LYVAM® 500mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - LYVAM 500mg
Лек LYVAM је индикован као монотерапија у лечењу парцијалних напада са или без секундарне генерализације код одраслих пацијената и адолесцената старијих од 16 година са новодијагностикованом епилепсијом.
Лек LYVAM је индикован као додатна терапија у лечењу:
-
парцијалних напада, са или без секундарне генерализације, код одраслих, адолесцената, деце и одојчади старије од 1 месеца са епилепсијом;
-
миоклоничних напада код одраслих и адолесцената старијих од 12 година са јувенилном миоклоничном епилепсијом;
-
примарно генерализованих тонично-клоничних напада код одраслих и адолесцената старијих од 12 година са идиопатском генерализованом епилепсијом.
Дозирање
Парцијални напади
Препоручено дозирање за монотерапију (код старијих од 16 година) и додатну терапију је исто; као што је наведено у наставку.
Све индикације
Одрасли (≥ 18 година) и адолесценти (узраста од 12 до 17 година) телесне масе 50 kg или веће Почетна терапијска доза је 500 mg два пута дневно. Са овом дозом се може почети од првог дана лечења. Међутим, може се узети мања почетна доза од 250 mg два пута дневно, на основу процене лекара о смањењу напада у односу на потенцијална нежељена дејства. Доза се може повећати на 500 mg два пута дневно након две недеље.
У зависности од клиничког одговора и подношљивости, дневна доза се може повећати до 1500 mg два пута дневно. Доза се може повећавати или смањивати за по 250 mg или 500 mg сваке две до четири недеље.
Адолесценти (узраста од 12 до 17 година) телесне масе мање од 50 kg и деца старија од 1 месеца Лекар треба да пропише најприкладнији фармацеутски облик, паковање и јачину, у складу са телесном масом, узрастом и дозом. Видети део „Педијатријска популација“ за информације о прилагођавању дозирања према телесној маси.
Прекид терапије
У складу са важећом клиничком праксом, уколико је потребно да се прекине терапија леветирацетамом, препоручује се постепени прекид (нпр. код одраслих и адолесцената телесне масе веће од 50 kg: смањење за 500 mg два пута дневно сваке две до четири недеље; код одојчади старијe од 6 месеци, деце и адолесцената телесне масе мање од 50 kg: смањење дозе се не сме бити веће од 10
mg/kg два пута дневно на сваке две недеље; код одојчади (млађе од 6 месеци): смањење дозе не сме бити веће од 7mg/kg два пута дневно на сваке две недеље).
Посебне пoпулације
Старији пацијенти (65 година и старији)
Препоручује се прилагођавање доза код старијих пацијената са оштећеном функцијом бубрега (видети одељак „Пацијенти са оштећеном функцијом бубрега”).
Оштећење функције бубрега
Дневна доза мора бити индивидуално прилагођена у зависности од функције бубрега.
Код одраслих пацијената, потребно је придржавати се следеће табеле и прилагодити дозу као што је назначено. Да би се ова табела дозирања могла користити, потребна је процена клиренса креатинина (CLcr) у mL/min. CLcr у mL/min се може проценити из серумског креатинина (mg/dL), за одрасле и адолесценте телесне масе 50 kg и више, уз примену следеће формуле:
[140 - узраст (године) ] x телесна маса (kg)
CLcr (mL/min) = (x 0,85 за жене)
72 x серумски креатинин (mg/dL)
Затим се CLcr коригује за вредност телесне површине (BSA – body surface area) на следећи начин:
CLcr (mL/min)
CLcr (mL/min/1,73m2) = 1,73
BSA субјект (m2)
Прилагођавање дозирања код одраслих пацијената и адолесцената са телесном масом већом од 50 kg и веће са оштећеном функцијом бубрега:
| Група | Клиренс креатинина(mL/min/1,73m2) | Дозирање и учесталост примене |
| Нормална функција бубрега | ≥80 | 500 до 1500 mg два пута дневно |
| Благо оштећење | 50-79 | 500 до 1000 mg два пута дневно |
| Умерено оштећење | 30-49 | 250 до 750 mg два пута дневно |
| Тешко оштећење | <30 | 250 до 500 mg два пута дневно |
| Пацијенти у терминалној фази | - | 500 до 1000 mg један пут дневно (2) |
| болести бубрега који су на | ||
| дијализи(1) |
-
Првог дана терапије леветирацетамом препоручује се ударна доза од 750 mg.
-
Након дијализе, препоручује се додатна доза од 250 до 500 mg.
Код деце са оштећењем функције бубрега, потребно је подесити дозу леветирацетама на основу реналне функције, јер клиренс леветирацетама зависи од реналне функције. Ова препорука је заснована на испитивању извођеном на одраслим пацијентима са оштећењем функције бубрега.
CLcr (mL/min/1,73m2) се може проценити одређивањем креатинина у серуму (mg/dL), код адолесцената, деце и одојчади, уз примену следеће формуле (формула Schwartz):
CLcr (mL/min/1,73 m2) =
Висина (cm) x ks Серумски креатинин (mg/dL)
ks = 0,45 код одојчади рођених у термину, до 1. године живота; ks=0,55 деце млађе од 13 година и адолесценткиња; ks = 0,7 код адолесцената мушког пола
Прилагођавање дозирања код одојчади, деце и адолесцената телесне масе мање од 50 kg са оштећеном функцијом бубрега:
Група Клиренс креатинина (mL/min/1,73 m2) Дозе и учесталост примене(1) Одојчад од 1 до мање од 6 месеци Одојчад од 6 до 23 месеца, деца и адолесценти телеснемасне мање од 50 kg Нормална функција бубрега ≥ 80 7 до 21 mg/kg (0,07 до 0,21 mL/kg) двапута дневно 10 до 30 mg/kg (0,10 до 0,30 mL/kg) два путадневно Благо оштећење 50-79 7 до 14 mg/kg (0,07 до 0,14 mL/kg) двапута дневно 10 до 20 mg/kg (0,10 до 0,20 mL/kg) два путадневно Умерено оштећење 30-49 3,5 до 10,5 mg/kg(0,035 до 0,105mL/kg) два пута дневно 5 до 15 mg/kg (0,05 до 0,15 mL/kg) два пута дневно Тешко оштећење < 30 3,5 до 7 mg/kg (0,035до 0,07 mL/kg) два пута дневно 5 до 10 mg/kg (0,05 до0,10 mL/kg) два пута дневно Пацијенти у терминалној фази болести бубрега који суна дијализи -- 7 до 14 mg/kg (0,07до 0,14 mL/kg)једном дневно(2)(4) 10 до 20 mg/kg (0,10 до0,20 mL/kg) једномдневно (3) (5) -
За дозе лека мање од 250 mg, за дозе које нису дељиве са 250 mg, када препоручено дозирање не може бити постигнуто узимањем већег броја таблета и код пацијената који не могу да прогутају таблете, треба користити орални раствор леветирацетама.
-
Првог дана терапије леветирацетамом се препоручује ударна доза од 10,5 mg/kg (0,105 mL/kg).
-
Првог дана терапије леветирацетамом се препоручује ударна доза од 15 mg/kg (0,15 mL/kg).
-
Након дијализе препоручује се додатна доза од 3,5 до 7 mg/kg (0,035 do 0,07 mL/kg).
-
Након дијализе препоручује се додатна доза од 5 до 10 mg/kg (0,05 do 0,10 mL/kg).
-
Оштећење функције јетре
Није потребно прилагођавати дозу код пацијената са благим до умереним оштећењем функције јетре. Код пацијената са тешким оштећењем функције јетре клиренс креатинина може лажно показати нижи степен бубрежне инсуфицијенције. Зато се, када је клиренс креатинина < 60 mL/min/1,73 m2, препоручује смањење дневне дозе одржавања за 50%.
Педијатријска популација
Лекар треба да пропише најприкладнији фармацеутски облик и јачину лека, према телесној маси, узрасту и дози.
Фармацеутски облик таблета није прикладан за примену код одојчади и деце млађе од 6 година. Oрални раствор леветирацетама је најприкладнији фармацеутски облик за примену код ове популације. Поред тога, доступне јачине фармацеутског облика таблета нису одговарајуће за иницијално лечење деце телесне масе мање од 25 kg, за пацијенте који нису у могућности да прогутају таблете или за примену доза мањих од 250 mg. У свим наведеним случајевима треба користити орални раствор леветирацетама.
Монотерапија
Безбедност и ефикасност примене леветирацетама као монотерапије код деце и адолесцената млађих од 16 година нису установљене.
Нема доступних података.
Адолесценти (узраста 16 и 17 година) телесне масе 50 kg и вeће са парцијалним нападима са секундарном генерализацијом или без ње и новодијагностикованом епилепсијом.
Видети део „Одрасли (≥ 18 година) и адолесценти (узраста од 12 до 17 година) телесне масе 50 kg или веће“ у тексту изнад.
Додатна терапија код одојчади узраста од 6 до 23 месеца, деце (узраста од 2 до 11 година) и адолесцената (узраста од 12 до 17 година) телесне масе мање од 50 kg.
Орални раствор леветирацетама* је најприкладнији фармацеутски облик за примену код одојчади и деце млађе од 6 година.
Код деце узраста од 6 година и старије, орални раствор леветирацетама треба примењивати за дозе мање од 250 mg, за дозе које нису дељиве са 250 mg, односно када препоручено дозирање не може бити постигнуто узимањем већег броја таблета и код пацијената који не могу да прогутају таблете.
За све индикације треба примењивати најмању ефикасну дозу. Почетна доза за дете или адолесцента од 25 kg треба да буде 250 mg два пута дневно уз максималну дозу од 750 mg два пута дневно.
Дозирање код деце телесне масе 50 kg или веће је исто као и код одраслих за све индикације.
Видети део „Одрасли (≥18 година) и адолесценти (узраста од 12 до 17 година) телесне масе 50 kg или веће” за све индикације, у тексту изнад.
Додатна терапија за одојчад узраста од 1 до мање од 6 месеци Oрални раствор је фармацеутски облик за примену код одојчади.
*Лек LYVAM, орални раствор, није регистрован у Републици Србији.
У свим претходно наведеним случајевима треба користити орални раствор леветирацетама других произвођача, који је доступан на тржишту.
Начин примене
Филм таблете се примењују орално са доста течности и могу се узимати са или без хране. Након оралне примене може се осетити горак укус леветирацетама. Дневна доза се примењује у две једнаке подељене дозе.
Преосетљивост на леветирацетам или друге деривате пиролидона или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.
Ренална инсуфицијенција
Примена леветирацетам таблета код пацијената са оштећењем функције бубрега може захтевати прилагођавање дозе. Код пацијената са тешким оштећењем функције јетре, пре одређивања дозе се препоручује процена функције бубрега (видети одељак 4.2).
Акутно оштећење функције бубрега
Примена леветирацетама врло је ретко била повезана са акутним оштећењем функције бубрега, а може се појавити у распону од неколико дана до неколико месеци од почетка примене.
Крвна слика
Описани су ретки случајеви смањеног броја крвних ћелија (неутропенија, агранулоцитоза, леукопенија, тромбоцитопенија и панцитопенија) који су повезани са применом леветирацетама, обично на почетку лечења. Препоручује се да се уради комплетна крвна слика код пацијената који имају значајну слабост, повишену телесну температуру, понављајуће инфекције или поремећаје коагулације (видети одељак 4.8).
Самоубиство
Код пацијената који су на терапији антиепилептицима (укључујући и леветирацетам) забележено је самоубиство, покушај самоубиства и суицидне идеје и понашање. Мета анализа рандомизираних плацебо контролисаних студија са антиепилептицима је показала мало повећан ризик од суицидних мисли и понашања. Механизам овог ризика није познат.
Зато пацијенти треба да прате знаке депресије и/или суицидне идеје и понашања како би се применио одговарајући третман. Пацијенте (и старатеље пацијената) треба посаветовати да затраже медицинску помоћ уколико се јаве знаци депресије и/или суицидне идеје или понашања.
Неуобичајено и агресивно понашање
Леветирацетам може изазвати психотичне симптоме и абнормалности у понашању, укључујући раздражљивост и агресивност. Пацијенте који се лече леветирацетамом треба надгледати због појаве психијатријских знакова који указују на важне промене расположења и/или личности. Ако се такво понашање примети, треба размотрити прилагођавање лечења или постепено прекидање. Ако се разматра прекид терапије, погледајте одељак 4.2.
Погоршање напада
Као и код других врста антиепилептичних лекова, леветирацетам ретко може погоршати учесталост или тежину напада. Овај парадоксални ефекат је углавном забележен у првом месецу након започињања или повећања дозе леветирацетама и био је реверзибилан након прекида или смањења дозе. Пацијентима треба саветовати да се одмах обрате лекару у случају погоршања епилепсије. Смањење ефикасности или погоршање напада је, на пример, пријављено код пацијената са епилепсијом повезаном са мутацијом алфа подјединице 8 (SCN8A) натријум волтажних канала.
Продужење QТ интервала на електрокардиограму
Ретки случајеви продужења QТ интервала на ЕКГ-у примећени су током постмаркетиншког праћења. Леветирацетам треба са опрезом примењивати код пацијената са продужењем QТc-интервала, код пацијената који се истовремено лече лековима који утичу на QТc-интервал или код пацијената са релевантним већ постојећим срчаним обољењима или поремећајима електролита.
Педијатријска популација
Формулација таблетa није погодна за примену код одојчади и деце млађе од 6 година.
Доступни подаци о примени код деце нису показали да лек има утицај на раст и пубертет. Ипак, дуготрајни ефекти на учење, интелигенцију, раст, ендокрину функцију, пубертет и репродуктивну способност код деце остали су непознати.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Лек LYVAM, 750 mg, филм таблете садржи боју Sunset yellow FCF aluminium lake (E110), која може изазвати алергијске реакције.
Антиепилептици
Премаркетиншки подаци из клиничких студија спроведених на одраслим пацијентима указују да леветирацетам не утиче на серумске концентрације постојећих антиепилептика (фенитоин, карбамазепин, валпроинска киселина, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон) и да ови антиепилептици, такође, не утичу на фармакокинетику леветирацетама.
Као и код одраслих, не постоје докази о клинички значајним медицинским интеракцијама код педијатријских пацијената који су примали дозу леветирацетама до 60 mg/kg/дан.
Ретроспективна процена фармакокинетичких интеракција код деце и адолесцената са епилепсијом (4 до 17 година) потврдила је да додатна терапија орално примењеним леветирацетамом не утиче на равнотежне серумске концетрације карбамазепина и валпроата који су истовремено примењени. Међутим, подаци су наводили да је клиренс леветирацетама 20% већи код деце која су узимала антиепилептике који индукују ензиме. Не захтева се регулисање дозе.
Пробенецид
Показало се да пробенецид (500 mg четири пута дневно), као инхибитор реналне тубуларне секреције, инхибира ренални клиренс главног метаболита али не и самог леветирацетама. Ипак, концентрација овог метаболита остаје ниска.
Метотрексат
При истовременој примени леветирацетама и метотрексата пријављено је смањење клиренса метотрексата што доводи до повишене/продужене концентрације метотрексата у крви до потенцијално токсичних концентрација.
Концентрације метотрексата и леветирацетама у крви треба пажљиво пратити код пацијената који су на истовременој терапији овим лековима.
Орални контрацептиви и друге фармакокинетичке интеракције
Леветирацетам у дози од 1000 mg дневно није утицао на фармакокинетику оралних контрацептива (етинилестрадиол и левоноргестрел); ендокрини параметри (лутеинизирајући хормон и прогестерон) нису били измењени. Леветирацетам у дози од 2000 mg дневно није утицао на фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбинска времена нису била измењена. Истовремена примена са дигоксином, оралним контрацептивима и варфарином није утицала на фармакокинетику леветирацетама.
Лаксативи
Постоје појединачне пријаве смањења ефикасности леветирацетама када се осмотски лаксатив макрогол истовремено примењује са оралним леветирацетамом. Стога се макрогол не сме узимати орално један сат пре и један сат након узимања леветирацетама.
Храна и алкохол
Храна није утицала на степен ресорпције, али је брзина ресорпције била мало смањена. Нису доступни подаци о интеракцији леветирацетама и алкохола.
Жене у репродуктивном периоду
Жене у репродуктивном периоду треба да се посаветују са лекаром специјалистом. Лечење леветирацетамом треба размотрити када жена планира трудноћу. Као код свих антиепилептичних лекова, потребно је избегавати изненадни прекид терапије леветирацетамом јер то може узроковати бројне нападе који би могли имати озбиљне последице за жену и нерођено дете. Пожељна је монотерапија кад год је то могуће јер би терапија комбинацијама антиепилептика могла бити повезана са већим ризиком од конгениталних малформација у односу на монотерапију, зависно од примењених антиепилептика.
Трудноћа
Велики број података након стављања лека у промет о трудницама које су биле изложене монотерапији леветирацетамом (више од њих 1800, од којих су више од 1500 биле изложене леветирацетаму током првог триместра трудноће) не указује на повећање ризика за велике конгениталне малформације.
Доступни су само ограничени подаци о неуролошком развоју деце изложене монотерапији леветирацетамом in utero . Међутим, тренутна епидемиолошка испитивања (на приближно 100 деце) не указују на повећани ризик од неуроразвојних поремећаја или кашњења у развоју.
Леветирацетам се може користити у трудноћи ако се након пажљиве процене сматра да је то клинички неопходно. У таквом случају се препоручује најнижа ефикасна доза.
Физиолошке промене за време трудноће могу утицати на концентрацију леветирацетама. Током трудноће су примећена снижења концентрација леветирацетама у плазми. То смањење концентрације било је више изражено током трећег триместра (до 60% у односу на почетну концентрацију пре трудноће). Мора се омогућити прикладно клиничко вођење трудница које узимају леветирацетам.
Дојење
Леветирацетам се излучује у мајчино млеко тако да се дојење не препоручује. Међутим, уколико је потребна терапија леветирацетамом током дојења, треба размотрити однос корист/ризик терапије узимајући у обзиром важност дојења.
Плодност
У студијама на животињама није било утицаја на плодност (видети одељак 5.3). Нису доступни клинички подаци, потенцијални ризик за људе је непознат.
Леветирацетам има незнатан или умерен утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Због могућих разлика у осетљивости појединаца, код неких пацијената се могу јавити сомноленција или други симптоми повезани са централним нервним системом, посебно на почетку терапије или након повећања дозе. Због тога се препоручује опрез код ових пацијената када обављају радње за које је потребна квалификација, нпр. управљање возилима или руковање машинама.
Пацијентима се саветује да не управљају возилима или рукују машинама док се не утврди да ли лек утиче негативно на њихову способност да обављају те активности.
Сажетак безбедносног профила
Најчешће пријављена нежељена дејства су назофарингитис, поспаност, главобоља, умор и вртоглавица. Опис нежељених дејстава представљен у наставку текста, заснива се на анализи обједињених плацебо контролисаних клиничких испитивања са свим испитиваним индикацијама, на укупно 3416 пацијената третираних леветирацетамом.
Ови подаци су допуњени употребом леветирацетама у одговарајућој дуготрајној отвореној студији праћења, као из постмаркетиншког праћења. Безбедносни профил леветирацетама углавном је сличан међу старосним групама (одрасли и педијатријски пацијенти) и код одобрених индикација за епилепсију.
Табеларни приказ нежељених дејстава
Нежељена дејства која су пријављена у клиничким студијама (одрасли, адолесценти, деца и одојчад старија од 1 месеца) или у пост-маркетиншком периоду су наведене у следећој табели, класификована по системима органа и учесталости.
Нежељена дејства су представљена редоследом према опадајућој озбиљности и њихова учесталост је дефинисана на следећи начин:
Веома често (≥1/10);
Често (≥1/100 до <1/10);
Повремено (≥1/1000 до <1/100); Ретко (≥1/10000 до <1/1000); Веома ретко (<1/10000).
| MedDRA класасистема и органа | Категорија учесталости | ||||
| Веома често | Често | Повремено | Ретко | Веомаретко | |
| Инфекције иинфестације | назофарингитис | инфекција | |||
| Поремећаји | тромбоцитопениј | неутропенија, | |||
| крви и лимфногсистема | а, леукопенија | панцитопенија,агранулоцитоза | |||
| Поремећај имунског система | реакција на лек са eoзинофилијом и системским симптомима (DRESS),преосетљивост (укључујућиангиоедем и анафилаксу) | ||||
| Поремећаји метаболизма иисхране | анорексија | губитак телесне масе, повећањетелесне масе | хипонатремија | ||
| Психијатријски поремећаји | депресија, одбојност/агреси ја, анксиозност, инсомнија, нервоза/иритаби лност | покушај самоубиства, суицидне идеје, психотички поремећај, ненормално понашање, халуцинације, бес, конфузија, панични напад, емотивна слабост/променерасположења, агитација | самоубиство, поремећаји личности, ненормалне мисли, делиријум | oпсесивно компулзи вни поремећај** | |
| Поремећаји нервног система | сомноленци ја, главобоља | конвулзија, поремећај равнотеже, вртоглавица, летаргија, тремор | амнезија, поремећај памћења, поремећај координације/ата ксија, парестезија, поремећај пажње | хореоатетоза, дискинезија, хиперкинезија, поремећај хода, енцефалопатија, погоршање напада, неуролептички малигнисиндром* | |
| Поремећаји ока | диплопија,замућен вид | ||||
| Поремећаји ухаи лабиринта | вертиго | ||||
| Кардиолошки поремећаји | продужење QT интервала на електрокардиограму | ||||
| Респираторни, торакални имедијастинални поремећаји | кашаљ | ||||
| Гастроинтестин ални поремећаји | абдоминални бол, дијареја,диспепсија, мучнина, | панкреатитис |
| повраћање | |||||
| Хепатобилијарн и поремећаји | абнормалне вредности тестова функцијејетре | оштећење јетре, хепатитис | |||
| Поремећаји бубрега иуринарног система | акутно оштећењефункције бубрега | ||||
| Поремећаји коже и поткожног ткива | осип | алопеција, екцем, пруритус | токсична епидермална некролиза, Stevens- Johnson-ов синдром, мултиформниеритем | ||
| Поремећаји мишићно- коштаног система и везивног ткива | миалгија, мишићна слабост | рабдомиолиза и повећана вредност креатинфосфокиназе у крви* | |||
| Општи поремећаји иреакције на месту примене | астенија/умор | ||||
| Повреде, тровања ипроцедуралне компликације | повреда |
* Преваленца је значајно већа код пацијената јапанског порекла у поређењу са пацијентима који нису јапанског порекла.
** Током постмаркетиншког праћења пријављени су врло ретки случајеви развоја опсесивно- компулзивних поремећаја (ОCD), код пацијената са историјом ОCD или историјом психијатријских поремећаја.
Опис одабраних нежељених реакција
Ризик појаве анорексије је већи код истовремене примене топирамата и леветирацетама.
У неколико случајева алопеције је запажено побољшање након престанка лечења леветирацетамом. Супресија коштане сржи је идентификована у неким случајевима панцитопенија.
Случајеви енцефалопатије су се обично појавили на почетку лечења (од неколико дана до неколико месеци) и били су реверзибилни када је лечење прекинуто.
Педијатријска популација
Код пацијената узраста од 1 месеца до 4 године, укупно 190 пацијента су лечена леветирацетамом у плацебо контролисаним студијама и отвореним продужецима ових студија.
Шездесет (60) ових пацијаната третирани су леветирацетамом у плацебо-контролисаним студијама. Код пацијената узраста од 4 до 16 година, укупно 645 пацијената, третирани су леветирацетамом у плацебо контролисаним студијама и отвореним продужецима ових студија. 233 од тих пацијената су третирани леветирацетамом у плацебо контролисаним студијама. У оба педијатријска узраста, ови подаци су допуњени пост-маркетиншким праћењем употребе леветирацетама.
Додатно, 101 одојчe млађе од 12 месеци било је изложено леку у испитивању сигурности примене лека након стављања лека у промет. Нису утврђени нови проблеми у вези са сигурношћу примене леветирацетама код одојчади млађе од 12 месеци са епилепсијом.
Профил нежељеног догађаја леветирацетама је углавном сличан у свим старосним групама и код свих одобрених индикација код епилепсије. Резултати који су се односили на безбедност код педијатријских пацијената у плацебо контролисаним клиничким студијама били су у складу са безбедносним профилом леветирацетама код одраслих, осим бихејвиоралних и психијатријских нежељених догађаја који су се чешће јављали код деце него код одраслих. Код деце узраста од 4 до 16 година, повраћање (веома честа, 11,2%), узнемиреност (честа, 3,4%), промене расположења (честа, 2,1%), емотивна лабилност (честа, 1,7%), агресија (честа, 8,2%), поремећено понашање (честа, 5,6%), и летаргија (честа, 3,9%) пријављиване су чешће него код других узраста или код укупног сигурносног профила. Код одојчади и деце узраста од 1 месеца до 4 године, раздражљивост (веома честа, 11,7%) и поремећај координације (честа, 3,3%) биле су чешће пријављиване него код осталих старосних група или код укупног сигурносног профила.
У двоструко-слепој, плацебо контролисаној студији са неинфериорним дизајном, где је испитивана безбедност деце приликом примене леветирацетама, процењивани су когнитивни и неуропсихолошки ефекти леветирацетама код деце узраста од 4 до 16 година са парцијалним изненадним нападима.
Закључено је да леветирацетам није другачији (није инфериорнији) од плацеба по питању утицаја на измену скора Leiter-R за пажњу и памћење и Skrining сложеног памћења (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) у популацији из протокола, у односу на почетак студије.
Резултати повезани са понашањем и емоционалном функционалношћу указали су на погоршање агресивног понашања код пацијената који су на терапији леветирацетамом, што је мерено стандардизованим и систематичним путем коришћењем валидираног инструмента (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist).
Међутим, код особа које су узимале леветирацетам у дуготрајном отвореном продужетку ове студије, није дошло до погоршања, у просеку, у њиховом понашању и емоционалној функционалности; одређени параметри агресивног понашања нису се погоршали у односу на почетак.
Пријављивање нежељених реакција
Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):
Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд
Република Србија
факс: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Симптоми
Сомноленција, агитација, агресивност, смањен степен свести, респираторна депресија и кома су запажене приликом предозирања леветирацетамом.
Лечење предозирања
Након акутног предозирања, желудац се може испразнити испирањем или изазивањем повраћања. Не постоји специфични антидот за леветирацетам. Лечење предозирања ће бити симптоматско, а може укључити и хемодијализу. Ефикасност екстракције дијализатора износи 60% за леветирацетам и 74% за примарни метаболит.
Farmakološki podaci - LYVAM 500mg
Фармакотерапијска група: антиепилептици, остали антиепилептици
АТЦ шифра: N03AX14
Активна супстанца, леветирацетам, је дериват пиролидона (S-енантиомер α-етил-2-оксо-1-пиролидин ацетамида), који хемијски није повезан са постојећим антиепилептичким активним супстанцама.
Механизам деловања
Механизам деловања леветирацетама и даље није у потпуности разјашњен. In vitro и in vivo експерименти наводе да леветирацетам не мења основне карактеристике ћелија и нормалну неуротрансмисију.
In vitro студије су показале да леветирацетам делује на интранеуралне нивое Ca2+ парцијалном инхибицијом струја Ca2+ N-типа и смањењем ослобађања Ca2+ из интранеуронских депоа. Поред тога, парцијално реверзибилно утиче на редукцију струја које регулишу GABA и глицин, индукованих цинком и β-карболинима. Осим тога, леветирацетам је показао у in vitro студијама да се везује за специфично место у можданом ткиву глодара. Везивно место је протеин 2А синаптичке везикуле, за који се верује да је укључен у фузију везикуле и егзоцитозу неуротрансмитера. Леветирацетам и сродни аналози показују секвенционални афинитет за везивање за протеин 2А синаптичке везикуле, што је повезано са јачином њихове антиконвулзивне заштите на аудиогеном моделу епилепсије код мишева.
Овај налаз сугерише да интеракција између леветирацетама и протеина 2А синаптичке везикуле вероватно доприноси антиепилептичком механизму деловања лека.
Фармакодинамски ефекти
Леветирацетам индукује заштиту од напада у широком распону животињских модела парцијалнo и примарно генерализованих напада, без проконвулзивног ефекта. Примарни метаболит је неактиван. Код човека је деловање и код парцијалних и код генерализованих стања епилепсије (епилептиформно пражњење/фотопароксизмални одговор), потврдило да леветирацетам има фармаколошки профил широког спектра.
Клиничка ефикасност и безбедност
Додатна терапија у лечењу парцијалних изненадних напада, са или без секундарне генерализације, код одраслих, адолесцената, деце и одојчади узраста од 1 месеца, са епилепсијом:
Код одраслих, ефикасност леветирацетама је показана у 3 двоструко-слепе, плацебо-контролисане студије са дозама од 1000 mg, 2000 mg или 3000 mg/дан, које су даване у две подељене дозе, а лечење је трајало 18 недеља. У анализи удружених података, проценат пацијената који су постигли 50%-тно или веће смањење учесталости парцијалних изненадних напада по недељи при стабилној дози (12/14 недеља) од почетне вредности, износио је 27,7%, 31,6% и 41,3% за пацијенте који су добијали 1000, 2000 или 3000 mg леветирацетама респективно, и 12,6% код пацијената који су добијали плацебо.
Педијатријска популација
Код педијатријских пацијената (узраста од 4 до 16 година), ефикасност леветирацетама је показана у двоструко-слепој, плацебо-контролисаној студији, у којој је учествовало 198 пацијената, а лечење je трајало 14 недеља. У овој студији, пацијенти су примали леветирацетам у фиксној дози од 60 mg/kg/дан (уз дозирање два пута дневно). 44,6% пацијената који су примали леветирацетам и 19,6% пацијената који су добијали плацебо су имали 50% и веће смањење учесталости парцијалних изненадних напада по недељи од почетне вредности. Наставком дугорочне терапије, 11,4%
пацијената није имало нападе најмање 6 месеци, а 7,2% пацијената није имало нападе најмање 1 годину.
Код педијатријских пацијената (узраста од 1 месеца до мање од 4 године живота), ефикасност леветирацетама доказана је у двоструко-слепој и плацебо контролисаној студији у коју је било укључено 116 пацијената, који су лек добијали 5 дана. У тој је студији пацијентима прописан орални раствор у дневној дози од 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg или 50 mg/kg према шеми титрирања зависно о узрасту. Доза од 20 mg/kg/дан титрирана је до 40 mg/kg/дан код одојачади узраста од једног до мање од 6 месеци, а доза од 25 mg/kg/дан титрирана је до 50 mg/kg/дан код одојчади и деце узраста од 6 месеци до мање од 4 године. Укупна дневна доза давала се два пута на дан.
Примарни параметар ефикасности била је стопа пацијената са одговором (проценат пацијената код којих је дневна просечна учесталост напада смањена за ≥ 50% у односу на почетно стање) одређена средишњим прегледавањем 48-часовног видео EEG-а од стране оцењивача који није знао ко је добиjао плацебо, а ко лек. Анализом ефикасности обухваћено је 109 пацијената код којих је снимљен барем 24-часовни ЕЕG на почетку и на крају времена процене. Оцењено је да је на лечење одговорило 43,6% пацијената који су узимали леветирацетам и 19,6% оних који су узимали плацебо. Резултати су били конзистентни код свих старосних група. Дугорочно лечење је показало да 8,6% пацијената није имало нападе најмање 6 месеци, а 7,8% пацијената није имало нападе најмање 1 годину.
У плацебо контролисаним клиничким испитивањима леветирацетамом је било укључено 35 одојчади млађе од 1 године са парцијалним нападима, а само је њих 13 било млађе од 6 месеци.
Монотерапија у лечењу парцијалних изненадних напада, са или без секундарне генерализације, код пацијената са новодијагностификованом епилепсијом узраста од 16 година и старијих.
Ефикасност леветирацетама као монотерапије је показана у двоструко-слепом испитивању са паралелним групама, где се поредила неинфериорност у односу на карбамазепин са контролисаним ослобађањем (енгл. controlled release, СR) код 576 пацијената узраста од 16 и више година са ново или недавно дијагностификованом епилепсијом. Пацијенти су презентовани са неизазваним парцијалним нападима или само са генерализованим тонично-клоничким нападима. Пацијенти су случајно изабрани да буду на терапији карбамазепином са контролисаним ослобађањем 400 - 1200 mg/дан или на терапији леветирацетамом 1000 - 3000 mg/дан, лечење је трајало 121 недељу у зависности од одговора.
Код 73% пацијената који су лечени леветирацетамом и код 72,8% пацијената лечених карбамазепином са контролисаним ослобађањем није било напада 6 месеци; израчуната апсолутна разлика између третмана била је 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Више од половине пацијената није имало нападе 12 месеци (56,6% и 58,5% пацијената лечених леветирацетамом односно карбамазепином-СR.)
У студији која приказује клиничку праксу, истовремена употреба антиепилептика се може повући код одређеног броја пацијената који су показали одговор на додатну терапију леветирацетамом (36 одраслих пацијената од 69).
Додатна терапија у лечењу миоклоничних напада код одраслих и деце од 12 година са јувенилном миоклоничном епилепсијом
Ефикасност леветирацетама је показана у двоструко-слепој, плацебо-контролисаној студији која је трајала 16 недеља, извођена на пацијентима узраста од 12 и више година који имају идиопатску генерализовану епилепсију са миоклоничним нападима код различитих синдрома. Већина пацијената је имала јувенилну миоклоничну епилепсију.
У овој студији, доза леветирацетама је била 3000 mg/дан давана у две подељене дозе. 58,3% пацијената лечених леветирацетамом и 23,3% пацијената на плацебу је имало најмање 50%-тно смањење недељних миоклоничних напада. Наставком дугорочне терапије, 28,6% пацијената није имало миоклоничне нападе најмање 6 месеци а 21% пацијената није имало нападе најмање годину дана.
Додатна терапија у лечењу примарно генерализованих тонично-клоничних напада код одраслих и адолесцената од 12 година са идиопатском генерализованом епилепсијом
Ефикасност леветирацетама је показана у двоструко-слепој, плацебо-контролисаној студији, која је трајала 24 недеље и спроведена је код одраслих пацијената адолесцената и код одређеног броја деце који болују од идиопатске генерализоване епилепсије са примарним генерализованим тонично- клоничним (PGTC) нападима код различитих синдрома (јувенилна миоклонична епилепсија, јувенилна апсанс епилепсија, дечија апсанс епилепсија, или епилепсија са Grand Mal нападима након буђења). У овој студији, давана је доза леветирацетама од 3000mg/дан за одрасле и адолесценте или 60 mg/kg/дан за децу, у две подељене дозе.
72,2% пацијената лечених леветирацетамом и 45,2% пацијената којима је даван плацебо је имало 50%-тно или веће смањење учесталости PGTC недељно. Наставком дугорочног третмана, 47,4% пацијената није имало тонично-клоничне нападе најмање 6 месеци, а 31,5% пацијената најмање годину дана.
Леветирацетам је високо растворљиво и пермеабилно једињење. Фармакокинетички профил је линеаран са малом варијабилношћу код самог пацијента и између пацијената. Нема модификације клиренса након поновљене примене. Не постоје докази за релевантну варијабилност у полу, раси или циркадијалном ритму. Фармакокинетички профил се може упоредити код здравих добровољаца и код пацијената са епилепсијом.
Због његове потпуне и линеарне ресорпције, концентрације у плазми се могу предвидети на основу оралне дозе леветирацетама изражене у mg/kg телесне масе. Због тога није потребно пратити концентрације леветирацетама у плазми.
Постоји значајна корелација између концентрација у саливи и плазми код одраслих и деце (однос концентрација салива/плазма је у опсегу од 1 до 1,7 за формулацију оралних таблета и након 4 сата после дозе за формулацију оралног раствора).
Одрасли и адолесценти
Ресорпција
Леветирацетам се брзо ресорбује након оралне примене. Орална апсолутна биорасположивост је готово 100%.
Максималне концентрације (Cmax) у плазми се постижу за 1,3 сата након дозирања.
Стање равнотеже се постиже након 2 дана применом режима дозирања од два пута на дан. Максималне концентрације (Cmax) су 31 и 43 (μg/mL након појединачне дозе од 1000 mg, односно поновљеног дозирања од 1000 mg два пута на дан.
Степен ресорпције не зависи од дозе, а ни храна не утиче на ресорпцију.
Дистрибуција
Нема доступних података о дистрибуцији овог лека у ткивима код људи.
Ни леветирацетам ни његов примарни метаболит се значајно не везују за протеине плазме (<10 %). Волумен дистрибуције леветирацетама просечно износи од 0,5 до 0,7 L/kg, вредност која је близу укупног волумена воде у телу.
Биотрансформација
Леветирацетам се код људи не метаболише у великој мери. Главни метаболички пут (24% дозе) је ензимска хидролиза ацетамид групе. На стварање примарног метаболита, ucbL057 не утиче хепатички цитохром Р450 систем. Хидролиза ацетамидне групе се може измерити у великом броју ткива, укључујући и ћелије крви. Метаболит ucbL057 је фармаколошки неактиван.
Идентификована су и два мања метаболита. Један је добијен хидроксилацијом пиролидинског прстена (1,6% дозе), а други отварањем пиролидинског прстена (0,9% дозе).
Друге неидентификоване компоненте износе само око 0,6% дозе.
Није забележена интерконверзија енантиомера in vivo ни за леветирацетам ни за његов примарни метаболит.
In vitro се показало да леветирацетам и његов примарни метаболит не инхибирају главне изоформе хуманог цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глукуронил трансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и активност епоксид хидроксилазе. Поред тога, леветирацетам не утиче на in vitro глукуронидацију валпроинске киселине.
У култури хуманих хепатоцита, леветирацетам је имао мали или није имао утицај на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам је изазвао благу индукцију CYP2B6 и CYP3A4. In vitro подаци и in vivo подаци интеракције са оралним контрацептивима, дигоксином или варфарином показују да се не очекује значајна индукција ензима in vivo. Због тога је мало вероватно да ће доћи до интеракције леветирацетама са другим супстанцама и обрнуто.
Елиминација
Полувреме елиминације из плазме код одраслих било је 7 ± 1 сат и није варирало са дозом, начином примене или поновљеном применом. Средњи укупни клиренс је био 0,96 mL/min/kg.
Главни пут излучивања је био путем урина, што износи око 95% дозе (просечно 93% дозе се излучује у 48 сати). Излучивање путем фецеса износи само 0,3% дозе.
Укупна уринарна екскреција леветирацетама и његовог примарног метаболита износила је 66% односно 24% дозе, током првих 48 сати.
Ренални клиренс леветирацетама и ucbL057 је 0,6 односно 4,2 mL/min/kg што указује на то да се леветирацетам излучује гломеруларном филтрацијом након које следи тубуларна реапсорпција и да се примарни метаболит излучује активном тубуларном секрецијом поред гломелуралне филтрације. Елиминација леветирацетама је у корелацији са клиренсом креатинина.
Старије пацијенти
Код старијих особа, полувреме елиминације се повећава за 40% (10 до 11 сати). Ово је повезано са смањеном реналном функцијом код ове популације (видети одељак 4.2).
Оштећење функције бубрега
Привидни клиренс и леветирацетама и његовог примарног метаболита је у корелацији са клиренсом креатинина. Због тога се препоручује прилагођавање дневне дозе леветирацетам таблета, на основу клиренса креатинина код пацијената са умереним до тешким оштећењем бубрега (видети одељак 4.2).
У ануричној терминалној фази болести бубрега код одраслих, полувреме елиминације је било приближно 25 односно 3,1 сат током периода између дијализа и унутар дијализног периода респективно.
Функционално уклањање леветирацетама је било 51% током атипичне четворосатне дијализе.
Оштећење функције јетре
Код пацијената са благим до умереним оштећењем функције јетре, није било релевантне модификације клиренса леветирацетама. Код већине пацијената са тешким оштећењем јетре, клиренс леветирацетама је био смањен за више од 50% због истовременог оштећења бубрега (видети одељак 4.2).
Педијатријска популација
Деца (узраста од 4 до 12 година)
Након појединачне оралне дозе (20 mg/kg) код деце са епилепсијом (узраста од 6 до 12 година), полувреме елиминације леветирацетама је износило 6 сати. Привидни клиренс прилагођен телесној маси био је око 30% виши него код одраслих особа са епилепсијом.
Након поновљене примене оралне дозе (20 до 60 mg/kg/дан) код деце са епилепсијом (узраста од 4 до 12 година), леветирацетам се брзо ресорбовао. Максимална концентрација у плазми је постигнута након 0,5 до 1 сата након примене. Линеарно и дозно пропорционално повећање је уочено за
максималну концентрацију у плазми и површину испод криве. Полувреме елиминације просечно износи 5 сати. Привидни телесни клиренс износио је 1,1 mL/min/kg.
Одојчад и деца (узраста од 1 месеца до 4 године)
Након примене појединачне дозе (20 mg/kg) 100 mg/mL оралног раствора деци са епилепсијом узраста од 1 месеца до 4 године, леветирацетам се брзо ресорбује, а максималне концентрације у плазми су забележене приближно 1 сат након дозирања. Фармакокинетички резултати су указивали на то да је полувреме елиминације краће (5,3 h) него код одраслих (7,2 h) и привидни клиренс је био бржи (1,5 mL/min/kg) него код одраслих (0,96 mL/min/kg).
У популационој фармакокинетичкој анализи спроведеној код пацијената узраста од 1 месеца до 16 година, уочено је да је телесна маса у значајној корелацији са клиренсом (клиренс се повећава са повећањем телесне масе) и волуменом дистрибуције. Узраст такође има утицај на оба параметра. Овај ефекат је био нарочито изражен код млађе одојчади, и опадао је са годинама старости, да би постао незнатан око 4 године старости.
У фармакокинетичкој анализи, спроведеној на обе популације, уочено је повећање клиренса леветирацетама за око 20% када је био примењиван заједно са антиепилептицима који индукују ензиме јетре.
Farmaceutski podaci - LYVAM 500mg
Језгро таблете:
скроб, кукурузни
силицијум-диоксид, колоидни, безводни кроскармелоза-натријум
повидон
целулоза, микрокристална талк
магнезијум-стеарат
Филм облога таблете:
LYVAM, 250 mg, филм таблете:
Opadry Blue АМB 84F80803 садржи:
поливинил-алкохол, делимично хидролизован титан-диоксид (E171)
макрогол 3350
макрогол 6000 талк
боја FD&C Blue No.2/Indigo carmine Aluminium Lake (E132)
LYVAM, 500 mg, филм таблете:
Opadry Yellow AMB 84F82508 садржи: поливинил-алкохол, делимично хидролизован титан-диоксид (E171)
макрогол 3350
макрогол 6000 талк
гвожђе-оксид, жути (Е172)
LYVAM, 750 mg, филм таблете:
Opadry Pink AMB 84F84674 садржи: поливинил-алкохол, делимично хидролизован титан-диоксид (E171)
макрогол 3350
макрогол 6000 талк
гвожђе-оксид, жути (Е172) гвожђе-оксид, црвени (Е172)
боја Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)
LYVAM, 1000 mg, филм таблете: Opadry White AMB 84F58775 садржи:
поливинил-алкохол, делимично хидролизован титан-диоксид (E171)
макрогол 3350
макрогол 6000 талк
Унутрашње паковање је PVC/Al блистер. Блистер садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 6 блистера (укупно 60 филм таблета) и Упутство за лек.