Mikafungin Actavis 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Mikafungin 100mg
Lek Mikafungin Actavis je indikovan za:
Odrasli, adolescenti uzrasta ≥16 godina i starije osobe:
-
Lečenje invazivne kandidijaze;
-
Lečenje ezofagealne kandidijaze kod pacijenata kod kojih je intravenska primena odgovarajući način primene leka;
-
Profilaksu Candida infekcije kod pacijenata podvrgnutih alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze ili kod pacijenata kod kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500 ćelija/mikrolitru) tokom 10 ili više dana.
Deca (uključujući novorođenčad) i adolescenti uzrasta <16 godina:
-
Lečenje invazivne kandidijaze.
-
Profilaksu Candida infekcije kod pacijenata podvrgnutih alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze ili kod pacijenata kod kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500 ćelija/mikrolitru) tokom 10 ili više dana.
Pri donošenju odluke o primeni leka Mikafungin Actavis treba uzeti u obzir mogući rizik za razvoj tumora jetre (videti odeljak 4.4). Iz tog razloga lek Mikafungin Actavis treba primenjivati samo
ukoliko drugi antimikotici nisu odgovarajući.
Potrebno je razmotriti zvanične/nacionalne smernice o pravilnoj primeni antimikotika.
-
Primenu leka Mikafungin Actavis treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju gljivičnih infekcija. Doziranje
Pre početka lečenja treba uzeti uzorke za kultivaciju kulture gljivica i obaviti druga bitna
laboratorijska ispitivanja (uključujući histopatologiju) kako bi se izolovali i utvrdili uzročnici. Primena leka se može započeti pre nego što se dobiju rezultati kultivisanih kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja. Međutim, nakon dobijanja rezultata, lečenje gljivične infekcije treba uskladiti prema dobijenim rezultatima.
Doziranje leka Mikafungin Actavis zavisi od telesne mase pacijenta, kako je prikazano u sledećim tabelama.
Primena kod odraslih, adolescenata ≥16 godina i starijih osoba
| Indikacija | ||
| Telesna masa > 40 kg | Telesna masa ≤ 40 kg | |
| Lečenje invazivne kandidijaze | 100 mg dnevno* | 2 mg/kg dnevno* |
| Lečenje ezofagealne kandidijaze | 150 mg dnevno | 3 mg/kg dnevno |
| Profilaksa Candida infekcije | 50 mg dnevno | 1 mg/kg dnevno |
*Ako odgovor pacijenata na primenjeno lečenje nije odgovarajući, npr. kultura je i dalje pozitivna ili ako se kliničko stanje pacijenta ne poboljšava, doza se može povećati na 200 mg dnevno kod pacijenata telesne mase > 40 kg ili 4 mg/kg dnevno kod pacijenata telesne mase ≤ 40 kg.
Trajanje terapije
Invazivna kandidijaza: Infekcije Candidom treba lečiti najmanje 14 dana. Lečenje antimikoticima treba nastaviti najmanje nedelju dana nakon što se uzastopno dobiju dve negativne hemokulture i nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.
Ezofagealna kandidijaza: Za lečenje ezofagealne kandidijaze, lek Mikafungin Actavis treba primenjivati još najmanje jednu nedelju nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma.
Profilaksa Candida infekcije: Za profilaksu Candida infekcije, lek Mikafungin Actavis treba primenjivati još najmanje jednu nedelju nakon oporavka neutrofila.
Primena kod dece uzrasta ≥ 4 meseca do uzrasta adolescenata <16 godina
| Indikacija | ||
| Telesna masa > 40 kg | Telesna masa ≤ 40 kg | |
| Lečenje invazivne kandidijaze | 100 mg dnevno* | 2 mg/kg dnevno* |
| Profilaksa Candida infekcije | 50 mg dnevno | 1 mg/kg dnevno |
*Ako odgovor pacijenata na primenjeno lečenje nije odgovarajući, npr. kultura je i dalje pozitivna ili ako se kliničko stanje pacijenata ne poboljšava, doza se može povećati na 200 mg dnevno kod pacijenata telesne mase > 40 kg ili 4 mg/kg dnevno kod pacijenata telesne mase ≤ 40 kg.
Primena kod dece (uključujući novorođenčad) uzrasta < 4 meseca
| Indikacija | |
| Lečenje invazivne kandidijaze | 4-10 mg/kg dnevno* |
| Profilaksa Candida infekcije | 2 mg/kg dnevno |
* Dozom mikafungina od 4 mg/kg kod dece mlađe od 4 meseca se postiže izloženost leku približno kao kod odraslih koji primaju dozu od 100 mg dnevno u lečenju invazivne kandidijaze. Ako se sumnja na infekciju centralnog nervnog sistema (CNS) treba primeniti veću dozu (npr. 10 mg/kg), zbog dozno zavisne penetracije mikafungina u CNS (videti odeljak 5.2).
Trajanje lečenja
Invazivna kandidijaza: Infekciju Candidom treba lečiti najmanje 14 dana. Lečenje antimikoticima treba da se nastavi još najmanje jednu nedelju nakon što se uzastopno dobiju dve negativne hemokulture i nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.
Profilaksa Candida infekcije: Za profilaksu Candida infekcije, lek Mikafungin Actavis treba primenjivati još najmanje jednu nedelju nakon oporavka neutrofila. Iskustvo sa lekom Mikafungin Actavis kod pacijenata mlađih od 2 godine je ograničeno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Trenutno nema dovoljno podataka o primeni leka Mikafungin Actavis kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i njegova primena se ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost doze od 4 i 10 mg/kg, primenjene u lečenju invazivne kandidijaze sa zahvaćenošću CNS kod dece mlađe od 4 meseca (uključujući novorođenčad), nije ustanovljena na odgovarajući način putem kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1, 5.2.
Način primene
Za intravensku upotrebu.
Nakon rekonstitucije i razblaživanja, rastvor treba primeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat. Brže infuzije mogu dovesti do učestalijeg ispoljavanja reakcija sa oslobađanjem histamina kao medijatora.
Uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju videti u odeljku 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge ehinokandine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.
Primena mikafungina je bila povezana sa značajnim oštećenjem funkcije jetre (povećane vrednosti ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina > 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata. Kod nekih pacijenata su zabeleženi teži poremećaji funkcije jetre, hepatitis ili insuficijencija jetre uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 1 godine mogu biti skloniji oštećenju jetre (videti odeljak 4.8).
Anafilaktičke reakcije
Tokom primene mikafungina mogu se javiti anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući i šok. Ukoliko se pojave ove reakcije, infuziju mikafungina treba prekinuti i primeniti odgovarajuće lečenje.
Reakcije na koži
Zabeležene su eksfolijativne reakcije na koži, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Ako se kod pacijenata razvije osip, potrebno je pažljivo pratiti pacijenta i prekinuti primenu mikafungina u slučaju napredovanja lezija.
Hemoliza
Kod pacijenata na terapiji mikafunginom su zabeleženi retki slučajevi hemolize, uključujući i akutnu intravaskularnu hemolizu ili hemolitičku anemiju. Pacijente kod kojih se jave klinički ili laboratorijski znaci hemolize tokom primene mikafungina, treba pažljivo pratiti zbog mogućeg pogoršanja ovih stanja i treba proceniti odnos rizika i koristi za nastavak lečenja mikafunginom.
Dejstvo na bubrege
Mikafungin može prouzrokovati probleme sa bubrezima, bubrežnu insuficijenciju i poremećene rezultate testova funkcije bubrega. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg pogoršanja funkcije bubrega.
Interakcije s drugim lekovima
Mikafungin i amfotericin B dezoksiholat se smeju istovremeno primenjivati samo ukoliko je jasno dokazana korist od ovakve primene u odnosu na rizike, a istovremeno treba pažljivo pratiti toksičnost amfotericin B dezoksiholata (videti odeljak 4.5).
Pacijente koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u kombinaciji sa lekom Mikafungin Actavis treba pratiti zbog toksičnosti sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola i, ako je neophodno, treba smanjiti dozu sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (videti odeljak 4.5).
Pedijatrijska populacija
Učestalost pojave nekih neželjenih reakcija je bila veća kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.
Mikafungin ima mali potencijal interakcije sa drugim lekovima koji se metabolišu putem CYP3A.
Sprovedena su ispitivanja interakcije lekova kod zdravih ispitanika kako bi se procenila mogućnost interakcija mikafungina i mikofenolat mofetila, ciklosporina, takrolimusa, prednizolona, sirolimusa, nifedipina, flukonazola, ritonavira, rifampicina, itrakonazola, vorikonazola i amfotericina B. Nisu dokazane promene farmakokinetike mikafungina u ovim ispitivanjima. Kod istovremene primene ovih lekova nisu potrebna prilagođavanja doze mikafungina. Izloženost (PIK) itrakonazolu, sirolimusu i nifedipinu bila je blago povećana u prisustvu mikafungina (22%, 21% odnosno 18%).
Istovremena primena mikafungina sa amfotericin B dezoksiholatom bila je povezana sa povećanjem izloženosti amfotericin B dezoksiholatu za 30%. S obzirom na to da ovo može biti klinički značajno, ovi lekovi se smeju primjenjivati istovremeno samo kad korist primene leka jasno premašuje rizike primene leka, uz pažljivo praćenje toksičnosti amfotericin B dezoksiholata (videti odeljak 4.4).
Pacijente koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u kombinaciji sa lekom Mikafungin Actavis treba pratiti zbog toksičnosti sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola i ukoliko je potrebno, smanjiti doze sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (videti odeljak 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o primeni mikafungina kod trudnica. Prilikom ispitivanja na životinjama, mikafungin je prolazio placentu i primećena je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.
Lek Mikafungin Actavis ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim kada postoji jasna potreba za terapijom.
Dojenje
Nije poznato da li se mikafungin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se mikafungin izlučuje u mleko ženki tokom laktacije. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja odnosno nastavku ili prekidu terapije lekom Mikafungin Actavis treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije lekom Mikafungin Actavis za majku.
Plodnost
Prilikom ispitivanja na životinjama primećena je testikularna toksičnost (videti odeljak 5.3). Mikafungin može delovati na plodnost kod muškaraca.
Mikafungin nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba obavestiti da je tokom terapije mikafunginom prijavljena vrtoglavica (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Na osnovu iskustva iz kliničkog ispitivanja, ukupno 32,2% pacijenata je imalo neželjene reakcije na lek. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile mučnina (2,8%), povišena vrednost alkalne fosfataza u krvi (2,7%), flebitis (2,5%, primarno kod pacijenata zaraženih HIV-om sa zahvaćenim perifernim venama), povraćanje (2,5%) i povećana vrednost aspartat aminotransferaze (2,3%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U sledećoj tabeli su navedene neželjene reakcije prema klasifikaciji sistema organa i MedDRA preporučenoj terminologiji. Unutar svake grupe prema učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.
| Klasa sistema organa | Često≥ 1/100 do < 1/10 | Povremeno≥ 1/1000 do< 1/100 | Retko≥ 1/10000do < 1/1000 | Nepoznato(učestalost se ne može procenitiiz dostupnih podataka) |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | leukopenija, neutropenija, anemija | pancitopenija, trombocitopenija, eozinofilija, hipoalbuminemija | hemolitička anemija, hemoliza (videti odeljak 4.4) | diseminovana intravaskularna koagulacija |
| Poremećaji imunskog sistema | anafilaktička / anafilaktoidna reakcija (videti odeljak 4.4), preosetljivost | Anafilaktički/ana filaktoidni šok (videti odeljak 4.4) | ||
| Endokrini poremećaji | hiperhidroza | |||
| Poremećajimetabolizma i ishrane | hipokalemija,hipomagnezemija, hipokalcemija | hiponatremija,hiperkalemija, hipofosfatemija, anoreksija | ||
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica,anksioznost, stanje konfuzije | |||
| Poremećaji nervnog sistema | glavobolja | somnolencija, tremor,vrtoglavica, disgeuzija | ||
| Kardiološki poremećaji | tahikardija,palpitacije, bradikardija | |||
| Vaskularniporemećaji | flebitis | hipotenzija,hipertenzija, naleticrvenila uz osećaj vrućine | šok |
| Respiratorni, torakalni, i medijastinalni poremećaji | dispneja | ||||
| Gastrointestina lni poremećaji | mučnina, povraćanje,proliv, abdominalni bol | dispepsija, konstipacija | |||
| Hepatobilijarni poremećaji | povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrednosti alanin aminotransferaze, povećane vrednosti bilirubina u krvi (uključujući hiperbilirubinemiju), poremećaj rezultataispitivanja funkcije jetre | insuficijencija jetre (videtiodeljak 4.4), povećane vrednostigama-glutamil transferaza, žutica, holestaza, hepatomegalija, hepatitis | hepatocelularno oštećenje uključujući smrtne slučajeve (videti odeljak 4.4) | ||
| Poremećajikože i potkožnog tkiva | osip | urtikarija, svrab,eritem | Toksičnekožne erupcije, multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza(videti odeljak 4.4) | ||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Povećane vrednosti kreatinina u krvi, povećana koncentracija uree u krvi, pogoršanje renalneinsuficijencije | oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4), akutna renalna insuficijencija | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | povišena telesna temperatura, rigor | tromboza na mestu primene injekcije, zapaljenje na mestu primene injekcije, bol na mestu primeneinjekcije, periferni edemi |
| Laboratorijski nalazi | Povećane vrednosti laktatdehidrogenaze u | |||
| krvi |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Mogući simptomi slični alergiji
U kliničkim ispitivanjima su zabeleženi simptomi poput osipa i rigora. Većinom su bili blagog do umerenog intenziteta i nisu ograničavali primenu leka. Ozbiljne reakcije (npr. anafilaktoidna reakcija 0,2%, 6/3028) povremeno su beležene tokom terapije mikafunginom i samo kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim bolestima (npr. uznapredovali AIDS, maligne bolesti) koje su zahtevale istovremeno lečenje većim brojem lekova.
Neželjene reakcije koje su se ispoljile na jetri
Ukupna incidenca neželjenih reakcija koje su se ispoljile na jetri kod pacijenata lečenih mikafunginom u kliničkim ispitivanjima iznosila je 8,6% (260/3028). Neželjene reakcije su uglavnom bile blage i umerene. Najčešće reakcije bile su povećanje vrednosti AP (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubina u krvi (1,6%) i poremećaj rezultata ispitivanja funkcije jetre (1,5%). Kod nekoliko pacijenata je (1,1%; 0,4% ozbiljne) prekinuta terapija zbog neželjenog događaja. Slučajevi ozbiljnog poremećaja funkcije jetre su se javljali povremeno (videti odeljak 4.4).
Reakcije na mestu primene injekcije
Ni jedna neželjena reakcija na mestu primene injekcije nije ograničavala primenu leka.
Pedijatrijska populacija
Incidenca nekih neželjenih reakcija (navedenih u sledećoj tabeli) bila je veća kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata. Osim toga, povećanje vrednosti ALT, AST i AP se javljalo oko dva puta češće kod pedijatrijskih pacijenata u uzrastu do 1 godine nego kod starijih pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4). Najverovatniji razlog za pojavu ovih razlika su različite osnovne bolesti kod odraslih ili starijih pedijatrijskih pacijenata uočene u kliničkim ispitivanjima. Na početku ispitivanja, udeo pedijatrijskih pacijenata sa neutropenijom bio je nekoliko puta veći nego kod odraslih pacijenata (40,2% kod dece i 7,3% kod odraslih), kao i udeo pacijenata na alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze (29,4% odnosno 13,4%) i sa hematološkom malignom bolešću (29,1% odnosno 8,7%).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
često trombocitopenija
Kardiološki poremećaji
često tahikardija
Vaskularni poremećaji
često hipertenzija, hipotenzija
Hepatobilijarni poremećaji
često hiperbilirubinemija, hepatomegalija
Poremećaji bubrega i urinarnogsistema
često akutna insuficijencija bubrega, povećana koncentracija uree u krvi
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata primenjene su ponovljene dnevne doze do 8 mg/kg (maksimalna ukupna doza 896 mg) bez zabeležene toksičnosti koja limitira dozu. Zabeležen je jedan slučaj spontane primene doze od 16 mg/kg na dan kod novorođenčeta. Nisu bile primećene neželjene reakcije povezane sa ovako velikom dozom.
Nema iskustava sa predoziranjem mikafunginom. U slučaju predoziranja potrebno je primeniti opšte suportivne mere i simptomatsko lečenje. Mikafungin je u velikoj meri vezan za proteine plazme i ne može se ukloniti dijalizom.
Farmakološki podaci - Mikafungin 100mg
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu; ostali antimikotici za sistemsku primenu
ATC šifra: J02AX05 Mehanizam delovanja
Mikafungin nekompetitivno inhibira sintezu 1,3-β-D-glukana, osnovne komponente ćelijskog zida gljivice. 1,3-β-D-glukan nije prisutan u ćelijama sisara.
Mikafungin pokazuje fungicidno delovanje protiv većine vrsta Candida i izrazito inhibira aktivni rast hifa kod vrsta Aspergillus.
Farmakodinamski efekti
U modelima kandidijaze ispitivanim na životinjama uočena je povezanost količnika vrednosti izloženosti mikafunginu i minimalne inhibitorne koncentracije (AUC/MIC) sa efikasnošću, koja se definiše kao odnos neophodan da spreči progresivni rast gljivica. U ovim modelima je bio potreban odnos od ~2400 za C. Albicans, a ~1300 za C. Glabrata. U preporučenom terapijskom doziranju leka Mikafungin Actavis, ovi odnosi se mogu postići za distribuciju „divljih tipova“Candida sojeva.
Mehanizam (mehanizmi) rezistencije
Kao i za sve antimikrobne lekove, zabeleženi su slučajevi smanjene osetljivosti i rezistencije pa se ne može isključiti unakrsna rezistencija sa drugim ehinokandinima. Smanjena osetljivost na ehinokandine povezana je sa mutacijama u genima Fks1 i Fks2 koji kodiraju glavnu subjedinicu glukan sintaze.
Granice testiranja osetljivosti
Kriterijumi za tumačenje MIC (minimalne inhibitorne koncentracije) za testiranje osetljivosti utvrdio je Evropski komitet za testiranje osetljivosti na antimikrobne lekove (EUCAST) za mikafungin i navedeni su ovde:
<https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>
Klinička efikasnost i bezbednost
Kandidemija i invazivna kandidijaza: Mikafungin (100 mg dnevno ili 2 mg/kg dnevno) je bio podjednako delotvoran i bolje se podnosio od lipozomalnog amfotericina B (3 mg/kg) kao prva linija terapije kandidemije i invazivne kandidijaze u randomizovanom, dvostruko slepom, multinacionalnom ispitivanju neinferiornosti. Medijana trajanja primene mikafungina i lipozomalnog amfotericina B je bila 15 dana (raspon, 4 do 42 dana kod odraslih; 12 do 42 dana kod dece).
Neinferiornost je bila dokazana kod odraslih pacijenata, a slični nalazi su dobijeni i za pedijatrijske subpopulacije (uključujući novorođenčad i nedonoščad). Rezultati delotvornosti bili su dosledni, nezavisno od vrste infektivne gljivice Candida, primarnog mesta infekcije i neutropenijskog statusa (videti tabelu).
Mikafungin je imao manje smanjenje prosečne maksimalne procenjene brzine glomerularne filtracije tokom terapije (p < 0,001) i manju incidencu reakcija vezanih za primenu infuzije (p = 0,001) od lipozomalnog amfotericina B.
Ukupni uspeh terapije prema planu ispitivanja, Ispitivanje invazivne kandidijaze
| Mikafungin | Lipozomalni amfotericin B | % razlike [95% CI] | |||
| N | n (%) | N | n (%) | ||
| Odrasli pacijenti | |||||
| Ukupni uspeh terapije | 202 | 181(89,6) | 190 | 170(89,5) | 0,1 [-5,9; 6,1] † |
| Ukupni uspeh terapije prema neutropenijskom statusu | |||||
| Neutropenija na početku | 24 | 18 (75,0) | 15 | 12 (80,0) | 0,7 [-5,3; 6,7] ‡ |
| Bez neutropenije na početku | 178 | 163(91,6) | 175 | 158(90,3) | |
| Pedijatrijski pacijenti | |||||
| Ukupni uspeh terapije | 48 | 35 (72,9) | 50 | 38 (76,0) | -2,7 [-17,3; 11,9]§ |
| u uzrastu < 2 godine | 26 | 21 (80,8) | 31 | 24 (77,4) | |
| nedonoščad | 10 | 7 (70,0) | 9 | 6 (66,7) | |
| novorođenčad (u uzrastu od 0 dana do< 4 nedelje) | 7 | 7 (100,0) | 5 | 4 (80,0) | |
| u uzrastu od 2 do 15 godina | 22 | 14 (63,6) | 19 | 14 (73,7) | |
| Odrasli i deca zajedno, ukupni uspeh terapije prema vrstama Candida | |||||
| Candida albicans | 102 | 91 (89,2) | 98 | 89 (90,8) | |
| Ne-albicans vrste: ¶ sve | 151 | 133(88,1) | 140 | 123(87,9) | |
| C. tropicalis | 59 | 54 (91,5) | 51 | 49 (96,1) | |
| C. parapsilosis | 48 | 41 (85,4) | 44 | 35 (79,5) | |
| C. glabrata | 23 | 19 (82,6) | 17 | 14 (82,4) | |
| C. krusei | 9 | 8 (88,9) | 7 | 6 (85,7) | |
† Stopa za mikafungin umanjena za stopu za lipozomalni amfotericin B i dvostrani 95% interval poverenja za razliku stope ukupnog uspeha terapije, na osnovu normalne aproksimacije velikog uzorka.
‡ Prilagođeno prema neutropenijskom statusu; primarni parametar praćenja.
§ Pedijatrijska populacija nije bila prikladne veličine za ispitivanje neinferiornosti.
¶ Klinička efikasnost je takođe bila zapažena (< 5 pacijenata) kod sledećih vrsta Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
Ezofagealna kandidijaza: U randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju mikafungina u poređenju sa flukonazolom, u prvoj liniji lečenja kandidijaze jednjaka, 518 pacijenata je primilo najmanje jednu dozu ispitivanog leka. Medijana trajanja terapije iznosila je 14 dana, a medijana prosečne dnevne doze iznosila je 150 mg za mikafungin (N = 260) i 200 mg za flukonazol (N = 258). Endoskopski stepen 0 (endoskopski utvrđeno izlečenje) na kraju terapije zapaženo je kod 87,7% (228/260) pacijenata u grupi na terapiji sa mikafunginom i 88,0% (227/258) pacijenata u grupi na terapiji flukonazolom (95% CI za razliku: [-5,9%, 5,3%]). Donja granica 95% CI bila je iznad unapred definisane granice neinferiornosti od -10%, čime se dokazala neinferiornost. Priroda i incidenca neželjenih reakcija bile su slične u obe grupe.
Profilaksa: Mikafungin je bio delotvorniji od flukonazola u sprečavanju invazivnih gljivičnih infekcija kod populacije pacijenata sa velikim rizikom od razvoja sistemske gljivične infekcije (pacijenti na transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija, u randomizovanom, dvostruko slepom, multicentričnom ispitivanju). Uspeh lečenja definisan je kao odsustvo dokaza, verovatnoće ili sumnje na sistemsku gljivičnu infekciju do kraja terapije i odsustvo dokaza ili verovatnoće za sistemsku gljivičnu infekciju do kraja ispitivanja. Većina pacijenata (97%, N = 882) imala je neutropeniju na početku ispitivanja (< 200 neutrofila/mikrolitru). Medijana vremena trajanja neutropenije iznosila je 13 dana. Fiksna dnevna doza mikafungina iznosila je 50 mg (1,0 mg/kg), a flukonazola 400 mg (8 mg/kg). Prosečan period terapije iznosio je 19 dana za mikafungin i 18 dana za flukonazol kod odrasle populacije (N = 798) i 23 dana kod obe terapijske grupe kod pedijatrijske populacije (N = 84).
Stopa uspeha terapije bila je statistički značajno veća za mikafungin nego za flukonazol (1,6% nasuprot 2,4% probojnih „breakthrough“ infekcija). Proboji infekcije prouzrokovane Aspergillusom bili su zapaženi kod jednog pacijenta u grupi koja je primala mikafungin u odnosu na 7 pacijenata u grupi koja je primala flukonazol, a dokazane ili verovatne probojne infekcije prouzrokovane Candidom bile su zapažene kod 4 pacijenata u grupi koja je primala mikafungin u odnosu na 2 pacijenta u grupi koja je primala flukonazol. Druge probojne infekcije bile su prouzrokovane gljivicama Fusarium (kod 1 odnosno 2 pacijenta) i Zygomycetes (kod 1 odnosno 0 pacijenata). Priroda i incidenca neželjenih reakcija bile su slične kod ove dve grupe.
Resorpcija
Farmakokinetika je linearna kod raspona dnevnih doza od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg do 8 mg/kg. Nema dokaza sistemskog nakupljanja kod ponovljene primene leka, a koncetracije u stanju ravnoteže (steady-state) generalno se postižu u roku od 4 do 5 dana.
Distribucija
Nakon intravenske primene, koncentracije mikafungina pokazuju bieksponencijalni pad. Lek se brzo distribuira u tkiva.
U sistemskoj cirkulaciji mikafungin je uglavnom vezan za proteine plazme (> 99%), prvenstveno za albumin. Vezivanje za albumin ne zavisi od koncentracije mikafungina (10-100 mikrograma/ml).
Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) bio je približno 18-19 litara.
Biotransformacija
Neizmenjeni mikafungin je glavno jedinjenje koje cirkuliše u sistemskoj cirkulaciji. Pokazalo se da se mikafungin metaboliše na nekoliko jedinjenja; od kojih su M-1 (kateholni oblik), M-2 (metoksi oblik od M-1) i M-5 (hidroksilacija na bočnom lancu) metaboliti otkriveni u sistemskoj cirkulaciji. Izloženost ovim metabolitima je mala i oni ne doprinose ukupnoj delotvornosti mikafungina.
Iako je mikafungin supstrat enzima CYP3A in vitro, hidroksilacija pomoću CYP3A nije glavni put metabolisanja mikafungina in vivo.
Eliminacija i izlučivanje
Prosečno poluvreme eliminacije iznosi približno 10-17 sati i toliko iznosi za sve doze do 8 mg/kg nakon pojedinačne kao i nakon ponovljene primene leka. Ukupni klirens bio je 0,15-0,3 ml/min/kg kod zdravih ispitanika i odraslih pacijenata i nije zavisio od doze nakon pojedinačne i ponovljene primene leka.
Nakon pojedinačne intravenske primene doze 14C-mikafungina (25 mg) kod zdravih dobrovoljaca nađeno je 11,6% radioaktivnosti u urinu, a 71,0% u fecesu tokom 28 dana. Ovi podaci pokazuju da se eliminacija mikafungina primarno odvija izvan bubrega. Metaboliti M-1 i M-2 bili su otkriveni samo u tragovima u plazmi, a metabolit M-5, obilnije prisutan, činio je ukupno 6,5% u odnosu na prekursor.
Posebne populacije
Pedijatrijski pacijenti: Kod pedijatrijskih pacijenata vrednosti PIK-a bile su proporcionalne dozi u rasponu od 0,5-4 mg/kg. Telesna masa je uticala na klirens, i prosečne vrednosti klirensa usklađenog prema telesnoj masi kod mlađe dece (u uzrastu od 4 meseca do 5 godina) su približno 1,35 puta veće a 1,14 puta su veće kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 11 godina. Starija deca (12-16 godina) su imala prosečne vrednosti klirensa slične onima koje su bile utvrđene kod odraslih pacijenata. Prosečni klirens usklađen prema telesnoj masi kod dece mlađe od 4 meseca je približno 2,6 puta veći nego kod starije dece (12-16 godina) i 2,3 puta veći nego kod odraslih pacijenata.
Studija dodatnih povezivanja farmakokinetičkih/farmakodinamskih podataka je pokazala dozno zavisnu penetraciju mikafungina u CNS sa minimalnom AUC vrednosti od 170 mikrograma*h/L potrebnom da se postigne maksimalna eradikacija gljivičnog prisustva u tkivu CNS. Farmakokinetički modeli za posebne populacije su pokazali da je doza od 10 mg/kg kod dece mlađe od 4 meseca dovoljna da postigne ciljnu izloženost za terapiju Candida infekcija u CNS.
Stariji: Kada je primenjeno 50 mg leka jednokratnom infuzijom u trajanju od jednog sata, farmakokinetika mikafungina kod starijih (starosti od 66-78 godina) bila je slična farmakokinetici mikafungina kod mlađih (starosti od 20 do 24 godine) ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 7-9), (n = 8), farmakokinetika mikafungina se nije značajno razlikovala od one kod zdravih ispitanika (n = 8). Stoga nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 10-12) (n = 8), zapažene su manje koncentracije mikafungina u plazmi i veće koncentracije hidroksi-metabolita (M-5) u plazmi u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika (n = 8). Ovi podaci nisu dovoljni da bi podržali preporuke za doziranje leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: Teško oštećenje funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30 ml/min) nije značajno uticala na farmakokinetiku mikafungina. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Pol/rasa: pol i rasa (bela, crna i žuta) nisu značajno uticali na farmakokinetičke parametre mikafungina. Nije potrebno prilgođavanje doze mikafungina prema polu ili rasi.
Farmaceutski podaci - Mikafungin 100mg
Saharoza
Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Limunska kiselina, bezvodna (za podešavanje pH)
Lek se ne sme mešati niti primenjivati u infuziji zajedno sa drugim lekovima osim sa onim navedenim u odeljku 6.6.
Rok upotrebe neotvorene bočice:
3 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost u toku do 48 sati na temperaturi od 25 °C, nakon rekonstitucije rastvorom za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/ml (0,9%) ili rastvorom za infuziju glukoze koncentracije 50 mg/ml (5%).
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost u toku 96 sati na temperaturi do 25 °C, zaštićeno od svetlosti, nakon razblaživanja rastvorom za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/ml (0,9%) ili rastvorom za infuziju glukoze koncentracije 50 mg/ml (5%).
Lek Mikafungin Actavis ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani i razblaženi rastvor treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smelo biti duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako su rekonstitucija i razblaživanje sprovedeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Uslovi čuvanja neotvorene bočice: Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.
, i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I, zapremine 10 ml sa butil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa polipropilenskim flip-off poklopcem.
Bočica je omotana filmom za zaštitu od UV-zračenja.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa praškom za
koncentrat za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Lek Mikafungin Actavis se ne sme mešati niti primenjivati u infuziji zajedno sa drugim lekovima osim lekova navedenih u daljem tekstu, u uputstvu za primenu. Primenom sterilne tehnike na sobnoj temperaturi, lek Mikafungin Actavis se rekonstituiše i razblažuje na sledeći način:
-
Plastični poklopac se mora ukloniti sa bočice, a zatvarač dezinfikovati alkoholom.
-
5 ml rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/ml (0,9%) ili rastvora za infuziju glukoze koncentracije 50 mg/ml (5%) (koji se uzmu iz boce/kese za infuziju od 100 ml) treba pod aseptičnim uslovima i sporo ubrizgati u svaku bočicu niz unutrašnju stranu zida bočice. Iako će koncentrat zapeniti, potrebno je učiniti sve da količina stvorene pene bude što manja. Mora se rekonstituisati dovoljan broj bočica leka Mikafungin Actavis kako bi se dobila potrebna doza u mg (videti tabelu ispod).
-
Bočicu treba nežno okretati. NE TRESTI BOČICU. Prašak će se potpuno rastvoriti. Koncentrat treba odmah primeniti. Bočica je namenjena isključivo za jednokratnu primenu. Zato se mora odmah odbaciti rekonstituisani koncentrat koji nije primenjen.
-
Sav rekonstituisani koncentrat treba izvući iz svake bočice i ubaciti u bocu/kesu za infuziju iz koje je prvobitno uzet rastvor. Razblaženi rastvor za infuziju treba odmah primeniti. Dokazana hemijska i fizička stabilnost razblaženog infuzionog rastvora je 96 sati na temperaturi od 25°C kad je zaštićen od svetlosti i razblažen na način kako je prethodno opisano u uputstvu.
-
Bocu/kesu za infuziju treba nežno okrenuti tako da se razblaženi rastvor izmeša, ali se NE SME mućkati da se ne stvori pena. Rastvor se ne sme primeniti ako je zamućen ili se stvorio talog.
-
Bocu/kesu za infuziju koja sadrži razblaženi rastvor za infuziju treba staviti u neprovidnu kesu koja se može zatvoriti radi zaštite od svetlosti.
Priprema rastvora za infuziju
| Doza (mg) | Bočica leka Mikafungin Actavis koji će se primeniti (mg/bočica) | Zapremina rastvora natrijum-hlorida (0,9%) iliglukoze (5%) koji treba dodati pobočici | Zapremina (koncentracija) rekonstituisanog praška | Standardna infuzija (dodato do 100 ml)Konačna koncentracija |
| 50 | 1 x 50 | 5 ml | približno5 ml (10 mg/ml) | 0,5 mg/ml |
| 100 | 1 x 100 | 5 ml | približno5 ml (20 mg/ml) | 1,0 mg/ml |
| 150 | 1 x 100 + 1 x 50 | 5 ml | približno 10 ml | 1,5 mg/ml |
| 200 | 2 x 100 | 5 ml | približno 10 ml | 2,0 mg/ml |
Nakon rekonstitucije i razblaživanja, rastvor treba primeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat.