карцином ради утврђивања појаве других примарних малигних болести и започети терапију ако је индиковано.

      Прогресија болести у акутну мијелоидну леукемију (AML) код мијелодиспластичног синдрома малог и средњег-1 ризика

      • Кариотип

    Почетне варијабле укључујући комплексну цитогенетику повезане су са прогресијом болести у АМL код пацијената који су зависни од трансфузија и имају присутну абнормалну делецију 5q. У комбинованој анализи два клиничка испитивања леналидомида код пацијената који су имали мијелодиспластичне синдроме малог или средњег-1 ризика, испитаници са комплексном цитогенетиком имали су највиши процењени 2-годишњи кумулативни ризик од прогресије болести у АМL (38,6%). Процењена 2-годишња стопа прогресије болести у АМL код пацијената са изолованом присутном абнормалном делецијом 5q износила је 13,8% у поређењу са 17,3% код пацијената са делецијом 5q и једном додатном цитогенетском аномалијом.

    Последично, однос користи/ризика леналидомида када је мијелодиспластични синдром повезан са делецијом 5q и комплексном цитогенетиком није познат.

• ТP53 статус

ТP53 мутација присутна је код 20 до 25% пацијената са мијелодиспластичним синдромима малог ризика и делецијом 5q и повезана је са повећаним ризиком од прогресије болести у акутну мијелоидну леукемију. У post-hoc анализи клиничког испитивања леналидомида код пацијената са мијелодиспластичним синдромима малог и средњег-1 ризика (МDS-004), процењена 2-годишња стопа прогресије у АМL износила је 27,5% код пацијената са позитивним IHC-p53 (1% граничне вредности снажне нуклеарне обојености, применом имунохистохемијске процене протеина p53 као сурогата за статус мутације ТP53) и 3,6% код пацијената са негативним IHC-p53 (p = 0,0038) (видети одељак 4.8).

Друге примарне малигне болести код фоликуларног лимфома

У поновљеној/рефракторној студији iNHL која је укључивала пацијенте са фоликуларним лимфомом, није примећен повећан ризик од других примарних малигних болести у групи која је примала комбинацију леналидомид/ритуксимаб, у поређењу са групом плацебо/ритуксимаб. Друге хематолошке примарне малигне болести код AML забележенe су код 0,29 на 100 особа-година у групи која је примала комбинацију леналидомид/ритуксимаб у поређењу са 0,29 на 100 особа-година код пацијената који су примали плацебо/ритуксимаб. Стопа инциденце хематолошких плус солидних

тумора као других примарних малигних болести (изузимајући немеланомски рак коже) била је 0,87 на 100 особа-година у групи која је примала комбинацију леналидомид/ритуксимаб, у поређењу са 1,17 на 100 особа-година код пацијената који су примали плацебо/ритуксимаб са медијаном праћења од 30,59 месеци (распон 0,6 до 50,9 месеци).

Немеланомски карциноми коже су идентификовани ризици, укључују карциноме сквамозних ћелија коже или карциноме базалних ћелија.

Лекари треба да прате пацијенте због развоја других примарних малигних болести. При разматрању терапије леналидомидом треба узети у обзир и потенцијалну корист од примене леналидомида и ризик од појаве других примарних малигних болести.

Поремећаји функције јетре

Инсуфицијенција јетре, укључујући смртне случајеве, пријављена је код пацијената лечених леналидомидом у комбинованој терапији: пријављена је акутна инсуфицијенција јетре, токсични хепатитис, цитолитички хепатитис, холестатски хепатитис и мешовити цитолитички/холестатски хепатитис. Механизам тешке хепатотоксичности изазване лековима остаје непознат, иако, у неким случајевима, претходно постојећа вирусна болест јетре, повећане почетне вредности енизима јетре и могуће лечење антибиотицима могу бити фактори ризика.

Често су пријављивани неуобичајени резултати тестова функције јетре, а генерално су били асимптоматски и реверзибилни након привременог прекида лечења. Након повратка параметара на почетне вредности може се размишљати о лечењу мањом дозом.

Леналидомид се излучује путем бубрега. Важно је прилагодити дозу код пацијената са оштећењем функције бубрега како би се избегле концентрације у плазми које могу повећати ризик од појачаних хематолошких нежељених реакција или хепатотоксичности. Препоручује се праћење функције јетре, посебно у случају претходне или истовремене вирусне инфекције јетре или када се леналидомид комбинује са лековима за које је утврђено да су повезани са дисфункцијом јетре.

Инфекција са или без неутропеније

Пацијенти са мултиплим мијеломом склони су развоју инфекција укључујући пнеумонију. Већа стопа инфекција забележена је при примени леналидомида у комбинацији са дексаметазоном него при примени МPТ (мелфалан, преднизон и талидомид) код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом који не испуњавају услове за трансплантацију, и при терапији одржавања леналидомидом у поређењу са плацебом код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом који су били подвргнути аутологној трансплантацији матичних ћелија. Инфекције степена

≥ 3 јављале су се у присуству неутропеније код мање од једне трећине пацијената. Пацијенте са познатим факторима ризика за инфекције треба пажљиво пратити. Свим пацијентима треба саветовати да на први знак инфекције (нпр. кашаљ, повишена телесна температура итд.) што пре потраже медицинску помоћ, чиме ће омогућити да се раним збрињавањем умањи тежина инфекције.

Реактивација вируса

Код пацијената који су примали леналидомид забележени су случајеви реактивације вируса, укључујући озбиљне случајеве реактивације вируса херпес зостер или хепатитиса B (енгл. hepatitis B virus, HBV).

Неки од тих случајева реактивације вируса имали су смртни исход.

Неки случајеви реактивације херпес зостера довели су до дисеминованог херпес зостера, херпес зостер менингитиса или офталмичког херпес зостера, што је захтевало привремени или трајни прекид терапије леналидомидом и одговарајућу антивирусну терапију.

Реактивација хепатитиса B ретко је забележена код пацијената који су примали леналидомид, а претходно су били заражени вирусом хепатитиса B (HBV). У неким од тих случајева болест је напредовала до акутне инсуфицијенције јетре, што је за последицу имало прекид примене

леналидомида и одговарајућу антивирусну терапију. Статус везан за вирус хепатитиса B треба установити пре започињања лечења леналидомидом. Пацијентима за које се тестом установи да су позитивни на инфекцију HBV, препоручује се да се посаветују са лекаром специјалистом за лечење хепатитиса B.

Потребан је опрез када се леналидомид примењује код пацијената који су претходно били заражени са HBV, укључујући пацијенте који су анти-HBc позитивни али HBsAg негативни. Те пацијенте треба током целе терапије пажљиво пратити због знакова и симптома активне HBV инфекције.

Прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија (PML)

При примени леналидомида, регистровани су случајеви прогресивне мултифокалне леукоенцефалопатије, укључујући и случајеве са смртним исходом. PML је регистрована неколико месеци до неколико година након започињања терапије леналидомидом. Случајеви су, генерално, били забележени код пацијената који су истовремено узимали дексаметазон или који су претходно били на терапији другом имуносупресивном хемиотерапијом. Лекари треба да прате пацијенте у редовним интервалима и узму у обзир PML код постављања диференцијалне дијагнозе код пацијената са новим или погоршаним неуролошким симптомима, когнитивним или бихејвиоралним знацима или симптомима. Пацијенте, такође, треба посаветовати да информишу партнере или неговатеље о својој терапији, јер би они могли уочити симптоме којих пацијент сам није свестан.

Процена за PML треба да буде базирана на неуролошком испитивању, снимку мозга магнетном резонанцом и анализи цереброспиналне течности на присуство DNK ЈC вируса (ЈCV) методом ланчане реакције полимеризације (енгл. polymerase chain reaction (PCR)) или биопсији мозга уз тестирање на ЈCV. Негативан налаз ЈCV PCR не искључује PML. Додатно праћење и евалуација могу бити неопходни уколико се не може поставити алтернативна дијагноза.

Ако се сумња на PML, даља терапија се мора прекинути док се PML не искључи. Ако је PML потврђена, терапија леналидомидом се мора трајно укинути.

Пацијенти са новодијагностикованим мултиплим мијеломом

Већа стопа интолеранције (нежељене реакције 3. или 4. степена, озбиљне нежељене реакције, обустава терапије) забележена је код пацијената старијих од 75 година, ISS стадијум III, ЕCOG PS ≥ 2 или CLcr < 60 mL/min када се леналидомид примењивао у комбинацији. Код пацијената се мора пажљиво проценити способност подношења леналидомида примењиваног у комбинацији, водећи рачуна о старости и о вредностима III стадијума ISS, ЕCOG PS ≥ 2 или CLcr < 60 mL/min (видети одељке 4.2 и 4.8).

Катаракта

Већа учесталост појаве катаракте забележена је код пацијената који су примали леналидомид у комбинацији са дексаметазоном, посебно током дужег времена. Препоручује се редовно праћење вида.

Лек Lenalidomid Alkaloid садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.

Еритропоетске лекове или друге лекове који могу повећати ризик од тромбозе, попут хормонске супституционе терапије, треба употребљавати опрезно код пацијената са мултиплим мијеломом који примају леналидомид са дексаметазоном (видети одељке 4.4 и 4.8).

Орални контрацептиви

Није спроведено испитивање интеракција са оралним контрацептивима. Леналидомид није индуктор ензима. У једној in vitro студији са хуманим хепатоцитима, леналидомид тестиран у различитим

концентрацијама није индуковао CYP1А2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3А4/5. Због тога се индукција која доводи до смањене ефикасности лекова, укључујући и хормонске контрацептиве, не очекује уколико се леналидомид примењује сам. Међутим, познато је да је дексаметазон слаби до умерени индуктор CYP3А4 па је вероватно да ће такође утицати на друге ензиме, као и транспортере. Не може се искључити могућност смањене ефикасности оралних контрацептива током лечења. Морају се предузети ефективне мере како би се избегла трудноћа (видети одељке 4.4 и 4.6).

Варфарин

Истовремена примена поновљених доза од 10 mg леналидомида није имала утицаја на фармакокинетику појединачне дозе R- и S- варфарина. Истовремена примена појединачне дозе од 25 mg варфарина није имала утицаја на фармакокинетику леналидомида. Међутим, није познато да ли постоји интеракција током клиничке примене (истовремено лечење са дексаметазоном). Дексаметазон је слаби до умерени индуктор ензима и његово дејство на варфарин није познато. Током лечења препоручује се пажљиво праћење концентрације варфарина.

Дигоксин

Истовремена примена са леналидомидом у дози од 10 mg једном на дан повећала је плазматску изложеност дигоксину (0,5 mg, појединачна доза) за 14% уз интервал поузданости (енгл. confidence interval, CI) од 90% [0,52%-28,2%]. Није познато да ли ће дејство бити различито у клиничкој примени (веће дозе леналидомида и истовремено лечење са дексаметазоном). Због тога се препоручује праћење концентрације дигоксина током лечења леналидомидом.

Статини

Постоји повећан ризик од рабдомиолизе када се статини примењују са леналидомидом, који може бити једноставно адитиван. Неопходно је интензивно клиничко и лабораторијско праћење пацијената, посебно током првих недеља лечења.

Дексаметазон

Истовремена примена појединачне дозе или поновљених доза дексаметазона (40 mg једном на дан) није имала клинички значајан утицај на фармакокинетику поновљених доза леналидомида (25 mg једном на дан).

Интеракције са инхибиторима P-гликопротеина (P-gp)

In vitro, леналидомид је супстрат P-gp, али није инхибитор P-gp. Истовремена примена поновљених доза снажног инхибитора P-gp хинидина (600 mg, два пута дневно) или умереног инхибитора/супстрата P-gp темсиролимуса (25 mg) нема клинички значајан утицај на фармакокинетику леналидомида (25 mg). Истовремена примена леналидомида не мења фармакокинетику темсиролимуса.

Због тератогеног потенцијала, леналидомид се мора прописивати у оквиру Програма превенције трудноће (видети одељак 4.4), осим ако постоји поуздан доказ да пацијенткиња нема репродуктивну способност.

Жене у репродуктивном периоду/Контрацепција код мушкараца и жена

Жене у репродуктивном периоду морају користити ефективну методу контрацепције. Ако жена лечена леналидомидом затрудни, лечење се мора прекинути и пацијенткињу треба упутити лекару специјализованом или са искуством у тератологији ради процене и саветовања. Ако партнерка мушкарца који узима леналидомид затрудни, препоручује се да се она упути лекару специјализованом или са искуством у тератологији ради процене и саветовања.

Леналидомид је присутан у људској сперми у изузетно малим концентрацијама током лечења и не може се детектовати у људској сперми 3 дана након прекида узимања овог лека код здравих испитаника (видети одељак 5.2). Као мера опреза и имајући у виду посебне категорије пацијената са продуженим временом елиминације попут пацијената са оштећењем функције бубрега, сви пацијенти

мушког пола који узимају леналидомид треба да употребљавају кондоме током трајања терапије, за време привременог прекида дозирања и недељу дана након завршетка терапије ако им је партнерка трудна или може да рађа, а не примењује контрацепцију.

Трудноћа

Леналидомид је структурно сродан талидомиду. Талидомид је познат као тератогена активна супстанца за људе која изазива тешке животно угрожавајуће урођене аномалије.

Леналидомид је код мајмуна изазвао малформације сличне онима које су описане са талидомидом (видети одељак 5.3). Због тога је тератогено дејство леналидомида очекивано и леналидомид је контраиндикован током трудноће (видети одељак 4.3).

Дојење

Није познато да ли се леналидомид излучује у мајчино млеко. Због тога дојење треба прекинути током терапије леналидомидом.

Плодност

Студије утицаја леналидомида на плодност код пацова у дозама до 500 mg/kg (приближно 200 пута већим од хуманих доза од 25 mg, односно до 500 пута већим од хуманих доза од 10 mg, на основу телесне површине) нису показале никаква нежељена дејства на плодност и нема паренталне токсичности.

Леналидомид има мали или умерен утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Умор, вртоглавица, сомноленција, вертиго и замућен вид су забележени при употреби леналидомида. Због тога се препоручује опрез при управљању возилима или руковању машинама.

Сажетак безбедносног профила

Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који су били подвргнути аутологној трансплантацији матичних ћелија лечени терапијом одржавања леналидомидом

Примењен је конзервативни приступ за одређивање нежељених реакција из студије CALGB 100104. Нежељене реакције описане у Табели 1 обухватале су догађаје пријављене након HDM/АSCТ као и догађаје из периода терапије одржавања. Друга анализа која је идентификовала догађаје који су настали након почетка терапије одржавања указује да учесталости описане у Табели 1 могу бити више од стварно забележених у периоду терапије одржавања. У студији IFМ 2005-02 нежељене реакције су биле само из периода терапије одржавања.

Озбиљне нежељене реакције забележене чешће (≥ 5%) при примени терапије одржавања леналидомидом у односу на плацебо су биле:

• пнеумонија (10,6% комбиновани термин) из IFM 2005-02,

• инфекција плућа (9,4% [9,4% након почетка терапије одржавања]) из CALGB 100104.

  У студији IFМ 2005-02, нежељене реакције забележене чешће при примени терапије одржавања леналидомидом у односу на плацебо биле су неутропенија (60,8%), бронхитис (47,4%), пролив (38,9%), назофарингитис (34,8%), спазам мишића (33,4%), леукопенија (31,7%), астенија (29,7%),

  кашаљ (27,3%), тромбоцитопенија (23,5%), гастроентеритис (22,5%) и пирексија (20,5%).

  У студији CALGB 100104, нежељене реакције забележене чешће при примени терапије одржавања леналидомидом у односу на плацебо биле су неутропенија (79,0% [71,9% након почетка терапије одржавања]), тромбоцитопенија (72,3% [61,6%]), дијареја (54,5% [46.4%]), осип (31,7% [25,0%]),

  инфекција горњег респираторног тракта (26,8% [26,8%]), умор (22,8% [17,9%]), леукопенија (22,8%

  [18,8%]) и анемија (21,0% [13,8%]).

  Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију лечени леналидомидом у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном

  У студији SWOG S0777 озбиљне нежељене реакције забележане чешће (≥ 5%) при примени леналидомида у комбинацији са интравенски примењеним бортезомибом и дексаметазоном у односу на леналидомид у комбинацији са дексаметазоном биле су:

  • хипотензија (6,5%), плућна инфекција (5,7 %), дехидратација (5,0 %).

    Нежељене реакције забележане чешће при примени леналидомида у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном у односу на леналидомид у комбинацији са дексаметазоном биле су умор (73,7%), периферна неуропатија (71,8%), тромбоцитопенија (57,6%), констипација (56,1%), хипокалцемија

    (50,0%).

    Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију лечени леналидомидом у комбинацији са ниском дозом дексаметазона

    Озбиљне нежељене реакције забележене чешће (≥ 5%) при примени леналидомида у комбинацији са малом дозом дексаметазона (Rd и Rd18) у односу на комбинације мелфалан, преднизон и талидомид (МPТ) биле су:

• пнеумонија (9,8%),

• инсуфицијенција бубрега (укључујући акутну инсуфицијенцију) (6,3%).

  Нежељене реакције забележене чешће са Rd или Rd18 него са МPТ биле су: дијареја (45,5%), умор (32,8%), бол у леђима (32,0%), астенија (28,2%), инсомнија (27,6%), осип (24,3%), смањени апетит

  (23,1%), кашаљ (22,7%), пирексија (21,4%) и спазам мишића (20,5%).

  Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију лечени леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном

  Озбиљне нежељене реакције забележене чешће (≥ 5%) при примени комбинације мелфалан, преднизон и леналидомид након чега је следила терапија одржавања леналидомидом (МPR+R) или при примени комбинације мелфалан, преднизон и леналидомид након чега је следио плацебо (МPR+p), у односу на комбинације мелфалан, преднизон и плацебо након чега је следио плацебо (МPp+p) биле су:

• фебрилна неутропенија (6,0%),

• анемија (5,3%).

  Нежељене реакције забележене чешће при примени МPR+R или МPR+p у односу на МPp+p биле су: неутропенија (83,3%), анемија (70,7%), тромбоцитопенија (70,0%), леукопенија (38,8%), констипација

  (34,0%), дијареја (33,3%), осип (28,9%), пирексија (27,0%), периферни едем (25,0%), кашаљ (24,0%),

  смањени апетит (23,7%) и астенија (22,0%).

  Мултипли мијелом: пацијенти са најмање једном претходном терапијом

  У две плацебо контролисане студије фазе III, 353 пацијената са мултиплим мијеломом је добијало комбинацију леналидомид/дексаметазон, а 351 пацијент комбинацију плацебо/дексаметазон.

  Најозбиљније нежељене реакције, забележене чешће при примени комбинације леналидомид/дексаметазон у односу на комбинације плацебо/дексаметазон, биле су:

• венска тромбоемболија (дубока венска тромбоза, плућна емболија) (видети одељак 4.4),

• неутропенија 4. степена (видети одељак 4.4).

  Забележене нежељене реакције, које су се појавиле чешће приликом примене леналидомида и дексаметазона него са плацебом и дексаметазоном у обједињеним клиничким испитивањима мултиплог мијелома (ММ-009 и ММ-010) биле су: умор (43,9%), неутропенија (42,2%), констипација (40,5%), дијареја (38,5%), грчеви у мишићима (33,4%), анемија (31,4%), тромбоцитопенија (21,5%) и

  осип (21,2%).

  Мијелодиспластични синдроми

  Обједињени безбедносни профил леналидомида код пацијената са мијелодиспластичним синдромима заснива се на подацима добијеним од 286 пацијената укључених у једну студију фазе II и једну студију фазе III (видети одељак 5.1). У фази II свих 148 пацијената били су на терапији леналидомидом. Током двоструко слепе фазе студије фазе III, 69 пацијената било је на терапији леналидомидом у дози од 5 mg, 69 пацијената било је на терапији леналидомидом у дози од 10 mg, а 67 пацијената примало је плацебо.

  Већина нежељених реакција се јављала током првих 16 недеља терапије леналидомидом. Озбиљне нежељене реакције укључују:

• венску тромбоемболију (дубока венска тромбоза, плућна емболија) (видети одељак 4.4),

• неутропенију 3. или 4. степена, фебрилну неутропенију и тромбоцитопенију 3. или 4. степена (видети одељак 4.4).

Најчешће забележене нежељене реакције, које су се у студији фазе III чешће појављивале у групама које су примале леналидомид у односу на контролну групу, биле су: неутропенија (76.8%), тромбоцитопенија (46.4%), дијареја (34,8%), констипација (19,6%), мучнина (19,6%), пруритус

(25,4%), осип (18,1%), умор (18,1%) и спазам мишића (16,7%)

Мантле ћелијски лимфом

Свеукупни безбедносни профил леналидомида код пацијената са мантле ћелијским лимфомом заснива се на подацима од укупно 254 пацијента укључених у рандомизовано, контролисано испитивање МCL-002 фазе II (видети одељак 5.1). Поред тога, у табели 3 приказане су и нежељене реакције из додатне студије МCL-001.

Озбиљне нежељене реакције које су у студији МCL-002 чешће забележене (са разликом од најмање 2 процентна бода) у групи леченој леналидомидом у односу на контролну групу биле су:

• неутропенија (3,6%),

• плућна емболија (3,6%),

• дијареја (3,6%).

Најчешће забележене нежељене реакције које су се у студији МCL-002 јављале чешће у групи која је примала леналидомид у односу на контролну групу биле су: неутропенија (50,9%), анемија (28,7%), дијареја (22,8%), умор (21,0%), констипација (17,4%), пирексија (16,8%) и осип (укључујући

алергијски дерматитис) (16,2%).

У студији МCL-002 забележено је свеукупно очигледно повећање броја преурањених смртних исхода (током 20 недеља). Пацијенти са великим оптерећењем туморском масом на почетку, изложени су већем ризику од преурањене смрти; 16/81 (20%) преурањених смртних случајева било је у групи која је примала леналидомид, а 2/28 (7%) преурањених смртних случајева у контролној групи. Током 52 недеље те бројке износиле су 32/81 (39,5%) односно 6/28 (21%) (видети одељак 5.1).

Током 1. циклуса лечења обустављена је терапија за 11/81 (14%) пацијената са великим оптерећењем туморском масом у групи која је примала леналидомид у односу на 1/28 (4%) у контролној групи. Главни разлог за обуставе лечења код пацијената са великим оптерећењем туморском масом током 1. циклуса у групи леченој леналидомидом били су нежељени догађаји; 7/11 (64%). Велико оптерећење туморском масом дефинисано је као најмање једна лезија са ≥ 5 cm у пречнику или 3 лезије са ≥ 3 cm у пречнику.

Фоликуларни лимфом

Укупни сигурносни профил леналидомида у комбинацији са ритуксимабом код пацијената са претходно леченим фоликуларним лимфомом заснован је на подацима из рандомизоване, контролисане студије NHL-007 фазе 3 која је спроведена код 294 пацијента. Поред тога, нежељене реакције на лекове из додатне студије NHL-008 укључене су у табелу 5.

Озбиљне нежељене реакције које су најчешће примећене (са разликом од најмање 1 процентног степена) у студији NHL-007 у групи која је добијала комбинацију леналидомид/ритуксимаб у односу на групу која је добијала плацебо/ритуксимаб биле су:

• фебрилна неутропенија (2,7%),

• плућна емболија (2,7%),

• пнеумонија (2,7%).

У студији NHL-007 нежељене реакције забележене чешће у групи која је добијала леналидомид/ритуксимаб у односу на групу која је добијала плацебо/ритуксимаб (са најмање 2% већом учесталошћу између група), биле су неутропенија (58,2%), дијареја (30,8%), леукопенија (28,8%), констипација (21,9%), кашаљ (21,9%) и умор (21,9%).

Табеларни приказ нежељених реакција

Нежељене реакције забележене код пацијената лечених леналидомидом наведене су у наставку према класама система органа и категорији учесталости. У оквиру сваке категорије учесталости нежељене реакције су наведене према опадајућој озбиљности. Учесталост се дефинише као: веома често (≥ 1/10), често (≥ 1/100 до < 1/10), повремено (≥ 1/1000 до < 1/100), ретко (≥ 1/10000 до < 1/1000), веома ретко (< 1/10000), непознато (не може се проценити на основу доступних података).

У табелама у наставку нежељене реакције су наведене у оквиру одговарајуће категорије према највећој учесталости забележеној у некој од главних клиничких студија.

Сажети табеларни приказ нежељених реакција за монотерапију код мултиплог мијелома (ММ) Следећа табела изведена је из података прикупљених током студија у којима су пацијенти са новодијагностикованим мултиплим мијеломом и који су били подвргнути аутологној трансплантацији матичних ћелија лечени терапијом одржавања леналидомидом. Подаци нису били прилагођени према већем трајању терапије у групама које су добијале леналидомид до прогресије болести у односу на групе које су добијале плацебо у пивоталним студијама мултиплог мијелома (видети одељак 5.1).

Табела 1. Нежељене реакције на лек пријављене у клиничким испитивањима код пацијената са мултиплим мијеломом лечених терапијом одржавања леналидомидом

• нежељене реакције забележене у клиничким испитивањима као озбиљне нежељене реакције код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом који су били подвргнути аутологној трансплантацији матичних ћелија

* односи се само на озбиљне нежељене реакције

^Видети одељак 4.8 Опис одабраних нежељених реакција

^а "пнеумонија" је комбиновани појам за нежељене догађаје који укључује следеће препоручене појмове: бронхопнеумонија, лобарна пнеумонија, пнеумонија коју узрокује Pneumocystis jirovecii, пнеумонија, пнеумонија коју узрокује Кlebsiella, Legionella, микоплазматска пнеумонија, пнеумококна пнеумонија, стрептококна пнеумонија, вирусна пнеумонија, поремећај функције плућа, пнеумонитис

b "сепса" је комбиновани појам за нежељене догађаје који укључује следеће препоручене појмове: бактеријска сепса, пнеумококна сепса, септички шок, стафилококна сепса

c "периферна неуропатија" је комбиновани појам за нежељене догађаје који укључује следеће препоручене појмове: периферна неуропатија, периферна сензорна неуропатија, полинеуропатија

d " тромбоза дубоких вена " је комбиновани појам за нежељене реакције који укључује следеће препоручене појмове: тромбоза дубоких вена, тромбоза, венска тромбоза

Сажети табеларни приказ нежељених реакција за комбиновану терапију код мултиплог мијелома Следећа табела изведена је из података прикупљених током студија у којима је мултипли мијелом лечен комбинованом терапијом. Подаци пивоталних студија мултиплог мијелома нису били прилагођени према већој дужини терапије у групама које су примале леналидомид до прогресије болести у односу на оне које су примале компаратор (видети одељак 5.1).

Табела 2. Нежељене реакције на лек пријављене у клиничким студијама код пацијената са мултиплим мијеломом лечених леналидомидом у комбинацији са бортезомиб и дексаметазон, дексаметазоном, или са мелфаланом и преднизоном

• ,◊◊, мала интестинална опструкција◊◊, дијареја◊◊, констипација◊, абдоминални бол◊, мучнина, повраћање◊◊

◊◊ нежељене реакције забележене као озбиљне у клиничким испитивањима код пацијената са NDMM који су примали леналидомид у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном

^ видети одељак 4.8 Опис одабраних нежељених реакција◊ нежељене реакције забележене у клиничким испитивањима као озбиљне нежељене реакције код пацијената са мултиплим мијеломом који су лечени леналидомидом у комбинацији са дексаметазоном или са мелфаланом и преднизоном

+ односи се само на озбиљне нежељене реакције

* канцер сквамозних ћелија коже забележен је у клиничким испитивањима код пацијената са претходно леченим мијеломом који су примали леналидомид/дексаметазон у поређењу са контролном групом.

** карцином сквамозних ћелија коже забележен је у клиничким испитивањима код пацијената са новодијагностикованим мијеломом који су примали леналидомид/дексаметазон у поређењу са контролном групом.

Сажети табеларни приказ нежељених реакција за монотерапију

Следећа табела је изведена из података прикупљених током главних студија у којима су

мијелодиспластични синдроми и мантле ћелијски лимфом лечени монотерапијом.

Табела 3. Нежељене реакције на лек пријављене у клиничким испитивањима код пацијената са мијелодиспластичним синдромима лечених леналидомидом^#

^ видети одељак 4.8 Опис одабраних нежељених реакција

• нежељени догађаји пријављени као озбиљне нежељене реакције у клиничким испитивањима мијелодиспластичних синдрома.

  ~ у студији фазе III мијелодиспластичних синдрома, промењено расположење пријављено је као честа озбиљна нежељена реакција; није пријављено као нежељени догађај 3. или 4. степена.

  Алгоритам примењен да би нежељена реакција била укључена у Сажетак карактеристика лека (SmPC): све нежељене реакције на лек забележене према алгоритму за испитивање фазе III укључене су у ЕU Сажетак карактеристика лека. За те нежељене реакције на лек спроведена је додатна провера њихове учесталости забележене према алгоритму студија фазе II, и ако је учесталост нежељених реакција у фази II била већа од оне у фази III, тај догађај је укључен у EU Сажетак карактеристика лека, а наведена учесталост одговарала је оној забележеној у студији фазе II.

  # алгоритам примењен код мијелодиспластичних синдрома:

  • У студији фазе III мијелодиспластичних синдрома (двоструко слепа безбедносна популација, разлика између леналидомида у дози 5/10 mg и плацеба у почетном режиму дозирања се јавила код најмање 2 испитаника)

    • Сви нежељени догађаји који који су се појавили као последица лечења, с тим да је ≥ 5% испитаника било у групи леченој леналидомидом и да је разлика у сразмерном делу испитаника између групе која је примала леналидомид и оне која је примала плацебо износила најмање 2%.

    • Сви нежељени догађаји 3. или 4. степена који су се појавили као последица лечења код 1% испитаника у групи леченој леналидомидом за које је разлика у сразмерном делу испитаника између групе која је примала леналидомид и оне која је примала плацебо износила најмање 1%.

    • Сви озбиљни нежељени догађаји који су се појавили као последица лечења код 1% испитаника у групи леченој леналидомидом за које је разлика у сразмерном делу испитаника између групе која је примала леналидомид и оне која је примала плацебо износила најмање 1%.

  • Студија фазе II мијелодиспластичних синдрома

    • Сви нежељени догађаји који су се појавили као последица лечења, с тим да је ≥ 5% испитаника лечено леналидомидом.

    • Сви нежељени догађаји 3. или 4. степена који су се појавили као последица лечења код 1% испитаника лечених леналидомидом.

    • Сви озбиљни нежељени догађаји који су се појавили као последица лечења код 1% испитаника лечених леналидомидом.

      Табела 4. Нежељене реакције на лек пријављене у клиничким испитивањима код пацијената са мантле ћелијским лимфомом лечених леналидомидом

      Класа система органа/препоручен и термин	Све нежељене реакције/учесталост	Нежељене реакције на лек 3. до 4. степена/учесталост
      Инфекције и инфестације	Веома честобактеријске, вирусне и гљивичне инфекције (укључујући опортунистичке инфекције)◊, назофарингитис, пнеумонија◊	Честобактеријске, вирусне и гљивичне инфекције (укључујући опортунистичке инфекције)◊, пнеумонија◊
      	Често синузитис
      Неоплазме-	Често	Често
      бенигне, малигне,	реакција разбуктавања тумора	реакција разбуктавања тумора, канцер
      неодређене		сквамозних ћелија коже^,◊, карцином
      (укључујући цисте		базалних ћелија^,◊
      и полипе)
      Поремећаји крви и лимфног система	Веома честотромбоцитопенија^, неутропенија^,◊, леукопеније◊, анемија◊	Веома честотромбоцитопенија^, неутропенија^,◊, анемија◊
      	Честофебрилна неутропенија^,◊	Честофебрилна неутропенија^,◊, леукопеније◊
      Поремећаји метаболизма и исхране	Веома честосмањен апетит, смањена телесна маса, хипокалемија	Честодехидратација◊, хипонатремија, хипокалемија
      	Често дехидратација◊
      Психијатријскипоремећаји	Честоинсомнија
      Поремећаји нервног система	Честодисгеузија, главобоља, периферна неуропатија	Честопериферна сензорна неуропатија, летаргија
      Поремећаји уха и лабиринта	Често вертиго
      Кардиолошки поремећаји		Честоинфаркт миокарда (укључујући акутни)^,◊, срчана инсуфицијенција
      Васкуларни поремећаји	Често хипотензија◊	Честотромбоза дубоких вена ◊, плућна емболија^,◊, хипотензија◊
      Респираторни,	Веома често	Често
      торакални и	диспнеа◊	диспнеа◊
      медијастинални
      поремећаји

      Гастроинтестиналн и поремећаји	Веома честодијареја◊, мучнина◊, повраћање◊, констипација	Честодијареја◊, абдоминални бол◊, констипација
      	Често абдоминални бол◊
      Поремећаји коже и поткожног ткива	Веома честоосипи (укључујући алергијски дерматитис), пруритус	Често осипи
      	Честоноћна знојења, сува кожа
      Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива	Веома честоспазми мишића, бол у леђимаЧестоартралгија, бол у екстремитетима, слабост мишића◊	Честобол у леђима, слабост мишића◊, артралгија, бол у екстремитетима
      Поремећаји бубрега иуринарног система		Честоинсуфицијенција бубрега◊
      Општи поремећаји и реакције на месту примене	Веома честоумор, астенија◊, периферни едем, синдром болести налик грипу (укључујући пирексију◊, кашаљ)	Честопирексија◊, астенија◊, умор
      	Често језа

      ^ видети одељак 4.8 Опис одабраних нежељених реакција

• пријављени нежељени догађаји описани као озбиљни у клиничким испитивањима мантле ћелијског лимфома. Алгоритам примењен код мантле ћелијског лимфома:

  • Контролисана студија мантле ћелијског лимфома фазе II

    • Сви нежељени догађаји који су се појавили као последица лечења с тим да је ≥5% испитаника било у групи леченој леналидомидом и да је разлика у сразмерном делу испитаника између групе која је примала леналидомид и контролне групе износила најмање 2%.

    • Сви нежељени догађаји 3. или 4. степена који су се појавили као последица лечења код ≥1% испитаника у групи леченој леналидомидом за које је разлика у сразмерном делу испитаника између групе која је примала леналидомид и контролне групе износила најмање 1,0%.

    • Сви озбиљни нежељени догађаји који су се појавили као последица лечења код ≥1% испитаника у групи леченој леналидомидом за које је разлика у сразмерном делу испитаника између групе која је примала леналидомид и контролне групе износила најмање 1,0%.

  • Студија мантле ћелијског лимфома фазе II на једној групи

    • Сви нежељени догађаји који су се појавили као последица лечења код ≥5% испитаника

    • Сви нежељени догађаји 3. или 4. степена који су се појавили као последица лечења пријављени су код 2 или више испитаника.

    • Сви озбиљни нежељени догађаји који су се појавили као последица лечења пријављени су код 2 или више испитаника.

  Сажети табеларни приказ за комбиновану терапију код фоликуларног лимфома

  Следећа табела изведена је из података добијених током студија (NHL-007 и NHL-008) о употреби леналидомида у комбинацији са ритуксимабом код пацијената са фоликуларним лимфомом.

  Табела 5. Нежељене реакције на лек пријављене у клиничким испитивањима код пацијената са фоликуларним лимфомом лечених леналидомидом у комбинацији са ритуксимабом

  Класа система органа/препорученитермин	Све нежељене реакције/учесталост	Нежељене реакције на лек 3. до 4. степена/учесталост
  Инфекције и инфестације	Веома честоинфекције горњих делова респираторног трактаЧестопнеумонија◊, грип, бронхитис, синузитис, инфекција уринарног тракта	Честопнеумонија◊, сепса◊, плућна инфекција, бронхитис, гастроентеритис, синузитис, инфекција уринарног тракта, целулитис◊
  Неоплазме- бенигне, малигне, неодређене (укључујући цисте и полипе)	Веома често Разбуктавање тумора^ЧестоКанцер сквамозних ћелија коже◊,^,+	ЧестоКанцер базалних ћелија^,◊
  Поремећаји крви и лимфног система	Веома често неутропенија^,◊, анемија◊,тромбоцитопенија^, леукопенија** лимфопенија***	Веома често неутропенија^,◊Честоанемија◊, тромбоцитопенија^, фебрилна неутропенија◊, панцитопенија,леукопенија**, лимфопенија***
  Поремећаји метаболизма и исхране	Веома честосмањен апетит, хипокалемијаЧестохипофосфатемија, дехидратација	Честодехидратација, хиперкалцемија◊, хипокалемија, хипофосфатемија, хиперурикемија
  Психијатријскипоремећаји	Честодепресија, инсомниа
  Поремећаји нервног система	Веома честоглавобоља, вртоглавицаЧестопериферна сензорна неуропатија, дисгеузија	Често синкопа
  Кардиолошки поремећаји	Повременоаритмија◊
  Васкуларни поремећаји	Често хипотензија	Честоплућна емболија^,◊, хипотензија
  Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји	Веома често диспнеја◊, кашаљ,Честоорофарингеални бол, дисфонија	Често диспнеа◊

  Гастроинтестинални поремећаји	Веома честоабдоминални бол◊, дијареја, констипација, мучнина, повраћање, диспепсијаЧестоБол у горњем делу абдомена, стоматитис, сува уста	Честоабдоминани бол◊, дијареја, констипација, стоматитис
  Поремећаји коже и поткожног ткива	Веома често осип*, пруритусЧестосува кожа, ноћно знојење, еритем	Честоосип*, пруритус
  Поремећаји мишићно- коштаног система и везивног ткива	Веома честомишићни спазми, бол у леђима, артралгијаЧестобол у екстремитетима, мишићна слабост, бол у мишићима и костима, мијалгија, бол у врату	Честомишићна слабост, бол у врату
  Поремећаји бубрега и уринарног система		Честоакутна бубрежна инсуфицијенција◊
  Општи поремећаји и реакције на месту примене	Веома честопирексија, умор, астенија, периферни едемЧесто малаксалост, језа	Честоумор, астенија
  Испитивања	Веома честоповећање вредности аланин аминотрансферазеЧестосмањење телесне масе, повећање вредности билирубина у крви

  ^ видети одељак 4.8 опис одабраних нежељених реакција Алгоритам који се примењује на фоликуларни лимфом:

  Контролисана студија - фаза 3:

  • NHL-007 нежељене реакције - сви ургентни нежељени догађаји који су се појавили као последица терапије с тим да је ≥ 5.0% пацијената из групе леналидомиб/ритуксимаб и најмање 2.0% је већа учесталост (%) у групи на леналидомиду у односу на контролну групу - (безбедносна популација).

  • NHL-007 нежељене реакције степена 3/4 - сви ургентни нежељени догађаји 3. и 4. степена који су се појавили као последица терапије, с тим да је најмање 1.0% пацијената било у групи леналидомид/ритуксимаб и учесталост је била најмање 1.0% већа у групи на леналидомиду у односу на контролну групу (безбедносна популација).

  • NHL-007 озбиљне нежељене реакције - сви озбиљни ургентни нежељени догађаји који су се појавили као последица терапија с тим да је најмање 1.0% пацијената било у групи леналидомид/ритуксимаб и најмање 1.0% већа учесталост у групи на леналидомиду у односу на контролну групу - (безбедносна популација).

    Једна група са фоликуларним лимфомом - студија фазе 3:

  • NHL-008 нежељене реакције - сви ургентни нежељени догађаји који су се појавили као последица терапије код ≥ 5.0% пацијената

  • NHL-008 нежељене реакције степена 3/4 - све ургентни нежељени догађаји 3/4 степена који су се појавили као последица терапије забележени су код ≥ 1.0% пацијената

  • NHL-008 озбиљне нежељене реакције - сви озбиљне ургентни нежељени догађаји који су се појавили као последица терапије забележени су код ≥ 1.0% пацијената

• нежељени догађаји забележени као озбиљни у клиничком испитивању фоликуларног лимфома

+ односи се само на озбиљне нежељене реакције на лек

* осип укључујући препоручене термине осип и макулопапуларни осип

** леукопенија укључујући препоручене термине леукопенију и смањење броја белих крвних ћелија

*** лимфопенија укључујући препоручене термине лимфопенију и смањен број лимфоцита

Сажети табеларни приказ нежељених реакција пријављених након стављања лека у промет

Поред претходно наведених нежељених реакција забележених у кључним клиничким студијама, следећа табела изведена је из података прикупљених након стављања лека у промет.

Табела 6. Нежељене реакције на лек пријављене након стављања лека у промет код пацијената лечених леналидомидом

^ видети одељак 4.8 Опис одабраних нежељених реакција

Опис одабраних нежељених реакција

Тератогеност

Леналидомид је структурно сродан талидомиду. Талидомид је познат као тератогена активна супстанца код људи, која узрокује тешке урођене животно угрожавајуће аномалије. Леналидомид је код мајмуна изазивао малформације сличне онима које су описане са талидомидом (видети одељке 4.6 и 5.3). Ако се леналидомид узима током трудноће, очекује се тератогено дејство леналидомида на људе.

Неутропенија и тромбоцитопенија

• Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који су били подвргнути аутологној трансплантацији матичних ћелија лечени терапијом одржавања леналидомидом

  Терапија одржавања леналидомидом након аутологне трансплантације матичних ћелија повезана је са већом учесталошћу неутропеније 4. степена у поређењу са терапијом одржавања плацебом (32,1% према 26,7% [16,1% према 1,8% након почетка терапије одржавања] у студији CALGB 100104 и 16,4% према 0,7% у студији IFM 2005-02). Неутропенија као ургентни нежељени догађај настао током лечења, довела је до престанка примене леналидомида код 2,2% пацијената у студији CALGB 100104 и 2,4% пацијената у студији IFM 2005- 02. Фебрилна неутропенија 4. степена забележена је са сличном учесталошћу у групама на терапији одржавања леналидомидом у односу на групе на терапији одржавања плацебом у обе студије (0,4% према 0,5% [0,4% према 0,5% након почетка терапије одржавања] у студији CALGB 100104 и 0,3% према 0% у студији IFM 2005-02).

  Терапија одржавања леналидомидом након аутологне трансплантације матичних ћелија повезана је са већом учесталошћу тромбоцитопеније 3. и 4. степена у односу на терапију одржавања плацебом (37,5% према 30,3% [17,9% према 4,1% након почетка терапије одржавања] у студији CALGB 100104

  и 13,0% према 2,9% у студији IFM 2005-02).

• Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају улове за трансплантацију лечени леналидомидом у комбинацији бортезомибом и дексаметазоном

  Неутропенија 4. степена забележена је у RVd групи у мањем степену него у Rd контролној групи (2,7

  % према 5,9 %) у студији SWOG S0777. Фебрилна неутропенија 4. степена забележена је са сличном учесталошћу у RVd групи у односу на Rd контролну групу (0,0 % према 0,4 %).

  Тромбоцитопенија 3. и 4. степена забележена је у RVd групи у већем степену него у Rd контролној групи (17,2 % насупрот 9,4 %).

• Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају улове за трансплантацију лечени леналидомидом у комбинацији са дексаметазоном

  Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом повезана је са мањом учесталошћу неутропеније 4. степена (8,5% за Rd и Rd18, у односу на МPТ (15%). Фебрилна неутропенија 4. степена забележена је ретко (0,6% у Rd и Rd18 у односу на 0,7% за МPТ).

  Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом повезана је са мањом учесталошћу тромбоцитопеније 3. и 4. степена (8,1% у Rd и Rd18) у поређењу са МPТ (11.1%).

• Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију лечени леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном

  Комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом повезана је са већом учесталошћу неутропеније 4. степена (34,1% за МPR+R/МPR+p) у односу на МPp+p (7,8%). Забележена је већа учесталост фебрилне неутропеније 4. степена (1,7% за МPR+R/МPR+p у поређењу са 0,0% за МPp+p).

  Комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом повезана је са већом учесталошћу тромбоцитопеније 3. и 4. степена (40,4% у МPR+R/МPR+p) у поређењу са МPp+p (13,7%).

  • Мултипли мијелом: пацијенти који су подвргнути најмање једној претходној терапији

    Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са мултиплим мијеломом повезана је са већом инциденцом неутропеније 4. степена (5,1% код пацијената лечених леналидомидом/дексаметазоном у односу на 0,6% код пацијената који су примали плацебо/дексаметазон). Епизоде фебрилне неутропеније 4. степена забележене су ретко (0,6% код пацијената лечених леналидомидом/дексаметазоном у односу на 0,0% код пацијената који су примали плацебо/дексаметазон).

    Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са мултиплим мијеломом повезана је са већом инциденцом неутропеније 3. и 4. степена (9,9%, односно 1,4% код пацијената лечених леналидомидом/дексаметазоном у односу на 2,3% и 0,0% код пацијената који су примали плацебо/дексаметазон).

  • Пацијенти са мијелодиспластичним синдромима

    Код пацијената са мијелодиспластичним синдромима, леналидомид је повезан са већом инциденцом неутропеније 3. или 4. степена (74,6% код пацијената лечених леналидомидом у односу на 14,9% пацијената који су примали плацебо у студији фазе III). Епизоде фебрилне неутропеније 3. или 4. степена забележене су код 2,2% пацијената лечених леналидомидом у односу на 0,0% код пацијената који су примали плацебо.

    Леналидомид је повезан са вишом инциденцом тромбоцитопеније 3. или 4. степена (37% код пацијената лечених леналидомидом у односу на 1,5% пацијената који су примали плацебо у студији фазе III).

  • Пацијенти са мантле ћелијским лимфомом

    Лечење леналидомидом код пацијената са мантле ћелијским лимфомом повезано је са вишом инциденцом неутропеније 3. или 4. степена (43,7% код пацијената лечених леналидомидом у односу на 33,7% пацијената у контролној групи у студији фазе II). Епизоде фебрилне неутропеније 3. или 4.

    степена забележене су код 6,0% пацијената лечених леналидомидом у односу на 2,4% пацијената у контролној групи.

  • Пацијенти са фоликуларним лимфомом

    Комбинација леналидомида са ритуксимабом код фоликуларног лимфома повезана је са већом стопом неутропеније степена 3 или степена 4 (50,7% код пацијената лечених комбинацијом леналидомид/ритуксимаб у односу на 12,2% пацијената лечених плацебо/ритуксимаб). Све неутропеније степена 3 или 4 биле су реверзибилне након прекида терапије, смањења дозе и/или уз потпорну терапију факторима раста. Поред тога, фебрилна неутропенија је примећена ретко (2,7% код пацијената лечених комбинацијом леналидомид/ритуксимаб у односу на 0,7% код пацијената који су лечени плацебо/ритуксимабом).

    Леналидомид у комбинацији са ритуксимабом такође је повезан са већом инциденцом тромбоцитопеније степена 3 или 4 (1,4% код пацијената лечених комбинацијом леналидомид/ритуксимабом у поређењу са 0% код пацијената који су примали плацебо/ритуксимаб).

    Венска тромбоемболија

    Повећан ризик од тромбозе дубоких вена и плућне емболије повезан је са применом комбинације леналидомида са дексаметазоном код пацијената са мултиплим мијеломом, а у мањој мери код пацијената лечених леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном или монотерапијом леналидомидом код пацијената са мултиплим мијеломом, мијелодиспластичним синдромима и мантле ћелијским лимфомом (видети одељак 4.5).

    Истовремена примена еритропоетских лекова или претходна анамнеза тромбозе дубоких вена може такође повећати тромботички ризик код тих пацијената.

    Инфаркт миокарда

    Инфаркт миокарда пријављен је код пацијената који су примали леналидомид, посебно код оних са познатим факторима ризика.

    Хеморагијски поремећаји

    Хеморагијски поремећаји наведени су код неколико класа система органа: поремећаји крви и лимфног система; поремећаји нервног система (интракранијално крварење); респираторни, торакални и медијастинални поремећаји (епистакса); гастроинтестинални поремећаји (крварење из десни, крварење из хемороида, ректално крварење); поремећаји бубрега и уринарног система (хематурија); повреде, тровања и процедуралне компликације (контузија) и васкуларни поремећаји (екхимозе).

    Алергијске реакције и тешке реакције на кожи

    Приликом употребе леналидомида пријављени су случајеви алергијске реакције који укључују ангиоедем, анафилактичку реакцију и тешке реакције на кожи као што су SJS, TEN, DRESS. У литератури је забележена могућа унакрсна реакција између леналидомида и талидомида. Пацијенти са тешким осипом у анамнези који је повезан са терапијом талидомидом не треба да примају леналидомид (видети одељак 4.4).

    Друге примарне малигне болести

    У клиничким испитивањима код претходно лечених пацијената са мијеломом који су добијали леналидомид/дексаметазон у односу на контролне групе, углавном су пријављивали канцер базалних или сквамозних ћелија коже.

    Акутна мијелоидна леукемија

  • Мултипли мијелом

    Случајеви акутне мијелоидне леукемије (АМL) забележени су у клиничким испитивањима новодијагностикованих мултиплих мијелома код пацијената који примају леналидомид у комбинацији са мелфаланом или непосредно након велике дозе мелфалана и аутологне трансплантације матичних ћелија (видети одељак 4.4). Ово повећање није забележено у клиничким

    испитивањима новодијагностикованог мултиплог мијелома код пацијената који су примали леналидомид у комбинацији са дозом дексаметазоном, у односу на талидомид у комбинацији са мелфаланом и преднизоном.

  • Мијелодиспластични синдроми

Почетне варијабле које укључују комплексну цитогенетику и мутације ТP53 повезане су за напредовање болести код пацијената са АМL који су зависни од трансфузија и имају присутан поремећај делецију 5q (видети одељак 4.4). Процењен 2-годишњи кумулативни ризик од прогресије болести у АМL износио је 13,8% код пацијената са изолованом аномалијом делецијом 5q у поређењу са 17,3% код пацијената са делецијом 5q и једном додатном цитогенетском аномалијом и 38,6% код пацијената са комплексним кариотипом.

У једној post-hoc анализи клиничког испитивања леналидомида код пацијената са мијелодиспластичним синдромима процењена 2-годишња стопа прогресије болести у АМL износила је 27,5% код пацијената са позитивним IHC-p53 и 3,6% код пацијената са негативним IHC-p53 (p = 0,0038). Код пацијената са позитивним налазом IHC-p53, нижа стопа прогресије болести у АМL забележена је међу пацијентима код којих је постигнут одговор независно од трансфузије (11,1%) у односу на оне код којих одговор није постигнут (34,8%).

Поремећаји функције јетре

Након стављања лека у промет, пријављене су следеће нежељене реакције (учесталост непозната): акутна инсуфицијенција јетре и холестаза (обе са могућим смртним исходом), токсични хепатитис, цитолитички хепатитис, мешовити цитолитички/холестатски хепатитис.

Рабдомиолиза

Забележени су ретки случајеви рабдомиолизе, неки од њих јавили су се када је леналидомид примењиван са статином.

Поремећаји функције штитне жлезде

Пријављени су случајеви хипотиреоидизма и случајеви хипертиреоидизма (видети одељак 4.4 Поремећаји функције штитне жлезде).

Реакција разбуктавања тумора и синдром лизе тумора

У студији МCL-002, реакција разбуктавања тумора јавила се код приближно 10% пацијената лечених леналидомидом у oдносу на 0% пацијената у контролној групи. Већина догађаја настала је у 1. циклусу, сви су процењени као догађаји повезани са терапијом, а већина њих је била 1. или 2. степена. Ризик од реакције разбуктавања тумора може постојати код пацијената са високим међународним прогностичким индексом за мантле ћелијски лимфом (МIPI) у тренутку постављања дијагнозе или са великом туморском масом (најмање једна лезија чији је најдужи пречник ≥7 cm) на почетку. У студији МCL-002, синдром лизе тумора забележен је код по једног пацијената из обе лечене групе. У додатној студији МCL-001, реакцију разбуктавања тумора имало је приближно 10% испитаника; сви забележени случајеви били су 1. или 2. степена тежине и за све је процењено да су повезани са терапијом. Већина догађаја догодила се у 1. циклусу лечења. У студији МCL001 нису забележени случајеви синдрома лизе тумора (видети одељак 4.4).

У студији NHL-007, реакција разбуктавања тумора забележена је код 19/146 (13,0%) пацијената у групи леналидомид/ритуксимаб насупрот 1/148 (0,7%) код пацијената у групи плацебо/ритуксимаб. Већи део реакција разбуктавања тумора (18 од 19) забележених у групи леналидомид/ритуксимаб догодила се током прва два циклуса лечења. Један пацијент са фоликуларним лимфомом у групи леналидомид/ритуксимаб имао је реакцију разбуктавања тумора 3. степена у oдносу на ниједног пацијента у групи која је примала плацебо/ритуксимаб. У студији NHL-008, 7/177 (4,0%) пацијената са фоликуларним лимфомом доживело је реакцију разбуктавања тумора; (3 извештаја су била степена 1, а 4 извештаја степена озбиљности 2); док се 1 извештај сматрао озбиљним. У студији NHL-007,

синдром лизе тумора се појавио код 2 пацијента са FL (1,4%) у групи која је примала леналидомид/ритуксимаб и ниједном пацијенту са фоликуларним лимфомом у групи плацебо/ритуксимаб; ниједан пацијент није имао 3. или 4. степен. Синдром лизе тумора се појавио код 1 пацијента са фоликуларним лимфомом (0,6%) у студији NHL-008. Овај појединачни догађај идентификован је као озбиљна нежељена реакција 3. степена. У студији NHL-007 ниједан пацијент није морао да прекине терапију леналидомидом/ритуксимабом због реакције разбуктавања тумора или синдрома лизе тумора.

Гастроинтестинални поремећаји

Tоком терапије леналидомидом пријављене су гастроинтестиналне перфорације. Гастроинтестиналне перфорације могу довести до септичких компликација и могу бити повезане са смртним исходом.

Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Не постоји посебно искуство у лечењу пацијената у случају предозирања леналидомидом, иако су у испитивањима распона доза неки пацијенти били изложени дозама до 150 mg, а у испитивањима појединачне дозе неки пацијенти били су изложени дозама до 400 mg. Главна токсичност која је ограничавала дозу у тим студијама била је у основи хематолошка. У случају предозирања, саветује се супортивна терапија.