Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1) inhibitori

ATC šifra: L01FF01

Mehanizam delovanja

Nivolumab je humano imunoglobulinsko G4 (IgG4) monoklonsko antitelo (HuMAb), koje se vezuje za receptor programirane ćelijske smrti PD-1 (engl. programmed death-1, PD-1) i blokira njegovu interakciju sa ligandima PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 je negativan regulator aktivnosti T-ćelija za koji se pokazalo da učestvuju u kontroli imunskog odgovora T-ćelija. Vezivanje PD-1 sa ligandima PD-L1 i PD-L2, koji su eksprimirani u antigen prezentirajućim ćelijama i mogu biti eksprimirani na tumorskim ćelijama ili drugim ćelijama u mikrookolini tumora, dovodi do inhibicije proliferacije T-ćelija i sekrecije citokina. Nivolumab potencira odgovor T-ćelija, uključujući antitumorski odgovor, tako što blokira vezivanje PD-1 za ligande PD-L1 i PD-L2. U singeničnim mišijim modelima blokiranje aktivnosti PD-1 dovelo je do smanjena rasta tumora.

Kombinovana inhibicija koju ostvaruju nivolumab (anti-PD-1) i ipilimumab (anti-CTLA-4) dovodi do poboljšanih antitumorskih odgovora kod metastatskog melanoma. U singeničnim mišijim tumorskim modelima, dvojna blokada PD-1 i CTLA-4 dovela je do sinergijskog antitumorskog delovanja.

Klinička efikasnost i bezbednost

Na osnovu modelovanja podataka o odnosu efikasnosti i bezbednosti doza/izloženosti, nisu utvrđene klinički značajne razlike u efikasnosti i bezbednosti između doze nivolumaba od 240 mg svake druge nedelje i doze od 3 mg/kg svake druge nedelje. Dodatno, na osnovu navedenog odnosa, nisu utvrđene klinički značajne razlike u dozi nivolumaba od 480 mg svake četvrte nedelje i 3 mg/kg svake druge nedelje kod adjuvantne terapije melanoma, uznapredovalog melanoma i uznapredovalog karcinoma ćelija bubrega.

Melanom

Terapija uznapredovalog melanoma

Randomizovana studija faze 3 u odnosu na dakarbazin (CA209066)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u terapiji uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u randomizovanoj, duplo slepoj studiji faze 3 (CA209066). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti (starosti od 18 ili više godina) sa potvrđenim, prethodno nelečenim melanomom III ili IV stadijuma sa BRAF wild-tipom melanoma i funkcionalnim ECOG statusom od 0 ili 1. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem, melanomom oka, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno 418 pacijenata randomizovano je u grupe koje su primile ili nivolumab (n=210) u dozi od 3 mg/kg, primenjen intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje, ili dakarbazin (n=208) u dozi od 1000 mg/m² svake treće nedelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema tumor PD-L1 statusu i M stadijumu (M0/M1a/M1b naspram M1c). Terapija je nastavljana sve dok je primećivana klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese terapiju. Terapija nakon progresije bolesti bila je dopuštena kod onih pacijenata kod kojih je bila primećena klinička korist i kod kojih ispitivani lek, prema oceni ispitivača, nije ispoljio značajna neželjena dejstva. Procene tumora prema verziji 1.1 Kriterijuma za ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) sprovedene su 9 nedelja nakon randomizacije, a zatim svakih 6 nedelja tokom prve godine, pa svakih 12 nedelja nakon toga. Primarna mera ishoda za efikasnost bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Ključne sekundarne mere ishoda za efikasnost bile su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stepen objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema proceni ispitivača.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene u dve grupe. Medijana starosti pacijenata bila je 65 godina (raspon: 18-87), 59% pacijenata bili su muškarci, a 99,5% njih pripadnici bele rase. Većina pacijenata imala je funkcionalni ECOG status 0 (64%) ili 1 (34%). Šezdeset jedan procenat pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadijuma M1c. Sedamdeset četiri procenta pacijenata imalo je kožni melanom, a 11% mukozni melanom; 35% pacijenata imalo je melanom pozitivan na PD-L1 (ekspresija na tumorskoj ćelijskoj membrani ≥5%). Šesnaest procenata pacijenata prethodno je primalo adjuvantnu terapiju; najčešća adjuvantna terapija je bio interferon (9%). Četiri procenta pacijenata imalo je metastaze na mozgu u anamnezi, a kod 37% pacijenata vrednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN.

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 1.

Verovatnoća preživljavanja

Slika 1. Kaplan-Meierove krive za OS (CA209066)

Ukupno preživljavanje (meseci) Broj ispitanika sa rizikom

Nivolumab

210 185 150 105 45 8 0

Dakarbazin

208 177 123 82 22 3 0

──∆─── Nivolumab (događaji: 50/210), medijana i 95% CI:N.A.

- - -- - - Dakarbazin (događaji: 96/208), medijana i 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09)

Primećeni korisni efekti na OS su bili dosledni u svim podgrupama pacijenata, uključujući početni funkcionalni ECOG status, M stadijum, anamnezu metastaza na mozgu i početnu vrednost LDH. Korisni efekti na preživljavanje su bili primetni nezavisno od toga da li su pacijenti imali tumore koji se se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima (granična vrednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 5% ili 10%).

Dostupni podaci pokazuju da je početak delovanja nivolumaba odložen, tako da se korist od lečenja nivolumabom u odnosu na hemioterapiju može primeti tek za 2-3 meseca.

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti (CA209066)

nivolumab (n = 210)

dakarbazin (n = 208)

Meseci (raspon) Nije postignut (0⁺-12,5⁺) 6,0 (1,1–10,0⁺)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,1 (1,2–7,6) 2,1 (1,8–3,6)

“⁺” označava cenzurisano opažanje

Randomizovano ispitivanje faze 3 u odnosu na hemioterapiju (CA209037)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za terapiju uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209037). U

studiju su bili uključeni odrasli pacijenti kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon lečenja ipilimumabom, kao i oni pozitivni na mutaciju BRAF V600 kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon terapije inhibitorom BRAF kinaze. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, melanomom oka, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, kao ni pacijenti sa anamnezom prethodnih neželjenih reakcija povezanih sa terapijam ipilimumabom koje su visokog stepena (4. stepen prema CTCAE v4.0), osim sledećih neželjenih reakcija koje su se povukle: mučnina, umor, reakcija na primenu infuzije ili endokrinopatija.

Ukupno 405 pacijenata bilo je randomizovano u grupe koje su primale ili nivolumab (n=272) u dozi od 3 mg/kg intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje ili hemioterapiju (n=133), koja je u zavisnosti od izbora ispitivača bila dakarbazin (1000 mg/m² svake treće nedelje) ili karboplatin (AUC 6 svake treće nedelje) sa paklitakselom (175 mg/m² svake treće nedelje). Randomizacija je bila stratifikovana prema BRAF i tumor PD-L1 statusu i prema najboljem odgovoru na prethodnu terapiju ipilimumabom.

Preliminarne mere rezultata za efikasnost bile su potvrđen ORR kod prvih 120 pacijenata koji su lečeni nivolumabom, mereno od strane nezavisnog komiteta za ocenu radioloških nalaza (engl. independent radiology review committee, IRRC) u skladu sa verzijom 1.1. RECIST kriterijuma i poređenje OS-a za nivolumab u odnosu na hemioterapiju. Dodatne mere rezultata uključivale su trajanje i vreme početka odgovora.

Medijana starosti pacijenata je bila 60 godina (raspon: 23-88). Šezdeset četiri procenta pacijenata bili su muškarci, 98% bili su pripadnici bele rase; 61% pacijenata imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 39% funkcionalni ECOG status 1. Većina (75%) pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imala bolest stadijuma M1c. Sedamdeset tri procenta pacijenata imalo je kožni melanom, a 10% mukozni melanom. Dvadeset sedam procenata pacijenata prethodno je primilo 1 protokol sistemskog lečenja, 51% pacijenata primilo je 2, a njih 21% primilo je >2 protokola sistemskog lečenja. Dvadeset dva procenta pacijenata imalo je tumore sa pozitivnim nalazom testa na BRAF mutaciju, a 50% pacijenata imalo je tumore koji su se smatrali pozitivnima na PD-L1. Kod 64% pacijenata nije postignuta klinička korist prethodnom terapijom ipilimumabom (potpun odgovor/delimičan odgovor ili stabilna bolest). Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene po grupama, osim dela pacijenata sa anamnezom metastaza na mozgu (19% u grupi lečenoj nivolumabom i 13% u grupi lečenoj hemioterapijom) i pacijenata čija je vrednost LDH na početku ispitivanja bila veća od GGN-a (51% u grupi lečenoj nivolumabom i 35% u grupi lečenoj hemioterapijom).

U trenutku ove završne analize ORR-a analizirani su rezultati prikupljeni kod 120 pacijenata lečenih nivolumabom i 47 pacijenata lečenih hemioterapijom koji su bili praćeni tokom najmanje šest meseci.

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10: Najbolji ukupan odgovor, vreme do postizanja i trajanje odgovora (CA209037)

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) nije postignut 3,6 (nije raspoloživo)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1)

Dostupni podaci pokazuju da je početak dejstva nivolumaba odložen, pa se korist od lečenja nivolumabom u odnosu na hemioterapiju može primetiti tek za 2-3 meseca.

Ažurirana analiza (nakon 24 meseca praćenja)

Kod randomizovanih pacijenata ORR je iznosio 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) u grupi koja je primala nivolumab, a 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) u grupi koja je primala hemioterapiju. Medijana trajanja odgovora iznosila je 31,9 meseci (raspon: 1,4⁺-31,9) odnosno 12,8 meseci (raspon: 1,3⁺-13,6⁺). Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR i PFS ocenjeni su na osnovu IRRC verzije 1.1 RECIST kriterijuma.

Nije primećena statistički značajna razlika između nivolumaba i hemioterapije u završnoj analizi OS-a. Primarna analiza OS-a nije bila prilagođena za uključivanje narednih terapija kod 54 (40,6%) pacijenta u grupi lečenoj hemioterapijom koja je kasnije primala anti-PD1 terapiju. Ometajući faktori kod analize OS-a mogu biti slučajevi koji su ispali iz lečenja, (engl. dropout), neusklađenost kasnijih terapija i razlike u početnim karakteristikama. Loše prognostičke faktore (povećane vrednosti LDH i metastaze na mozgu) imalo je više pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala hemioterapiju.

Efikasnost prema BRAF statusu: Objektivan odgovor na nivolumab (prema definiciji preliminarnog rezultata) primećen je kod pacijenata koji su imali melanom pozitivan ili negativan na mutaciju BRAF gena. ORR u podgrupi pozitivnoj na mutaciju BRAF gena iznosio je 17% (95% CI: 8,4; 29,0) za nivolumab i 11% (95% CI: 2,4; 29,2) za hemioterapiju, dok je kod pacijenata koji su imali wild-tip BRAF gena iznosio 30% (95% CI: 24,0; 36,7) i 9% (95% CI: 4,6; 16,7).

Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF gena, a 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) kod pacijenata sa wild-tipom BRAF gena. Koeficijent rizika za OS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF gena, a 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) kod pacijenata sa wild-tipom BRAF gena.

Efikasnost na osnovu ekspresije tumora PD-L1: Objektivni odgovori na nivolumab primećeni su nezavisno od tumorske ekspresije PD-L1. Međutim, uloga ovog biomarkera (tumorske ekspresije PD-L1) nije sasvim razjašnjena.

Kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥1%, ORR je iznosio 33,5% uz nivolumab (n=179; 95% CI: 26,7; 40,9) odnosno 13,5% uz hemioterapiju (n=74; 95% CI: 6,7; 23,5). Kod pacijenata sa

tumorskom ekspresijom PD-L1 <1%, ORR je prema oceni IRRC-a iznosio 13,0% (n=69; 95% CI: 6,1; 23,3)

odnosno 12,0% (n=25; 95% CI: 2,5; 31,2).

Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥1% odnosno 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 <1%.

Koeficijent rizika za OS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96), kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥1 odnosno 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 <1%.

Ove analize podgrupa treba interpretirati uz oprez, s obzirom na male veličine podgrupa i nepostojanje statistički značajne razlike za OS u celoj randomizovanoj populaciji.

Otvorena studija faze 1 povećanja doze (MDX1106-03)

Bezbednost i podnošljivost nivolumaba ocenjivana je u otvorenom ispitivanju faze 1 povećanja doze, u kojem su učestvovali pacijenti sa različitim vrstama tumora, uključujući maligni melanom. Među 306 prethodno lečenih pacijenata uključenih u ispitivanje, njih 107 imalo je melanom i primalo je nivolumab u dozi od 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ili 10 mg/kg tokom najviše 2 godine. U toj populaciji

pacijenata objektivan odgovor prijavljen je kod 33 pacijenata (31%), a medijana trajanja odgovora bila je 22,9 meseci (95% CI: 17,0; nije postignut). Medijana PFS bila je 3,7 meseci (95% CI: 1,9; 9,3). Medijana

OS je 17,3 meseca (95% CI: 12,5; 37,8), a procenjen stepen OS je 42% (95% CI: 32, 51) nakon 3 godine,

35% (95% CI: 26, 44) nakon 4 godine i 34% (95% CI: 25, 43) nakon 5 godina (minimalno praćenje od 45 meseci).

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209172)

Studija CA209172 je bila otvorena studija monoterapije nivolumaba sa samo jednom grupom pacijenata sa metastatskim melanomom III stadijuma (neresektabilnim) ili IV stadijuma nakon prethodne terapije koja je uključivala anti-CLA-4 monoklonska antitela. Primarna mera ishoda je bila bezbednost, dok je efikasnost bila jedna od sekundarnih mera ishoda. Od 1008 pacijenata koji su dobijali terapiju, 103 (10%) pacijenata je imalo očni/uvealni melanom, njih 66 (7%) imalo je funkcionalni ECOG status 2, 165 (16%) pacijenata imalo je lečene i nelečene asimptomatske metastaze u CNS-u, 13 (1,3%) pacijenata imalo je lečene leptomeningealne metastaze, 25 (2%) pacijenata imalo je autoimunu bolest, a 84 (8%) pacijenata imalo je imunski posredovane neželjene reakcije 3. - 4. stepena tokom prethodne terapije anti-CTLA-4 lekovima. Ni kod jednog lečenog pacijenta nisu pronađeni novi bezbednosni signali, a celokupan profil bezbednosti nivolumaba bio je sličan u svim podgrupama.

Rezultati efikasnosti zasnovani na stepenu odgovora u 12. nedelji prema oceni ispitivača prikazani su u Tabeli 11 u nastavku.

Tabela 11: Stepen odgovora u 12. nedelji – kod svih pacijenata pogodnih za procenu i prema podgrupama (CA209172)

a Odgovori su procenjeni prema verziji 1.1. RECIST kriterijumima za 588/1008 (58,3%) pacijenata koji su nastavili terapiju tokom 12 nedelja i kod kojih je u 12. nedelji izvršena kontrolna procena.

Randomizovano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom ili nivolumaba u monoterapiji u poređenju sa monoterapijom ipilimumabom (CA209067)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg ili nivolumaba 3 mg/kg u monoterapiji u poređenju sa monoterapijom ipilimumabom 3 mg/kg u terapiji uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju faze 3 (CA209067). Razlike između dve grupe čija je terapija uključivala nivolumab ocenjivale su se opisno. U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti sa potvrđenim neresektabilnim melanomom III ili IV stadijuma. Pacijenti su morali da imaju funkcionalni ECOG status 0 ili 1. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za lečenje raka za neresektabilan ili metastatski melanom. Prethodna adjuvantna ili neoadjuvantna terapija bila je dozvoljena samo ako je bila završena najmanje 6 nedelja pre randomizacije. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, očnim/ uvealnim melanomom, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno je 945 pacijenata je bilo randomizovano u grupe koje su primale nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (n=314), nivolumab u monoterapiji (n=316) ili ipilimumab u monoterapiji (n=315). Pacijenti u grupi lečenoj kombinovanom terapijom primali su nivolumab u dozi od 1 mg/kg, intravenski u trajanju od 60 minuta i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg, intravenski u trajanju od 90 minuta na svake 3 nedelje kod prve 4 doze, nakon čega je sledila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedelje. Pacijenti u grupi lečenoj nivolumabom u monoterapiji primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg na svake 2 nedelje. Pacijenti u uporednoj grupi su primali intravenski ipilimumab u dozi od 3 mg/kg ili placebo koji je formulacijom odgovarao nivolumabu svake 3. nedelje kod prve 4 doze, nakon čega je sledila primena placeba svake 2.

nedelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema ekspresiji PD-L1 (ekspresija na membrani tumorskih ćelija ≥5% u pređenju sa <5%), BRAF statusu i metastatskom stadijumu prema klasifikaciji Američkog udruženja za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Lečenje se nastavilo sve dok je klinička korist mogla da se uoči ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese lečenje. Procene tumora su sprovedene 12 nedelja nakon randomizacije, a zatim svakih 6 nedelja tokom prve godine, pa svakih 12 nedelja nakon toga. Primarne mere ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti i OS. Ocenjivali su se i ORR i trajanje odgovora.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene kod sve tri lečene grupe. Medijana starosti iznosila je 61 godinu (raspon: 18 - 90 godina), 65% pacijenata bili su muškarci, od čega 97% belci. Funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (73%) ili 1 (27%). Većina pacijenata imala je bolest IV stadijuma prema AJCC klasifikaciji (93%); 58% pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest M1c stadijuma. Dvadeset i dva procenta pacijenata prethodno je primalo adjuvantnu terapiju. Trideset i dva procenta pacijenata imalo je melanom pozitivan na mutaciju BRAF; 26,5% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 na membrani tumorskih ćelija ≥5%. Četiri procenta pacijenata imalo je metastaze u mozgu u anamnezi, a kod 36% pacijenata vrednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN-a. Pacijenti sa merljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomerno raspodeljeni u tri lečene grupe. Ekspresija tumora PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28 - 8 pharmDx.

Rezultati primarne analize (nakon praćenja od minimalno 9 meseci) utvrdili su da je medijana PFS-a iznosila 6,9 meseci u grupi lečenoj nivolumabom u poređenju sa 2,9 meseca u grupi lečenoj ipilimumabom (HR=0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). U grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom medijana PFS-a je iznosila 11,5 meseci, dok je u grupi koja je primala ipilimumab iznosila 2,9 meseci (HR=0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Rezultati za PFS iz opisne analize (sa minimalnim praćenjem od 90 meseci) prikazani su na Slici 2 (celokupna randomizovana populacija), Slici 3 (granična vrednost ekspresije tumora PD-L1 od 5%) i Slici 4 (granična vrednost ekspresije tumora PD-L1 od 1%).

Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Slika 2: Preživljavanje bez progresije bolesti (CA209067)

Preživljavanje bez progresije bolesti prema ispitivaču (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab

314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -

Nivolumab

316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 -

Ipilimumab

315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

- - -* Nivolumab+ipilimumab (događaji: 189/314), medijana i 95% CI: 11,50 (8,90; 20,04).

Stopa PFS-a nakon 12 meseci i 95% CI: 49% (44, 55); stopa PFS-a nakon 60 meseci i 95% CI: 36% (32, 42) ,

stopa PFS-a nakon 90 meseci i 95 % CI: 33% (27, 39)

──∆───Nivolumab (događaji: 208/316), medijana i 95% CI: 6,93 (5,13; 10,18).

Stopa PFS-a nakon 12 meseci i 95% CI: 42% (36, 47); stopa PFS-a nakon 60 meseci i 95% CI: 29% (24, 35),

stopa PFS-a nakon 90 meseci i 95% CI: 27% (22, 33)

- - - pilimumab (događaji: 261/315), medijana i 95% CI: 2,86 (2,79; 3,09

Stopa PFS-a nakon 12 meseci i 95% CI: 18% (14, 23); stopa PFS-a nakon 60 meseci i 95% CI: 8% (5, 12),

stopa PFS-a nakon 90 meseci i 95% CI: 7% (4, 11)

Nivolumab+ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom - hazard ratio i 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64) Nivolumab+ipilimumab u poređenju sa nivolumabom - hazard ratio i 95% CI: 0,79 (0,65; 0,97)

Slika 3: Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrednost od 5% (CA209067)

Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci)

Nivolumab + ipilimumab

210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -

Nivolumab

208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 -

Ipilimumab

202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

• - -* Nivolumab + ipilimumab (događaji: 127/210), medijana i 95% CI: 11,17 (7,98; 17,51)

  ──∆─── Nivolumab (događaji: 139/208), medijana i 95% CI: 5,39 (2,96; 7,13)

• - - Ipilimumab (događaji: 171/202), medijana i 95% CI: 2,79 (2,76; 3,02)

  Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,54 (0,43; 0,68)

  Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa nivolumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,77 (0,61; 0,98)

  Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

  PD-L1 ekspresija ≥5%

  Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci)

  Broj ispitanika pod rizikom

  Nivolumab + ipilimumab

  68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -

  Nivolumab

  80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 -

  Ipilimumab

  75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

• - -* Nivolumab + ipilimumab (događaji: 36/68), medijana i 95% CI: 22,11 (9,72; 82,07)

  ──∆─── Nivolumab (događaji: 48/80), medijana i 95% CI: 22,34 (9,46; 39,13)

• - - Ipilimumab (događaji: 60/75), medijana i 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)

  Nivolumab+ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,38 (0,25; 0,58) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,43 (0,29; 0,64)

  Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa nivolumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,89 (0,58; 1,35)

  Slika 4: Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrednost od 1% (CA209067)

  Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti e

  PD-L1 ekspresija < 1%

  Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci)

  Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

  123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 -

  Nivolumab

  117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 -

  Ipilimumab

  113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

• - -* Nivolumab + ipilimumab (događaji: 76//123), medijan i 95% CI: 11,17 (6,93; 22,18)

  ──∆─── Nivolumab (događaji: 85/117), medijan i 95% CI: 2,83 (2,76; 5,62)

• - -□ Ipilimumab (događaji: 94/113), medijan i 95% CI: 2,73 (2,66; 2,83)

  Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,39 (0,28; 0,53) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,59 (0,44; 0,79)

  Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa nivolumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,66 (0,48; 0,90)

  PD-L1 ekspresija ≥1%

  Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti e

  Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci)

  155 93 73	67	60	55	53	50	47	46	41	40	37	34	31	17	1	-
  Nivolumab
  171 99 79	69	63	54	51	49	47	46	44	43	40	38	32	14	0	-
  Ipilimumab164 46 28	20	19	18	14	13	13	12	9	9	9	9	9	7	1	-

  Nivolumab + ipilimumab

• - -* Nivolumab + ipilimumab (događaji: 90/155), medijana i 95% CI: 16,13 (8,90; 45,08)

  ──∆─── Nivolumab (događaji: 102/171), medijana i 95% CI: 16,20 (8,11; 27,60)

• - - Ipilimumab (događaji: 137/164), medijana i 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,45 (0,35; 0,59)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa nivolumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,92 (0,69; 1,22)

Finalna (primarna) OS analiza urađena je nakon praćenja pacijenata tokom najmanje 28 meseci. Nakon 28 meseci medijana OS-a nije postignuta u grupi koja je primala nivolumab, dok je u onoj lečenoj ipilimumabom iznosila 19,98 meseci (HR=0,63; 98% CI: 0,48; 0,81; p-vrednost: < 0,0001). Medijana OS-a nije postignuta u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa grupom lečenom ipilimumabom (HR=0,55; 98% CI: 0,42; 0,72; p-vrijednost: < 0,0001).

OS rezultati dobijeni dodanom opisnom analizom nakon minimalnog praćenja od 90 meseci su bili konzistentni sa prvobitnom primarnom analizom. OS rezultati dobijeni dodanom analizom su prikazani na Slici 5 (svi randomizovani), Slikama 6 i 7 (granična vrednost tumor PD-L1 5% odnosno 1%),

OS analiza nije bila prilagođena da uzme u obzir naknadno primljene terapije. Naknadne sistemske terapije je primilo 36,0% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju, 49,1% pacijenata koji su primali nivolumab monoterapiju i 66,3% pacijenata koji su primali ipilimumab. Naknadnu imunoterapiju (uključujući anti-PD1 terapiju, anti-CTLA-4 antitela ili drugu imunoterapiju) primilo je 19,1% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju, 34,2% pacijenata koji su primali nivolumab monoterapiju i 48,3% pacijenata koji su primali ipilimumab.

Verovatnoća ukupnog preživljavanja

Slika 5: Ukupno preživljavanje (CA209067) – minimalno praćenje 90 meseci

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab

314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 -

Nivolumab

316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 -

Ipilimumab

315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

- - -*- - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 162/314), medijana i 95% CI: 72,08 (38,18; ND)

OS i 95% CI nakon 12 meseci: 73% (68, 78), 24 meseca: 64% (59, 69), 36 meseci: 58%

(52, 63), 60 meseci: 52% (46, 57) i 90 meseci: 48% (42, 53)

──∆─── Nivolumab (događaji: 182/316), medijana i 95% CI: 36,93 meseci (28,25; 58,71)

OS i 95% CI nakon 12 meseci: 74% (69, 79), 24 meseca: 59% (53, 64), 36 meseci: 52%

(46, 57), i 60 meseci: 44% (39, 50) i 90 meseci: 42% (36, 47)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 235/315), medijana i 95% CI: 19,94 meseci (16,85; 24,61)

OS i 95% CI nakon 12 meseci: 67% (61, 72), 24 meseca: 45% (39, 50), 36 meseci: 34%

(29, 39), 60 meseci: 26% (22, 31) i 90 meseci: 22% (18, 27)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,53 (0,44; 0,65)

Nivolumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,63 (0,52; 0,77)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumaba - HR (95% CI): 0,84 (0,68; 1,04)

Slika 6: Ukupno preživljavanje prema PD-L1 ekspresiji: 5% granična vrednost (CA209067) – minimalno praćenje 90 meseci

Verovatnoća ukupnog preživljavanja

Ekspresija PD-L1 < 5%

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab+ipilimumab

210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 -

Nivolumab

208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 -

Ipilimumab

202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

• - -*- - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 109/210), medijana i 95% CI: 65,94 (32,72; ND)

  ──∆─── Nivolumab (događaji: 121/208), medijana i 95% CI: 35,94 meseca (23,06; 60,91.)

• - -- - -Ipilimumab (događaji: 157/202), medijana i 95% CI: 18,40 meseci (13,70; 22,51)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,51 (0,40; 0,66)

Nivolumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,62 (0,49; 0,79)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumaba - HR (95% CI): 0,83 (0,64; 1,07)

Verovatnoća ukupnog preživljavanja

Ekspresija PD-L1 ≥ 5%

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab

68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -

Nivolumab

80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -

Ipilimumab

75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

• - -* Nivolumab+ipilimumab (događaji: 33/68), medijana i 95% CI: ND (39,06; ND)

  ──∆─── Nivolumab (događaji: 41/80), medijana i 95% CI: 64,28 meseci (33,64; ND)

• - - Ipilimumab (događaji: 51/75), medijana i 95% CI: 28,88 meseci (18,10; 44,16)

  Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,61 (0,39; 0,94)

  Nivolumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,61 (0,41; 0,93)

  Nivolumab+ipilimumab vs nivolumaba - HR (95% CI): 0,99 (0,63; 1,57)

  Slika 7: Ukupno preživljavanje prema PD-L1 ekspresiji: 1% granična vrednost (CA209067) – minimalno praćenje 90 meseci

  Verovatnoća ukupnog preživljavanja

  PD-L1 ekspresija < 1%

  Ukupno preživljavanje (meseci)

  Broj ispitanika pod rizikom

  Nivolumab + ipilimumab

  123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -

  Nivolumab

  117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -

  Ipilimumab

  113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

  • - -* Nivolumab+ipilimumab (događaji: 66/123), medijana i 95% CI: 61,44 (26,45; ND)

    ──∆─── Nivolumab (događaji: 76/117), medijana i 95% CI: 23,46 meseci (13,01; 36,53)

  • - - Ipilimumab (događaji: 87/113), medijana i 95% CI: 18,56 meseci (13,67; 23,20)

    Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - koeficijent rizika: 0,55 (0,40; 0,76)

    Nivolumab vs. ipilimumab - koeficijent rizika: 0,77 (0,57; 1,05)

    Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - koeficijent rizika: 0,71 (0,51; 0,99)

    Verovatnoća ukupnog preživljavanja

    PD-L1 ekspresija ≥ 1%

    Ukupno preživljavanje (meseci)

    Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

    155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 -

    Nivolumab

    171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 -

    Ipilimumab

    164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

    • - -* Nivolumab+ipilimumab (događaji: 76/155), medijana i 95% CI: 82,30 (39,06; ND)

      ──∆─── Nivolumab (događaji: 86/171), medijana i 95% CI: 85,09 (39,00; ND)

    • - - Ipilimumab (događaji: 121/164), medijana i 95% CI: 21,49 meseci (16,85; 29,08)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - koeficijent rizika: 0,52 (0,39; 0,70)

Nivolumab vs. ipilimumab - koeficijent rizika: 0,52 (0,39; 0,69)

Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - koeficijent rizika: 1,01 (0,74; 1,37)

Minimalno praćenje za analizu ORR je bilo 90 meseci. Odgovori su sažeti u Tabeli 12.

Tabela 12: Objektivan odgovor (CA209067)

ORR (95% CI) prema nivou ekspresije tumora PD-L1

Obe grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su značajne koristi za PFS i OS i veći ORR u odnosu na monoterapiju ipilimumabom. Primećeni rezultati za PFS nakon 18 meseci praćenja i ORR i OS nakon 28 meseci praćenja bili su dosledno ostvareni u svim podgrupama pacijenata, uključujući početni funkcionalni ECOG status, BRAF status, metastatski stadijum, starost, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu vrednost LDH. Primećene vrednosti su zadržane u OS rezultatima nakon minimum praćenja od 90 meseci.

Kod 131 pacijenta koji su prekinuli lečenje zbog neželjene reakcije tokom 28 meseci praćenja, ORR je iznosio

71% (93/131), 20% (26/131) pacijenata je ostvarilo potpun odgovor, a medijana OS nije postignuta.

Obe grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su veće stope objektivnog odgovora nego grupa lečena samo ipilimumabom, nezavisno od nivoa ekspresije PD-L1. Nakon 90 meseci praćenja ORR je bio veći uz kombinaciju nivolumaba i ipilimumaba nego uz monoterapiju nivolumabom kod svih nivoa ekspresije tumora PD-L1 (Tabela 12), a najbolji ukupan odgovor potpunih odgovora bio je u korelaciji s poboljšanom stopom preživljavanja.

Nakon 90 meseci praćenja medijana trajanja odgovora kod pacijenata sa nivoom ekspresije tumora PD-L1

≥ 5% iznosila je 78,19 meseci u grupi lečenoj kombinovanom terapijom (raspon: 18,07 - ND), 77,21 mesec u grupi koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 26,25 - ND), dok je u grupi lečenoj ipilimumabom iznosila 31,28 meseci (raspon: 6,08 - ND). Medijana trajanja odgovora kod pacijenata sa nivoom ekspresije tumora PD-L1 < 5% nije postignuta u grupi lečenoj kombinovanom terapijom (raspon: 61,93-ND), iznosila je 90,84 meseca u grupi koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 50,43 - ND), dok je u grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom iznosila 19,25 meseci (raspon: 5,32 - 47,44).

Ne može se pouzdano ustanoviti jasna granična vrednost za ekspresiju PD-L1 kada se razmatraju relevantni ishodi tumorskog odgovora i PFS-a i OS-a. Rezultati eksploratorne multivarijantne analize pokazali su da druge karakteristike pacijenata i tumora (npr. funkcionalni ECOG status, metastatski stadijum, početna vrednost LDH, status BRAF mutacije, PD-L1-status i pol) mogu uticati na klinički ishod.

Efikasnost prema BRAF statusu:

Nakon 90 meseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i pacijenti sa wild- tipom BRAF gena randomizovani za lečenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom imali su medijanu PFS-a od 16,76 meseci (95% CI: 8,28; 32,0) odnosno 11,7 meseci (95% CI: 7,0; 19,32) dok su oni koji su randomizovani za lečenje nivolumabom u monoterapiji imali medijanu PFS-a od 5,62 meseca (95% CI: 2,79; 9,46) odnosno 8,18 meseci (95% CI: 5,13; 19,55). Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s wild- tipom gena BRAF randomizovani za lečenje ipilimumabom u monoterapiji imali su medijanu PFS-a od

3,09 meseci (95% CI: 2,79; 5,19) odnosno 2,83 meseca (95% CI: 2,76; 3,06).

Nakon 90 meseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i pacijenti sa wild- tipom BRAF gena randomizovani za lečenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom imali su ORR od 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n=103) i 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n=211) dok su oni koji su randomizovani za lečenje

nivolumabom u monoterapiji imali ORR od 37,8% (95% CI: 28,2; 48,1; n=98) odnosno 48,2% (95% CI:

41,4; 55,0; n=218). Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s wild- tipom gena BRAF randomizovani za lečenje ipilimumabom u monoterapiji imali su ORR od 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) odnosno 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Nakon 90 meseci praćenja kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] medijana OS-a nije postignuta u grupi lečenoj kombinovanom terapijom, dok je u grupi koja je primala nivolumab u monoterapiji iznosila 45,5 meseci. Medijana OS-a kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] koji su primali ipilimumab u monoterapiji iznosila je 24,6 mjeseci. Među pacijentima sa wild- tipom gena BRAF medijana OS-a iznosila je 39,06 meseci u grupi lečenoj kombinovanom terapijom, 34,37 meseci u grupi koja je primala nivolumab u monoterapiji, odnosno 18,5 meseci u grupi koja je primala ipilimumab u monoterapiji. Vrednosti OS koeficijenta rizika za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom vs. nivolumab monoterapije su bili 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] i 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) kod pacijenata sa wild- tipom BRAF gena.

Randomizovano ispitivanje faze 2 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i ipilimumaba (CA209069) Ispitivanje CA209069 bilo je randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje faze 2 u kome se upoređivala kombinovana terapija nivolumaba i ipilimumaba sa monoterapijom ipilimumabom kod 142 pacijenta sa uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom sa sličnim kriterijumima za uključivanje kao u ispitivanju CA209067 i primarnom analizom pacijenata obolelih od melanoma sa wild- tipom BRAF gena (77% pacijenata). ORR prema oceni ispitivača iznosio je 61% (95% CI: 48,9; 72,4) u grupi lečenoj kombinovanom terapijom (n=72) u poređenju sa 11% (95% CI: 3,0; 25,4) u grupi lečenoj ipilimumabom (n=37). Procenjene stope OS-a nakon 2 i 3 godine iznosile su 68% (95% CI: 56, 78) odnosno 61% (95% CI:

49, 71) za kombinovanu terapiju (n=73) i 53% (95% CI: 36, 68) odnosno 44% (95% CI: 28, 60) za monoterapiju ipilimumabom (n=37).

Adjuvantna terapija melanoma

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u poređenju sa placebom (CA20976K)

Bezbednost i efikasnost monoterapije nivolumabom u dozi od 480 mg za lečenje pacijenata nakon potpune resekcije melanoma ispitivane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji faze 3 (CA20976K). U studiju su bili uključeni pacijenti koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 i koji su imali histološki potvrđen melanom stadijuma IIB ili IIC prema 8. izdanju klasifikacije Američkog udruženja za karcinom (AJCC) koji je bio potpuno reseciran. Preduslov za uključivanje u studiju bila je potpuna resekcija primarnog melanoma sa negativnim marginama i negativnim nalazom biopsije limfnog čvora „stražara“ (engl. sentinel lymph node) u trajanju od 12 nedelja pre randomizacije. Pacijenti su uključeni u studiju nezavisno od PD L1 statusa tumora. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa okularnim/uvealnim ili mukoznim melanomom, aktivnom autoimunom bolešću, bilo kojim stanjem koje zahteva sistemsko lečenje bilo kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivnim lekovima, kao ni pacijente koji su prethodno primali terapiju za melanom, izuzev pacijenata koji su bili lečeni hirurškim zahvatom.

Ukupno je 790 pacijenata bilo randomizovano (u odnosu 2:1) da prima nivolumab (n = 526) primenjen intravenski tokom 30 minuta u dozi od 480 mg svake 4 nedelje ili placebo (n = 264) do 1 godine ili do recidiva bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratifikovana prema AJCC 8. izdanju T kategorije (T3b vs. T4a vs. T4b). Procene tumora vršile su se svakih 26 nedelja tokom 1. do 3. godine i svake 52 nedelje od 3. do 5. godina. Primarna mera ishoda za efikasnost bila je preživljavanje bez recidiva (engl. recurrence-free survival, RFS). RFS je ocenjivao ispitivač, a definisan je kao vreme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze), novog primarnog melanoma ili smrti zbog bilo kog uzroka, u zavisnosti šta je prvo nastupilo. Sekundarne mere ishoda uključivale su OS i preživljavanje bez udaljenih metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS).

Početne vrednosti su uglavnom bile ravnomerno raspoređene kod dve lečene grupe. Medijana životne dobi iznosila je 62 godine (raspon: 19-92), 61% su bili pacijenti muškog pola, a 98% pacijenti bele rase. Početni

funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (94%) ili 1 (6%). Šezdeset procenata pacijenata imalo je bolest stadijuma IIB, a 40% stadijuma IIC.

Primarna unapred specificirana interim analiza (nakon minimalnog praćenja od 7,8 meseci) pokazala je statistički značajno poboljšanje RFS-a uz primenu nivolumaba u odnosu na placebo, uz HR od 0,42 (95% CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). U ažuriranoj opisnoj analizi RFS-a (minimalno vreme praćenja od 15,6 meseci) nivolumab je i dalje pokazivao poboljšanje RFS-a uz HR od 0,53 (95% CI: 0,40; 0,71). Podaci o OS-u nisu bili potpuni. Rezultati prijavljeni u analizama uz minimalno praćenje od 15,6 meseci sumirani su u tabeli 13 i na slici 8.

Tabela 13: Rezultati za Efikasnost (CA20976K)

a Na osnovu nestratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

b Procena prema Kaplan-Meieru.

Korist RFS je održan u svim ključnim podgrupama, uključujući one prema stadijumu bolesti, T kategoriji i starosti.

Verovatnoća preživljavanja bez recidiva

Slika 8: Preživljavanje bez recidiva (CA20976K)

Preživljavanje bez recidiva prema ispitivaču (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom nivolumab

• ^ Nivolumab (događaji: 102/526), medijana i 95% CI: NP

- - -- - - Placebo (događaji: 84/264), medijana i 95% CI: 36,14 (24,77; NP) Nivolumab u odnosu na placebo – HR (95% CI): 0,53 (0,40; 0,71)

Na osnovu podataka prikupljenih do 21. februara 2023.; minimalno praćenje od 15,6 meseci

Podaci o tumorskoj ekspresiji PD-L1 bili su dostupni za 302/790 (38,2%) randomizovanih pacijenata (36,3% u grupi koja je primala nivolumab i 42,0% u grupi koja je primala placebo), s obzirom da ekspresija PD-L1 nije bila faktor stratifikacije za randomizaciju. Eksplorativna analiza RFS prema ekspresiji PD-L1 pokazala je HR od 0,43 (95% CI: 0,22, 0,84) za nivolumb u poređenju sa placebom kod pacijenata (N=167) sa ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, 0,82 (95% CI: 0,44, 1,54), kod pacijenata (N=135) sa ekspresijom PD-L1 < 1% i 0,50 (95% CI: 0,34, 0,73) kod pacijenata (N=488) sa ekspresijom PD-L1 koja se nije mogla odrediti/ nije prijavljena/ nije se mogla proceniti.

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u poređenju sa ipilimumabom u dozi od 10 mg/kg (CA209238) Bezbednost i efikasnost monoterapije nivolumabom u dozi od 3 mg/kg za lečenje pacijenata nakon potpune resekcije melanoma ispitivane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji faze 3 (CA209238). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 i histološki potvrđen melanom stadijuma IIIB/C ili stadijuma IV prema 7. izdanju klasifikacije Američkog udruženja za karcinom (AJCC) koji je bio potpuno reseciran. Prema 8. izdanju AJCC klasifikacije to odgovara pacijentima sa bolešću koja je zahvatila limfne čvorove ili metastazirala. Pacijenti su uključeni u studiju nezavisno od PD-L1 statusa tumora. U studiju nisu bili uključeni pacijenti koji su prethodno imali autoimunu bolest ili bilo koje stanje koje je zahtevalo sistemsko lečenje kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivnim lekovima, kao ni pacijenti koji su prethodno primali terapiju za melanom (izuzev pacijenata koji su bili lečeni hirurškim zahvatom, adjuvantnom radioterapijom zbog lezija u centralnom nervnom sistemu nakon neurohirurške resekcije i adjuvantnom terapijom interferonom koja je

završena ≥ 6 meseci pre randomizacije) kao i pacijenti koji su prethodno primali terapiju anti-PD-1, anti-PD- L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4 antitela (uključujući ipilimumab ili bilo koje drugo antitelo ili lek koji ciljano deluje na mehanizam ko-stimulacije T-ćelija ili kontrolne tačke).

Ukupno je 906 pacijenata je randomizovano da prima nivolumaba u dozi od 3 mg/kg (n = 453) svake 2 nedelje ili ipilimumab u dozi od 10 mg/kg (n = 453) svake 3 nedelje za prve 4 doze, a nakon toga svakih 12 nedelja, počevši od 24. nedelje pa do najduže godinu dana. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 5% naspram < 5%/neodređeno) i stadijumu bolesti prema AJCC klasifikaciji. Procene tumora vršile su se svakih 12 nedelja tokom prve 2 godine, a zatim svakih 6 meseci. Primarna mera rezultata za efikasnost je bilo preživljavanje bez recidiva (engl. recurrence-free survival, RFS). RFS je ocenjivao ispitivač, a definisan je kao vreme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze), novog primarnog melanoma ili smrti zbog bilo kog uzroka, u zavisnosti šta je prvo nastupilo.

Početne vrednosti su uglavnom bile ravnomerno raspoređene kod dve lečene grupe. Medijana životne dobi iznosila je 55 godina (raspon: 18 - 86 godina), 58% pacijenata su bili muškarci, a 95% njih belci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (90%) ili 1 (10%). Većina pacijenata je imala bolest stadijuma III (81%), a 19% njih bolest stadijuma IV prema AJCC klasifikaciji. Ukupno 48% pacijenata bilo je sa makroskopski vidljivim limfnim čvorovima, a 32% je imalo tumorsku ulceraciju. Ukupno 42% pacijenata je bilo pozitivno na mutaciju BRAF V600, 45% je imalo je wild- tip BRAF gena, dok BRAF status nije bio poznat kod 13% pacijenata. Tumorska ekspresija PD-L1 iznosila je ≥ 5% kod 34% pacijenata, a < 5% kod 62% pacijenata, što je utvrđeno testiranjem u studiji. Pacijenti sa merljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomerno raspodeljeni u obe grupe. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28 - 8 pharmDx.

Primarna unapred specificirana interim analiza (nakon minimalnog praćenja od 18 meseci) pokazala je statistički značajno poboljšanje RFS-a uz nivolumab u odnosu na ipilimumab, uz HR od 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; stratifikovani log-rang p < 0,0001). Ažurirana opisna analiza RFS-a uz minimalno vreme praćenja od 24 meseca potvrdila je poboljšanje RFS-a uz HR od 0,66 (95% CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001), dok podaci o OS-u nisu bili potpuni.

Rezultati efikasnosti RFS nakon minimalnog praćenja od 36 meseci (unapred specificirana završna analiza RFS-a) i 48 meseci (unapred specificirana završna analiza OS-a) prikazani su u Tabeli 14 i na Slici 9 i 10 (sve randomizovane populacije pacijenata).

Tabela 14: Rezultati efikasnosti (CA209238) nivolumab

(n = 453)

Završna unapred specificirana analiza

ipilimumab 10 mg/kg

(n = 453)

Preživljenje bez recidiva nakon minimalnog praćenja od 36 meseci

Medijana (95% CI) meseci NP (38,67; NP) 24,87 (16,62; 35,12)

Preživljenje bez recidiva nakon minimalnog praćenja od 48 meseci

Događaji 212 (46,8%) 253 (55,8%)

Hazard ratio^a 0,71

95% CI (0,60; 0,86)

a Dobijeno iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

Pri minimalnom praćenju od 36 meseci ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje RFS-a kod pacijenata randomizovanih za lečenje nivolumabom u poređenju sa onima u grupi lečenoj ipilimumabom u dozi od 10 mg/kg. Korist od RFS je dosledno demonstrirana u svim podgrupama pacijenata, uključujući podgrupe prema tumorskoj ekspresiji PD-L1, BRAF statusu i stadijumu bolesti. Pri minimalnom praćenju od 48 meseci, prikazano na Slici 9, ispitivanje je nastavilo da pokazuje poboljšanje RFS-a u grupi lečenoj nivolumabom u poređenju sa grupom lečenom ipilimumabom. Korist RFS bila je održana u svim podgrupama.

Verovatnoća preživljavanja bez recidiva

Slika 9: Preživljenje bez recidiva (CA209238)

Preživljenje bez recidiva (meseci)

- - - ∆- - - nivolumab ──── ipilimumab

Verovatnoća preživljavanja bez recidiva

Slika 10: Ukupno preživljenje (CA209238)

Pri minimalnom praćenju od 48 meseci, prikazanim na slici 10, medijana OS nije postignuta ni u jednoj grupi (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14; p-vrednost: 0,3148). Na podatke o ukupnom preživljenju utiču efekti naknadnih efikasnih terapija za rak. Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 33% pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom i 42% pacijenata u grupi lečenoj ipilimumabom. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitela na PD-1 i CTLA-4 ili neku drugu imunoterapiju) primilo je 23% pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom i 34% pacijenata u grupi lečenoj ipilimumabom.

Tokom lečenja nivolumabom kvalitet života je ostao stabilan i sličan onom na početku studije, a ocenjivan je validiranim i pouzdanim skalama, kao što su upitnik QLQ-C30 Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i EQ-5D indeks korisnosti i vizuelna analogna skala (VAS).

Nemikrocelularni karcinom pluća

Neoadjuvantno lečenje NSCLC

Randomizovana, otvorena studija, faze 3 u kojoj se ispitivala primena nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine u odnosu na hemioterapiju na bazi platine (CA209816)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine tokom 3 ciklusa procenjivane su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 (CA209816). U studiju su bili uključeni pacijenti koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, merljivu bolest (prema RECIST kriterijumu verzije 1.1) i čiji tumori su bili resektabilni, histološki potvrđen NSCLC stadijuma IB (≥ 4 cm), II ili IIIA (prema 7. izdanju klasifkacije AJCC/Unije za međunarodnu kontrolu raka (engl. Union for International Cancer Control, UICC)).

Sledećim kriterijumom za odabir definišu se pacijenti sa visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni terapijskom indikacijom i odražavaju populaciju pacijenata sa stadijumom bolesti II – IIIA, prema 7. izdanju klasifikacije AJCC/UICC: svaki pacijent sa veličinom tumora ≥5 cm ; svaki pacijent sa bolešću klasifikovanom kao N1 ili N2 (bez obzira na veličinu primarnog tumora); pacijenti sa više tumorskih nodula u istom režnju ili različitim režnjevima na istoj strani; pacijenti sa tumorima koji prodiru u torakalne strukture (direktno zahvataju visceralnu pleuru, parijetalnu pleuru, zid grudnog koša, dijafragmu, frenični nerv, medijastinalnu pleuru, parijetalni perikard, medijastinum, srce, velike sudove, traheju, povratni laringealni nerv, pršljensko telo, dušnički greben (karinu dušnika)); ili tumori koji zahvataju primarni bronh; ili tumorima povezanim sa atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom koji se širi do hilarnog područja ili zahvata cela pluća.

Studija nije uključivala pacijente koji su imali status N2 sa tumorima koji su takođe zahvatili medijastinum, srce, velike krvne sudove, traheju, rekurentni laringealni nerv, jednjak, pršljensko telo, dušnički greben (karinu dušnika) ili sa odvojenim tumorskim nodulom(ima) u drugom ipsilateralnom režnju.

Pacijenti sa neresektabilnim ili metastatskim NSCLC, poznatim mutacijama EGFR-a ili translokacijama ALK-a (testiranje na mutacije EGFR-a ili translokacije ALK-a nije bilo obavezno pri uključivanju u studiju), perifernom neuropatijom 2. stepena ili višeg stepena, aktivnom autoimunom bolešću ili zdravstvenim stanjima koja zahtevaju sistemsku imunosupresiju bili su isključeni iz studija. Randomizacija je bila stratifikovana prema nivou ekspresije tumora PD L1 (≥ 1% naspram < 1% ili se vrednost ne može odrediti), stadijumu bolesti (IB/II naspram IIIA) i polu (muški naspram ženskog). Pacijenti su bili uključeni nezavisno od njihovog tumorskog statusa PD L1. Ekspresija tumora PD L1 određivala se testom PD-L1 IHC 28 8 pharmDx.

Ukupno 358 pacijenata bilo je randomizirano za primanje nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine (n = 179) ili za primanje hemioterapije na bazi platine (n = 179). Pacijenti u grupi lečenoj nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom primali su nivolumab intravenski u dozi od 360 mg tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine svake 3 nedelje do 3 ciklusa. Pacijenti u grupi lečenoj hemioterapijom primali su hemioterapiju na bazi platine na svake 3 nedelje u najviše 3 ciklusa.

Hemioterapija na bazi platine sastojala se od paklitaksela u dozi od 175 mg/m² ili 200 mg/m² i karboplatina AUC 5 ili AUC 6 (bez obzira na histologiju); pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² i cisplatina u dozi od 75 mg/m² (neskvamozna histologija); ili gemcitabina u dozi od 1000 mg/m² ili 1250 mg/m² i cisplatina u dozi od 75 mg/m² (skvamozna histologija) prema izboru ispitivača. U grupi koja je lečena hemioterapijom, dve dodatne opcije režima lečenja obuhvatile su vinorelbin u dozi od 25 mg/m² ili 30 mg/m² i cisplatin u dozi od 75 mg/m²; ili docetaksel u dozi od 60 mg/m² ili 75 mg/m² i cisplatin u dozi od 75 mg/m² (bez obzira na histologiju).

Procene tumora su vršene na početku lečenja, u roku od 14 dana od operacije, svakih 12 nedelja nakon operacije tokom 2 godine, zatim svakih 6 meseci tokom 3 godine i jednom godišnje tokom 5 godina do recidiva ili progresije bolesti. Primarne mere ishoda efikasnosti bile su preživljavanje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) na osnovu procene BICR i patološki potpuni odgovor (engl. pathological complete

response rate, pCR) na osnovu procene nezavisnog pregleda patologije (engl. blinded-independent pathology review, BIPR).OS je bila ključna sekundarna mera ishoda efikasnosti, a istraživačke mere ishoda obuhvatale su hiruršku izvodljivost.

Osnovne karakteristike u ITT populaciji su generalno izbalansirane između grupa za lečenje. Medijana starosti bila je 65 godina (raspon: 34 - 84), 51% pacijenata je bilo ≥ 65 godina, a 7% pacijenata je bilo ≥ 75 godina; 50% pacijenata bili su Azijati, 47% su bili pacijenti bele rase, a 71% su bili muškarci. ECOG skor statusa fizičkog učinka na početku iznosio je 0 (67%) ili 1 (33%); 50% pacijenata imalo je ekspresiju PD L1

≥ 1% i 43% sa PD L1 < 1%; 5% pacijenata je imalo bolest stadijuma IB, 17% je imalo bolest stadijuma IIA, 13% je imalo bolest stadijuma IIB, a 64% je imalo bolest stadijuma IIIA; 51% je imalo skvamoznu, a 49% neskvamoznu histologiju; a 89% su bili bivši/sadašnji pušači. Definitivna operacija je urađena kod 83% pacijenata u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i kod 75% pacijenata u grupi koja je primala samo hemioterapiju. Adjuvantnu sistemsku terapiju je primalo 14,8% pacijenata u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom, a 25% pacijenata u grupi koja je primala samo hemioterapiju.

Prilikom finalne pCR analize i unapred određene interim EFS analize (minimalno praćenje 21 mesec), kod svih randomizovanih pacijenata, pCR i EFS pokazali su statistički značajno poboljšanje kod pacijenata randomizovanjem na grupu koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na grupu koja je primala samo hemioterapiju. Stopa pCR odgovora bila je 24% u grupi lečenoj nivoulumabom u kombinaciji sa hemioterapijom i 2,2% u grupi lečenoj samo hemioterapijom (razlika pCR 21,6, 99% CI: 13,0, 30,3; odnos šanse pCR 13,9, 99% CI: 3,49; 55,75; stratifikovana p vrednost < 0,0001). Medijana EFS je bila 31,6 meseci u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 20,8 meseci u grupi koja je lečena samo hemioterapijom (HR = 0,63, 97,38% CI: 0,43, 0,91; stratifikovana log-rang p-vrednost 0,0052). HR za OS iznosio je 0,57 (99,67% CI: 0,30, 1,07) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju.

Eksploratorna analiza podgrupa prema ekspresiji tumora PD L1 i stadijumu bolesti

Sažetak ključnih rezultata efikasnosti za podgrupu pacijenata sa ekspnresijom tumora PD L1 ≥ 1% i stadijumom bolesti II - IIIA na osnovu eksplorativne analize sa najkraćim periodom praćenja od 32,9 meseci sumirani su u tabeli 15.

Tabela 15: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa tumorom PD-L1 ≥ 1% i stadijumom bolesti II-IIIA* (CA209816)

nivolumab + hemioterapija (n = 81)

hemioterapija (n = 86)

Preživljavanje bez događaja prema BICR-u

a Na osnovu nestratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

b Procena prema Kaplan-Meieru.

c Prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi.

d Dvostrani interval pouzdanosti od 95% za neponderisanu razliku izračunat je primenom Newcombeove metode.

* 7. izdanje klasifikacije AJCC/UICC.

Minimalno praćenje za analizu EFS-a bilo je 32,9 meseci, podaci prikupljeni do: 6.septembra 2022. Prestanak prikupljanja podataka pCR-a: 28. jula 2020.

Kaplan-Meierove krive za EFS za podgrupu pacijenata sa ekspresijom tumora PD L1 ≥ 1% i stadijumom bolesti II - IIIA, sa minimalnim praćenjem od 32,9 meseci, prikazane su na slici 11.

Verovatnoća preživljavanja bez događaja prema BICR-u

Slika 11: Kaplan-Meierove krive EFS kod pacijenata sa tumorom PD-L1 ≥ 1% i stadijumom II IIIA bolesti (CA209816)

Preživljavanje bez događaja prema BICR-u (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + hemioterapija

81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0

Hemioterapija

86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0

• ^ Nivolumab + hemioterapija (događaji: 22/81), medijana i 95% CI: NR (44.42, NR)

- - -△- - - Hemioterapija (događaji: 39/86), medijana i 95% CI: 26.71 (13.40, NR) Na osnovu podataka prikupljenih do: 06-Sep-2022, minimalno praćenje 32.9 meseci

U vreme ažurirane EFS analize, izvršena je privremena analiza za OS (minimalno praćenje od 32,9 meseci). Eksploratorni, deskriptivni HR za OS kod pacijenata sa ekspresijom tumora PD L1 ≥ 1% i stadijumom II IIIA bolesti bio je 0,43 (95% CI: 0,22, 0,83) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na hemoterapiju. Kaplan-Meierove krive za OS za podgrupu pacijenata sa ekspresijom tumora PD L1 ≥ 1% i stadijumom II IIIA bolesti, sa minimalnim praćenjem od 32,9 meseci, prikazane su na slici 12.

Slika 12: Kaplan-Meierove krive OS kod pacijenata sa tumorom PD-L1 ≥ 1% i stadijumom II - IIIA bolesti (CA209816)

Verovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + hemioterapija

81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 67 59 50 33 22 11 6 3 1 0

Hemioterapija

86 84 80 79 77 74 67 61 60 57 56 55 50 41 27 20 10 5 0 0 0

• ^ Nivolumab + hemioterapija (događaji: 13/81), medijana i 95% CI: NR

- - -△- - - hemioterapija (događaji: 29/86), medijana i 95% CI: NR

Na osnovu podataka prikupljenih do: 06.Sep.2022, minimalno praćenje 32.9 meseci.

Prva linija terapije NSCLC-a

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine u poređenju sa 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine (CA2099LA)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine ispitivani su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 (CA2099LA). U studiju su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) sa histološki potvrđenim neskvamoznim ili skvamoznim NSCLC-om IV stadijuma ili rekurentnim NSCLC-om (prema verziji 7 klasifikacije Međunarodnog društva za istraživanje raka pluća) koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 i koji prethodno nisu primali terapiju za rak (uključujući inhibitore EGFR-a i ALK-a). Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1.

U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa senzibilizirajućim mutacijama gena EGFR ili translokacijama gena ALK, aktivnim (nelečenim) metastazama u mozgu, karcinomatoznim meningitisom, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtevaju primenu sistemskih imunosupresiva. Pacijenti sa lečenim metastazama u mozgu mogli su da učestvuju u studiji ukoliko se njihov neurološki status vratio na onaj na

početku lečenja najmanje 2 nedelje pre uključivanja u studiju i ako više nisu primali kortikosteroide ili su primali dozu ekvivalentnu <10 mg prednizona na dan koja je bila stabilna ili se postepeno smanjivala. Randomizacija je bila stratificirana prema histološkim odlikama tumora (skvamozni vs. neskvamozni), stepenu tumorske ekspresije PD-L1 (≥ 1% vs. < 1%) i polu (muški vs. ženski).

Ukupno 719 pacienata je bilo randomizovano da prima ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom na bazi platine (n = 361) ili da prima hemioterapiju na bazi platine (n = 358). Pacijnti u grupi lečenoj nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom i hemioterapijom na bazi platine primali su nivolumab u dozi od 360 mg intravenski tokom 30 minuta svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg intravenski tokom 30 minuta svake 6. nedelje i hemioterapiju na bazi platine koja se primjenjivala svake 3. nedelje tokom 2 ciklusa. Pacijenti u grupi lečenoj hemioterapijom primali su hemioterapiju na bazi platine svake 3. nedelje tokom 4 ciklusa, a pacijenti sa neskvamoznim tumorom mogli su da primaju neobaveznu terapiju održavanja pemetreksedom.

Hemioterapija na bazi platine sastojala se od karboplatina (AUC 5 ili 6) i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² ili od cisplatina u dozi od 75 mg/m² i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² za neskvamozni NSCLC, odnosno od karboplatina (AUC 6) i paklitaksela u dozi od 200 mg/m² za skvamozni NSCLC.

Terapija se nastavljala do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tokom najviše 24 meseca. Terapija se mogla nastaviti i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su prekinuli lečenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su preći na nivolumab monoterapiju. Procena tumora vršena je svakih 6 nedelja tokom prvih 12 meseci nakon primene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prekida lečenja ispitivanom terapijom.

Početne karakteristike bile su uglavnom ujednačene kod sve tri lečene grupe u studiji CA2099LA. Medijana životne dobi je bila 65 godina (raspon: 26 - 86), pri čemu je 51% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih 10% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bila je su bele rase (89%) i muškarci (70%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (31%) ili 1 (68%), 57% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 ≥ 1%, a njih 37% ekspresiju PD-L1 < 1%, 31% pacijenata imalo je skvamozni, a njih 69% neskvamozni tumor, 17% pacijenata imalo je metastaze u mozgu, a njih 86% bili su bivši/aktivni pušači. Nijedan pacijent prethodno nije primao imunoterapiju.

Primarna mera rezultata za efikasnost u ispitivanju CA2099LA bio je OS. Dodatne mere ishoda za efikasnost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora mereno od strane nezavisnog komiteta za ocenu radioloških nalaza (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Prema unapred specificiranoj interim analizi izvršenoj nakon primećenih 351 događaja (87% planiranog broja događaja za završnu analizu), rezultati studije pokazali su statistički značajne korisne efekte na OS, PFS i ORR kod pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom i hemioterapijom na bazi platine u poređenju sa onima koji su primali samo hemioterapiju na bazi platine. Minimalno praćenje za analizu OS-a iznosilo je 8,1 meseci.

Rezultati efikasnosti su prikazani na Slici 13 (analiza ažuriranih podataka o OS-u uz minimalno praćenje od 12,7 meseci) i u Tabeli 16 (primarna analiza uz minimalno praćenje od 8,1 meseci).

Analiza ažuriranih podataka o efikasnosi je izvršena nakon što su svi pacijenti bili praćeni minimalno 12,7 meseci (videti Sliku 13). U trenutku vršenja analize hazard ratio za OS iznosio je 0,66 (95% CI: 0,55; 0,80), dok je hazard ratio za PFS iznosio 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82).

Verovatnoća preživljavanja

Slika 13: Kaplan-Meierova kriva OS-a (CA2099LA)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija

361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0

Hemioterapija

358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0

Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija (događaji: 190/361), medijana i 95% CI: 15,64 (13,93; 19,98) Hemioterapija (događaji: 242/358), medijana i 95% CI: 10,91 (9,46; 12,55)

Tabela 16: Rezultati efikasnosti (CA2099LA)

10,02

(8,21; 13,01)

5,09

(4,34; 7,00)

% bolesnika s trajanjem odgovora ≥ 6 mjeseci^g

74 41

a Na osnovu stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

b U ovoj interim analizi se p-vrednost poredila sa dodeljenom alfom od 0,0329.

c U ovoj interim analizi se p-vrijednost poredila sa dodeljenom alfom od 0,0252.

d Procena prema Kaplan-Meieru.

e Broj pacijenata sa potpunim ili delimičnim odgovorom; CI utvrđen Clopper-Pearsonovom metodom.

f U ovoj interim analizi se p-vrednost poredila sa dodeljenom alfom od 0,025.

g Na osnovu procenjenog trajanja odgovora prema Kaplan-Meieru. CMH = Cochran-Mantel-Haenszelov test

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 28,8% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom odnosno 41,1% pacijenata u grupi koja je primala hemioterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitela na PD-1, PD-L1 i CTLA4) primilo je 3,9% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom odnosno 27,9% onih koji su primali hemioterapiju.

Prema opisnoj analizi podgrupa u odnosu na hemioterapiju, u studiji CA2099LA, primećen je koristan efekat na OS kod pacijenata koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom, kod pacijenata sa histologijom skvamoznog tumora (HR [95% CI]: 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) i kod pacijenata sa histologijom neskvamoznog tumora (HR [95% CI]: 0,72 [0,55; 0,93], n = 492).

U Tabeli 17 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost (OS, PFS i ORR) prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 u unapred specificiranoj analizi podgrupa.

Tabela 17: Rezultati efikasnosti prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA2099LA)

a Hazard ratio se bazira na nestratifikovanom Coxovom modelu proporcionalnih opasnosti.

U studiju CA2099LA je bilo uključeno ukupno 70 pacijenata sa NSCLC-om starosti ≥ 75 godina (37 pacijenata u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom odnosno 33 pacijenta u grupi lečenoj hemioterapijom). U toj podgrupi HR za OS je iznosio 1,36 (95% CI: 0,74; 2,52), a HR za PFS 1,12 (95% CI: 0,64; 1,96) uz nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju. ORR je iznosio 27,0% u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom odnosno 15,2% u onj lečenoj hemioterapijom. Četrdeset tri procenta (43%) pacijenata starosti ≥ 75 godina prekinulo je lečenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom. Za tu su populaciju pacijenata dostupni ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom.

U analizi podgrupa primećeni su smanjeni korisni efekti na preživljavanje uz nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju kod pacijenata koji nikad nisu pušili. Međutim, zbog malog broja pacijenata iz ovih podataka se ne mogu izvući definitivni zaključci.

Lečenje NSCLC-a nakon prethodne hemioterapije

Skvamozni NSCLC

Randomizovana studija faze 3 u odnosu na docetaksel (CA209017)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za terapiju uznapredovalog ili metastatskog skvamoznog NSCLC ispitivani su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209017). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosnog doba od 18 ili više godina) kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon jednog prethodnog dvojnog hemoterapijskog protokola na bazi platine i koji su imali funkcionalni ECOG status od 0 ili 1. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od tumor PD-L1 statusa. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća ili aktivnim metastazama na mozgu. Pacijenti sa lečenim metastazama na mozgu mogli su da učestvuju ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrednosti najmanje dve nedelje pre uključivanja u ispitivanje i ako su ili prestali da koriste kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od <10 mg dnevno.

Ukupno 272 pacijenta su randomizovana u grupe koje su primale ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=135) primenjen intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje ili docetaksel (n=137) u dozi od 75 mg/m² svake treće nedelje. Terapija se nastavila sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnose terapiju. Procene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma, izvršene su devet nedelja

nakon randomizacije, a zatim svakih šest nedelja. Primarna mera rezultata za efikasnost je bilo OS. Ključne sekundarne mere rezultata za efikasnost su bile ORR i PFS prema oceni ispitivača. Osim toga, ocenjivali su se i poboljšanje simptoma i ukupan zdravstveni status na osnovu Upitnika za procenu težine simptoma kod raka pluća (engl. Lung Cancer Symptom Score, LCSS) i EQ-5D Vizuelne analogne skale (engl. EQ-5D Visual Analogue Scale, EQ-VAS).

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene kod obe grupe. Medijana starosti je bila 63 godine (raspon: 39-85), sa 44% pacijenata u starosnoj dobi ≥65 godina i 11% starosne dobi ≥75 godina. Većina pacijenata bili su pripadnici bele rase (93%) i muškarci (76%). Tridesetjedan procenat pacijenata imalo je progresivnu bolest prijavljenu kao najbolji odgovor na poslednji primenjeni protokol, a njih 45% primilo je nivolumab u periodu od tri meseca nakon završetka poslednjeg primenjenog protokola. Početni opšti ECOG status iznosio je 0 (24%) ili 1 (76%).

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 14.

Verovatnoća preživljavanja

Slika 14: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209017)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika sa rizikom

Nivolumab 3 mg/kg

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 86/135), medijana i 95% CI: 9,23 (7,33; 13,27)

- - -- - - Docetaksel (događaji: 113/137), medijana i 95% CI: 6,01 (5,13; 7,33)

Primećeni korisni efekti na OS dosledno su prikazani u svim podgrupama pacijenata. Korisni efekti na preživljavanje su primećeni nezavisno od toga da li su pacijenti imali tumore koji se se smatrali PD-L1 negativnim ili PD-L1 pozitivnim (granična vrednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 1%, 5% ili 10%). Bez obzira na sve, uloga navedenog biomarkera (ekspresije tumor PD-L1) nije potpuno razjašnjena.

Praćenjem od minimum 62,6 meseci, korisni efekti na OS i dalje se dosledno primećuju kod svih podgrupa.

U studiju CA209017 bio je uključen ograničen broj pacijenata starosne dobi ≥75 godina (11 u nivolumab grupi i 18 u docetaksel grupi). Nivolumab je pokazao numerički slabiji efekat na OS (koeficijent rizika 1,85;

95% CI: 0,76; 4,51), PFS ( koeficijent rizika =1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) i ORR (9,1% naspram 16,7%). Budući da se radi o malom uzorku, ne mogu se da se donesu konačni zaključci na osnovu tih podataka.

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 18.

Tabela 18: Rezultati efikasnosti (CA209017)

nivolumab (n = 135)

Primarna analiza

docetaksel (n = 137)

Minimum praćenja: 10,6 meseci

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) nije postignut (2,9 – 20,5⁺) 8,4 (1,4⁺ - 15,2⁺)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,2 (1,6 – 11,8) 2,1 (1,8 – 9,5)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Ažurirana analiza

Minimum praćenja: 24,2 meseca

Ukupno preživljavanje^a

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4⁺-18,0⁺)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Stepen (95% CI) nakon 24 meseca 15,6 (9,7; 22,7) ^{Svi pacijenti su ili doživeli progresiju}

bolesti, bili cenzurisani ili su izgubljeni tokom praćenja.

Ažurirana analiza

Minimum praćenja: 62,6 meseci

Ukupno preživljavanje^a

Događaji 118 (87,4%) 133 (97,1%)

Hazard ratio 0, 62

95% CI (0,48; 0,79)

Stepen (95% CI)

nakon 60 meseci

12,3 (7,4; 18,5) 3,6 (1,4; 7,8)

Potvrđen objektivan

odgovor

20,0% 8,8%

(95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Medijana trajanja

odgovora

Meseci (raspon) 25,2 (2,9; 70,6⁺) 7,5 (0,0⁺-18,0⁺)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Stepen (95% CI)

nakon 24 meseca

9,4 (4,8; 15,8) Svi pacijenti su ili doživeli progresiju bolesti,

bili cenzurisani ili su izgubljeni tokom praćenja.

a Šest pacijenata (4%) randomizovanih da primaju docetaksel koji su u bilo kom trenutku prešli na terapiju nivolumabom.

“⁺” Označava cenzurisano zapažanje.

Stepen poboljšanja simptoma povezanih sa bolešću, meren upitnikom LCSS, bio je sličan u nivolumab grupi (18,5%) i docetaksel grupi (21,2%). Prosečni EQ-VAS rezultat se vremenom povećavao kod obe grupe, što je ukazivalo na bolji ukupan zdravstveni status pacijenata koji su nastavili terapiju.

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209063)

Studija CA209063 je bila otvorena studija sa samo jednom grupom od 117 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim skvamoznim NSCLC nakon dve ili više linija terapije; osim toga, ključni kriterijumi bili su slični onima koji su se koristili u ispitivanju CA209017. Nivolumab u dozi od 3 mg/kg

ostvario je stepen ukupnog odgovora ORR od 14,5% (95% CI: 8,7; 22,2%), medijana OS je bila 8,21 meseci (95% CI: 6,05;10,9) i medijana PFS je bila 1,87 meseci (95% CI: 1,77; 3,15). PFS se određivao prema verziji

1.1. RECIST kriterijuma. Procenjena stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 41%.

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209171)

Studija CA209171 je bila otvorena studija monoterapije nivolumabom sa samo jednom grupom pacijenata sa prethodno lečenim uznapredovalim ili metastatskim skvamoznim NSCLC-om. Bezbednost je bila primarna mera ishoda, dok je efikasnost bila jedna od sekundarnih mera ishoda. Od 811 lečenih pacijenata, 103 (13%) pacijenata je imalo su funkcionalni ECOG status 2, 686 (85%) pacijenata je bilo u dobi od < 75 godina, a 125 (15%) njih u dobi od ≥ 75 godina. Ni kod jednog lečenog pacijenta nisu pronađeni novi bezbednosni signali, a celokupan profil bezbednosti nivolumaba bio je sličan u svim podgrupama. Rezultati efikasnosti bazirani na ORR-u prema proceni ispitivača prikazani su u Tabeli 19.

Tabela 19: ORR na osnovu podataka prikupljenih kod pacijenata kod kojih se mogao proceniti odgovor – ukupno i po podgrupama (CA209171)

Rezultati Ukupno Funkcionalni ECOG status 2

< 75 godina ≥ 75 godina

N pacijenata sa odgovorom/ N pacijenata pogodnih za procenu odgovora^a

(%)

95% CI^b

66/671 (9,8)

(7,7; 12,3)

1/64 (6,1)

(0,0; 8,4)

55/568 (9,7)

(7,4; 12,4)

11/103 (10,7)

(5,5; 18,3)

a Uključuje potvrđene i nepotvrđene odgovore; procena je bila obvezna samo u 8./9. nedelji i 52. nedelji

b Potpuni odgovor + delomičan odgovor, interval pouzdanosti na prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi

Neskvamozni NSCLC

Randomizovana studija faze 3 u odnosu na docetaksel (CA209057)

Bezbednost i efikasnost nivolumab monoterapije u dozi od 3 mg/kg, za terapiju uznapredovalog ili metastatskog neskvamoznog NSCLC ispitivani su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209057). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosnog doba od 18 ili više godina) kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon jednog prethodnog dvojnog hemioterapijskog protokola na bazi platine koji je moguće uključivao terapiju održavanja, i koji su imali funkcionalni ECOG status od 0 ili 1. Dopuštena je bila i dodatna linija lečenja inhibitorom tirozin kinaze za pacijente sa poznatom mutacijom EGFR-a ili translokacijom ALK-a. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od tumor PD-L1 statusa. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća ili aktivnim metastazama na mozgu. Pacijenti sa lečenim metastazama na mozgu mogli su da učestvuju ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrednosti najmanje dve nedelje pre uključivanja u ispitivanje i ako su ili prestali da koriste kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona <10 mg dnevno.

Ukupno 582 pacijenta su randomizovana u grupe koje su primale ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=292), primenjen intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje, ili docetaksel (n=290) u dozi od 75 mg/m² svake treće nedelje. Terapija se nastavila sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnose terapiju. Procena tumora vršena je prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma. Primarna mera ishoda za efikasnost je bilo ukupno preživljavanje (OS). Ključne sekundarne mere ishoda za efikasnost su bile ORR i PFS, prema oceni ispitivača. Izvršene su i dodatne unapred definisane analize podgrupa radi ocenjivanja efikasnosti kod unapred utvrđenih nivoa tumorske ekspresije PD-L1 od 1%, 5% i 10%. Ocena prema pojedinačnim rasponima ekspresije PD-L1 nije bila uključena u unapred definisane analize zbog male veličine uzoraka unutar navedenih raspona.

Pre randomizacije sistematski su se prikupljali pre-studijski uzorci tkiva radi sprovođenja unapred planiranih analiza efikasnosti u odnosu na na tumorsku ekspresiju PD-L1. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se pomoću testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Medijana starosti je bila 62 godine (raspon: 21-85), sa 34% pacijenata u starosnoj dobi ≥65 godina i 7% starosne dobi ≥75 godina. Većina pacijenata bili su pripadnici bele rase (92%) i muškarci (55%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (31%) ili 1 (69%). Sedamdesetdevet procenata od pacijenata bili su bivši / aktivni pušači.

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 15.

Verovatnoća preživljavanja

Slika 15: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209057)

Ukupno preživljavanje (meseci) Broj pacijenata pod rizikom

Nivolumab 3 mg/kg

292 232 194 169 146 123 62 32 9 0

Docetaksel

290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 190/292), medijana i 95% CI: 12,19 (9,66; 14,98)

- - -- - - Docetaksel (događaji: 223/290), medijana i 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68)

Rezultati studije su pokazali statistički značajno poboljšanje OS kod pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u odnosu na grupu koja je primala docetaksel, na osnovu unapred definisane međuanalize, gde je praćeno 413 događaja (93% od planiranog broja događaja za konačnu analizu). Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 20.

Tabela 20: Rezultati efikasnosti (CA209057)

nivolumab (n = 292)

docetaksel (n = 290)

Predviđena uvodna analiza

Minimum praćenje: 13,2 meseca

Ukupno preživljavanje

Događaji 190 (65,1%) 223 (76,9%)

Hazard ratio^a 0,73

(95,92% CI) (0,59; 0,89)

p-vrednost^b 0,0015

Medijana (95% CI) meseci 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68)

Stepen (95% CI) nakon 12 meseci 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) 17,15 (1,8 - 22,6⁺) 5,55 (1,2⁺ - 15,2⁺)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,10 (1,2 - 8,6) 2,61 (1,4 - 6,3)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Ažurirana analiza

Minimum praćenja; 24,2 meseca

Medijana trajanja odgovora

meseci (raspon) 17,2 (1,8 – 33,7⁺) 5,6 (1,2⁺ - 16,8)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Stepen (95% CI) nakon 24 meseca 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3)

Ažurirana analza

Minimum praćenja: 62,7 meseci

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) 17,2 (1,8; 70,4⁺) 5,6 (0,0⁺-33,4)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Stepen (95% CI) nakon 60 meseci 7,5 (4,5; 11,4) Svi pacijenti su ili

doživeli progresiju bolesti, bili cenzurisani ili su izgubljeni tokom praćenja.

a Dobijeno iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

b p-vrednost dobijena je iz log-rang testa stratificiranog prema prethodnoj terapiji održavanja i liniji terapije; odgovarajući nivo značajnosti za granicu efikasnosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi iznosi 0,0408.

c Šesnaest pacijenata (6%) randomizovanih da primaju docetaksel koji su u bilo kom trenutku prešli na terapiju nivolumabom.

d Sedamnaest pacijenata (6%) randomizovanih za docetaksel prebacivani su na terapiju nivolumabom u bilo kom trenutku.

“+” Označava cenzurisano opažanje.

Merljiva tumor PD-L1 ekspresija utvrđena je kod 79% pacijenata u grupi koja je primenjivala nivolumab i 77% pacijenata u docetaksel grupi. Nivoi tumor PD-L1 ekspresije su bili ujednačeni kod obe terapijske grupe (nivolumab u odnosu na docetaksel) kod svakog od unapred određenih nivoa tumorske ekspresije PD-L1:

≥1% (53% u odnosu na 55%), ≥5% (41% u odnosu na 38%) ili ≥10% (37% u odnosu na 35%).

Pacijenti sa tumor PD-L1 ekspresijom u svim unapred određenim nivoima ekspresije u grupi na terapiji nivolumabom su imali veću verovatnoću poboljšanja preživljavanja nego oni na terapiji docetakselom, dok je preživljavanje bilo slično kao i kod docetaksela kod pacijenata sa niskom tumor PD-L1 ekspresijom ili izostankom iste. Povećana ekspresija PD-L1 je bila povezana sa većim ORR-om. Slično kao i u celokupnoj populaciji, medijana trajanja odgovora povećala se kod nivolumaba u odnosu na docetaksel i kod pacijenata bez ekspresije PD-L1 (18,3 meseci u odnosu na 5,6 meseci) i kod onih koji su pokazivali ekspresiju PD-L1 (16,0 meseci u odnosu na 5,6 meseci).

U Tabeli 21 su sažeto prikazani rezultati ORR i OS prema tumor PD-L1 ekspresiji.

Tabela 21: ORR i OS prema tumor PD-L1 ekspresiji (CA209057) PD-L1 ekspresija nivolumab docetaksel

ORR prema tumour PD-L1 ekspresiji

Minimum praćenja: 13,2 meseca

PD-L1 ekspresija nivolumab docetaksel

ORR prema tumour PD-L1 ekspresiji

Minimum praćenja: 13,2 meseca

95% CI: 6,2; 32,0 95% CI: 3,8; 24,6

Odnos šansi (95% CI)

≥10% do <50%^a 5/20 (25,0%)

95% CI: 8,7; 49,1

≥50%^a 27/66 (40,9%)

95% CI: 29,0; 53,7

7/33 (21,2%)

95% CI: 9,0; 38,9

3/46 (6,5%)

95% CI: 1,4; 17,9

1,24 (0,26; 5,48)

9,92 (2,68; 54,09)

OS prema tumor PD-L1 ekspresiji

Minimum praćenja: 13,2 meseca

Broj događaja (broj pacijenata)

Nestratifikovan hazard ratio (95% CI)

^a Post-hoc analiza; rezultate treba tumačiti uz oprez zbog malog uzorka u podgrupama i činjenice da u trenutku izrade analize test za određivanje ekspresije PD-L1 IHC 28-8 pharma Dx nije bio analitički validiran za nivoe ekspresije od 10% i 50%.

U toku prva 3 meseca smrt je nastupila kod većeg broja pacijenata u grupi na terapiji nivolumabom (59/292, 20,2%) u odnosu na onu kod koje se primenjivao docetaksel (44/290, 15,2%). Rezultati post-hoc eksplorativne multivarijantne analize ukazali su na to da pacijenti na terapiji nivolumabom koji imaju lošije prognostičke znake i/ili agresivnu bolest u kombinaciji sa nižim stepenom (<50%) ili izostankom tumorske ekspresije PD-L1 mogu imati povećan rizik od smrti tokom prva 3 meseca.

U analizama podgrupa, korisni efekti na preživljavanje u odnosu na docetaksel nisu primećeni kod pacijenata koji nikada nisu pušili, niti kod onih čiji je tumor imao aktivirajuće mutacije EGFR-a; međutim, zbog malog broja pacijenata ne mogu se doneti konačni zaključci na osnovu tih podataka.

Maligni pleuralni mezoteliom

Randomizovano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju (CA209743)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja ispitivane su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 (CA209743). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) koji su imali histološki potvrđen i prethodno nelečen maligni pleuralni mezoteliomom epiteloidnog ili drugog histološkog podtipa, koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, i koji nisu primili palijativnu radioterapiju u okviru 14 dana od prve primene ispitivane terapije. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1.

U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa primitivnim mezoteliomom peritoneuma, perikardijuma, testisa ili serozne ovojnice testisa (tunica vaginalis), intersticijskom plućnom bolešću, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva i moždanim metastazama (osim ako nisu bile hirurški resecirane ili lečene stereotaktičkom radioterapijom i nije došlo do njihovog daljeg razvoja u okviru 3 meseca pre uključivanja u ispitivanje). Randomizacija je bila stratifikovana prema histološkim karakteristikama (epiteloidni u odnosu na sarkomatoidni ili mešani histološki podtip) i polu (muški ili ženski).

Ukupno je 605 pacijenata bilo randomizovano za primanje nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (n = 303) ili hemioterapije (n = 302). Pacijenti u grupi lečenoj nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg primenjen intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta svake 2 nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg primenjenim intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta svakih 6 nedelja u toku perioda do 2 godine.

Pacijenti u grupi lečenoj hemioterapijom primali su hemioterapiju tokom najviše 6 ciklusa (svaki ciklus trajao je 21 dan). Hemioterapija se sastojala od cisplatina u dozi od 75 mg/m² i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m², odnosno karboplatina (5 AUC) i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m².

Lečenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca. Lečenje se moglo nastaviti i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su prekinuli lečenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su preći na nivolumab u monoterapiji. Tumorske procene sprovodile su se svakih 6 nedelja tokom prvih 12 meseci nakon primjene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prekida lečenja ispitivanom terapijom.

Sve lečene grupe u ispitivanju CA209743 su u načelu bile ujednačene, s obzirom na početne karakteristike. Medijana uzrasta bila je 69 godina (raspon: 25 - 89), pri čemu je 72% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih 26% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bilo je bele rase (85%) i muškarci (77%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (40%) ili 1 (60%), 80% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 ≥ 1%, a njih 20% ekspresiju PD-L1 < 1%, 75% pacijenata imalo je epiteloidni, a njih 25% drugi histološki podtip.

Primarna mera ishoda za efikasnost u ispitivanju CA209743 bio je OS. Ključne sekundarne mere ishoda za efikasnnost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora prema proceni Blinded Independent Central Review (BICR), na osnovu modifikovanih RECIST kriterijuma za pleuralni mezoteliom. Opisne analize za te sekundarne mere ishoda prikazane su u Tabeli 22.

Prema unapred utvrđenoj interim analizi sprovedenoj nakon što je primećeno 419 događaja (89% planiranog broja događaja za završnu analizu), ovo ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS kod pacijenata randomizovanih za primanje nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom, u poređenju sa onima randomizovanim za primanje hemioterapije. Minimalno praćenje za analizu OS iznosilo je 22 meseca.

Rezultati za efikasnost prikazani su na Slici 16 i u Tabeli 22.

81 od 132

Verovatnoća preživljavanja

Slika 16: Kaplan-Meierove krive OS (CA209743)

Ukupno preživljenje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0

Hemioterapija

302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0

--○-- Nivolumab + ipilimumab (događaji: 200/303), medijan i 95% CI: 18,07 (16,82; 21,45)

--+-- Hemioterapija (događaji: 219/302), medijan i 95% CI: 14,09 (12,45; 16,23)

Tabela 22: Rezultati efikasnosti (CA209743)

Događaji 200 (66%) 219 (73%)

Hazard ratio (96,6% CI)^a

Stratifikovana log-rank

p-vrednost^b Medijana (meseci)^c (95% CI)

18,1

(16,8; 21,5)

0,74

(0,60; 0,91)

0,002

14,1

(12,5; 16,2)

Stopa (95% CI)

nakon 24 meseca

c 41% (35,1, 46,5) 27% (21,9, 32,4)

Trajanje odgovora Medijana (meseci)^c (95% CI)

a Stratifikovan Coxov model proporcionalnog hazarda.

11,0

(8,1; 16,5)

6,7

(5,3; 7,1)

b p-vrednost se upoređivala sa dodeljenim alpha od 0,0345 za ovu interim analizu

c Procena prema Kaplan-Meier-u.

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 44,2% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom i 40,7% onih koji su primali hemioterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitela na PD-1, PD-L1 i CTLA-4) primilo je 3,3% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom i 20,2% onih koji su primali hemioterapiju.

U Tabeli 23 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost (OS, PFS i ORR) prema histološkom podtipu u unapred utvrđenim analizama podgrupa.

Table 23: Rezultati efkasnosti prema histološkom podtipu (CA209743)

a Hazard ratio na osnovu nestratifikovanog Coxovog modela proprcionalnih rizika.

b Interval pouzdanosti na osnovu Clopper-ove i Pearson-ove metode

c Medijana izračunata primenom Kaplan-Meier metode

U tabeli 24 sažeto su prikazani rezultati efikasnosti (OS, PFS, i ORR) prema početnoj ekspresiji tumora PD- L1 u unapred utvrđenim analizama za podgrupe.

Table 24: Rezultati efikasnosti prema ekspresiji tumora PD-L1 (CA209743)

a Hazard ratio na osnovu nestratifikovanog Coxovog modela proprcionalnih rizika.

b Medijana izračunata primenom Kaplan-Meier metode

c Interval pouzdanosti na osnovu Clopper-ove i Pearson-ove metode

U ispitivanje CA209743 bilo je uključeno ukupno 157 pacijenata sa MPM starosti od ≥ 75 godina (78 pacijenata u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i 79 pacijenata u grupi lečenoj hemioterapijom). U toj ispitivanoj podgrupi HR za OS iznosio je 1,02 (95% CI: 0,70; 1,48) uz nivolumab u kombinaciji as ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju. Kod pacijenata starosti od 75 ili više godina zabeležena je viša stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida terapije zbog neželjenih reakcija u odnosu na sve pacijente koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (videte odeljak 4.8). Međutim, zbog same istraživačke prirode ove analize podgrupa, ne mogu se izvesti definitivni zaključci.

Karcinom ćelija bubrega

Randomizovana studija faze 3 nivolumab monoterapije u odnosu na everolimus (CA209025)

Bezbednost i efikasnost monoterapije nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za terapiju uznapredovalog karcinoma ćelija bubrega (RCC) ispitivana je u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209025). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosti od 18 ili više godina) kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon 1 ili 2 prethodna režima lečenja antiangiogenim lekovima i ne više od ukupno 3 prethodna režima sistemskog lečenja. Pacijenti su morali da imaju funkcionalni status prema Karnofskom (engl. Karnofsky Performance Score, KPS) od ≥70%. Pacijenti su uključeni u ispitivanje nezavisno od tumor PD-L1 statusa. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa prethodnim ili postojećim metastazama na mozgu, pacijenti koji su prethodno lečeni mTOR inhibitorima (engl. mammalian target of rapamycin, mTOR), ili pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem ili medicinskim stanjima koja zahtevaju terapiju sistemskim imunosupresivima.

Ukupno 821 pacijent je randomizovan da prima ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=410), intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje ili everolimus (n=411) u dozi od 10 mg na dan, per os. Terapija se nastavila sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese terapiju. Prva procena tumora vršena je 8 nedelja nakon randomizacije, a zatim svakih 8 nedelja tokom prve godine, pa svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prestanka lečenja, zavisno od toga šta je nastupilo kasnije. Procene tumora nakon prestanka lečenja i dalje su se radile kod onih pacijenata koji su prekinuli terapiju iz nekog drugog razloga osim progresije. Terapija nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma bila je dopuštena ako je pacijent imao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivan lek, prema oceni ispitivača. Primarna mera ishoda za efikasnost je bio OS. Sekundarne mere ishoda za efikasnost uključivale su ORR i PFS, prema oceni ispitivača.

Polazne karakteristike su u principu bile ujednačene kod obe grupe. Medijana starosne dobi iznosila je 62 godine (raspon: 18 - 88), sa 40% pacijenata starosne dobi od ≥65 godina i 9% starosne dobi od

≥75 godina. Većina pacijenata bili su pripadnici bele rase (75%) i muškarci (88%). Zastupljene su bile sve grupe rizika prema kriterijumima Memorijalnog centra za rak Sloan Kettering (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC); 34% pacijenata imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 66% imalo početni KPS od 90 do 100%. Većina pacijenata (72%) prethodno je bila lečena jednom antiangiogenom terapijom. Medijana vremena od početne dijagnoze do randomizacije iznosila je 2,6 godina i u grupi lečenoj nivolumabom i u onoj koja je primala everolimus. Medijana trajanja terapije iznosila je 5,5 meseci (raspon: 0 - 29,6⁺ meseci) kod pacijenata lečenih nivolumabom odnosno 3,7 meseci (raspon: 6 dana – 25,7⁺ meseci) kod pacijenata koji su lečeni everolimusom.

Terapiju nivolumabom nakon progresije nastavilo je 44% pacijenata. Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 17.

Verovatnoća preživljavanja

Slika 17: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209025)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab

410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0

Everolimus

411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 183/410), medijana i 95% CI: 25,00 (21,75; ND)

- - -- - - Everolimus 10 mg (događaji: 215/411), medijana i 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06)

U trenutku izrade prethodno definisane analize, nakon što je primećeno 398 događaja (70% planiranog broja događaja za završnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a kod pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u odnosu na one koji su primali everolimus (Tabela 25 i Slika 17). Korisni efekti na OS bili su opaženi nezavisno od nivoa tumor PD-L1 ekspresije.

Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 25.

Odnos šansi (95% CI) 5,98 (3,68; 9,72)

p-vrednost < 0,0001

'⁺' označava cenzurisano opažanje. NP = ne može se proceniti

Medijana vremena do nastupa objektivnog odgovora iznosila je 3,5 meseci (raspon: 1,4 - 24,8 meseci) nakon početka lečenja nivolumabom. Četrdesetdevet (47,6%) ispitanika je imalo odgovor, čije je trajanje bilo u rasponu od 0,0 - 27,6⁺ meseci.

Ukupno preživljavanje moglo bi vremenom biti praćeno poboljšanjem simptoma povezanih sa bolešću i kvalitetom života nevezano za specifičnu bolest, kako je procenjeno validiranim i pouzdanim skalama iz upitnika za procenu simptoma povezanih sa bolešću (indeks za simptome bubrega) radi funkcionalne procene terapije za rak (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms, FKSI-DRS) i EuroQol EQ-5D. Prividno značajno poboljšanje simptoma (minimalna bitna razlika = promena FKSI-DRS rezultata za 2 boda; p<0,001) i vreme do poboljšanja ( Koeficijent rizika

=1,66 [1,33; 2,08], p<0,001) bili su značajno bolji kod pacijenata lečenih nivolumabom. Kako su obe ispitivane grupe primale aktivnu terapiju, podatke o kvalitetu života treba tumačiti u kontekstu otvorenog dizajna studije i razmatrati ih uz oprez.

Studija bezbednosti, faza 3b/4 (CA209374)

Studija CA209374 omogućila je dodatne podatke o bezbednosti leka i dodatne opisne podatke o efikasnosti leka. Studija je bila otvoreno ispitivanje bezbednosti leka, faza 3b/4 kod pacijenata na monoterapiji nivolumabom (240 mg svake druge nedelje) za terapiju uznapredovalog ili mestatskog RCC (n=142), uključujući 44 pacijenta sa karcinomom bubrega koji po histološkom tipu ne pripada svetloćelijskom karcinomu.

Kod osoba sa karcinomom bubrega koji po histološkom tipu ne pripada svetloćelijskom karcinomu, nakon minimum praćenja od oko 16,7 meseci, ORR je bio 13,6%, a medijana vremena do odgovora 10,2 meseci. Klinička aktivnost je primećena bez obzira na status PD-L1 tumorske ekspresije.

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom vs. sunitinib (CA209214) Bezbednost i efikasnost kombinovane primene nivolumaba 3 mg/kg sa ipilimumabom 1 mg/kg u terapiji uznapredovalog/metastatskog RCC ispitivani su u otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 3 (CA209214). U studiju su bili uključeni pacijenti (18 godina i stariji) sa prethodno nelečenim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrega koji je po histološkom tipu bio svetloćelijski karcinom. Populacija za primarnu ocenu efikasnosti obuhvatala je pacijente sa umerenim ili nepovoljnim rizikom sa najmanje jednim ili više od ukupno 6 prognostičkih faktora prema kriterijiumima Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o metastatskom RCC-u (engl. International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) (manje od jedne godine od početne

dijagnoze karcinoma ćelija bubrega do randomizacije, funkcionalni status prema Karnofskom <80%, vrednost hemoglobina ispod donje granice normale, korigovana vrednost kalcijuma veća od 10 mg/dL, broj trombocita iznad gornje granice normale i apsolutni broj neutrofila iznad gornje granice normale). Pacijenti su bili uključeni u studiju bez obzira na status PD-L1 tumorske ekspresije. U studiji nisu uključeni pacijenti sa funkcionalnim statusom prema Karnofskom < 70%, kao ni pacijenti sa prethodnim ili aktivnim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtevaju lečenje sistemskim imunosupresivima. Pacijenti su bili stratificirani prema prognostičkom rezultatu na osnovu IMDC kriterijuma i regiji.

U studiji je randomizovano ukupno 1096 pacijenata, od kojih je 847 imalo RCC sa umerenim/nepovoljnim rizikom i primalo ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=425) intravenski tokom 60 minuta u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg intravenski tokom 30 minuta svake 3. nedelje za prve 4 doze, nakon čega je nastavljena monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedelje, ili sunitinibom (n=422) u dozi od 50 mg na dan primenjen peroralno tokom 4 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 2 nedelje, u svakom ciklusu.

Lečenje je nastavljeno sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese lečenje. Prva ocena tumora izvršena je 12 nedelja nakon randomizacije, a nakon toga se vršila svakih 6 nedelja tokom prve godine pa onda svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prestanka lečenja, u zavisnosti od toga šta je nastupilo kasnije. Lečenje nakon početne progresije koju je potvrdio ispitivač prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma bilo je dopušteno ako je pacijenta imao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lek, prema oceni ispitivača. Primarne mere ishoda za efikasnost bile su OS, ORR i PFS prema oceni BICR kod pacijenata sa umerenim/ nepovoljnim rizikom.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene u obe grupe. Medijana životne dobi je bila 61 godina (raspon: 21 - 85), sa 38% pacijenata ≥ 65 godina i 8% ≥ 75 godina. Većina pacijenata su bili muškarci (73%) i belci (87%); 31% pacijenata je imalo početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 69% imalo početni KPS od 90 do 100%. Medijana vremena od početne dijagnoze do randomizacije iznosila je 0,4 godine i u grupi lečenoj nivolumabom 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom 1 mg/kg, kao i u grupi koja je primala sunitinib. Medijana trajanja terapije bila je 7,9 meseci (raspon: 1 dan – 21,4⁺ meseca) kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju nivolumaba sa ipilimumabom, odnosno 7,8 meseci (raspon: 1 dan – 20,2⁺ meseca) kod pacijenata koji su primali sunitinib. Lečenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom nastavljeno je nakon progresije kod 29% pacijenata.

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom prikazani su u Tabeli 26 (primarna analiza sa minimalnim praćenjem od 17,5 meseci i sa minimalnim praćenjem od 60 meseci) I slici 18 (minimalno praćenje 60 meseci).

Rezultati OS u dodatnoj deskriptivnoj analizi koja je sprovedena nakon minimalnog praćenja od 60 meseci pokazuju rezultate koji su u skladu sa prvobitnom primarnom analizom.

Tabela 26: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom (CA209214)

Nivolumab+ipilimumab (n = 425)

Primarna analiza

sunitinib (n = 422)

Minimalno praćenje: 17,5 meseci

Ukupno preživljavanje

Preživljavanje bez progresije bolesti

Potvrđen objektivan odgovor (BICR)

177 (41,6%) 112 (26,5%)

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) NP (1,4⁺ - 25,5⁺) 18,17 (1,3⁺ - 23,6⁺)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,8 (0,9 - 11,3) 3,0 (0,6 - 15,0)

Ažurirana analiza*

Minimalno praćenje: 60 meseci

Ukupno peživljavanje

Događaji

Hazard ratio^a 95% CI

242 (57%) 282 (67%)

0,68

(0.58, 0.81)

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) NP (50.89-NP) 19.38 (15.38-25.10)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,8 (0,9 – 35,0) 3,1 (0,6 – 23,6)

a Na osnovu stratificiranog modela proporcionalnih rizika.

b Na osnovu stratificiranog log-rang testa.

c p-vrijednost upoređena je s alfom od 0,002 radi postizanja statističkog značaja.

d Razlika prilagođena prema stratumima.

e Na osnovu stratificiranog DerSimonian-Lairdovog testa.

f p-vrijednost upoređena je s alfom od 0,001 radi postizanja statističkog značaja.

g Izračunato korišćenjam Kaplan-Meierove metode.

h p-vrijednost upoređena je s alfom od 0,009 radi postizanja statističkog značaja. “+” označava cenzurisano opažanje.

NP = ne može se proceniti

* Opisna analiza na dan preseka: 26-Feb-2021.

Verovatnoća preživljavanja

Slika 18: Kaplan-Meierova kriva za OS kod pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom (CA209214) – Minimalno praćenje od 60 meseci

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika sa rizikom Nivolumab + ipilimumab

425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0

Sunitinib

422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0

──∆─── Nivolumab + ipilimumab (događaji: 242/425), medijana i 95,0% CI: 46.95 (35.35, 57.43)

- - -- - - Sunitinib (događaji: 282/422), medijana i 95,0% CI: 26,64 (22,08; 33,54)

Analiza ažuriranih opisnih podataka za OS izvršena je kada su svi pacijenti bili praćeni najmanje 24 meseca. U trenutku vršenja analize hazard ratio iznosio je 0,66 (99,8% CI: 0,48 - 0,91), sa 166/425 događaja u grupi lečenoj kombinovanom terapijom i 209/422 događaja u grupi lečenoj sunitinibom. Kod pacijenata sa umerenim/ nepovoljnim rizikom primećeno je poboljšaje OS u grupi koja je primala kombinovanu terapiju nivolumaba sa ipilimumabom u odnosu na grupu koja je primala sunitinib, bez obzira na tumor PD-L1 ekspresiju. Medijana OS kod tumor PD-L1 ekspresije ≥ 1% nije dostignuta za kombinovanu terapiju nivolumaba sa ipilimumabom, a za sunitinib je bila 19,61 meseci (HR = 0,52; 95% CI: 0,34, 0,78). Za tumorsku ekspresiju PD L1 < 1%, medijana OS je bila 34,7 meseci za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom, a bila je 32,2 meseca u kraku koji je primao sunitinib (HR = 0,70; 95% CI: 0,54, 0,92).

U studiji CA209214 je takođe randomizovano 249 pacijenata sa povoljnim rizikom prema IMDC kriterijumima, da primaju nivolumab sa ipilimumabom (n=125) ili sunitinib (n=124). Ovi pacijenti nisu razmatrani u okviru populacije za primarnu ocenu efikasnosti. Sa minimalnim praćenjem od 24 meseca, hazard ratio za OS kod pacijenata sa povoljnim rizikom koji su primali nivolumab u

kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu na one koji su primali sunitinib iznosio je 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Sa minimalnim praćenjem od 60 meseci, HR za OS je bio 0,94 (95% CI: 0,65, 1,37).

Nema podataka o primeni nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom za prvu liniju lečenja RCC-a kod pacijenata koji su imali tumor histološkog tipa različitog od svetloćelijskog.

Pacijenti ≥ 75 godina činili su 8% svih pacijenata sa umjerenim/nepovoljnim rizikom u studiji CA209214, a kombinacija nivolumaba i ipilimumaba pokazala je brojčano manji efekat na OS (HR: 0,97, 95% CI: 0,48; 1,95) u toj podgrupi nego u celokupnoj populaciji, uz minimalno praćenje od 17,5 meseci. Zbog male veličine te podgrupe, iz navedenih se podataka ne mogu izvesti definitivni zaključci.

Randomizovano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom vs. sunitinib (CA2099ER) Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 240 mg u kombinaciji sa kabozantinibom u dozi od 40 mg za prvu liniju lečenja uznapredovalog/metastatskog RCC-a ispitivane su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 (CA2099ER). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) koji su imali uznapredovali ili metastatski RCC sa svetloćelijskom komponentom, funkcionalni status prema Karnofskom (KPS) ≥ 70% i merljivu bolest prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma, nezavisno od PD-L1 statusa ili grupi rizika prema IMDC kriterijumima. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunom bolešću ili drugim medicinskim stanjima koja zahtevaju lečenje sistemskim imunosupresivima, pacijenti koji su prethodno lečeni antitelima na PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 ili CTLA-4, pacijenti sa loše kontrolisanom hipertenzijom uprkos antihipertenzivnoj terapiji, aktivnim moždanim metastazama i nekontrolisanom insuficijencijom nadbubrežne žlezde. Pacijenti su bili stratifikovani prema prognostičkom rezultatu na osnovu IMDC kriterijuma, tumorskoj ekspresiji PD-L1 i regiji.

Ukupno je 651 pacijent bio randomizovan za primanje nivolumaba u dozi od 240 mg (n = 323) intravenski svake 2 nedelje u kombinaciji s kabozantinibom u dozi od 40 mg jednom dnevno peroralno ili sunitiniba (n = 328) u dozi od 50 mg na dan peroralno tokom 4 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 2 nedelje. Lečenje se nastavilo do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, uz primenu nivolumaba tokom najviše 24 meseca. Lečenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma bilo je dopušteno ako je pacijent ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lek, prema oceni ispitivača. Prva procena tumora nakon početka lečenja sprovedena je 12 nedelja (± 7 dana) nakon randomizacije. Daljnje procene tumora sprovodile su se svakih 6 nedelja (± 7 dana) do 60. nedelje, a zatim svakih 12 nedelja (± 14 dana) do radiografske progresije bolesti, koju je morala da potvrdi nezavisna centralna komisija (BICR). Primarna mera ishoda za efikasnost bio je PFS prema oceni BICR-a. Dodatna merila efikasnosti uključivala su OS i ORR kao ključne sekundarne mere ishoda.

Osnovne karakteristike su uglavnom bile uravnotežene u obe grupe. Medijana uzrasta iznosila je 61 godinu (raspon: 28-90), uz 38,4% pacijenata starosti od ≥ 65 godina i 9,5% starosti od ≥ 75 godina. Većina pacijenata bili su muškarci (73,9%) i pacijenti bele rase (81,9%). Osam posto (8%) pacijenata bili su Azijati, 23,2% bolesnika imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 76,5% imalo početni KPS od 90 do 100%. Prema IMDC kriterijumima 22,6% pacijenata pripadalo je kategoriji niskog rizika, 57,6% kategoriji umerenog rizika, a 19,7% kategoriji visokog rizika. Što se tiče tumorske ekspresije PD-L1, kod 72,5% pacijenata ona je iznosila < 1% ili je bila neodređena, dok je 24,9% pacijenata imalo ekspresiju PD-L1 ≥ 1%; 11,5% pacijenata imalo je tumore sarkomatoidnih karakteristika. Medijana trajanja lečenja iznosila je 14,26 meseci (raspon: 0,2 - 27,3 meseca) kod pacijenta lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom i 9,23 meseca (raspon: 0,8 - 27,6 meseci) kod pacijenata lečenih sunitinibom.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajan koristan učinak na PFS, OS i ORR kod pacijenata randomizovanih za primanje nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom u poređenju sa onima koji su primali sunitinib. Rezultati za efikasnost iz primarne analize (minimalno praćenje od 10,6 meseci; medijana praćenja od 18,1 meseca) prikazani su u Tabeli 27.

Medijana trajanja odgovora^d

Meseci (raspon) 20,17 (17,31; NP) 11,47 (8,31; 18,43)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,83 (1,0 – 19,4) 4,17 (1,7 – 12,3)

a Stratifikovan Coxov model proporcionalnih hazarda. Hazard ratio odnosi se na nivolumab i kabozantinib u odnosu na sunitinib.

^b Log-rank test stratifikovan prema prognostičkom rezultatu za rizik prema IMDC kriterijumima (0, 1-2, 3-6), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 1% naspram < 1% ili neodređena) i regiji (SAD/Kanada/Zapadna Evropa/Severna Evropa, ostatak sveta) koji su uneseni u IRT (engl. Interactive Response Technology) sistem.

c Dvostrane p-vrednosti iz stratifikovanog standardnog log-rang testa.

d Na osnovu procena prema Kaplan-Meieru.

e Granična vrednost za statističku značajnost je p < 0,0111.

f CI prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi.

g Razlika u stopi objektivnog odgovora prilagođena za stratume (nivolumab + kabozantinib – sunitinib) prema DerSimonianu i Lairdu.

h Dvostrana p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog(CMH) testa. NP = ne može se proceniti

Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuru za novu terapiju za lečenje raka (Tabela 26). Rezultati za PFS sa i bez cenzure bili su dosledni.

Koristan učinak na PFS u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom u odnosu na grupu lečenu sunitinibom uočen je nezavisno od kategorije rizika prema IMDC kriterijumima. Medijana PFS-a u grupi niskog rizika nije postignuta uz nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom, dok je u grupi lečenoj sunitinibom iznosila 12,81 mesec (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Medijana PFS-a u grupi umerenog rizika iznosila je 17,71 mesec uz nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom i 8,38 meseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). Medijana PFS-a u grupi visokog rizika

iznosila je 12,29 meseci uz nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom i 4,21 meseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58).

Koristan učinak na PFS u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom u odnosu na grupu lečenu sunitinibom uočen je nezavisno od tumorske ekspresije PD-L1. Medijana PFS-a kod tumorske ekspresije PD-L1 ≥ 1% iznosila je 13,08 meseci uz nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom i

4,67 meseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Medijana PFS-a za tumorsku ekspresiju PD-L1 < 1% iznosila je 19,84 meseca uz nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom i

9,26 meseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

Analiza ažuriranih podataka o PFS-u i OS-u provedena je nakon što su svi pacijenti bili praćeni minimalno 16,0 meseci, a medijana praćenja iznosila je 23,5 meseci (videti Slike 19 i 20). Hazard ratio za PFS iznosio je 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Hazard ratio za OS iznosio je 0,66 (95 CI: 0,50; 0,87). Analiza ažuriranih podataka efikasnosti (PFS i OS) u podgrupama prema kategorijama rizika na osnovu IMDC kriterijuma i podgrupama prema nivou ekspresije PD-L1 potvrdila je originalne rezultate. U analizi ažuriranih podataka postignuta je medijana PFS-a u grupi niskog rizika.

Verovatnoća preživljenja bez progresije

Slika 19: Kaplan-Meierove krive za PFS (CA2099ER)

Preživljenje bez progresije bolesti prema BICR-u (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + kabozantinib

323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0

Sunitinib

Sli

Verovatnoća preživljenja bez progresije bolesti

328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0

Nivolumab + kabozantinib (događaji: 175/323), medijana i 95,0% CI: 16,95 (12,58; 19,38)

Sunitinib (događaji: 206/328), medijana i 95,0% CI: 8,31 (6,93; 9,69)

ka 20:

Kaplan-Meierove krive za OS (CA2099ER)

Ukupno preživljenje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + kabozantinib

323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0

Sunitinib

328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0

Nivolumab + kabozantinib (događaji: 86/323), medijana i 95% CI: NP Sunitinib (događaji: 116/328), medijana i 95% CI: 29,47 (28,35; NP)

Klasičan Hodgkinov limfom

Bezbednost i efikasnost primene monoterapije nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u terapiji relapsa ili refraktornog oblika kHL nakon ASCT i terapije brentuksimab vedotinom je procenjivana u dve multicentrične, otvorene studije kod grupe pacijenata (CA209205 i CA209039).

Studija CA209205 je otvorena, multi-kohort studija faze 2 primene nivolumaba kod jedne grupe pacijenata sa kHL. U studiju je bilo uključeno 243 pacijenta sa prethodnim ASCT: kohort A studijaje uključivala 63 (26%) pacijenata koji nisu prethodno primali brentuksimab vedotin; kohort B studija uključila je 80 (33%)

pacijenata koji su prethodno primali brentuksimab vedotin nakon neuspeha ASCT; kohort C je uključival 100 (41%) pacijenata koji su prethodno primali brentuksimab vedotin pre i/ili nakon ASCT od kojih je 33 (14%) pacijenata primalo brentuksimab vedotin jedino pre ASCT. Svi pacijenti su primali nivolumab monoterapiju, u dozi od 3 mg/kg intravenski tokom 60 minuta svake 2. nedelje. Prva procena tumora je bila 9 nedelja nakon početka terapije i sa procenom je nastavljeno sve do progresije bolesti ili prekida terapije. Primarna mera ishoda za efikasnost je bio ORR prema proceni IRRC. Dodatne mere efikasnosti su bile trajanje odgovora, PFS i OS.

Studija CA209039 je bila multicentrična, otvorena studija faze 1b kojom se ispitivao veći broj doza i postupno povećavanje doze nivolumaba kod pacijenata sa relapsom/refraktornim oblikom hematoloških malignih oboljenja, uključujući 23 pacijenta sa kHL koji su lečeni nivolumab monoterapijom u dozi od 3 mg/kg, od kojih je 15 pacijenata prethodno primalo brentuksimab vedotin kao spasonosnu terapiju nakon ASCT, slično kao kohort B studija CA209205. Prva procena tumora je bila 4 nedelje nakon početka terapije, sa procenom je nastavljeno sve do progresije bolesti ili prekida terapije. Procena efeikasnosti je uključivala procenu ORR od strane ispitivača, koju je retrospektivno procenio i IRRC, kao i trajanje odgovora.

Prikupljeni podaci od 80 pacijenata ukjlučenih u kohortu B studije CA209205, kao i od 15 pacijenata uključenih u studiju CA209039 koji su prethodno primali brentuksimab vedotin nakon ASCT -a su objedinjeni. Prikazani su i dodatni podaci za 100 pacijenata iz kohorte C studije CA209205 koji su primali brentuksimab vedotin pre i/ili posle ASCT-a.Početne karakteristike pacijenata su bile slične u obe studije i svim kohortima (videti Tabelu 28 u nastavku).

Tabela 28: Početne karakteristike pacijenata uključenih u kohort B i kohort C studije CA209205 i pacijenata iz studije CA209039

(min-max)

a 18/80 (22,5%) pacijenata uključenih u kohort B studiju CA209205 je imalo B-simptome na početku studije.

b 25/100 (25%) pacijenata uključenih u kohort C studiju CA209205 je imalo B-simptome na početku studije. Rezultate efikasnosti iz obe studije procenjivao je isti IRRC. Rezultati su prikazani u Tabeli 29.

Tabela 29: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa relapsom/ refraktornim oblikom klasičnog

Hodgkinovog limfoma

Kohort B^a CA209205 i CA209039

Kohort B^a CA209205

CA209039

a Praćenje je bilo u toku u vreme podnošenja podataka

b Podaci su nestabilni zbog ograničenog trajanja odgovora kod Kohort B usled cenzure. NP = nije moguća procena

Ažurirani rezultati efikasnosti dobijeni dužim praćenjem kohorte B (minimum 68,7 meseci) i kohorte C (minimum 61,9 meseci) studije CA209205 su prikazani u Tabeli 30.

Tabela 30: Ažurirani rezultati efikasnosti kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog limfoma dobijeni dužim praćenjem u studiji CA209205

Medijana vremena do odgovora

meseci (raspon) ^{2,2 (1,6-11,1) 2,1 (0,8; 17,9)}

Medijana trajanja praćenja

meseci (raspon) ^{58,5 (1,9-74,3) 53,5 (1,4-70,4)}

Preživljavanje bez progresije bolesti

Ukupno preživljavanje

+ označava cenzurisano zapažanje

aKod pacijenata u kohorti C (n=33) koji su primali brentuksimab vedotin jedino pre ASCT-a, vrednost ORR je bila 73% (95% CI: 55, 87), procenat potpune remisije je bio 21% (95% CI: 9, 39), procenat delimične remisije je bio 52% (95% CI: 34, 69). Medijana

vremena do odgovora je iznosila 13,5 meseci (95% CI: 9,4; 30,9) ^b Određeno za ispitanike u potpunoj remisiji ili delimičnoj remisiji NP = nije moguća procena

Na početku studije CA209205, B-simptomi su bili prisutni kod 22% (53/243) pacijenata. Terapija nivolumabom dovela je do brzog povlačenja B-simptoma kod 88,7% (47/53) pacijenata, a medijana vremena do povlačenja iznosila je 1,9 meseci.

U post-hoc analizi podataka od 80 pacijenata iz kohort B studije CA209205, pronađeno je da kod 37 pacijenata nije bilo odgovora na prethodnu brentuksimab vedotin terapiju. Od tih 37 pacijenata, terapija nivolumabom je imala ORR od 62,2% (23/37). Medijana trajanja odgovora je bila 25,6 meseci (10,6; 56,5) kod 23 pacijenta sa odgovorom na nivolumab kod kojih nije postignut odgovor sa prethodnom brentuksimab vedotin terapijom.

Planocelularni karcinom glave i vrata

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za lečenje metastatskog ili rekurentnog SCCHN-a procenjivale su se u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209141). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosti od 18 ili više godina) sa histološki potvrđenim relapsirajućim ili metastatskim SCCHN (usne duplje, ždrela ili grkljana) stadijuma III/IV koji nije bio pogodan za lokalnu kurativnu terapiju (hiruršku ili radioterapiju, uz hemioterapiju ili bez nje), koji su doživeli progresiju bolesti tokom 6 meseci od lečenja terapijskim protokolom na bazi platine i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Prethodna terapija na bazi platine primenjivala se kao adjuvantno ili neoadjuvantno lečenje, zatim u uslovima lečenja primarne, relapsirajuće ili metastatske bolesti. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od tumorskog PD-L1 statusa i infekcije humanim papilomavirusom (HPV status). U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu imunosupresiva, relapsirajućim ili metastatskim karcinomom nazofarinksa, planocelularnim karcinomom nepoznate primarne histologije, karcinomom pljuvačnih žlezda ili karcinomom neplanocelularne histologije (npr. melanomom sluznice) ili aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama. Pacijenti sa lečenim metastazama u mozgu mogli su da učestvuju ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrednosti najmanje 2 nedelje pre uključivanja u ispitivanje i ako su ili prestali da primenjuju kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od <10 mg dnevno.

Ukupno je 361 pacijent bio randomizovan da prima nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=240) intravenski tokom 60 minuta svake 2 nedelje ili terapije prema odabiru ispitivača: cetuksimab (n=15) u udarnoj dozi od

400 mg/m², a zatim u dozi od 250 mg/m² nedeljno, ili metotreksat (n=52) u dozi od 40 do 60 mg/m² nedeljno, ili docetaksel (n=54) u dozi od 30 do 40 mg/m² nedeljno. Randomizacija je bila stratifikovana prema prethodnom lečenju cetuksimabom. Lečenje se nastavilo sve dok je bila primetna klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese lečenje. Procene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se 9 nedelja nakon randomizacije pa svakih 6 nedelja nakon toga. Lečenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma bilo je dopušteno kod pacijenata koji su primali nivolumab ako je pacijent ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lek, prema oceni ispitivača. Primarna mera ishoda efikasnosti bila je OS. Ključne sekundarne mere ishoda efikasnosti bile su PFS i ORR prema oceni ispitivača. Sprovedene su i dodatne unapred određene analize podgrupa radi ocenjivanja efikasnosti kod unapred utvrđenih nivoa tumorske ekspresije PD-L1 od 1%, 5% i 10%.

Pre randomizacije sistematično su prikupljani uzorci tumorskog tkiva uzeti pre početka ispitivanja radi sprovođenja unapred planiranih analiza efikasnosti na osnovu ekspresije tumora PD-L1. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28 - 8 pharmDx.

Početne karakteristike su generalno bile uravnotežene kod obe grupe. Medijana starosti iznosila je 60 godina (raspon: 28 - 83), uz 31% pacijenata starosti od ≥65 godina i 5% starosti od ≥75 godina; 83% pacijenata bili su muškarci, a njih 83% belci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (20%) ili 1 (78%); 77% pacijenata bili su bivši/aktivni pušači, 90% ih je imalo bolest u IV stadijumu, 66% ih je imalo dve ili više lezija; 45% pacijenata prethodno je primilo 1 protokol, 34% pacijenata 2 protokola, a 20% pacijenata 3 ili više protokola sistemske terapije; 25% pacijenata bilo je pozitivno na HPV-16.

Uz minimalno praćenje od 11,4 meseci, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a kod pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u poređenju sa onima koji su randomizovani da primaju terapiju po izboru ispitivača. Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 21. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 31.

Verovatnoća preživljavanja

Slika 21: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209141)

Ukupno preživljavanje (meseci) Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab

240 169 132 98 76 45 27 12 3

Izbor ispitivača

121 88 51 32 22 9 4 3 0

Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 184/240), medijana i 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77)

Izbor ispitivača (događaji: 105/121), medijana i 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24)

Tabela 31: Rezultati efikasnosti (CA209141)

Nivolumab (n = 240)

Izbor ispitivača (n = 121)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,1 (1,8 - 7,4) 2,0 (1,9 - 4,6)

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) 9,7 (2,8 - 20,3+) 4,0 (1,5+ - 8,5+)

a Dobijeno iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

b P-vrednost dobijena je iz log-rang testa stratifikovanog prema prethodnom lečenju cetuksimabom; odgovarajući nivo značajnosti za granicu efikasnosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi iznosi 0,0227.

c U grupi lečenoj nivolumabom dva pacijenta sa potpunim odgovorom i sedam pacijenata sa delimičnim odgovorom imali su tumorsku ekspresiju PD-L1 <1%.

Merljiv nivo tumorske ekspresije PD-L1 izmeren je kod 67% pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom i 82% pacijenata u grupi lečenoj prema izboru ispitivača. Nivoi tumorske ekspresije PD-L1 bili su ujednačeni između te dve lečene grupe (nivolumab u odnosu na izbor ispitivača) kod svakog od unapred određenih nivoa tumorske ekspresije PD-L1: ≥1% (55% prema 62%), ≥5% (34% prema 43%) ili ≥10% (27% prema

34%).

Pacijenti sa tumorskom ekspresijom PD-L1 u svim unapred određenim nivoima ekspresije u grupi lečenoj nivolumabom imali su veću verovatnoću poboljšanja preživljavanja nego oni lečeni prema izboru ispitivača. Opseg korisnih efekata na OS bio je dosledan kod nivoa tumorske ekspresije PD-L1 od ≥1%, ≥5% odnosno

≥10% (videti Tabelu 32).

Tabela 32: OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA209141) Ekspresija PD-L1 Nivolumab Izbor ispitivača

OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1

Broj događaja (broj pacijenata) ^{Nestratifikovani koeficijent}

rizika (95% CI)

U eksploratornoj post-hoc analizi primenom nevalidiranog testa, analizirane su i ekspresija PD-L1 u tumorskim ćelijama i ekspresija PD-L1 u imunskim ćelijama povezanim sa tumorom (engl.

tumour-associated immune cell, TAIC) u odnosu na opseg terapijskog efekta nivolumaba u poređenju sa terapijom prema izboru ispitivača. Ova analiza je pokazala da su korisna dejstva lečenja nivolumabom u odnosu na one kod terapije prema izboru ispitivača povezani ne samo sa tumorskom ekspresijom PD-L1 nego i sa ekspresijom TAIC PD-L1 (videti Tabelu 33). Zbog malog broja pacijenata u podgrupama i eksploratorne prirode ove analize, na osnovu tih podataka ne mogu se doneti konačni zaključci.

Tabela 33: Efikasnosti prema ekspresiji PD-L1 u tumorskim ćelijama i TAIC PD-L1 (CA209141)

a OS i PFS procenjeni su uz pomoć Kaplan-Meierove metode.

b Hazard ratio u svakoj podgrupi dobijen je iz Coxovog modela proporcionalnih rizika, uz lečenje kao jedinu kovarijansu.

c Interval pouzdanosti za ORR izračunat je Clopper-Pearsonovom metodom.

d Ekspresija PD-L1+ TAIC u tumorskom mikrookruženju ocenjena je kvalitativno i okarakterisana kao „brojna“, „srednja“ i

„retka“ na osnovu ocene patologa. Kategorije „brojna“ i „srednja“ objedinjene su u grupu „obilna“.

Pacijenti kojima je prema oceni ispitivača primarno mesto karcinoma bio orofarinks testirani su na HPV (određivan p16 imunohistohemijskim [IHC] testom). Korisno dejstvo na OS primećeno je nezavisno od HPV statusa (HPV-pozitivni: koeficijent rizika = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04; HPV-negativni: koeficijent

rizika = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03; i HPV status nepoznat: koeficijent rizika = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10).

Ishodi koje su prijavili pacijenti ocenjeni su uz pomoć upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 i EQ-5D verzije sa 3 nivoa. Tokom 15 nedelja praćenja, ishodi koje prijavljuju pacijenti bili su stabilni kod pacijenata lečenih nivolumabom, dok su

oni kojima je dodeljena terapija po izboru ispitivača pokazivali značajan pad funkcionisanja (npr. telesne funkcije, obavljanja svakodnevnih aktivnosti, društvene funkcije) i zdravstvenog statusa, kao i izraženije simptome (npr. umor, dispneju, gubitak apetita, bol, senzorne tegobe, probleme sa društvenim kontaktima). Podatke o ishodima koje prijavljuju pacijenti treba interpretirati u kontekstu otvorenog dizajna ispitivanja i zbog toga uzimati sa oprezom.

Uznapredovali urotelijalni karcinom

Randomizovana otvorena studija faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju (CA209901)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom, nakon čega sledi monoterapija nivolumabom, procenjene su u randomizovanoj, otvorenoj studiji CA209901 kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom koji su bili podobni za terapiju cisplatinom. U studiju su bili uključeni pacijenti (18 godina ili stariji) sa histološkim ili citološkim znacima metastatskog ili hirurški neresektabilnog karcinoma prelaznih ćelija (engl. transitional cell carcinoma, TCC) urotela sa zahvaćenom bubrežnom karlicom, ureterom, bešikom ili uretrom, koji su bili podobni za terapiju cisciplatinom i gemcitabinom. Manje histološke varijante (ukupno < 50%) bile su prihvatljive (TCC je morao biti dominantna histologija). Svi pacijenti su morali da imaju bolest merljivu kompjuterskom tomografijom (CT) ili magnetnom rezonancom (MRI) prema kriterijumima RECIST 1.1. Nije bila dozvoljena prethodna sistemska antitumorska terapija za metastatski ili hirurški neresektabilni urotelijalni karcinom. Prethodna neoadjuvantna hemioterapija ili prethodna adjuvantna hemioterapija na bazi platine nakon radikalne cistektomije je bila dozvoljena ukoliko je došlo do recidiva bolesti ≥ 12 meseci nakon završetka terapije. Prethodna intravezikalna terapija bila je dozvoljena ako je završena najmanje 4 nedelje pre početka ispitivanog lečenja. Radioterapija (sa ili bez hemioterapije) sa namerom izlečenja bila je dozvoljena ako je lečenje završeno ≥ 12 meseci pre uključivanja u studiju. Palijativna radioterapija je bila dozvoljena ako je završena najmanje 2 nedelje pre terapije.

Ukupno 608 pacijenata bilo je randomizovano za primanje nivolumaba u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom (n = 304) ili cisplatina i gemcitabina (n = 304). Randomizacija je bila stratifikovana prema PD-L1 statusu (≥ 1% naspram < 1% ili neodređeno) i metastazama u jetri (da naspram ne). Medijana uzrasta iznosila je 65 godina (raspon: 32 - 86), pri čemu je 51% pacijenata imalo ≥ 65 godina, dok je 12% pacijenata imalo ≥ 75 godina, 23% pacijenata bili su Azijati, njih 72% bili su bele rase, a 0,3% su bili crne rase; 77% pacijenata bili su muškarci, 23% žene. Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 (53%) ili 1 (46%). Pacijenti u grupi lečenoj nivolumabom u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom primali su nivolumab u dozi od 360 mg svake 3 nedelje, u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom do najviše 6 ciklusa, nakon čega su pacijenti primali monoterapiju nivolumabom u dozi od 480 mg svake 4 nedelje, do ukupno 24 meseca. Pacijenti su primali gemcitabin u dozi od 1000 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta 1. i

8. dana tronedeljnog ciklusa lečenja i cisplatin u dozi od 70 mg/m2 intravenski tokom 30 do 120 minuta 1. dana tronedeljnog ciklusa lečenja. Ukupno 92 pacijenta (49 u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom i 43 u grupi koja je primala cisplatin i gemcitabin) su prešla sa cisplatina na karboplatin nakon najmanje jednog ciklusa lečenja cisplatinom.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajan koristan učinak na OS i PFS kod pacijenata randomizovanih za primanje nivolumaba u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom u poređenju sa onima koji su primali samo cisplatin i gemcitabin. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 34 i na Slikama 22 i 23.

Tabela 34: Rezultati efikasnosti (CA209901)

a Procena prema Kaplan-Meier-u.

b Stratifikovan Coxov model proporcionalnih hazarda.

c Dvostrana p-vrednost iz stratifikovanog log-rank testa.

Verovatnoća preživljavanja

Slika 22: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209901)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom

304 286 264 228 196 167 142 119 97 84 69 58 48 36 25 20 15 12 7 4 2 0

Hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom

304 277 242 208 166 140 122 102 82 65 49 39 33 24 17 16 13 9 4 4 1 0

• - -▲- - - Nivolumab + hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom (događaji: 172/304), medijana i 95% CI: 21,72 (18,63; 26,38)

• - -- - - Hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom (događaji: 193/304), medijana i 95% CI: 18,85 (14,72; 22,44)

  Na osnovu kliničkih podataka prikupljenih do 09.05.2023., minimalno praćenje 7,4 meseca

  Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

  Slika 23: Kaplan-Meierove krive za PFS (CA209901)

  Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci)

  Broj ispitanika pod rizikom

  Nivolumab + hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom

  304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 31 26 19 14 11 10 10 6 5 1 0

  Hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom

  304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 1 0 0 0 0

• - -□- - - Nivolumab + hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom (događaji: 211/304), medijana i 95% CI: 7,92 (7,62; 9,49)

• - -□- - - Hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom (događaji: 191/304), medijana i 95% CI: 7,56 (6,05; 7,75)

Na osnovu kliničkih podataka prikupljenih do 09.05.2023., minimalno praćenje 7,4 meseca

Primarna analiza PFS je uključivala cenzurisanje za novu antitumorsku terapiju pre progresije bolesti (Tabela 34). Rezultati za PFS bili su dosledni uz cenzuriranje za novu antitumorsku terapiju pre progresije bolesti i bez takvog cenzuriranja.

Otvoreno ispitivanje faze 2 (CA209275)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom procenjivane su u multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 2 sa jednom grupom pacijenata (CA209275).

U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosti od 18 ili više godina) koji su doživeli progresiju bolesti tokom ili nakon primene hemioterapije na bazi platine za lečenje uznapredovale ili metastatske bolesti, ili pacijenti koji su doživeli progresiju bolesti tokom 12 meseci od neoadjuvantnog ili adjuvantnog lečenja hemioterapijom koja je uključivala platinu. Pacijenti su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, a u ispitivanje su uključeni nezavisno od PD-L1 statusa tumora. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva. Nisu bili uključeni ni pacijenti sa metastazama na jetri koji su prethodno primili više od 2 linije hemioterapije.

Efikasnost leka mogla se oceniti kod ukupno 270 pacijenata koji su primali nivolumab u dozi od 3 mg/kg, primenjen intravenski tokom 60 minuta svake 2 nedelje, i koji su praćeni najmanje 8,3 meseca. Lečenje se nastavilo sve dok je bila primetna klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese lečenje. Prva procena tumora sprovedena je 8 nedelja nakon početka lečenja, a nakon toga se sprovodila svakih 8 nedelja do 48. nedelje, a zatim svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prestanka lečenja, zavisno od toga šta je nastupilo kasnije. Procene tumora sprovodile su se i nakon prestanka lečenja kod pacijenata koji su prekinuli lečenje zbog nekog drugog razloga osim progresije. Lečenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma bilo je dopušteno ako je pacijent prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist, nije doživeo brzu progresiju bolesti i ako je dobro podnosio ispitivani lek. Primarna mera ishoda efikasnosti bila je ORR prema oceni Blinded Independent Central Review (BICR). Dodatne mere efikasnosti uključivale su trajanje odgovora, PFS i OS.

Medijana starosti iznosila je 66 godina (raspon: 38 - 90), uz 55% pacijenata starosti od ≥65 godina i 14% u dobi od ≥75 godina. Većina pacijenata bili su belci (86%) i muškarci (78%). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 (54%) ili 1 (46%).

Tabela 35: Rezultati efikasnosti (CA209275)^a

Nivolumab

(n = 270)

Potvrđen objektivan odgovor 54 (20,0%)

(95% CI) (15,4; 25,3)

Potpun odgovor 8 (3,0%)

Delimičan odgovor 46 (17,0%)

Stabilna bolest 60 (22,2%)

Medijana trajanja odgovora ^b

Meseci (raspon) 10,4 (1,9⁺-12,0⁺)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 1,9 (1,6; 7,2)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Događaji (%) 216 (80%)

Medijana (95% CI) (meseci) 2,0 (1,9; 2,6)

Stopa (95% CI) nakon 6 meseci 26,1 (20,9; 31,5)

Ukupno preživljenje^c

Događaji (%) 154 (57%)

Medijana (95% CI) (meseci) 8,6 (6,05; 11,27)

Stopa (95% CI) nakon 12 meseci 41,0 (34,8; 47,1)

Nivo tumorske ekspresije PD-L1

<1% ≥1%

Potvrđen objektivan odgovor (95% CI)

Medijana trajanja odgovora meseci (raspon)

16% (10,3; 22,7) n=146

25% (17,7; 33,6) n=124

10,4 (3,7; 12,0⁺) Nije postignut (1,9⁺; 12,0⁺)

“⁺” označava cenzurirano opažanje.

a Medijana praćenja 11,5 meseci.

b Podaci nestabilni zbog ograničenog trajanja odgovora.

c Uključena su 4 smrtna slučaja povezana sa lekom: 1 pneumonitis, 1 akutna respiratorna insuficijencija, 1 respiratorna insuficijencija, 1 kardiovaskularna insuficijencija.

NP = nije moguća procena

Rezultati post-hoc eksploratorne analize ukazuju na to da kod pacijenata sa niskim (npr. <1%) do nepostojećim noivoom ekspresije tumora PD-L1 na klinički ishod mogu uticati druge karakteristike pacijenata (npr. metastaze na jetri, visceralne metastaze, početna koncentracija hemoglobina <10 g/dL i funkcionalni ECOG status 1).

Otvoreno ispitivanje faze 1/2 (CA209032)

Ispitivanje CA209032 bilo je otvoreno ispitivanje faze 1/2 sa većim brojem kohorta, koje je uključivalo kohort od 78 pacijenata (uključujući 18 ispitanika koji su prema planu prešli na lečenje kombinacijom nivolumaba u dozi od 3 mg/kg i ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg), čiji su kriterijumi uključivanja bili slični onima u ispitivanju CA209275, i koji su zbog urotelijalnog karcinoma lečeni monoterapijom nivolumabom u dozi od 3 mg/kg. Nakon praćenja od najmanje 9 meseci potvrđeni ORR prema oceni ispitivača iznosio je 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). Medijana trajanja odgovora nije postignuta (raspon: 4,4 - 16,6⁺ meseci).

Medijana OS-a iznosila je 9,7 meseci (95% CI: 7,26; 16,16), dok su procenjene stope OS-a iznosile 69,2% (CI: 57,7; 78,2) nakon 6 meseci i 45,6% (CI: 34,2; 56,3) nakon 12 meseci.

Adjuvantna terapija urotelijalnog karcinoma

Randomizovana studija faze 3 adjuvantne primene nivolumaba u odnosu na placebo (CA209274) Bezbednost i efikasnost monoterapije nivolumabom kao adjuvantne terapije urotelijalnog karcinoma ispitivane su u multicentričnoj, randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji faze 3 (CA209274). U studiju su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) koji su bili podvrgnuti radikalnoj resekciji mišićnoinvazivnog urotelijalnog karcinoma (MIUC) koji potiče iz mokraćne bešike ili gornjeg urinarnog trakta (bubrežna karlica ili ureter) i koji su imali visok rizik od recidiva bolesti. Patološki kriterijumi MIUC prema kojima su se definisali visokorizični pacijenti bili su ypT2-ypT4a ili ypN⁺ za odrasle pacijente koji su primili neoadjuvantnu hemioterapiju cisplatinom, odnosno pT3-pT4a ili pN⁺ za odrasle pacijente koji nisu primili neoadjuvantnu hemioterapiju cisplatinom i koji nisu bili pogodni za adjuvantnu hemioterapiju cisplatinom ili su je odbili. Pacijenti su se uključivali u ispitivanje nezavisno od tumorskog PD-L1 statusa, a imali su funkcionalni ECOG status 0 ili 1 (funkcionalni ECOG status 2 bio je dopušten kod pacijenata koji su bili nepogodni za neoadjuvantnu hemioterapiju cisplatinom). Ekspresija PD-L1 u tumorskim ćelijama određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom, potvrđenom ili suspektnom autoimunom bolešću, pacijenti koji su primili bilo kakvu hemioterapiju, radioterapiju, biološke lekove za rak, intravezikalnu terapiju ili eksperimentalnu terapiju u okviru 28 dana od prve primene ispitivane terapije

Ukupno je 709 pacijenata bilo randomizovano da prima nivolumab u dozi od 240 mg (n = 353) svake

2 nedelje ili placebo (n = 356) svake 2 nedelje do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti tokom perioda lečenja od najviše 1 godine. Od tih pacijenata njih 282 imalo je ekspresiju PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%: 140 u grupi koja je primala nivolumab i 142 u grupi koja je primala placebo. Randomizacija je bila stratifikovana prema patološkom statusu limfnih čvorova (N+ prema N0/x uz < 10 odstranjenih limfnih čvorova prema N0 uz ≥ 10 odstranjenih limfnih čvorova), ekspresiji PD-L1 u tumorskim ćelijama (≥ 1% prema < 1% / neodređeno) i primeni neoadjuvantne hemioterapije cisplatinom. Oslikavanje tumora

moralo se sprovoditi svakih 12 nedelja od datuma primene prve doze do 96. nedelje, zatim svakih 16 nedelja od 96. do 160. nedelje i nakon toga svake 24 nedelje do recidiva bolesti izvan urinarnog trakta ili prekida lečenja (zavisno o tome što je nastupilo kasnije), odnosno maksimalno 5 godina. Primarne mere rezultata za efikasnost je bilo preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) kod svih randomizovanih pacijenata i DFS kod randomizovanih pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%. DFS se definisao kao vreme od datuma randomizacije do datuma prvog dokumentovanog recidiva bolesti prema oceni ispitivača (lokalni u urotelijalnom traktu, lokalni izvan urotelijalnog trakta ili udaljen) ili smrti (zbog bilo kojeg uzroka), zavisno od toga šta je prvo nastupilo. Sekundarne mere ishoda za efikasnost uključivale su ukupno preživljenje (OS).

Početne vrednosti su uglavnom bile ravnomerno raspoređene između lečenih grupa. Kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% medijana uzrasta iznosila je 66 godina (raspon: 34 –

92 godine), 76% pacijenata bili su muškarci, a njih 76% je bilo bele rase. Osamdeset dva posto (82%) imalo je mišićnoinvazivni karcinom mokraćne bešike (MIBC), 18% je imalo urotelijalni karcinom gornjeg dela urotelijalnog trakta (engl. upper tract urothelial carcinoma, UTUC) (bubrežna karlica i ureter), 42% pacijenata primilo je prethodno neoadjuvantnu terapiju cisplatinom, 45% pacijenata imalo je zahvaćene limfne čvorove (N+) pri radikalnoj resekciji, pacijenti su imali funkcionalni ECOG status 0 (61%), 1 (37%) ili 2 (2%), a 7% pacijenata imalo je vrednost hemoglobina < 10 g/dL.

U trenutku izvođenja primarne unapred određene interim analize kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 tumorskih ćelija ≥ 1% (uz minimalno praćenje od 6,3 meseca i medijanu praćenja od 22,1 meseca u grupi koja je primala nivolumab) ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje DFS kod pacijenata randomizovanih za terapiju nivolumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Medijana DFS, prema proceni ispitivača, za nivolumab nije dostignuta (95% CI: 21,19; ND), dok je za placebo iznosila 8,41 mesec

(95% CI: 5,59; 21,19), HR 0,55 (98,72% CI: 0,35; 0,85), p-vrednost = 0,0005. Primarna analiza DFS

uključivala je cenzuru za novu terapiju tumora. Rezultati DFS bili su dosledni za cenzuru za novu terapiju tumora i bez takve cenzure.

Poboljšanje DFS potvrđeno je u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka DFS sprovedenoj kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 tumorskih ćelija ≥ 1% (uz minimalno praćenje od 11,4 meseca i medijanom praćenja od 25,5 meseci u grupi koja je primala nivolumab).

Rezultati efikasnosti iz te deskriptivne analize ažuriranih podataka prikazani su u Tabeli 36 i na Slici 24.

Tabela 36: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% (CA209274)

nivolumab

(n = 140)

placebo

(n = 142)

Preživljenje bez znakova bolesti Minimalno praćenje od 11,4 meseca

ND: nije dostignuto, NP: ne može se proceniti.

a Stratifikovan Coxov model proporcionalnih hazarda. Hazard ratio odnosi se na nivolumab u odnosu na placebo.

b Na osnovu procena prema Kaplan Meieru.

Verovatnoća preživljavanja bez znakova bolesti

Slika 24: Kaplan-Meierova kriva za DFS kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% (CA209274)

Preživljavanje bez znakova bolesti (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Placebo

142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 21 18 14 9 5 3 2 1 0

Nivolumab

140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 1 0 0

Placebo (događaji: 85/142), medijana i 95% CI: 8,41 (5,59; 20,04) Nivolumab (događaji: 56/140), medijana i 95% CI: ND (22,11; NP)

Minimalno praćenje od 11,4 meseca

Eksploratorne unapred određene deskriptivne analize podgrupe sprovedene su kod pacijenata na osnovu prethodnog neoadjuvantnog lečenja cisplatinom.

U podgrupi pacijenata sa ekspresijom tumorskih ćelija PD-L1 ≥ 1% koji su prethodno primili neoadjuvantnu terapiju cisplatina (n = 118), DFS HR iznosio je 0,37 (95% CI: 0,22; 0,64), pri čemu medijana DFS u grupi koja je primala nivolumab nije dostignuta, dok je u grupi koja je primala placebo iznosio 8,41 mesec. U podgrupi pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% koji prethodno nisu primili neoadjuvantnu terapiju cisplatina (n = 164) DFS HR iznosio je 0,69 (95% CI: 0,44; 1,08), pri čemu je medijana DFS u grupi koja je primala nivolumab iznosila 29,67 meseci, dok je u grupi koja je primala placebo iznosila

11,37 meseci.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u terapiji pacijenata sa metastatskim CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H ispitivale su se u multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2 sa jednom grupom pacijenata (CA209142).

U studiju su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 godina ili više) sa lokalno utvrđenim statusom dMMR ili MSI-H kojima je bolest uznapredovala tokom ili nakon prethodne terapije fluoropirimidinom i oksaliplatinom ili irinotekanom, odnosno koji nisu podnosili takvu terapiju. Pacijentima koji su poslednju prethodnu terapiju primili u adjuvantnim uslovima bolest je morala uznapredovati tokom ili u toku 6 meseci od završetka adjuvantne hemioterapije. Pacijenti su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, a uključivali su se u ispitivanje nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva.

Ukupno je 119 pacijenata bilo lečeno nivolumabom u dozi od 3 mg/kg primenjenim intravenski tokom 60 minuta u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg primenjenim intravenski tokom 90 minuta svake 3. nedelje za prve 4 doze, nakon čega je sledila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake

2. nedelje. Lečenje se nastavilo sve dok je bila prisutna klinička korist ili do trenutka kad pacijent više nije mogao podnositi lečenje. Tumorske ocene prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedelja tokom prve 24 nedelje, a zatim svakih 12 nedelja. Primarna mera ishoda bio je ORR prema oceni ispitivača. Sekundarne mere ishoda bile su ORR i stopa kontrole bolesti prema oceni BICR. Analiza ORR-a uključivala je trajanje odgovora i vreme do odgovora. Eksploracijske mere ishoda uključivale su PFS i OS.

Medijana uzrasta iznosila je 58 godina (raspon: 21 - 88), uz 32% pacijenata uzrasta od ≥ 65 godina i 9% uzrasta od ≥ 75 godina; 59% ispitanika bili su muškarci, a 92% pacijenti bele rase. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45%) ili 1 (55%), 25% pacijenata imalo je mutaciju gena BRAF, 37% mutaciju gena KRAS, dok kod njih 12% mutacijski status nije bio poznat. Od 119 lečenih pacijenata, njih 109 prethodno je primalo hemioterapiju na bazi fluoropirimidina za metastatsku bolest, a njih 9 u adjuvantnim uslovima. Pre uključivanja u ispitivanje, 118 od 119 (99%) lečenih pacijenata primalo je fluorouracil, njih 111 (93%) primalo je oksaliplatin, a 87 (73%) pacijenata primalo je irinotekan u okviru prethodnih terapija; 82 (69%) pacijenta prethodno je lečeno fluoropirimidinom, oksaliplatinom i irinotekanom. Dvadeset tri posto (23%) pacijenata prethodno je primilo 1 terapiju, njih 36% prethodno je primilo 2 terapije, 24% pacijenata prethodno je primilo 3 terapije, dok je 16% pacijenata prethodno primilo 4 ili više terapija; 29% pacijenata prethodno je lečeno inhibitorom EGFR-a.

Rezultati efikasnosti (minimalno praćenje od 46,9 meseci; medijana praćenja od 51,1 meseca) prikazani su u Tabeli 37.

Tabela 37: Rezultati efikasnosti (CA209142)*

nivolumab + ipilimumab (n = 119)

Potvrđen objektivan odgovor, n (%) 77 (64,7) (95% CI) (55,4; 73,2)

Potpuni odgovor, n (%) 15 (12,6)

Delimičan odgovor, n (%) 62 (52,1)

Stabilna bolest, n (%) 25 (21,0)

Trajanje odgovora

Medijana (raspon) u mesecima ND (1,4; 58,0+)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,8 (1,1; 37,1)

* prema oceni ispitivača

“⁺” označava cenzurirano posmatranje ND = nije dostignuto

ORR prema oceni BICR iznosio je 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), uključujući stopu potpunog odgovora od 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), stopu delimičnog odgovora od 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) i stabilnu bolest prijavljenu kod 22,7% pacijenata. Ocene BICR načelno su bile u skladu sa ocenom ispitivača. Potvrđeni odgovori posmatrani su nezavisno od statusa mutacije gena BRAF ili KRAS i nivoa tumorske ekspresije PD-L1.

Od 119 pacijenata, njih 11 (9,2%) bilo je uzrasta ≥ 75 godina. ORR prema oceni ispitivača među pacijentima uzrasta ≥ 75 godina iznosio je 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).

Planocelularni karcinom jednjaka

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u monoterapiji kod prethodno lečenih pacijenata (ONO-4538-24/ CA209473)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 240 mg kao monoterapije za lečenje pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (OSCC) procenjivane su u otvorenoj kliničkoj studiji faze 3, randomizovanoj, sa aktivnim lekom- komparatorom (ONO-4538-24/CA209473). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti (starosti od 20 ili više godina) koji su bili refraktorni na najmanje jedan kombinovani protokol na bazi fluoropirimidina i platine ili koji takav protokol nisu podnosili, a uključivali su se nezavisno od stepena tumorske ekspresije PD-L1. U studiju nisu bili uključeni pacijenti refraktorni na terapiju taksanima ili oni koji takvo lečenje nisu podnosili, pacijenti sa metastazama u mozgu koje su bile simptomatske ili su zahtevale lečenje, pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva, kao ni pacijenti sa primetnom invazijom tumora u organe susedne jednjaku (npr. aortu ili respiratorni trakt).

Ukupno 419 pacijenata je bilo randomizovano u odnosu 1:1 za primanje nivolumaba u dozi od 240 mg intravenski tokom 30 minuta svake 2. nedelje (n=210) ili hemioterapije na bazi taksana prema izboru ispitivača: docetaksela (n=65) u dozi od 75 mg/m² intravenski svake 3. nedelje ili paklitaksela (n=144) u dozi od 100 mg/m² intravenski jednom nedeljno tokom 6 nedelja, nakon čega je usledila pauza od nedelju dana. Randomizacija je bila stratificirana prema geografskoj lokaciji (Japan vs. ostatak sveta), broju organa zahvaćenih metastazama (≤ 1 vs. ≥ 2) i tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 1% vs. < 1% ili neutvrđeno). Terapija se nastavljala do progresije bolesti prema proceni ispitivača u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Procena tumora vršila se svakih 6 nedelja tokom prvih godinu dana, a zatim svakih 12 nedelja. Lečenje nakon prvobitne progresije bolesti prema proceni ispitivača bilo je dopušteno kod pacijenata koji su primali nivolumab kod kojih nije došlo do rapidne progresije oboljenja, koji su prema proceni ispitivača ostvarivali korist, koji su podnosili lečenje, imali stabilan funkcionalni status, odnosno kod kojih lečenje nakon progresije ne bi odložilo neminovnu intervenciju radi sprečavanja

ozbiljnih komplikacija povezanih s progresijom bolesti (npr. metastaze u mozgu). Primarna mera ishoda za efikasnost je bio OS. Ključne sekundarne mere ishoda za efikasnost su bile ORR i PFS prema oceni ispitivača. Vršene su dodatne analize unapred određenih podgrupa radi ocene efikasnosti prema tumorskoj ekspresiji PD-L1, uz unapred definisan nivo od 1%. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Početne karakteristike su generalno bile uravnotežene kod obe grupe. Medijana starosti iznosila je 65 godina (raspon: 33 - 87 ), 53% pacijenata imalo je ≥ 65 godina, dok je njih 10% imalo ≥ 75 godina, 87% ispitanika činili su muškarci, 96% bili su Azijci, a 4% su bili bele rase. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (50%) ili 1 (50%).

Uz minimalno praćenje od 17,6 meseci, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a kod pacijenata randomizovanih za lečenje nivolumabom u odnosu na one koji su primali hemioterapiju na bazi taksana prema izboru ispitivača. Rezultati za efikasnost su prikazani u Tabeli 38 i na Slici 25.

Smrt tokom prva 2,5 meseci zabeležena je u većem stepenu kod pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom (32/210, 15,2%) nego u onoj koja je primala hemioterapiju (15/209, 7,2%). Nisu utvrđeni specifični faktori povezani s ranim nastupom smrti.

Tabela 38: Rezultati za efikasnost (ONO-4538-24/CA209473)

Događaji 160 (76%) 173 (83%)

Hazard ratio (95% CI)^b 0,77 (0,62; 0,96)

p-vrednost^c 0,0189

Medijana (95% CI) (meseci) 10,9 (9,2; 13,3) 8,4 (7,2; 9,9)

(95% CI) (13,7; 26,0) (15,4; 28,8)

Potpun odgovor 1 (0,6%) 2 (1,3%)

Delimičan odgovor 32 (18,7%) 32 (20,3%)

Stabilna bolest 31 (18,1%) 65 (41,1%)

Medijana trajanja odgovora (95% CI) (meseci) 6,9 (5,4; 11,1) 3,9 (2,8; 4,2)

^a Na osnovu analize podataka prikupljenih u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT).

b Na osnovu stratificiranog modela proporcionalnih hazarda.

c Na osnovu stratificiranog log-rang testa.

^d Na osnovu analize podataka prikupljenih kod pacijenata kod kojih se mogao oceniti odgovor (engl. response evaluable set, RES), n=171 u grupi lečenoj nivolumabom i n=158 u grupi lečenoj hemioterapijom prema izboru ispitivača.

e Nije značajno, p-vrednost: 0,6323.

Verovatnoća ukupnog preživljavanja (%)

Slika 25: Kaplan-Meierove krive za OS (ONO-4538-24/CA209473)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab

210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0

Hemioterapija prema izboru ispitivača

209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0

──── Nivolumab Hemioterapija prema izboru ispitivača

Od 419 pacijenata, njih 48% imalo je tumorsku ekspresiju PD-L1 ≥ 1%. Preostalih 52% pacijenata imalo je tumorsku ekspresiju PD-L1 < 1%. Hazard ratio za OS u podgrupi sa tumorom pozitivnim na PD-L1 iznosio je 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94), uz medijanu preživljenja od 10,9 meseci u skupini liječenoj nivolumabom i 8,1 mesec u onoj koja je primala hemioterapiju na bazi taksana prema izboru ispitivača. U podgrupii pacijenata sa OSCC čiji je tumor bio negativan na PD-L1, koeficijent rizika za OS iznosio je 0,84 (95% CI: 0,62; 1,14), uz medijanu preživljavanja od 10,9 meseci u grupi lečenoj nivolumabom i 9,3 meseci u onoj koja je primala hemioterapiju.

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju i nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom prema hemioterapiji u prvoj liniji lečenja (CA209648) Bezbednost i efikasnost nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom procenjene su u randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj, otvorenoj studiji (CA209648). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) sa prethodno nelečenim, neresektabilnim, uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim OSCC. Pacijenti su bili uključeni u studiju nezavisno od njihovog tumorskog statusa PD-L1, a ekspresija PD-L1 tumorskih ćelija je određena korišćenjem PD-L1 IHC 28-8pharmDx. Uslov je bio da pacijenti imaju potvrđen planocelularni ili adenoplanocelularni karcinom jednjaka koji nije pogodan za hemioradioterapiju i/ili hirurški zahvat.

Prethodna adjuvantna, neoadjuvantna ili definitivna hemioterapija, radioterapija ili hemioradioterapija bile su dopuštene ako su primenjene u sklopu protokola sa ciljem izlečenja pre uključivanja u studiju. Pacijenti sa

početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, anamnezom postojećih metastaza u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću, pacijenti koji su primali sistemske kortikosteroide ili imunosupresive ili pacijenti sa visokim rizikom od krvarenja ili fistule zbog vidljive invazije tumora u organe u neposrednoj blizini tumora jednjaka nisu bili uključeni u ispitivanje. Randomizacija je bila stratificirana prema statusu tumorske ekspresije

PD-L1 (≥ 1% naspram < 1% ili neodređeno), geografskoj regiji (Istočna Azija naspram ostatka Azije naspram ostatka svijeta), funkcionalnom ECOG statusu (0 naspram 1) i broju organa zahvaćenih metastazama (≤ 1 naspram ≥ 2).

Ukupno je 970 pacijenata bilo randomizovano za primenu nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (n = 325), nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom (n = 321) ili hemioterapije (n = 324). Od tih pacijenata njih 473 je imalo ekspresiju PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%: 158 u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom, 158 u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 157 u grupi koja je primala hemioterapiju. Pacijenti u grupi koja je primala nivolumab i

ipilimumab primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja, a pacijenti u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom primali su nivolumab u dozi od 240 mg svake 2 nedelje 1. i 15. dana, fluorouracil u dozi od 800 mg/m² na dan intravenski od 1. do 5. dana (tokom 5 dana) i cisplatin u dozi od 80 mg/m² intravenski 1. dana

(4-nedeljnog ciklusa). Pacijenti u grupi koja je primala hemioterapiju primali su fluorouracil u dozi od 800 mg/m² na dan intravenski od 1. do 5. dana (tokom 5 dana) i cisplatin u dozi od 80 mg/m² intravenski

1. dana (4-nedeljnog ciklusa). Lečenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca. Pacijenti u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom koji su prekinuli lečenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su nastaviti da primaju nivolumab u monoterapiji. Pacijenti u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom kod kojih je prekinuto lečenje fluorouracilom i/ili cisplatinom mogli su nastaviti da primaju druge sastojke protokola lečenja.

Osnovne karakteristike između lečenih grupa su generalno bile ujednačene. Kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 tumorskih ćelija ≥ 1%, medijana uzrasta je bila 63 godine (raspon: 26 - 85 godina), 8,2% pacijenata bilo je ≥ 75 godina, 81,8% bili su muškarci, 73,1% Azijati, a 23,3% su bili pacijenti bele rase. Pacijenti su imali histološki potvrđen planocelularni karcinom (98,9%) ili adenoplanocelularni karcinom (1,1%) jednjaka. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45,2%) ili 1 (54,8%).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju

Primarne mere ishoda efikasnosti bile su PFS (prema oceni BICR-a) i OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%. Sekundarne mere ishoda prema unapred utvrđenom hijerarhijskom testiranju bile su OS, PFS (prema oceni BICR-a) i ORR (prema oceni BICR-a) kod svih randomizovanih pacijenata. Procene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedelja do

48. nedelje, uključujući i tu nedelju, a nakon toga svakih 12 nedelja.

U trenutku izvođenja primarne unapred utvrđene analize, uz minimalno praćenje od 13,1 meseca, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama

≥ 1%. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 39.

Tabela 39: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)

a Fluorouracil i cisplatin.

b Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

c Na osnovu stratifikovanog dvostranog log-rang testa.

d Na osnovu procene prema Kaplan-Meieru.

e Prema oceni BICR-a.

Poboljšanja OS zapažena u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka nakon minimalnog praćenja od

20 meseci bila su u skladu sa onim zabeleženim u primarnoj analizi. Medijana OS iznosila je 13,70 meseci (95% CI: 11,24; 17,41) za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom naspram 9,07 meseci (95% CI: 7,69;

10,02) za hemioterapiju (HR = 0,63; 95% CI: 0,49; 0,82). Medijana PFS iznosila je 4,04 meseca (95% CI:

2,40; 4,93) za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu na 4,44 meseca (95% CI: 2,89; 5,82) za

hemioterapiju (HR = 1,02; 95% CI: 0,77; 1,34). ORR je iznosio 35,4% (95% CI: 28,0; 43,4) uz nivolumab u

kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu na 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) za hemioterapiju.

Kaplan-Meierove krive za OS nakon minimalnog praćenja od 20 meseci prikazane su na Slici 26.

Verovatnoća preživljavanja

Slika 26: Kaplan-Meierove krive za OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0

Hemioterapija

157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0

──── Nivolumab + ipilimumab (događaji: 119/158), medijana i 95% CI: 13,70 (11,24; 17,41)

−−🞥−− Hemioterapija (događaji: 130/157), medijana i 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02) Zasnovano na podacima prikupljenim do: 23. avgusta 2021., minimalno praćenje od 20 meseci

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju

Primarne mere ishoda efikasnosti bile su PFS (prema oceni BICR-a) i OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%. Sekundarne mere ishoda prema unapred utvrđenom hijerarhijskom testiranju bile su OS, PFS (prema oceni BICR-a) i ORR (prema oceni BICR-a) kod svih randomizovanih pacijenata. Procene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedelja do

48. nedelja (uključujući i tu nedelju), a nakon toga svakih 12 nedelja.

U trenutku izvođenja primarne unapred utvrđene analize, uz minimalno praćenje od 12,9 meseci, studija je pokazala statistički značajno poboljšanje OS i PFS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 40.

Tabela 40: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)

a Fluorouracil i cisplatin.

b Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

c Na osnovu stratifikovanog dvostranog log-rang testa.

d Na osnovu procene prema Kaplan-Meieru.

e Prema oceni BICR-a.

Poboljšanja OS zapažena u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka nakon minimalnog praćenja od

20 meseci bila su u skladu s onima zabeleženima u primarnoj analizi. Medijana OS iznosila je 15,05 meseci (95% CI: 11,93; 18,63) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom prema 9,07 meseci (95% CI: 7,69;

10,02) za hemioterapiju (HR = 0,59; 95% CI: 0,46; 0,76). Medijana PFS iznosila je 6,93 meseca (95% CI:

5,68; 8,35) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom naspram 4,44 meseca (95% CI: 2,89; 5,82) za

hemioterapiju (HR = 0,66; 95% CI: 0,50; 0,87). ORR je iznosio 53,2% (95% CI: 45,1; 61,1) za nivolumab u

kombinaciji sa hemioterapijom naspram 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) za hemioterapiju.

Kaplan-Meierove krivje za OS i PFS uz minimalno praćenje od 20 meseci prikazane su na Slikama 27 i 28.

Verovatnoća preživljavanja

Slika 27: Kaplan-Meierove krive za OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + hemioterapija

158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 ^{0 0}

Hemioterapija

157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0

──∆── Nivolumab + hemioterapija (događaji: 118/158), medijana i 95% CI: 15,05 (11,93; 18,63)

−−🞥−− Hemioterapija (događaji: 130/157), medijana i 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02)

Zasnovano na podacima prikupljenima do: 23. avgusta 2021., minimalno praćenje od 20 meseci

Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Slika 28: Kaplan-Meierove krive za PFS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)

Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + hemioterapija

158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0

Hemioterapija

157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0

──∆── Nivolumab + hemioterapija (događaji: 123/158), medijana i 95% CI: 6,93 (5,65; 8,35)

−−🞥−− Hemioterapija (događaji: 101/157), medijana i 95% CI: 4,44 (2,89; 5,82)

Zasnovano na podacima prikupljenim do: 23. avgusta 2021., minimalno praćenje od 20 meseci

Adjuvantna terapija karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u monoterapiji za adjuvantnu terapiju karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja procenjivale su se u multicentričnoj, randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji faze 3 (CA209577).

U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti koji su prethodno primili hemioradioterapiju, nakon koje su bili podvrgnuti potpunoj hirurškoj resekciji karcinoma unutar 16 nedelja pre randomizacije i koji su imali rezidualnu patološku bolest koju je potvrdio ispitivač, uz najmanje ypN1 ili ypT1. U studiju nisu bili uključeni pacijenti s početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, kao ni oni koji pre hirurškog zahvata nisu istovremeno primili hemoradioterapiju i oni koji su imali resektabilnu bolest stadijuma IV, aktivnu autoimunu bolest ili medicinska stanja koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva. Pacijenti su bili uključeni u studiju nezavisno od nivoa tumorske ekspresije PD L1.

Ukupno je 794 pacijenta bilo randomizirano u odnosu 2:1 za primanje nivolumaba u dozi od 240 mg (n=532) ili placeba (n=262). Pacijenti su prvih 16 nedelja nivolumab primali intravenski tokom 30 minuta svake 2 nedelje, a od 17. nedelje nadalje primali su dozu od 480 mg u obliku infuzije tokom 30 minuta svake 4 nedelje. Placebo se pacijentima primenjivao tokom 30 minuta prema istom rasporedu primene kao i za

nivolumab. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu tumorske ekspresije PD L1 (≥ 1% naspram < 1% ili neodređeno ili se ne može proceniti), statusu patoloških limfnih čvorova (pozitivan ≥ ypN1 ili negativan ypN0) i histološkim vrednostima (planocelularni ili adenokarcinom). Lečenje se nastavilo do recidiva bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tokom ukupnog vremena od najviše godinu dana. Primarna mera ishoda za efikasnost bilo je preživljavanje bez znakova bolesti (DFS) prema oceni ispitivača, koje se definisalo kao vreme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalnog, regionalnog ili udaljenog od mesta resekcije primarnog tumora) ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god je nastupilo prvo. Lečeni pacijenti podvrgavali su se snimanju radi utvrđivanja recidiva tumora svakih 12 nedelja tokom prve 2 godine, a zatim najmanje jednom svakih 6 - 12 meseci od 3. do 5. godine.

Početne karakteristike u načelu su bile ujednačene između dve lečene grupe. Medijana uzrasta iznosila je 62 godine (raspon: 26-86), pri čemu je 36% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih 5% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bili su pacijenti bele rase (82%) i muškarci (85%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (58%) ili 1 (42%).

U trenutku sprovođenja primarne unapred specificirane interim analize (uz minimalno praćenje od 6,2 meseca i medijana praćenja od 24,4 meseca) ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje DFS a kod pacijenata randomizovanih za lečenje nivolumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Medijana DFS a prema proceni ispitivača iznosila je 22,41 mesec (95% CI: 16,62; 34,00) uz nivolumab naspram 11,04 meseca (95% CI: 8,34; 14,32) uz placebo, uz HR od 0,69 (96,4% CI: 0,56; 0,86) i p vrednost < 0,0003. Primarna analiza DFS a uključivala je cenzurisanje za novu antitumorsku terapiju. Rezultati za DFS bili su dosledni uz cenzurisanje za novu antitumorsku terapiju i bez takvog cenzurisanja. Poboljšanje DFS a potvrđeno je u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka za DFS, uz minimalno praćenje od 14 meseci i medijani praćenja od 32,2 meseca. Rezultati za efikasnost iz te deskriptivne sekundarne analize prikazani su u Tabeli 41 i na Slici 29.

Tabela 41: Rezultati efikasnosti (CA209577) nivolumab

(n = 532)

Preživljavanje bez znakova bolestia uz minimalno praćenje od 14 mesecic

placebo (n = 262)

a Na osnovu podataka za sve randomizovane pacijente.

b Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

c Deskriptivna analiza utemeljena na podacima prikupljenima do 18. februara 2021

Verovatnoća preživljavanja bez znakova bolesti

Slika 29: Kaplan-Meierove krive za DFS (CA209577)

Preživljenje bez znakova bolesti (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab

532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0

Placebo

262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0

Nivolumab (događaji: 268/532), medijana i 95% CI: 22,41 (16,95; 33,64)

Placebo (događaji: 171/262), medijan i 95% CI: 10,35 (8,31; 13,93)

Na osnovu podataka prikupljenih do 18. februara 2021; minimalno praćenje 14 meseci

Korisni učinci na DFS primećeni su nezavisno od histoloških karakteristika bolesti i ekspresiji PD L1.

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 240 mg svake 2 nedelje ili 360 mg svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom (doza i raspored primene nivolumaba zavisili su od hemoterapijskog protokola koji se primenjivao; videti u nastavku) ocenjivali su se u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209649). U istudiju su bili uključeni odrasli pacijenti (18 ili više godina) sa prethodno nelečenim uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju (uključujući inhibitore HER2) i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od PD-L1 statusa tumorskih ćelija, a ekspresija PD-L1 na tumorskim ćelijama određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Sprovedena je retrospektivna ponovna procena tumorskog PD-L1 statusa pacijenta na osnovu CPS-a, za koju su upotrijebljeni tumorski uzorci sa obojenjem PD-L1 korišteni za randomizaciju. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa potvrđenim HER2-pozitivnim tumorima, početnim funkcionalnim ECOG statusom ≥ 2, nelečenim metastazama u centralnom nervnom sistemu, aktivnom, potvrđenom ili suspektnom autoimunom

bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva. U studiju su bila uključena ukupno 643 pacijenta sa neutvrđenim HER2 statusom (40,3% ispitivane populacije). Randomizacija je bila stratifikovana prema PD-L1 statusu tumorskih ćelija (≥ 1% prema < 1% ili neodređeno), regiji (Azija prema SAD prema ostatku sveta), funkcionalnom ECOG statusu (0 prema 1) i primenjenom hemoterapijskom protokolu. Hemioterapija se sastojala od protokola FOLFOX (fluorouracil, leukovorin i oksaliplatin) ili CapeOX (kapecitabin i oksaliplatin).

Ukupno je 1581 pacijent bio randomizovan za primanje nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom ili samo hemioterapije. Od tih pacijenata, njih 955 imalo je ekspresiju PD-L1 uz CPS ≥ 5 (473 u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 482 u grupi koja je primala hemioterapiju). Pacijenti lečeni nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom primali su ili nivolumab u dozi od 240 mg intravenskom infuzijom tokom 30 minuta u kombinaciji sa protokolom FOLFOX (oksaliplatin 85 mg/m², leukovorin 400 mg/m² i fluorouracil 400 mg/m² intravenski 1. dana i fluorouracil 1200 mg/m² intravenski kontinuiranom infuzijom tokom 24 sata na dan ili u skladu s lokalnom standardnom praksom 1. i 2. dana) svake 2 nedelje ili nivolumab u dozi od 360 mg intravenskom infuzijom tokom 30 minuta u kombinaciji sa protokolom CapeOX (oksaliplatin 130 mg/m² intravenski 1. dana i kapecitabin 1000 mg/m² peroralno dva puta dnevno od 1. do 14. dana) svake 3 nedelje. Lečenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca za monoterapiju nivolumabom. Pacijenti koji su primali nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i kojima je prekinuta primena hemioterapije mogli su nastaviti da primaju monoterapiju nivolumabom u dozi od 240 mg svake 2 nedelje, 360 mg svake 3 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje do najviše 24 meseca nakon početka lečenja. Procena tumora sprovodila se svakih 6 nedelja do 48. nedelje (uključujući i tu nedelju), a nakon toga svakih 12 nedelja.

Osnovne karakteristike su generalno bile uravnotežene među lečenim grupama. Kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 medijana uzrasta iznosila je 62 godine (raspon: 18 – 90), pri čemu je 11% pacijenata imalo ≥ 75 godina, 71% pacijenta bili su muškarci, 25% Azijci, a 69% bele rase. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (42%) ili 1 (58%). Lokacije tumora bile su distribuirane na želudac (70%), gastroezofagealni spoj (18%) i jednjak (12%).

Primarne mere ishoda efikasnosti bile su PFS (prema oceni BICR-a) i OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 na osnovu testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Sekundarne mere ishoda prema unapred utvrđenom hijerarhijskom testiranju bile su OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 1 i kod svih randomizovanih pacijenata; dodatne mere ishoda uključivale su ORR (prema oceni BICR-a) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 i kod svih randomizirovanih pacijenata. U trenutku sprovoženja primarne unapred utvrđene analize, uz minimalno praćenje od 12,1 meseca, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a kod pacijenata as ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5. Medijana OS-a iznosila je 14,4 meseca (95% CI: 13,1; 16,2) uz nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 11,1 mesec (95% CI:

10,0; 12,1) uz hemioterapiju (HR = 0,71; 98,4% CI: 0,59; 0,86; p-vrednost < 0,0001). Medijana PFS-a iznosila je 7,69 meseci (95% CI: 7,03; 9,17) uz nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 6,05 meseci (95% CI: 5,55; 6,90) uz hemioterapiju (HR = 0,68; 98% CI: 0,56; 0,81; p-vrednost < 0,0001). ORR je

iznosio 60% (95% CI: 55; 65) uz nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 45% (95% CI: 40; 50) uz hemioterapiju.

Poboljšanja OS-a primećena u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka nakon minimalnog praćenja od 19,4 meseca odgovarala su onima zabeleženima u primarnoj analizi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 42 i na Slikama 30 i 31.

Tabela 42: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 (CA209649)

a Deskriptivna analiza zasnovana na podacima prikupljenim do 4. januara 2021.

b Na osnovu stratificikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

c Procena prema Kaplan-Meieru.

d Potvrdio BICR.

e Na osnovu podataka o pacijentima sa merljivom bolešću na početku ispitivanja.

Verovatnoća preživljavanja

Slika 30: Kaplan-Meierove krive za OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 (CA209649)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + hemioterapija

473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0

Hemioterapija

482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 ^{0 0}

Nivolumab + hemioterapija (događaji: 344/473), medijana i 95% CI: 14,42 (13,14; 16,26)

Hemioterapija (događaji: 397/482), medijana i 95% CI: 11,10 (10,02; 12,09) Minimalno praćenje od 19,4 meseca.

Slika 31:Kaplan-Meierove krive za PFS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 (CA209649)

Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + hemioterapija

473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0

Hemioterapija

482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0

• △ Nivolumab + hemioterapija (događaji: 342/473), medijana i 95% CI: 8,31 (7,03; 9,26)

Hemioterapija (događaji: 397/482), medijana i 95% CI: 6,05 (5,55; 6,90)

Minimalno praćenje od 19,4 meseca

Pedijatrijska populacija

Otvorena studija faze 1/2 (CA209070)

Studija CA209070 je bila otvorena, jednostruka, potvrda doze i proširenja doze, faza 1/2 studija nivolumaba kao monoterapije i u kombinaciji sa ipilimumabom kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa rekurentnim ili refraktornim solidnim ili hematološkim tumorima, uključujući neuroblastom, osteosarkom, rabdomiosarkom, Juingov sarkom, uznapredovali melanom, cHL i ne-Hodgkin limfom (NHL). Među 126 lečenih pacijenata, 97 su bili pedijatrijski pacijenti uzrasta od 12 meseci do < 18 godina. Od 97 pedijatrijskih pacijenata, 64 je lečeno monoterapijom nivolumabom (3 mg/kg primenjeno intravenozno tokom 60 minuta svake 2 nedelje), a 33 je lečeno nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (nivolumab 1 mg/kg ili 3 mg/kg primenjen intravenski tokom 60 minuta u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg primenjenim intravenski tokom 90 minuta svake 3 nedelje tokom prve 4 doze, nakon čega sledi nivolumab u dozi od 3 mg/kg kao monoterapija svake 2 nedelje). Pacijenti su primali nivolumab kao monoterapiju u proseku od 2 doze (opseg: 1, 89) ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom za medijanu od 2 doze (opseg: 1, 24). Glavne primarne mere ishoda bile su bezbednost, podnošljivost i antitumorska aktivnost procenjena deskriptivnim ORR i OS.

Među 64 pedijatrijska pacijenta lečena monoterapijom nivolumabom, 60 su bili pacijenti čiji odgovor se mogao proceniti (melanom n = 1, solidni tumori n = 47 i hematološki tumori n = 12). Kod 48 pedijatrijskih pacijenata sa melanomom ili solidnim tumorima čiji odgovor se mogao proceniti, nisu primećeni objektivni odgovori. Kod 12 pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim tumorima čiji se odgovor mogao proceniti, ORR je bio 25,0% (95% CI: 5,5, 57,2), uključujući 1 potpuni odgovor u cHL i 2 delimična odgovora, jedan u cHL i drugi u NHL. U deskriptivnim analizama za 64 pedijatrijska pacijenta lečena monoterapijom nivolumabom, medijana OS je bila 6,67 meseci (95% CI: 5,98, NA); 6,14 meseci (95% CI: 5,39, 24,67) za pacijente sa melanomom ili solidnim tumorima, a nije postignut za pacijente sa hematološkim tumorima.

Među 30 pedijatrijskih pacijenata čiji odgovor je mogao da se proceni koji su lečeni nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (solidni tumori koji nisu samo melanom), nisu primećeni objektivni odgovori. Za 33 pedijatrijska pacijenta lečena nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom, medijana OS je bila 8,25 meseci (95% CI: 5,45, 16,95) u deskriptivnoj analizi.

Otvorena studija faze 1b/2 (CA209908)

Studija CA209908 bila je otvorena, sekvencijalna, klinička studija faze 1b/2 u kojoj su se ispitivali nivolumab kao monoterapija i nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa primarnim malignitetima CNS-a visokog stepena, uključujući difuzni intrinzični pontinski gliom (DIPG), gliom visokog stepena nediferenciranosti, meduloblastom, ependimom i druge rekurentne podtipove CNS maligniteta visokog stepena nediferenciranosti (npr. pineoblastom, atipični teratoidni/rabdoidni tumor i embrionalne tumore CNS-a). Od 151 pedijatrijskog pacijenta (uzrasta od ≥ 6 meseci do < 18 godina) uključenih u studiju, njih 77 je lečeno nivolumabom u monoterapiji (3 mg/kg svake 2 nedelje), dok je njih 74 lečeno nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (nivolumab u dozi od 3 mg/ kg, zatim ipilimumab u dozi od 1 mg/kg, svake 3 nedelje za 4 doze, nakon čega sledi monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje). Primarne mere ishoda efikasnosti bile su OS u kohorti pacijenata sa DIPG i PFS koju su procenili ispitivači, na osnovu kriterijuma za procenu odgovora u neuroonkologiji (engl. Response Assessment in Neuro-oncology), za sve ostale tipove tumora. Medijana OS u kohorti pacijenata sa DIPG bila je 10,97 meseci (80% CI: 9,92, 12,16) kod pacijenata lečenih monoterapijom nivolumabom i 10,50 meseci (80% CI: 9,10, 12,32) kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom. Kod svih ostalih ispitivanih tipova tumora CNS-a kod pedijatrijskih pacijenata, medijana PFS se kretala u rasponu od 1,23 do 2,35 meseci kod pacijenata lečenih monoterapijom nivolumabom i u rasponu od 1,45 do 3,09 meseci kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom. U studiji nisu utvrđeni objektivni odgovori, osim kod jednog pacijenta sa ependimomom lečenog monoterapijom nivolumabom koji je imao delimičan odgovor. Rezultati za OS, PFS i ORR primećeni u studiji CA209908 ne ukazuju na klinički značajnu korist u odnosu na ono što se može očekivati u ovim populacijama pacijenata.

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja nivolumaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za terapiju malignih solidnih tumora i malignih neoplazmi limfnog tkiva (videti odeljak 4.2 za informacije primeni kod pedijatrijske populacije).

Bezbednost i efikasnost kod starijih pacijenata

Nisu prijavljene razlike u bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata starije životne dobi (≥65 godina) u odnosu na pacijente mlađe životne dobi (<65 godina). Podaci o pacijentima sa NSCLC, SCCHN ili adjuvantno lečenim melanomom i adjuvantno lečenim pacijentima s OC ili GEJC, starosne dobi od 75 godina i starijima su ograničeni, da bi se mogli doneti zaključci o primeni u toj populaciji. Podaci o pacijentima sa kHL starosne dobi od 65 godina i starijima su veoma ograničeni da bi mogli da se donesu zaključci o primeni leka u toj populaciji. Podaci prikupljeni od pacijenata sa MPM pokazali su višu stopu ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida lečenja zbog neželjenih reakcija kod osobama starosti od 75 ili više godina (68% odnosno 35%) u odnosu na sve pacijente koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (54% odnosno 28%).

Nivolumab monoterapija

Farmakokinetika (PK) nivolumaba je linearna u rasponu doza od 0,1 do 10 mg/kg. Na osnovu populacione PK analize, utvrđeno je da je geometrijska srednja vrednost klirensa (CL) nivolumaba 7,9 mL/h, poluvreme eliminacije 25,0 dana, a prosečna izloženost u stanju ravnoteže (steady-state) nakon primene doze od 3 mg/kg svake druge nedelje je 86,6 mikrograma/mL.

Klirens nivolumaba kod pacijenata sa kHL-om bio je približno 32% manji nego kod pacijenata sa NSCLC- om. Početni klirens nivolumaba kod adjuvantno lečenih pacijenata sa melanomom bio je približno 40% manji, a u stanju dinamičke ravnoteže približno 20% manji nego kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom. S obzirom na dostupne podatke o bezbednosti primene leka, navedena smanjenja klirensa nisu bila klinički značajna.

Metabolizam nivolumaba nema posebne karakteristike. Očekuje se da se nivolumab razgrađuje na manje peptide i aminokiseline istim kataboličkim procesima kao i endogeni IgG.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom

Kada je primenjivan nivolumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, klirens nivolumaba povećavo se za 29% a klirens ipilimimaba se povećavao za 9%, što se nije smatralo klinički značajnim. Kada je primenjivan nivolumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, klirens nivo lumaba povećavo se za 1%, a klirens ipilimimaba se smanjivao za 1,5%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Kod primene kombinovane terapije, klirens nivolumaba povećao se za 20% u prisustvu antitela na nivolumab, a klirens ipilimumaba povećao se za 5,7% u prisustvu antitela na ipilimumab. Navedene izmene se nisu smatrale klinički značajnim.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom

Prilikom primene nivolumaba u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i 2 ciklusa hemioterapije, klirens nivolumaba smanjio se za približno 10%, dok se klirens ipilimumaba povećao se za približno 22%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Posebne populacije

Populaciona PK analiza nije ukazala na razlike u klirensu nivolumaba zbog uzrasta, pola, rase, vrste solidnog tumora, veličine tumora i oštećenja funkcije jetre. Iako su ECOG status, početna brzina glomerularne filtracije (GFR), nivo albumina, telesna masa i blago oštećenje funkcije jetre uticali na klirens nivolumaba, taj efekat nije bio klinički značajan.

Pedijatrijska populacija

Za monoterapiju nivolumabom, očekuje se da će izloženost nivolumabu kod adolescenata od 12 godina i starijih čija je telesna masa najmanje 50 kg biti uporediva sa onima kod odraslih pacijenata u preporučenoj dozi. Doziranje zasnovano na telesnoj masi preporučuje se za adolescente od 12 godina i starije koji imaju manje od 50 kg.

Za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom, očekuje se da će izloženost nivolumabu i ipilimumabu kod adolescenata od 12 godina i starijih biti uporediva sa onima kod odraslih pacijenata pri preporučenoj dozi.

Oštećenje funkcije bubrega

Efekat oštećenja funkcije bubrega na klirens nivolumaba ocenjivao se kod pacijenata sa blagim (GFR <90 i

≥60 mL/min/1,73 m²; n=379), umerenim (GFR <60 i ≥30 mL/min/1,73 m²; n=179) ili teškim (GFR <30 i

≥15 mL/min/1,73 m²; n=2) oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥90 mL/min/1,73 m²; n=342) u populacionim PK analizama. Nisu primećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih sa normalnom funkcijom bubrega. Podaci o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu dovoljni da bi se mogli doneti zaključci o primeni u toj populaciji (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na klirens nivolumaba ocenjivao se kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin 1,0× do 1,5× od GGN ili AST >GGN, prema kriterijumima za disfunkciju jetre Nacionalnog instituta za rak; n=92) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcije jetre (ukupni bilirubin i AST ≤GGN; n=804) u populacionim PK analizama. Nisu primećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i onih sa normalnom funkcije jetre. Nivolumab se nije ispitivao kod pacijenata sa umerenim (ukupni bilirubin >1,5× do 3× GGN i bilo koja vrednost AST-a) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3× GGN i bilo koja vrednost AST-a) (videti odeljak 4.2).

natrijum-citrat, dihidrat natrijum-hlorid

manitol (E 421) dietilentriaminopentasirćetna kiselina polisorbat 80

natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima. Lek Opdivo ne sme da se daje infunzijom istovremeno sa drugim lekovima kroz isti infuzioni sistem.

Neotvorena bočica 3 godine

Rok upotrebe i uslovi čuvanja nakon pripreme infuzije:

Hemijska i fizička stabilnost leka Opdivo od trenutka pripreme infuzije dokazana je kao što je opisano u sledećoj tabeli (dato vreme podrazumeva i vreme potrebno za davanje infuzije):

Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljen rastvor za infuziju, bez obzira koji je od gore navedenih rastvora za infuziju korišćen za razblaživanje, mora se upotrebiti odmah nakon razblaživanja.

Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja do primene predstavljaju odgovornost korisnika i obično ne smeju biti duži od 7 dana na temperaturi od 2°C do 8°C ili 8 sati (od ukupno 7 dana čuvanja) na sobnoj temperaturi (≤ 25°C),. Tokom pripreme infuzije treba obezbediti aseptičko rukovanje lekom (videti odeljak 6.6).

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neotvorena bočica može se čuvati na kontrolisanoj sobnoj temperaturi do 25˚C i pri sobnom osvetljenju tokom najviše 48 sati.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x4mL:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica zapremine 10 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i tamnoplavim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 4 mL koncentrata.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x10mL:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica zapremine 10 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i sivim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 10 mL koncentrata.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x12mL:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica zapremine 25 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i plavim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 12 mL koncentrata.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x24mL:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica zapremine 25 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i mat crvenim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 24 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa lekom i Uputstvo za lek. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Pripremu leka sprovode za to obučeni zdravstveni radnici u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu aseptičnih uslova.

Priprema i primena

Izračunavanje doze

Možda je potrebno dati više od jedne bočice leka Opdivo, koncentrat za infuziju, da bi pacijent primio ukupnu dozu leka.

Nivolumab monoterapija:

Preporučena doza kod odraslih pacijenata iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase pacijenta, a u zavisnosti od indikacije (videti odeljak 4.2).

Melanom (uznapredovali ili adjuvantna terapija) kod adolescenata. Propisana doza za adolescente uzrasta 12 godina i starije čija je telesna masa najmanje 50 kg je 240 mg ili 480 mg. Za adolescente uzrasta 12 godina i starije čija je telesna masa manje od 50 kg, propisana doza se izražava u mg/kg. Na osnovu ove propisane doze, potrebno je izračunati ukupnu dozu koju treba dati.

• Ukupna doza nivolumaba u mg = pacijentova telesna masa u kg × propisana doza u mg/kg.

• Volumen koncentrata leka Opdivo za pripremu doze (mL) = ukupna doza u mg, podeljena sa 10 (jačina koncentrata leka Opdivo iznosi 10 mg/mL).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom:

Propisana doza za pacijenta izražava se u mg/kg. Na osnovu te propisane doze izračunajte ukupnu dozu koju treba primeniti (molimo videti u tekstu iznad).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod MPM

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod OSCC

Propisana doza se zasniva na telesnoj masi pacijenta (3 mg/kg) ili iznosi 360 mg nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom kod resektabilnog NSCLC

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom kod OSCC-a

Propisana doza za pacijenta iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom kod adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg ili 240 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom

Propisana doza za pacijenta iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase.

Priprema infuzije

Vodite računa da obezbedite aseptični postupak prilikom pripreme infuzije.

Lek Opdivo se može upotrebiti za intravensku primenu:

• bez razblaživanja, nakon prenosa u bocu za infuziju uz pomoć odgovarajućeg sterilnog šprica; ili

• nakon razblaživanja u skladu sa sledećim uputstvom:

• konačna koncentracija infuzije mora biti u rasponu od 1 do 10 mg/mL

• ukupan volumen infuzije ne sme preći 160 mL. Kod pacijenata telesne mase manje od 40 kg, ukupan volumen infuzije ne sme biti veći od 4 mL po kilogramu telesne mase.

  Lek Opdivo, koncentrat za infuziju se može razblažiti:

• rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%); ili

• rastvorom za infuziju glukoze 50 mg/mL (5%)

1. KORAK

   • Proverite da li Opdivo koncentrat za infuziju sadrži čestice i da li je promenio boju. Nemojte da tresete bočicu. Opdivo koncentrat za infuziju je bistra do opalescentna, bezbojna do bledožuta tečnost. Odbacite bočicu ako je rastvor zamućen, ako je promenio boju, ili sadrži druge čestice osim nekoliko providnih do beličastih čestica.

   • Izvucite potrebnu zapreminu Opdivo koncentrata za infuziju odgovarajućim sterilnim špricem.

2. KORAK

   • Koncentrat prebacite u sterilnu praznu staklenu bocu ili posudu za intravensku primenu (PVC ili poliolefin).

   • Ako je potrebno, razblažite ga sa odgovarajućom zapreminom 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze za infuziju. Da bi se olakšala priprema, koncentrat za infuziju se može direktno prebaciti u posudu sa odgovarajućom količinom 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze za infuziju.

   • Nežno promešajte infuziju okrećući posudu u rukama. Nemojte je tresti.

Primena

Infuzija leka Opdivo ne sme da se primeni kao brza intravenska ili bolus injekcija.

Infuzija leka Opdivo se primenjuje intravenski tokom perioda od 30 ili 60 minuta, zavisno od doze.

Lek Opdivo ne sme da se daje infuzijom istovremeno sa drugim lekovima kroz istu vensku liniju. Za infuziju upotrebite poseban infuzioni sistem.

Upotrebite infuzioni set, sterilan i apirogen in-line filter male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra).

Infuzija leka Opdivo je kompatibilna sa bocama od PVC-a i poliolefina, staklenim bocama, infuzionim kompletima od PVC-a i in-line filterima koji imaju polietersulfonske membrane sa veličinom pora od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra.

Nakon primene doze nivolumaba isperite liniju 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvorom glukoze za infuziju.

Odlaganje

Neupotrebljeni rastvor za infuziju ne sme se čuvati za kasniju ponovnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.