Anidulafungin Pliva 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

B - Lekovi koji se primenjuju u toku ambulantnog odnosno bolničkog lečenja uzdravstvenim ustanovama
СЗ -
Lečenje invazivnih kandidijaza.
U zdravstvenim ustanovama koje obavljaju zdravstvenu delatnost na tercijarnom nivou zdravstvene zaštite ili u zdravstvenim ustanovama koje obavljaju zdravstvenu delatnost na sekundardnom nivou zdravstvene zaštite (samo ako je invazivna gljivična infekcija dokazana histološki ili izolacijom iz relevantnog uzorka (hemokultura, kultura cerebrospinalne tečnosti, kultura pleuralnog plućnog punktata, kultura ascita), pod uslovom da u ustanovi postoji infektološka služba ili klinički farmakolog) ili za nastavak lečenja, na osnovu mišljenja tercijarne zdravstvene ustanove u kojoj je započeto lečenje.
Nema podataka.
prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
ACTAVIS ITALY S.P.A
ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Pakovanja

prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 100mg; bočica staklena, 1x100mg
B
26.604,50 DIN
0,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
0,1 g
0327520
DDD
JKL
* Cena direktno preuzeta sa RFZO.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Terapija invazivne kandidijaze kod odraslih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Anidulafungin Pliva treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju invazivnih gljivičnih infekcija. Pre početka terapije, potrebno je uzeti uzorke za kulturu gljivica. Lečenje se može započeti pre dobijanja rezultata kulture, a kada oni budu dostupni terapiju treba prilagoditi dobijenim nalazima.

Doziranje

Prvog dana primenjuje se jednokratna udarna doza od 200 mg, a nakon toga se lečenje nastavlja dnevnom dozom od 100 mg. Trajanje terapije zavisi od kliničkog odgovora pacijenta.

Trajanje terapije

Antigljivičnu terapiju generalno treba nastaviti najmanje 14 dana nakon poslednje pozitivne kulture.

Nema dovoljno podataka koji podržavaju primenu doze od 100 mg duže od 35 dana.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Dozu nije potrebno prilagođavati ni kod pacijenata sa bilo kojim stepenom bubrežne insuficijencije, uključujući i pacijente na dijalizi. Lek Anidulafungin Pliva se može primenjivati nezavisno od vremena hemodijalize (videti odeljak 5.2).

Ostale posebne populacije

Nije potrebno prilagođavati dozu kod odraslih pacijenata na osnovu pola, telesne mase, rase, HIV pozitivnog statusa ili starosnog doba (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Anidulafungin Pliva kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena.

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Samo za intravensku primenu.

Lek Anidulafungin Pliva se rekonstituiše vodom za injekcije do koncentracije od 3,33 mg/mL, a potom se razblažuje do koncentracije od 0,77 mg/mL. Za uputstvo za rekonstituciju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preporučuje se da brzina primene infuzije leka Anidulafungin Pliva ne prelazi 1,1 mg/min (što odgovara 1,4 mL/min kada se infuzija pripremi i razblaži prema uputstvu). Pojava reakcija povezanih sa primenom infuzije je retka ako brzina infuzije anidulafungina ne prelazi 1,1 mg/min (videti odeljak 4.4).

Lek Anidulafungin Pliva se ne sme primenjivati kao bolus injekcija.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na druge lekove iz grupe ehinokandina.

Posebna upozorenja

Primena leka Anidulafungin Pliva nije ispitivana kod pacijenata sa Candida-om izazvanim endokarditisom, osteomijelitisom ili meningitisom.

Efikasnost leka Anidulafungin Pliva je procenjena samo kod ograničenog broja pacijenata sa neutropenijom (videti odeljak 5.1).

Delovanje na jetru

Povećane vrednosti enzima jetre su uočene kako kod zdravih ispitanika tako i kod pacijenata koji su primali anidulafungin. Kod pojedinih pacijenata sa lošim opštim zdravstvenim stanjem koji su uz anidulafungin istovremeno primali više drugih lekova, došlo je do pojave klinički značajnih poremećaja funkcije jetre. Slučajevi značajnog poremećaja funkcije jetre, hepatitisa i hepatičke insuficijencije su povremeno zabeleženi u kliničkim ispitivanjima. Pacijente kod kojih se tokom terapije anidulafunginom jave povišene vrednosti enzima jetre treba pratiti kako bi se uočili simptomi pogoršanja funkcije jetre i procenio odnos rizika i koristi nastavka terapije anidulafunginom.

Anafilaktičke reakcije

Tokom primene anidulafungina prijavljena je pojava anafilaktičkih rekacija, uključujući šok. Ako dođe do pojave ovih reakcija, treba prekinuti lečenje anidulafunginom i primeniti odgovarajuću terapiju.

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Prijavljeni su neželjeni događaji povezani sa primenom infuzije anidulafungina, uključujući osip, urtikariju, crvenilo, svrab, dispneju, bronhospazam i hipotenziju. Neželjeni događaji povezani sa primenom infuzije su retki kada brzina primene infuzije anidulafungina ne prelazi 1,1 mg/min (videti odeljak 4.8).

U pretkliničkim ispitivanjima (na pacovima) je uočeno pogoršanje reakcija povezanih sa primenom infuzije tokom istovremene primene anestetika (videti odeljak 5.3). Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Međutim, istovremenu primenu anidulafungina i anestetika treba sprovoditi sa oprezom.

Interakcije

Anidulafungin nije klinički značajan supstrat, induktor ni inhibitor izoenzima citohroma P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Treba napomenuti da se na osnovu in vitro studija ne može u potpunosti isključiti mogućnost interakcija in vivo.

Studije interakcija anidulafungina su sprovedene sa onim lekovima za koje je verovatnoća istovremene primene najveća. Istovremena primena anidulafungina sa ciklosporinom, vorikonazolom ili takrolimusom ne zahteva

prilagođavanje doze ovih lekova, a takođe nije potrebno ni prilagođavanje doze anidulafungina kada se istovremeno primenjuje sa amfotericinom B ili rifampicinom.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primeni anidulafungina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje primena anidulafungina tokom trudnoće osim ako je korist terapije za za majku veća od potencijalnog rizika za fetus .

Dojenje

Nije poznato da li se anidulafungin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci iz spitivanja na životinjama su pokazala da se anidulafungin izlučuje u mleko.

Ne može se isključiti rizik za odojče.

Odluku o prestanku/nastavku dojenja ili lečenja anidulafunginom treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije anidulafunginom za majku.

Plodnost

U studijama na mužjacima i ženkama pacova nije uočen uticaj anidulafungina na plodnost (videti odeljak 5.3).

Upravljanje vozilom

Uticaj ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene reakcije povezane sa primenom infuzije anidulafungina zabeležene u kliničkim studijama uključuju osip, svrab, dispneju, bronhospazam, hipotenziju (često) nalete vrućine, crvenilo i urtikariju (povremeno) i prikazane su u Tabeli 1 (videti odeljak 4.4.).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća tabela obuhvata neželjene reakcije usled svih uzroka (MedDRA terminologija) dobijene od 840 ispitanika koji su primali 100 mg anidulafungina, prikazane prema učestalosti: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma retka (< 1/10000) i iz spontanih prijava sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Tabela neželjenih reakcija

Klasa sistema organa Veoma česta ≥ 1/10 Česta ≥ 1/100 do < 1/10 Povremena ≥ 1/1000 do <1/100 Retka ≥ 1/10000 do <1/1000 Veoma retka < 1/10000 Nepoznata
Poremećaji krvi i limfnog sistema Koagulopatija
Poremećaji imunskog sistema Anafilaktički šok, anafilaktička reakcija*
Poremećaji metabolizma i ishrane Hipokalemija Hiperglikemija
Poremećaji nervnog sistema Konvulzije, glavobolja
Vaskularni poremećaji Hipotenzija, hipertenzija Naleti crvenila, naleti vrućine
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Bronhospazam, dispneja
Gastrointestinalni poremećaji Proliv, mučnina Povraćanje Bol u gornjem delu stomaka
Hepatobilijarni poremećaji Povećane vrednosti alanin aminotransferaze, povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrednosti bilirubina u krvi, holestaza Povećane vrednosti gamaglutamil transferaze
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip, svrab Urtikarija
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Povećane vrednosti kreatinina u krvi
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Bol na mestu primene infuzije

*Videti odeljak 4.4. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Kao i uvek kod predoziranja, treba primeniti opšte suportivne mere ukoliko je neophodno. U slučaju predoziranja, mogu se javiti neželjene reakcije navedene u odeljku 4.8.

Tokom kliničkih ispitivanja, greškom je primenjena jednokratna udarna doza od 400 mg anidulafungina. Nisu prijavljene klinički manifestne neželjene reakcije. U studiji na 10 zdravih ispitanika kod kojih je primenjena udarna doza od 260 mg, nakon koje je nastavljena primena dnevne doze od 130 mg nije uočena toksičnost koja ograničava povećanje doze; kod 3 od 10 ispitanika javio se prolazni, asimptomatski porast vrednosti transaminaza (≤ 3 x gornja granica normalnih vrednosti).

Lek Anidulafungin Pliva se ne može ukloniti dijalizom.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu, ostali antimikotici ATC šifra: J02AX06 Mehanizam dejstva

Anidulafungin je polusintetski ehinokandin, lipopeptid sintetizovan iz produkata fermentacije Aspergillus nidulans.

Anidulafungin je selektivni inhibitor 1,3-ß-D glukan sintetaze, enzima koji je prisutan u ćelijama gljivica, ali ne i sisara. On dovodi do inhibicije stvaranja 1,3-ß-D glukana, sastojka neophodnog za sintezu ćelijskog zida gljivice. Anidulafungin pokazuje fungicidni efekat na vrste Candida, kao i delovanje na područja aktivnog rasta ćelija hifa Aspergillus fumigatus.

In vitro aktivnost

Anidulafungin pokazuje in vitro delovanje protiv C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei i C. tropicalis.

Za klinički značaj ovih nalaza videti odeljak ″Klinička efikasnost i bezbednost″.

Izolati sa mutacijama hot spot regija ciljnih gena dovode se u vezu sa terapijskim neuspehom ili pojavom probojnih infekcija. Većina kliničkih slučajeva obuhvata terapiju kaspofunginom. Međutim, u eksperimentima na životinjama ove mutacije dovode do ukrštene rezistencije na sva tri ehinokandina, pa se iz tog razloga ovi izolati klasifikuju kao ehinokandin-rezistentni dok se ne dobiju dodatni kinički podaci u vezi sa anidulafunginom.

In vitro aktivnost anidulafungina protiv Candida sojeva nije ujednačena. Minimalne inhibitorne koncentracije

(MIK) anidulafungina za C. parapsilosis su više nego za druge Candida sojeve. Standardizovana metoda za ispitivanje osetljivosti vrsta iz roda Candida na anidulafungin kao i odgovarajuće granične vrednosti utvrđeni su od strane Evropskog komiteta za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).

Tabela 2.          Granične vrednosti po EUCAST-u
Vrsta iz roda Candida GraničnevrednostiMIK-ova(mg/L)
≤S(osetljiv) >R(rezistentan)
Candida albicans 0,03 0,03
Candida glabrata 0,06 0,06
Candida tropicalis 0,06 0,06
Candida krusei 0,06 0,06
Candida parapsilosis1 0,002 4
ostale Candida spp.2 Nedovoljno podataka
1C. parapsilosis poseduje intrinzičku alteraciju ciljnog gena, što je najverovatniji mehanizam koji dovodi do viših vrednosti MIK nego kod drugih Candida sojeva. Iako se ishod kliničkih ispitivanja anidulafungina u terapiji C. parapsilosis nije statistički razlikovao od ishoda kod drugih sojeva, primena ehinokandina kod kandidemije izazvane C. parapsilosis se ne može smatrati terapijom prvog izbora. 2 EUCAST nije odredio granične vrednosti za anidulafungin.
In vivo aktivnost

Efikasnost parenteralno primenjenog anidulafungina protiv Candida sojeva pokazana je na modelima imunokompetentnih i imunokompromitovanih miševa i kunića. Primena anidulafungina dovela je do produženja perioda preživljavanja, a takođe i do smanjenja količine gljivica Candida spp. u organima, u intervalima od 24 do 96 sati nakon poslednje terapije.

Eksperimentalni modeli infekcija obuhvatali su diseminovanu C.albicans infekciju kod neutropeničnih kunića, ezofagealnu/orofaringealnu infekciju flukonazol-rezistentnom C.albicans kod neutropeničnih kunića i diseminovanu infekciju flukonazol-rezistentnom C.glabrata kod neutropeničnih miševa.

Klinička efikasnost ibezbednost

Kandidemija i drugi oblici invazivne kandidijaze

Bezbednost i efikasnost anidulafungina procenjena je u pivotalnoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, multinacionalnoj studiji faze III, prvenstveno kod pacijenata sa kandidemijom bez neutropenije i na ograničenom broju pacijenata sa Candida infekcijom dubokih tkiva ili sa formiranjem apscesa. Pacijenti sa endokarditisom, osteomijelitisom ili meningitisom izazvanim Candidom kao i pacijenti sa infekcijom uzrokovanom C.krusei, bili su specifično isključeni iz studije. Pacijenti su randomizovani da primaju ili anidulafungin (udarna doza od 200 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 100 mg intravenski) ili flukonazol (udarna doza od 800 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 400 mg intravenski), a stratifikovani su prema APACHE II skoru (≤ 20 i > 20) i postojanju odnosno odsustvu neutropenije. Trajanje terapjije iznosilo je najmanje 14, odnosno najviše 42 dana. Pacijentima u obe studijske grupe bio je dozvoljen prelaz na oralni flukonazol nakon najmanje 10 dana intravenske terapije, uz uslov da su u mogućnosti da podnesu oralnu primenu leka i da su u afebrilnom stanju najmanje 24 sata, kao i da su poslednje hemokulture negativne na Candida sojeve.

Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka i koji su pre uključivanja u studiju imali pozitivnu kulturu na Candida sojeve iz uobičajeno sterilnih mesta uzorkovanja, uključeni su u modifikovanu intention-to- treat (MITT) populaciju. U primarnoj analizi efikasnosti gde je procenjivan ukupni odgovor kod MITT populacije po završetku intravenske terapije, anidulafungin je upoređivan sa flukonazolom prema prethodno utvrđenom dvostepenom statističkom poređenju (neinferiornost, a zatim superiornost). Uspešan ukupni odgovor podrazumevao je kliničko poboljšanje i mikrobiološku eradikaciju. Pacijenti su praćeni šest nedelja po završetku celokupne terapije.

Dvestapedesetšest (256) pacijenata uzrasta od 16 do 91 godine randomizovani su da primaju terapiju i dobili su najmanje jednu dozu ispitivanog leka. Najčešće izolovani sojevi na početku bili su C.albicans (63,8% anidulafungin, 59,3% flukonazol), zatim C.glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) i C. tropicalis (11,8%, 9,3%) – sa, redom, 20, 13 i 15 izolata za svaki od poslednja 3 soja u grupi koja je primala anidulafungin. Većina pacijenata imala je Apache II skor ≤ 20 i nekolicina je imala neutropeniju.

Podaci o efikasnosti, ukupnoj i prema različitim podgrupama, prikazani su ispod u Tabeli 3.

Tabela 3. Opšti uspeh lečenja kod MITT populacije: primarni i sekundarni ishodi
Anidulafungin Flukonazol Ralika između grupa a (95% CI)
Kraj i.v. terapije (1º ishod) 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9: 27,0)
Samo kandidemija 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5; 26,9)
Druga sterilna mestab 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) -
Peritonealna tečnost/IAc apsces 6/8 5/8
Ostalo 2/3 3/7
C. albicansd 60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) -
Ne-albicans sojevid 32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) -
Apache II skor ≤ 20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) -
Apache II skor > 20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) -
Bez neutropenije (apsolutni broj neutrofila, ćelija/mm3 > 500) 94/124 (75,8%) 69/114 (60,5%) -
Sa neutropenijom (apsolutni broj neutrofila, ćelija/mm3 ≤ 500) 2/3 2/4 -
Ostali ishodi
Kraj celokupne terapje 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2.9; 31,6)e
Kontrola posle 2 nedelje 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,41 (0,4; 30,4)e
Kontrola posle 6 nedelja 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11,84 (-3,4; 27,0)e

a Izračunato kao anidulafungin manje flukonazol

b Sa ili bez istovremene kandidemije

c Intraabdominalno

d Podaci prikazani za pacijente sa jednim patogenom na početku.

e Intervali pouzdanosti od 98,3%, naknadno usklađeni za višestruka poređenja u sekundarnim vremenskim tačkama Stope smrtnosti u grupi na anidulafunginu i flukonazolu prikazane su ispod u Tabeli 4:

Tabela 4. Smrtnost
Anidulafungin Flukonazol
Ukupna smrtnost u studiji 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%)
Smrtnost tokom terapije u studiji 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%)
Smrtnost usled Candida infekcije 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%)
Dodatni podaci kod pacijenata sa neutropenijom

Efikasnost anidulafungina (udarna doza od 200 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 100 mg intravenski) kod odraslih pacijenata sa neutropenijom (definisano kao apsolutni broj neutrofila ≤ 500 ćelija/mm3, leukociti ≤ 500 ćelija/mm3 ili prisustvo neutropenije pre uključenja u studiju prema proceni istraživača) sa mikrobiološki potvrđenom invazivnom kandidijazom procenjena je u analizi zbirnih podataka iz pet prospektivnih studija (jedna komparativna sa kapsofunginom i četiri otvorene nekomparativne). Pacijenti su primali terapiju najmanje 14 dana. Klinički stabilni pacijenti mogli su preći na oralnu terapiju azolima posle najmanje 5 do 10 dana terapije anidulafunginom. Ukupno je 46 pacijenata bilo uključeno u analizu. Većina pacijentata imala je samo kandidemiju (84,8%; 39/46). Najčešći patogeni izolovani na početku studije bili su C. tropicalis (34,8%;

16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) i C. glabrata (15,2%; 7/46). Stopa uspešnog ukupnog odgovora na kraju intravenske terapije (primarni ishod) iznosila je 26/46 (56,5%), a na kraju celokupne terapije 24/46 (52,2%). Smrtnost usled svih uzroka do kraja studije (kontrola posle 6 nedelja praćenja) bila je 21/46 (45,7%).

Efikasnost anidulafungina kod odraslih pacijenata sa neutropenijom (definisano kao apsolutni broj neutrofila ≤ 500 ćelija/mm3 pre uključenja u studiju) sa invazivnom kandidijazom procenjena je u prospektivnom, dvostruko slepom, randomizovanom, kontrolisanom ispitivanju. Pacijenti koji su ispunili kriterijume za uključenje u studiju

su primali ili anidulafungin (udarna doza od 200 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 100 mg intravenski) ili kaspofungin (udarna doza od 70 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 50 mg intravenski) (2:1 randomizacija). Pacijenti su primali terapiju najmanje 14 dana. Klinički stabilni pacijenti mogli su preći na oralnu terapiju azolima posle najmanje 10 dana terapije anidulafunginom. Ukupno je 14 pacijenata sa neutropenijom i mikrobiološki potvrđenom invazivnom kandidijazom (MITT populacija) bilo uključeno u studiju (11 anidulafungin 3 kaspofungin). Većina od tih pacijentata imala je samo kandidemiju. Najčešći patogeni izolovani pre uključenja u studiju bili su C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) i C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Stopa uspešnog ukupnog odgovora na kraju intravenske terapije (primarni ishod) iznosila je 8/11 (72,7%) za anidulafungin i 3/3 (100,0%) za kaspofungin (razlika -27.3, 95% CI -80,9; 40,3). Smrtnost usled svih uzroka do kontrole posle 6 nedelja praćenja bila je 4/11 (36,4%) za anidulafungin (MITT populacija) i 2/3 (66,7%) za kaspofungin.

U analizi zbirnih podataka iz četiri prospektivne, otvorene, nekomparativne studije sličnog dizajna identifikovani su pacijenti sa mikrobiološki potvrđenom invazivnom kandidijazom (MITT populacija) i neutropenijom. Efikasnost anidulafungina (udarna doza od 200 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 100 mg intravenski) procenjena je kod 35 odraslih pacijenata sa neutropenijom (22 pacijenta sa apsolutnim brojem neutrofila ≤ 500 ćelija/mm3 ili leukocitima ≤ 500 ćelija/mm3 i 13 pacijenata koji su prema proceni istraživača imali neutropeniju pre uključenja u studiju). Svi pacijenti su primali terapiju najmanje 14 dana. Klinički stabilni pacijenti mogli su preći na oralnu terapiju azolima posle najmanje 5 do 10 dana terapije anidulafunginom. Većina pacijentata imala je samo kandidemiju (85,7%). Najčešći patogeni izolovani pre uključenja u studiju bili su C. tropicalis (12 pacijenata), C. albicans (7 pacijenata), C. glabrata (7 pacijenata),

C. krusei (7 pacijenata) i C. parapsilosis (6 pacijenata). Stopa uspešnog ukupnog odgovora na kraju intravenske terapije (primarni ishod) iznosila je 18/35 (51,4%), a na kraju celokupne terapije 16/35 (45,7%). Smrtnost usled svih uzroka do 28. dana studije bila je 10/35 (28,6%). Stopa uspešnog ukupnog odgovora na kraju intravenske terapije kao i na kraju celokupne terapije iznosila je 7/13 (53,8%) kod 13 pacijenata koji su prema proceni istraživača imali neutropeniju pre uključenja u studiju.

Dodatni podaci kod pacijenata sa infekcijom dubokih tkiva

Efikasnost anidulafungina (udarna doza od 200 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 100 mg intravenski) kod odraslih pacijenata sa mikrobiološki potvrđenom kandidijazom dubokih tkiva procenjena je u analizi zbirnih podataka iz pet prospektivnih studija (jedna komparativna i četiri otvorene). Pacijenti su primali terapiju najmanje 14 dana. U četiri otvorene studije pacijenti su mogli preći na oralnu terapiju azolima posle najmanje 5 do 10 dana terapije anidulafunginom. Ukupno je 129 pacijenata bilo uključeno u analizu. Dvadeset jedan pacijent (16,3%) je istovremeno imao kandidemiju. Srednja vrednost APACHE II skora iznosila je 14,9 (raspon 2 do 44). Najčešća lokalizacija infekcije obuhvatala je peritonealnu šupljinu (54,3%; 70 od 129),

hepatobilijarni trakt (7,0%; 9 od 129), pleuralnu šupljinu (5,4%; 7 od 129) i bubreg (3,1%; 4 od 129). Najčešći patogeni izolovani iz dubokih tkiva pre uključenja u studiju bili su C. albicans (64,3%; 83 od 129),

C. glabrata (31,0%; 40 od 129), C. tropicalis (11,6%; 15 od 129) i C. krusei (5,4%; 7 od 129). Stopa uspešnog ukupnog odgovora na kraju intravenske terapije (primarni ishod) na kraju celokupne terapije kao i smrtnost usled svih uzroka do kontrole posle 6 nedelja praćenja prikazani su u Tabeli 5.

Tabela 5. Stopa uspešnog ukupnog odgovoraa i smrtnost usled svih uzroka kod pacijenata sa kandidijazom dubokih tkiva – zbirna analiza MITT populacija n/N (%) Uspešan opšti odgovor na kraju intravenske terapije (EOIVT)b

ukupno 102/129 (79,1)

peritonealna šupljina 51/70 (72,9)

hepatobilijarni trakt 7/9 (77,8)

pleuralna šupljina 6/7 (85,7)

bubreg 3/4 (75,0)

Uspešan ukupni odgovor na kraju celokupne terapije (EOT)b 94/129 (72,9) Smrtnost usled svih uzroka 40/129 (31,0)

a uspešan ukupni odgovor se definiše kao i klinički i mikrobiološki uspešan odgovor

b EOIVT – kraj intravenske terapije; EOT – kraj svih terapija

Farmakokinetika

Opšta farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika anidulafungina određivana je kod zdravih ispitanika, posebnih populacija i pacijenata. Primećena je mala varijabilnost u sistemskoj izloženosti među ispitanicima (koeficijent varijabilnosti ~ 25%). Stanje ravnoteže se postiže prvog dana nakon primene udarne doze (dvostruko veće od dnevne doze održavanja).

Distribucija

Farmakokinetiku anidulafungina karakteriše brzo poluvreme distribucije (0,5-1 sat) i volumen distribucije od 30 do 50 litara, koji je sličan ukupnoj zapremini telesne tečnosti. Anidulafungin se velikim delom vezuje (> 99%) za proteine humane plazme. Nisu sprovedene posebne studije distribucije anidulafungina u tkiva kod ljudi, tako da nisu raspoloživi podaci o prolasku anidulafungina u cerebrospinalnu tečnost (CSF) i/ili kroz krvno-moždanu barijeru.

Biotransformacija

Nije uočeno da se anidulafungin metaboliše u jetri. Anidulafungin nije klinički značajan supstrat, induktor ili inhibitor izoenzima citohroma P450. Malo je verovatno da anidulafungin ima klinički značajne efekte na metabolizam drugih lekova koji se metabolišu putem izoenzima citohroma P450.

Pri fiziološkoj temperaturi i pH, anidulafungin podleže sporoj hemijskoj degradaciji do peptida sa otvorenim prstenom koji nema antifungalno dejstvo. Poluvreme degradacije anidulafungina in vitro u fiziološkim uslovima iznosi približno 24 sata. In vivo, proizvod sa otvorenim prstenom se postepeno razgrađuje do peptida i izlučuje uglavnom putem žuči.

Eliminacija

Klirens anidulafungina je približno 1 L/h. Anidulafungin ima osnovno poluvreme eliminacije od približno 24 sata, što određuje najveći deo profila zavisnosti koncentracije leka u plazmi u funkciji vremena, i terminalno poluvreme eliminacije od 40-50 sati, što karakteriše ovaj profil u završnoj fazi eliminacije.

U kliničkoj studiji sa primenom jednokratne doze, radioaktivno obeleženi (14C) anidulafungin (~ 88 mg) je primenjen kod zdravih ispitanika. Približno 30% primenjene radioaktivne doze se eliminiše putem stolice u periodu od 9 dana, a od toga manje od 10% čini lek u nepromenjenom obliku. Manje od 1% primenjene radioaktivne doze izlučuje se urinom, ukazujući na zanemarljiv bubrežni klirens. Koncentracija anidulafungina pada ispod donje granice kvantifikacije 6 dana po primeni leka. Zanemariljve količine radioaktivnosti koja potiče od leka zabeležene su u krvi, urinu i stolici 8 nedelja nakon primene doze.

Linearnost

Anidulafungin pokazuje linearnu farmakokinetiku u širokom opsegu doza primenjenih jednom dnevno (15-130 mg).

Posebne populacije

Pacijenti sa gljivičnim infekcijama

Farmakokinetika anidulafungina kod pacijenata sa gljivičnim infekcijama slična je farmakokinetici kod zdravih ispitanika, prema podacima farmakokinetičke populacione analize. Nakon primene doze od 200/100 mg dnevno i pri brzini infuzije od 1,1 mg/min, Cmax u stanju ravnoteže iznosi 7mg/L, minimalna koncentracija (Cmin) iznosi

3 mg/L, a prosečna vrednost PIK u stanju ravnoteže je približno 110 mg·h/L.

Telesna masa

Iako je telesna masa identifikovana kao izvor varijabilnosti klirensa u farmakokinetičkoj populacionoj analizi, smatra se da ima mali klinički uticaj na farmakokinetiku anidulafungina.

Pol

Koncentracije anidulafungina u plazmi kod zdravih muškaraca i žena bile su slične. U studijama nakon primene višestrukih doza kod pacijenata, klirens leka je bio nešto brži (približno 22%) kod muškaraca.

Stariji

Farmakokinetička populaciona analiza je pokazala da se medijana vrednosti klirensa blago razlikuje kod starijih (pacijenti ≥ 65, srednji CL = 1,07 L/h) u odnosu na mlađe (pacijenti < 65, srednji CL = 1,22 L/h), međutim opseg vrednosti klirensa je bio sličan.

Rasa

Farmakokinetika anidulafungina bila je slična kod ispitanika bele, crne, azijske i latinoameričke rasne pripadnosti.

HIV pozitivni pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod HIV pozitivnih pacijenata, bez obzira na istovremenu primenu anti- retroviralne terapije.

Insuficijencija jetre

Anidulafungin se ne metaboliše u jetri. Farmakokinetika anidulafungina ispitivana je kod pacijenata sa Child- Pugh klasom A, B i C insuficijencije jetre. Koncentracije anidulafungina nisu bile povišene kod ispitanika sa bilo kojim stepenom insuficijencije jetre. Primećeno je blago sniženje vrednosti PIK kod pacijenata sa Child-Pugh klasom C insuficijencije jetre, ali je ono bilo u okviru procenjenog opsega kod zdravih ispitanika.

Insuficijencija bubrega

Anidulafungin ima zanemarljiv bubrežni klirens (<1%). U kliničkoj studiji na ispitanicima sa blagim, umerenim, teškim ili terminalnim (pacijenti na dijalizi) stepenom insuficijencije bubrega, farmakokinetika anidulafungina bila je slična farmakokinetici kod ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom. Anidulafungin ne podlže dijalizi i može se primenjivati bez obzira na vreme hemodijalize.

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetika anidulafungina nakon najmanje 5 primenjenih dnevnih doza ispitivana je kod 24 imunokompromitovana pedijatrijska pacijenta (2 do 11 godina starosti) i adolescenata (12 do17 godina starosti) sa neutropenijom. Stanje ravnoteže postignuto je prvog dana nakon udarne doze (dvostruko veća od doze održavanja), a Cmax i PIKss u stanju ravnoteže su se povećavali proporcionalno povećanju doze. Sistemska izloženost nakon primene dnevne doze održavanja od 0,75 i 1,5 mg/kg/dan kod ove populacije bila je uporediva sa izloženošću kod odraslih pacijenata nakon primene 50, odnosno 100 mg/dan. Pacijenti su dobro podnosili oba režima doziranja.


Paralele