Tamsunorm Combi® 0.4mg+6mg tableta sa modifikovanim oslobađanjem

Lečenje umerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (neodložna potreba za mokrenjem-urgencija, povećana učestalost mokrenja) i simptoma pražnjenja mokraćne bešike udruženih sa benignom hiperplazijom prostate (BHP) kod muškaraca koji nisu adekvatno odgovorili na primenu monoterapije.

Odrasli muškarci, uključujući starije osobe

Jedna tableta leka Tamsunorm Combi (0,4 mg/6 mg), oralno, jednom dnevno, sa hranom ili bez nje. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta leka Tamsunorm Combi (0,4 mg/6 mg).

Tableta se mora progutati cela, u komadu - ne sme da se grize i žvaće. Tableta se ne sme drobiti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Efekat oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku kombinacije tamsulosin-hidrohlorida i solifenacin- sukcinata nije ispitivan. Međutim, dobro je poznato dejstvo na farmakokinetiku pojedinačnih aktivnih supstanci (videti odeljak 5.2). Lek Tamsunorm Combi se može primenjivati kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina > 30 mL/min). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 mL/min) se moraju lečiti uz oprez, a maksimalna dnevna doza kod tih pacijenata je jedna tableta leka Tamsunorm Combi (0,4 mg/6 mg) (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku kombinacije tamsulosin-hidrohlorida i solifenacin- sukcinata nije ispitivan. Međutim, dobro je poznato dejstvo na farmakokinetiku pojedinačnih aktivnih supstanci (videti odeljak 5.2). Lek Tamsunorm Combi se može primenjivati kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 7). Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh skor: 7-9) se moraju lečiti uz oprez, a maksimalna dnevna doza kod tih pacijenata je jedna tableta leka Tamsunorm Combi (0,4 mg/6 mg). Primena leka Tamsunorm Combi kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Umereni i snažni inhibitori citohroma P450 3A4

Maksimalna dnevna doza leka Tamsunorm Combi je ograničena na jednu tabletu (0,4 mg/6 mg). Lek Tamsunorm Combi treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji se istovremeno leče umerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je npr. verapamil, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne indikacije za primenu leka Tamsunorm Combi kod dece i adolescenata.

• Pacijenti koji su preosetljivi na jednu ili obe aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• Pacijenti na hemodijalizi (videti odeljak 5.2),

• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2),

• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji se leče i snažnim inhibitorom citohroma P450 (CYP) 3A4, npr. ketokonazolom (videti odeljak 4.5),

• Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre koji se leče i snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. ketokonazolom (videti odeljak 4.5),

• Pacijenti sa teškim oboljenjima gastrointestinalnog trakta (uključujući toksični megakolon), mijasteniju gravis ili glaukom uskog ugla kao i pacijenti kod kojih postoji rizik od tih bolesti,

• Pacijenti sa ortostatskom hipotenzijom u anamnezi.

Lek Tamsunorm Combi treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa:

• teškim oštećenjem funkcije bubrega,

• rizikom od urinarne retencije,

• opstruktivnim poremećajima gastrointestinalnog trakta,

• rizikom od usporenog gastrointestinalnog motiliteta,

• hijatus hernijom/gastroezofagealnim refluksom i/ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove (poput bisfosfonata) koji mogu uzrokovati ili dovesti do egzacerbacije ezofagitisa

• autonomnom neuropatijom.

  Pacijenta treba pregledati kako bi se isključila druga stanja i oboljenja koja mogu imati simptome slične benignoj hiperplaziji prostate.

  Ostale uzroke učestalog mokrenja (srčana insuficijencija ili bubrežna bolest) treba utvrditi pre započinjanja lečenja primenom leka Tamsunorm Combi. Ukoliko pacijent ima infekciju urinarnog trakta treba započeti odgovarajuću antibiotsku terapiju.

  Produženje QT-intervala i torsade de pointes su zabeleženi kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su od ranije prisutni sindrom dugog QT i hipokalemija, koji su primali solifenacin-sukcinat.

  Angioedem sa opstrukcijom disajnih puteva je bio prijavljen kod nekih pacijenata lečenih solifenacin- sukcinatom i tamsulosinom. U slučaju da nastane angioedem, primena leka Tamsunorm Combi se mora odmah prekinuti i ne sme se ponovo započinjati. Treba preduzeti odgovarajuću terapiju i/ili mere.

  Anafilaktička reakcija je prijavljena kod nekih pacijenata lečenih solifenacin-sukcinatom. Ukoliko se kod pacijenata razvije anafilaktička reakcija, lečenje primenom leka Tamsunorm Combi se mora prekinuti i treba primeniti odgovarajuću terapiju i/ili mere.

  Kao i kod primene drugih antagonista alfa-1-adreno-receptora, tokom lečenja tamsulosinom u pojedinačnim slučajevima može doći do pada krvnog pritiska, što u retkim slučajevima može dovesti do pojave sinkope.

  Pacijente koji započinju lečenje lekom Tamsunorm Combi treba upozoriti da sednu ili legnu pri pojavi prvih znakova ortostatske hipotenzije (vrtoglavica, slabost) dok se simptomi ne povuku.

  Intraoperativni sindrom mekog irisa (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – jedna vrsta sindroma male zenice) je primećen tokom operacije katarakte i glaukoma kod nekih pacijenata koji su u periodu operacije ili ranije lečeni tamsulosin-hidrohloridom. IFIS može povećati rizik od nastanka očnih komplikacija tokom i nakon operacije. Zato se ne preporučuje započinjanje primene leka Tamsunorm Combi kod pacijenata koji imaju zakazanu operaciju katarakte ili glaukoma. Iako se smatra da je od pomoći prekid primene leka Tamsunorm Combi 1-2 nedelje pre operacije katarakte ili glaukoma, stvarna korist od prekida lečenja nije utvrđena. Tokom preoperativne pripreme, hirurzi i oftalmolozi treba da razmotre da li su pacijenti planirani za hirurške intervencije katarakte i glaukoma prethodno lečeni ili se trenutno leče uzimanjem leka Tamsunorm Combi kako bi se osiguralo da su preduzete sve odgovarajuće mere za postupak u slučaju pojave sindroma mekog irisa tokom operacije.

  Lek Tamsunorm Combi se mora uzimati uz oprez u kombinaciji sa umerenim i snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.5), i ne treba upotrebljavati u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4, npr. ketokonazolom, kod pacijenata koji fenotipski sporo metabolišu CYP2D6 ili koji uzimaju snažne inhibitore CYP2D6, npr. paroksetin.

Istovremena primena lekova sa antiholinergičkim dejstvom može pojačati terapijske efekte i neželjena dejstva. Posle prekida lečenja lekom Tamsunorm Combi treba sačekati približno 7 dana pre nego što se uvede bilo kakva antiholinergička terapija. Terapijski efekat solifenacina može umanjiti istovremena primena agonista holinergičkih receptora.

Interakcije s inhibitorima CYP3A4 i CYP2D6

Istovremena primena solifenacina i ketokonazola (snažnog inhibitora CYP3A4) (200 mg/dan) dovodi do povećanja C^max solifenacina 1,4 puta a površine ispod krive za solifenacin (PIK) za 2,0 puta, dok ketokonazol u dozi od 400 mg dnevno povećava C^max solifenacina 1,5 puta, a PIK 2,8 puta.

Istovremena primena tamsulosina i ketokonazola u dozi od 400 mg/dan povećava C^max tamsulosina 2,2 puta, a PIK 2,8 puta.

Pošto istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol, ritonavir, nelfinavir i itrakonazol, može povećati izloženost solifenacinu i tamsulosinu, leka Tamsunorm Combi treba uzimati uz oprez u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4.

Lek Tamsunorm Combi ne treba uzimati zajedno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 kod pacijenata koji fenotipski slabije metabolišu ili koji već primaju snažne inhibitore CYP2D6.

Istovremena primena kombinacije tamsulosin-hidrohlorida i solifenacin-sukcinata sa verapamilom (umerenim inhibitorom CYP3A4) dovela je do povećanja C^max i PIK za tamsulosin približno 2,2 puta, a C^max i PIK za solifenacin približno 1,6 puta. Lek Tamsunorm Combi se mora primenjivati uz oprez u kombinaciji sa umerenim inhibitorima CYP3A4.

Istovremena primena tamsulosina sa slabim inhibitorom CYP3A4 – cimetidinom (400 mg svakih 6 sati), je povećala PIK za tamsulosin 1,44 puta, dok C^max nije bio značajno promenjen. Lek Tamsunorm Combi se može primenjivati sa slabim inhibitorima CYP3A4.

Istovremena primena tamsulosina sa snažnim inhibitorom CYP2D6 paroksetinom (20 mg/dan), je povećala C^max 1,3 puta a PIK za tamsulosin 1,6 puta. Lek Tamsunorm Combi se može primenjivati sa inhibitorima CYP2D6.

Dejstvo indukcije enzima na farmakokinetiku tamsulosina i solifenacina nije ispitivano. Kako se tamsulosin i solifenacin metabolišu putem CYP3A4, moguće su farmakokinetičke interakcije sa induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin), koje mogu smanjiti koncentraciju tamsulosina i solifenacina u plazmi.

Ostale interakcije

Sledeće dostupne informacije se odnose na pojedinačne aktivne supstance.

Tamsulosin

• Istovremena primena sa drugim antagonistima alfa 1-adreno-receptora može imati hipotenzivno dejstvo.

• U in vitro uslovima slobodna frakcija tamsulosina u ljudskoj plazmi nije izmenjena primenom diazepama, propranolola, trihlormetiazida, hlormadinona, amitriptilina, diklofenaka, glibenklamida, simvastatina i varfarina. Tamsulosin nije izmenio slobodnu frakciju diazepama, propranolola, trihlormetiazida ni hlormadinona. Međutim, diklofenak i varfarin mogu povećati brzinu eliminacije tamsulosina.

• Istovremena primena sa furosemidom dovodi do smanjenja koncentracije tamsulosina u plazmi, ali s obzirom na to da koncentracije ostaju unutar raspona normalnih vrednosti, istovremena primena je prihvatljiva.

• In vitro ispitivanja tamsulosina su pokazala da u terapijskim koncentracijama tamsulosin ne inhibira CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 niti 3A4. Stoga se ne očekuju interakcije između tamsulosina i lekova koji se metabolišu putem navedenih CYP enzima.

• Nisu primećene interakcije kada se tamsulosin primenjivao istovremeno sa atenololom, enalaprilom ili teofilinom.

  Solifenacin

• Solifenacin može smanjiti dejstvo lekova koji stimulišu motilitet gastrointestinalnog trakta, kao što je metoklopramid i cisaprid.

• In vitro ispitivanja solifenacina pokazala su da u terapijskim koncentracijama solifenacin ne inhibira CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 niti 3A4. Stoga se ne očekuju interakcije između solifenacina i lekova koji se metabolišu putem navedenih CYP enzima.

• Uzimanje solifenacina nije izmenilo farmakokinetiku R-varfarina ni S-varfarina niti njihovo dejstvo na protrombinsko vreme.

• Uzimanje solifenacina nije uticalo na farmakokinetiku digoksina.

Plodnost

Dejstvo kombinacije tamsulosin-hidrohlorida i solifenacin-sukcinata na plodnost još nije utvrđeno. Istraživanja na životinjama sprovedena sa tamsulosinom ili solifenacinom ne ukazuju da postoje štetna dejstva na plodnost i na rani embrionalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Poremećaji ejakulacije su zabeleženi u kratkoročnim i dugoročnim kliničkim ispitivanjima tamsulosina. U periodu nakon dobijanja dozvole za primenu leka prijavljeni su slučajevi poremećaja ejakulacije, retrogradne ejakulacije i nemogućnosti ejakulacije.

Trudnoća i dojenje

Lek Tamsunorm Combi nema indikaciju za primenu kod žena.

Nisu sprovedena ispitivanja o efektima kombinacije tamsulosin-hidrohlorida i solifenacin-sukcinata na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice, zamućen vid, zamor i povremenu pospanost koje mogu negativno uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Lek Tamsunorm Combi može uzrokovati antiholinergička neželjena dejstva koja su po težini ispoljavanja uglavnom blaga do umerena. Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom kliničkih ispitivanja sprovedenih u fazi razvoja kombinacije 0,4 mg tamsulosin-hidrohlorida i 6 mg solifenacin-sukcinata i bila su suva usta (9,5%), konstipacija (3,2%) i dispepsija (uključujući bol u abdomenu; 2,4%). Druga česta neželjena dejstva su vrtoglavice (uključujući vertigo; 1,4%), zamućen vid (1,2%), zamor (1,2%) i poremećaj ejakulacije (uključujući retrogradnu ejakulaciju: 1,5%). Akutna retencija mokraće (0,3%, povremeno

neželjeno dejstvo) je najozbiljnije neželjeno dejstvo zapaženo tokom lečenja primenom kombinacije tamsulosin-hidrohlorida i solifenacin-sukcinata u kliničkim ispitivanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U donjoj tabeli, kolona u kojoj se navodi „učestalost neželjenih dejstava na tamsulosin-hidrohlorid/ solifenacin-sukcinat“ odražava neželjene reakcije na lek koje su zapažene u toku dvostruko slepih kliničkih studija u fazi razvoja kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/ solifenacin-sukcinat (na osnovu prijava o neželjenim događajima koja se odnose na lečenje, koja su prijavila najmanje dva pacijenta i koja se ispoljavaju sa frekvencijom većom nego u placebo grupi dvostruko slepe studije).

Kolone u kojima se navodi „učestalost za solifenacin“ i „učestalost za tamsulosin“ odražavaju neželjene reakcije na lekove (ADR) prethodno prijavljene za jednu od pojedinačnih komponenti koje se isto mogu ispoljiti prilikom primene kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/ solifenacin-sukcinat (neke od njih nisu bile zapažene tokom programa kliničkog razvoja kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/ solifenacin-sukcinat).

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija je definisana na sledeći način: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

#: neželjene reakcije na lek za tamsulosin i solifenacin uključene u ovu tabelu su neželjene reakcije navedene u Sažetku karakteristika leka za oba leka.

*: prijavljene u post-marketinškom periodu, ali kako se spontane prijave prikupljaju širom sveta učestalost događaja i uloga solifenicina ili tamsulosina i njihova uzročna povezanost ne mogu biti pouzdano određeni.

**: prijavljene u postmarketinškom periodu a zapažene tokom operacije katarakte i glaukoma.

***: videti odeljak 4.4.

Dugoročna bezbednost kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/ solifenacin-sukcinat

Profil neželjenih dejstava koji je zapažen tokom jednogodišnje primene je sličan onom primećenom u studijama koje su trajale 12 nedelja. Kombinacija tamsulosin-hidrohlorida i solifenacin-sukcinata se dobro podnosi i nema posebnih neželjenih dejstava koja se dovode u vezu sa dugoročnom primenom.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Za retenciju urina videti odeljak 4.4.

Starije osobe

Lek Tamsunorm Combi je indikovan za lečenje umerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (neodložna potreba za mokrenjem-urgencija, povećana učestalost mokrenja) i simptoma pražnjenja mokraćne bešike udruženih sa benignom hiperplazijom prostate (BHP), a to je bolest koja se javlja kod starijih muškaraca. Klinički razvoj kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/ solifenacin-sukcinat/ sproveden je kod pacijenata starosti od 45 do 91 godine, prosečne starosti od 65 godina. Neželjene reakcije ispoljene kod starije populacije su bile slične onim ispoljenim kod mlađih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Predoziranje kombinacijom tamsulosin-hidrohlorida i solifenacin-sukcinata može izazvati teške antiholinergičke efekte i akutnu hipotenziju. Najveća doza slučajno uzeta tokom kliničkog ispitivanja je iznosila 126 mg solifenacin-sukcinata i 5,6 mg tamsulosin-hidrohlorida. Ta doza se dobro podnosila, a jedino prijavljeno neželjeno dejstvo bilo je suva usta u trajanju od 16 dana.

Lečenje

U slučaju predoziranja solifenacinom i tamsulosinom, pacijenta treba lečiti primenom aktivnog uglja. Ispiranje želuca je korisno ako se primeni u roku od 1 sata, a povraćanje ne treba indukovati.

Kao i kod drugih antiholinergičkih lekova, predoziranje komponentom solifenacin treba lečiti na sledeći način:

• teške antiholinergičke efekte na centralni nervni sistem, kakve su halucinacije i naglašena ekscitiranost treba da se leče primenom fizostigmina ili karbahola.

• konvulzije ili naglašenu ekscitiranost: lečiti benzodiazepinima.

• respiratorna insuficijencija: tretirati primenom veštačke ventilacije.

• tahikardija: lečiti simptomatski ako je potrebno. Beta-blokatore treba primenjivati uz oprez jer istovremeno predoziranje tamsulosinom može izazvati tešku hipotenziju.

• retencija urina: lečiti primenom kateterizacije.

Kao i kod drugih antimuskarinskih lekova, u slučaju predoziranja posebna pažnja se mora posvetiti pacijentima kod kojih je od ranije poznat rizik za produženje QT-intervala (npr. hipokalemija, bradikardija i istovremena primena lekova za koje je poznato da produžavaju QT-interval) i sa drugim prisutnim srčanim oboljenjima (npr. ishemijom miokarda, aritmijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom).

Akutnu hipotenziju, koja se nakon predoziranja može javiti zbog delovanja tamsulosina, treba lečiti simptomatski. Hemodijaliza verovatno ne može biti od pomoći jer tamsulosin ima visoki afinitet za proteine plazme.