Lek Diaprel MR je indikovan za insulin nezavisni dijabetes (tip 2) kod odraslih pacijenata, kada dijeta, fizička aktivnost i smanjenje telesne mase nisu dovoljni za postizanje zadovoljavajuće kontrole glukoze u krvi.

Doziranje

Dnevna doza leka Diaprel MR može varirati od pola tablete do 2 tablete dnevno, odnosno 30 - 120 mg primenjeno oralno u jednoj dnevnoj dozi, za vreme doručka. Preporučeno je progutati dozu bez mrvljenja ili žvakanja.

Ukoliko je pacijent propustio da uzme jednu dozu, ne sme povećavati dozu koju uzima sledećeg dana.

Kao i kod ostalih hipoglikemijskih lekova, dozu treba prilagoditi individualnom metaboličkom odgovoru pacijenta (koncentracija glukoze u krvi, HbA1c).

Početna doza:

Preporučena početna doza je 30 mg dnevno (polovina tablete sa modifikovanim oslobađanjam leka Diaprel MR od 60 mg).

Ukoliko se postigne efikasna kontrola koncentracije glukoze u krvi, ova doza se može primenjivati kao doza održavanja.

Ako koncentracija glukoze u krvi nije zadovoljavajuće kontrolisana, doza se može postepeno povećati na 60, 90 ili 120 mg dnevno. Potrebno je strogo se pridržavati intervala, od najmanje mesec dana između dva povećanja doze, izuzev kod pacijenata kod kojih ne dođe do smanjenja koncentracija glukoze u krvi posle dve nedelje terapije. U tim slučajevima, doza se može povećati na kraju druge nedelje terapije.

Maksimalna preporučena dnevna doza je 120 mg.

Jedna tableta sa modifikovanim oslobađanjem leka Diaprel MR ekvivalentna je dvema tabletama gliklazida 30 mg sa produženim oslobađanjem. Mogućnost deljenja tablete sa modifikovanim oslobađanjem Diaprel MR omogućava fleksibilno doziranje.

Prelazak sa tablete gliklazida od 80 mg sa trenutnim oslobađanjem na terapiju lekom Diaprel MR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 60 mg

Jedna tableta gliklazida od 80 mg sa trenutnim oslobađanjem odgovara dozi od 30 mg sa modifikovanim oslobađanjem (odnosno polovini tablete Diaprel MR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 60 mg).

Prema tome, moguće je izvršiti zamenu, ali pod uslovom da se pažljivo prati koncentracija glukoze u krvi.

Zamena drugog oralnog antidijabetika lekom Diaprel MR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 60 mg. Drugi oralni antidijabetik može biti zamenjen lekom Diaprel MR tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 60 mg. U tom slučaju, mora se uzeti u obzir doziranje i poluvreme eliminacije do tada primenjivanog oralnog antidijabetika.

Generalno, prelazni period nije neophodan. Potrebno je uzimati početnu dozu od 30 mg i zatim dozu prilagođavati odgovoru koncentracije glukoze u krvi za svakog pacijenta ponaosob, kao što je gore opisano.

Ukoliko pacijent prelazi sa terapije antidijabetikom iz grupe derivata sulfoniluree sa produženim poluvremenom eliminacije na drugi antidijabetik može biti potreban prelazni period od nekoliko dana bez terapije da bi se izbegao aditivni efekat dva leka, koji može da prouzrokuje hipoglikemiju. Tokom ove promene, preporučuje se ista procedura kao i pri započinjanju terapije lekom Diaprel MR tablete sa modifikovanim oslobađanjem, tj. početnom dozom od 30 mg dnevno, uz postepeno povećanje doze, u zavisnosti od metaboličkog odgovora.

Kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima:

Lek Diaprel MR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem, može se primenjivati u kombinaciji sa bigvanidinima, inhibitorima alfa-glukozidaze ili insulinom.

Kod pacijenata kod kojih se ne uspostavi zadovoljavajuća kontrola lekom Diaprel MR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem, može se uvesti istovremena terapija insulinom pod strogim lekarskim nadzorom.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Lek Diaprel MR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem, , treba propisivati koristeći isti režim doziranja kao kod pacijenata mlađih od 65 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, režim doziranja je isti kao kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, uz pažljivo praćenje pacijenta. Ovi podaci su potvrđeni kliničkim studijama.

Pacijenti sa rizikom od hipoglikemije

Veći rizik od hipoglikemije postoji kod sledećih pacijenata:

• pothranjeni ili neuhranjeni pacijenti;

• pacijenti sa teškim ili slabo kompenzovanim poremećajem endokrinog sistema (hipopituitarizam, hipotireoidizam, adrenokortikalna insuficijencija);

• pacijenti kojima je prekinuta dugotrajna terapija kortikosteroidima i/ili terapija velikim dozama kortikosteroida;

• pacijenti sa teškim vaskularnim oboljenjem (teška koronarna srčana bolest, teška karotidna insuficijencija, difuzno vaskularno oboljenje).

Preporučuje se uzimanje najmanje početne doze 30 mg dnevno.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Diaprel MR, tableta sa modifikovanim

oslobađanjem od 60 mg kod dece i adolescenata nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

• Preosetljivosti na gliklazid, druge derivate sulfoniluree, sulfonamida ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.,

• Dijabetes melitus tip 1,

• Dijabetesno prekomatozno stanje i koma, dijabetesna ketoacidoza,

• Teške insuficijencije jetre ili bubrega (u ovim slučajevima preporučuje se upotreba insulina),

• Lečenje mikonazolom (videti odeljak 4.5),

• Dojenja (videti odeljak 4.6).

Hipoglikemija:

Terapija ovim lekom se može započeti samo ukoliko pacijent ima redovne obroke (uključujući i doručak). Važno je da se redovno unose ugljeni hidrati zbog povećanog rizika od nastanka hipoglikemije do koga dolazi ukoliko se obrok kasno uzme, ukoliko se ne konzumira dovoljna količina hrane ili ukoliko je hrana siromašna ugljenim hidratima. Hipoglikemija češće nastaje u toku dijeta sa smanjenim unosom kalorija, praćenim produženim i napornim vežbama, konzumiranjem alkohola ili ako se koristi u kombinaciji sa drugim hipoglikemijskim lekovima.

Hipoglikemija može da se javi nakon unosa derivata sulfoniluree (videti odeljak 4.8). U nekim slučajevima, hipoglikemija može biti teška i produžena. U ovoj situaciji može biti neophodna hospitalizacija i kontinuirana primena glukoze tokom nekoliko dana.

Neophodan jw pažljiv odabir pacijenata, adekvatno doziranje i neophodno je dati jasna uputstva pacijentima kako bi se smanjio rizik od nastanka hipoglikemijskih epizoda.

Faktori koji povećavaju rizik nastanka hipoglikemije:

• pacijenti koji odbijaju ili nisu u mogućnosti da sarađuju (posebno kod starijih pacijenata),

• malnutricija, neredovno uzimanje obroka, izostavljanje obroka, periodi gladovanja ili promene načina ishrane,

• disbalans između fizičke aktivnosti i unosa ugljenih hidrata,

• insuficijencija bubrega,

• teška insuficijencija jetre,

• predoziranje leka Diaprel MR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem,

• određeni poremećaji endokrinog sistema: poremećaji funkcije tireoidne žlezde, hipopituitirizam i insuficijencija nadbubrežne žlezde,

• istovremena upotreba nekih drugih lekova (videti odeljak 4.5).

  Insuficijencija jetre i bubrega:

  Farmakokinetika i/ili farmakodinamika gliklazida može da se izmeni kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili sa teškom insuficijencijom bubrega. Epizode hipoglikemije koje se javljaju kod ovih pacijenata mogu biti dugotrajne, zbog čega je potrebno primeniti odgovarajuće mere.

  Informisanost pacijenta:

  Rizik od hipoglikemije, zajedno sa njenim simptomima (videti odeljak 4.8), lečenjem i uslovima pod kojima je veća verovatnoća nastanka hipoglikemije, moraju biti pažljivo objašnjeni pacijentu i članovima njegove porodice.

  Pacijent treba da bude informisan o značaju poštovanja saveta o ishrani, o značaju redovne fizičke aktivnosti i redovnog praćenja koncentracije glukoze u krvi.

  Loša kontrola koncentracije glukoze u krvi:

  Loša kontrola koncentracija glukoze u krvi kod pacijenata koji su na terapiji oralnim antidijabeticima može biti izazvana: preparatima koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) (videti odeljak 4.5), groznicom, traumom (povredom), infekcijom ili hirurškom intervencijom. U nekim slučajevima može biti neophodna primena insulina.

  Hipoglikemijska efikasnost bilo kog oralnog antidijabetika, uključujući i gliklazid, smanjuje se tokom vremena kod mnogih pacijenata; razlog ovome može biti pogoršanje dijabetesa, ili smanjeni odgovora na terapiju. Ovaj fenomen je poznat kao sekundarno smanjenje terapijske efikasnosti, i treba ga razlikovati od primarnog lošeg odgovora na terapiju, kada je aktivna supstanca neefikasna kao lek prvog izbora. Pre nego što klasifikujemo pacijenta u grupu koja ima sekundarno smanjenje terapijske efikasnosti, treba razmotriti prilagođavanje doze i usklađivanje režima ishrane.

  Disglikemija:

  Kod pacijenata sa dijabetesom koji su istovremeno primali terapiju fluorohinolonima, naročito kod starijih pacijenata, prijavljeni su poremećaji u koncentraciji glukoze u krvi, uključujući hipoglikemiju i hiperglikemiju. Preporučeno je pažljivo praćenje koncentracije glukoze u krvi kod svih pacijenata koji istovremeno uzimaju lek Diaprel MR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem i fluorohinolone.

  Laboratorijske analize:

  Preporučuje se određivanje koncentracije glikoliziranog hemoglobina (ili glukoze u venskoj krvi natašte), u cilju kontrole glikemije. Praćenje koncentracije glukoze u kućnim uslovima (samokontrola) može biti od koristi.

  Terapija derivatima sulfoniluree kod pacijenata sa deficijencijom glukoza-6-fosfodehidrogenaze (G6PD) može dovesti do pojave hemolitičke anemije. S obzirom na to da gliklazid pripada grupi derivata sulfoniluree, treba biti oprezan kod pacijenata sa deficijencijom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze i razmotriti primenu druge grupe hipoglikemika, bez sulfoniluree.

  Pacijenti koji boluju od porfirije:

  Kod pacijenata koji boluju od porfirije, opisani su slučajevi akutne porfirije pri upotrebi drugih lekova koji pripadaju grupi derivata sulfoniluree.

  Pomoćne supstance:

  Lek Diaprel MR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Istovremena upotreba sa sledećim lekovima može da dovede do povećanog rizika od nastanka hipoglikemije

Kontraindikovane kombinacije

• Mikonazol (primenjen sistemski ili u obliku gela za sluzokožu usne duplje): povećava hipoglikemijsko dejstvo sa mogućim nastankom simptoma hipoglikemije, pa čak i kome.

  Kombinacije koje se ne preporučuju

• Fenilbutazon (primenjen sistemski): potencira hipoglikemijsko dejstvo derivata sulfoniluree (istiskuje ih iz veze sa proteinima plazme i/ili smanjuje njihovu eliminaciju).

  Preporučuje se uzimanje drugih antiinflamatornih lekova, ili treba upozoriti pacijenta na ovu mogućnost i naglasiti mu važnost samokontrole. Kada se pokaže neophodnim, dozu antidijabetika treba prilagoditi tokom trajanja i nakon terapije antiinflamatornim lekovima.

• Alkohol: pojačava hipoglikemijsku reakciju (inhibicijom kompenzatornih mehanizama) što može dovesti do nastanka hipoglikemijske kome.

  Pacijenti moraju izbegavati uzimanje alkoholnih pića ili lekova koji sadrže alkohol.

  Kombinacije koje zahtevaju oprez prilikom upotrebe

  Do potenciranja dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi, i u skladu sa tim u nekim slučajevima, do hipoglikemije, može doći ukoliko se istovermeno sa lekom Diaprel MR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem, primenjuje neki od sledećih lekova: ostali antidijabetici (insulin, akarboza, metformin, tiazolidindioni, inhibitori dipeptidil-peptidaze 4, agonisti GLP-1 receptora), beta blokatori, flukonazol, ACE inhibitori (kaptopril, enalapril), antagonisti H² receptora, inhibitori enzima monoaminooksidaze (MAOI), sulfonamidi, klaritromicin i nesteroidni antiinflamatorni lekovi.

  Lekovi koji mogu izazvati povećanje koncentracije glukoze u krvi

  Kombinacije koje se ne preporučuju

• Danazol: ima dijabetogeni efekat.

  Ako se upotreba ove aktivne supstance ne može izbeći, treba upozoriti pacijenta i naglasiti značaj redovnog praćenja koncentracije glukoze u urinu i krvi. Tokom i posle upotrebe danazola, može biti neophodno prilagođavanje doze antidijabetika.

  Kombinacije koje zahtevaju oprez prilikom upotrebe

• Hlorpromazin (neuroleptik): velike doze (>100 mg hlorpromazina dnevno) povećavaju koncentraciju glukoze u krvi (smanjuju oslobađanje insulina).

  Upozorite pacijenta i naglasiti značaj praćenja koncentracije glukoze u krvi. Za vreme i posle lečenja neuroleptikom, može biti neophodno prilagođavanje doze antidijabetika.

  Glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena, preparati za intraartikularnu, dermalnu i rektalnu primenu) tetrakozaktrin: povećavaju koncentraciju glukoze u krvi sa mogućom pojavom ketoze (smanjena tolerancija na ugljene hidrate izazvana glukokortikoidima).

  Potrebno je upozoriti pacijenta i naglasiti značaj praćenja koncentracije glukoze u krvi, naročito na početku lečenja. Možda će biti neophodno prilagođavanje doze antidijabetika za vreme i nakon lečenja glukokortikoidima.

• Ritodrin, salbutamol, terbutalin (intravenska primena)

  Povećanje koncentracije glukoze u krvi usled primene beta 2 agonističkog dejstva.

  Naglasiti važnost praćenja koncentracije glukoze u krvi. Ukoliko je neophodno pacijent se može prevesti na terapiju insulinom.

• Preparati kantariona (Hypericum perforatum):

  Koncentracija gliklazida je smanjena usled primene preparata sa kantarionom – Hypericum perforatum. Neophodno je naglasiti važnost praćenja koncentracije glukoze

  u krvi.

  Istovremena upotreba sa sledećim lekovima može da dovede do disglikemije

  Kombinacije koje zahtevaju oprez prilikom primene

• Fluorohinoloni: U slučaju kada se istovremeno upotrebljava lek Diaprel MR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 60 mg i fluorohinolona, pacijenta treba upozoriti na rizik od disglikemije i naglasiti važnost praćenja koncentracije glukoze u krvi.

  Kombinacije koje se moraju uzeti u obzir

• Terapija antikoagulansima (npr. varfarin):

  Tokom istovremene terapije, derivati sulfoniluree mogu dovesti do pojačanog dejstva antikoagulantnih lekova. Može biti neophodno prilagođavanje doze antikoagulanasa.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni gliklazida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće),

iako postoji mali broj podataka vezanih za upotrebu drugih derivata sulfoniluree.

U studijama sprovedenim na životinjama gliklazid nije pokazao teratogeno dejstvo (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, preporučuje se da se izbegava primena gliklazida tokom trudnoće.

Potrebno je postizanje kontrole dijabetesa pre začeća kako bi se smanjio rizik od kongenitalnih anomalija koje su u vezi sa nekontolisanim dijabetesom.

Tokom trudnoće oralni hipoglikemici nisu pogodni za lečenje dijabetesa, insulin je lek prvog izbora u lečenju dijabetesa tokom trudnoće. Preporuka je da se oralni hipoglikemici zamene insulinom pre začeća, ili čim se trudnoća ustanovi.

Dojenje

Nije poznato da li se gliklazid ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog rizika od nastanka hipoglikemije kod novorođenčeta, primena gliklazida je kontraindikovana kod žena koje doje.

Zbog rizika od neonatalne hipoglikemije, primena leka Diaprel MR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem je kontraindikovana tokom dojenja.

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Plodnost

Nije zabeležen uticaj na plodnost ili reproduktivne funkcije mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Diaprel MR nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijente treba upozoriti na simptome hipoglikemije. Potrebno je da budu oprezni tokom vožnje i/ili rada na mašinama, naročito na početku lečenja.

Na osnovu iskustva sa gliklazidom, zabeležena su sledeća neželjena dejstva: Najčešće neželjeno dejstvo povezano sa upotrebom gliklazida je hipoglikemija.

Kao i kod ostalih derivata sulfoniluree, lečenje lekom Diaprel MR, tablete sa modifikovanim

oslobađanjem mogu da izazovu hipoglikemiju, naročito ukoliko je pacijent neredovno uzimao obroke, uzimao ih u nepravilnim vremenskim razmacima ili u slučaju da ih je izostavljao.

Mogući simptomi hipoglikemije su: glavobolja, intenzivan osećaj gladi, mučnina, povraćanje, zamor, poremećaji spavanja, uznemirenost, agresivnost, poremećaji koncentracije, smanjen nivo svesti i usporene reakcije, depresija, konfuzija, poremećaji vida i govora, afazija, tremor, pareze, senzorni poremećaji, vrtoglavica, osećaj

bespomoćnosti, gubitak samokontrole, delirijum, konvulzije, plitko disanje, bradikardija, pospanost, gubitak svesti koji može dovesti do kome i smrti.

Dodatno, mogu se javiti simptomi adrenergičkog odgovora: znojenje, vlažna, hladna koža, uznemirenost,

tahikardija, hipertenzija, palpitacije, angina pektoris i srčane aritmije.

Obično, simptomi nestanu posle unosa ugljenih hidrata (šećera). Veštački zaslađivači u ovom slučaju nemaju efekta. Iskustva sa drugim derivatima sulfoniluree pokazuju da do hipoglikemije može ponovo doći iako su početni efekti pozitivni.

Ukoliko je epizoda hipoglikemije teška ili produžena, čak i ukoliko je privremeno kontrolisana unosom šećera, neophodna je hitna medicinska pomoć ili hospitalizacija.

Druga neželjena dejstva:

Opisani su i poremećaji gastrointestinalnog trakta koji uključuju bol u stomaku, mučninu,

povraćanje, dispepsiju, dijareju i konstipaciju. Ove tegobe se mogu otkloniti ili umanjiti ukoliko se gliklazid uzima u toku doručka.

Sledeća neželjena dejstva su ređe prijavljivana:

• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: osip, pruritus, urtikarija, angioedem, eritem, makulopapularne promene, bulozne reakcije (kao što je Stivens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza i autoimunski bulozni poremećaji) i izuzetno, osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom, DRESS).

• Poremećaji krvi i limfnog sistema: Hematološke promene su vrlo retke, a mogu uključiti: anemiju, leukopeniju, trombocitopeniju, granulocitopeniju. Ove promene su uglavnom reverzibilne i povlače se nakon prekida primene gliklazida.

• Hepatobilijarni poremećaji: Povećane vrednosti enzima jetre (AST, ALT, alkalna fosfataza), hepatitis (izolovani slučajevi). Ukoliko se pojavi holestatska žutica, potrebno je prekinuti terapiju gliklazidom. Ovi simptomi se povlače po prekidu terapije.

• Poremećaji oka: Može doći do prolaznih poremećaja čula vida na početku terapije usled promene koncentracije glukoze u krvi.

Dodatna neželjena dejstva koja se pripisuju lekovima iz grupe derivati sulfoniluree:

Kao i kod primene drugih derivata sulfoniluree opisani su sledeći slučajevi eritrocitopenije, agranulocitoze, hemolitičke anemije, pancitopenije, alergijski vaskulitisi, hiponatremije. Takođe je opisano povećanje vrednosti enzima jetre, pa čak i oštećenje funkcije jetre (npr. sa holestazom i žuticom) i hepatitis, koji su se povukli nakon prekida terapije derivatima sulfoniluree ili u pojedinim slučajevima dovodi do po život ugrožavajuće insuficijencije jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje derivatima sulfoniluree može dovesti do hipoglikemije.

Umereni simptomi hipoglikemije, bez gubitka svesti ili neuroloških simptoma, moraju se korigovati unosom ugljenih hidrata, prilagođavanjem doze i/ili promenom režima ishrane.

Pacijent se mora pažljivo pratiti sve dok lekar ne bude siguran da je pacijent van opasnosti.

Moguće su teške hipoglikemijske reakcije, uključujući komu, konvulzije ili druge neurološke poremećaje, ovi pacijenti moraju se tretirati kao hitni slučajevi, koji zahtevaju momentalnu hospitalizaciju.

Ukoliko se sumnja ili se dijagnostikuje hipoglikemijska koma, pacijentu je potrebno dati brzu intravensku injekciju 50 mL koncentrovanog rastvora glukoze (20-30%), a zatim nastaviti sa infuzijom manje-koncentrovanih rastvora glukoze (10%) brzinom koja je potrebna da se održi koncentracija glukoze u krvi iznad 1 g/L. Neophodno je da pacijent bude pod stalnim nadzorom lekara i ukoliko je potrebno, lekar će odlučiti da je dalje praćenje neophodno, u zavisnosti od njegovog stanja.

Dijaliza nije efikasna kod ovih pacijenata zbog jakog vezivanja gliklazida za proteine plazme.