Kisqali® 200mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Kisqali 200mg
Lek Kisqali je indikovan kao terapija za lečenje žena sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim hormon receptor (HR) pozitivnim, HER2 negativnim (engl. Human epidermal growth factor receptor 2) karcinomom dojke u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili u kombinaciji sa fulvestrantom kao početnom endokrinom terapijom, odnosno u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju.
Kod predmenopauzalnih ili perimenopauzalnih žena, endokrinu terapiju treba primenjivati u kombinaciji sa agonistom hormona koji stimuliše lučenje luteinizirajućeg hormona (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).
Lečenje lekom Kisqali mora započeti lekar sa iskustvom u primeni terapija protiv karcinoma. Doziranje
Preporučena doza je 600 mg (tri film tablete od 200 mg) ribocikliba jednom dnevno uzastopno 21 dan, nakon čega sledi 7 dana bez lečenja, čime se dobija potpuni ciklus od 28 dana. Terapiju je potrebno nastaviti sve dok pacijent ima kliničke koristi od nje ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Lek Kisqali mora da se uzima zajedno sa 2,5 mg letrozola ili sa drugim inhibitorom aromataze ili sa 500 mg fulvestranta.
Kada se lek Kisqali koristi u kombinaciji sa inhibitorom aromataze, inhibitor aromataze treba da se uzima oralno jednom dnevno bez prekida tokom ciklusa od 28 dana. Videti Sažetak karakteristika leka (SmPC) za inhibitor aromataze za dodatne informacije.
Kada se lek Kisqali koristi u kombinaciji sa fulvestrantom, fulvestrant se primenjuje intramuskularno 1., 15. i
29. dana i jednom mesečno nakon toga. Videti Sažetak karakteristika leka za fulvestrant za dodatne informacije.
U lečenje predmenopauzalnih i perimenopauzalnih žena odobrenim kombinacijama sa lekom Kisqali potrebno je uključiti i agonistu LHRH u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.
Lek Kisqali može da se uzima sa hranom ili bez hrane (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da uzimaju svoju dozu u približno isto vreme svakoga dana, po mogućnosti ujutru. Ukoliko pacijent povraća nakon uzimanja doze ili propusti dozu, tog dana se ne sme uzimati dodatna doza. Sledeću propisanu dozu potrebno je uzeti u uobičajeno vreme.
Prilagođavanje doze
Zbrinjavanje teških ili nepodnošljivih neželjenih reakcija na lek (NRL) može zahtevati privremeni prekid terapije, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lekom Kisqali. Ako je potrebno smanjiti dozu, smernice za smanjenje preporučene doze navedene su u Tabeli 1.
Tabela 1 Smernice za prilagođavanje preporučene doze| Kisqali | ||
| Doza | Broj tableta od 200 mg | |
| Početna doza | 600 mg/dan | 3 |
| Prvo smanjenje doze | 400 mg/dan | 2 |
| Drugo smanjenje doze | 200 mg*/dan | 1 |
| * Ako je potrebno dalje smanjenje doze ispod 200 mg/dan, terapiju treba trajno prekinuti. | ||
U Tabelama 2, 3, 4, 5 i 6 naveden je sažetak preporuka za privremeni prekid terapije, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lekom Kisqali radi zbrinjavanja specifičnih NRL. Plan zbrinjavanja za svakog pacijenta mora da se zasniva na kliničkoj proceni lekara koji sprovodi lečenje na osnovu procene individualnog odnosa koristi i rizika (videti odeljak 4.4).
Pre započinjanja lečenja lekom Kisqali mora se uraditi kompletna krvna slika (KKS). Nakon započinjanja lečenja, KKS je potrebno pratiti svake 2 nedelje tokom prva 2 ciklusa, na početku svakog od naredna 4 ciklusa, a nakon toga ako je klinički indikovano.
Tabela 2 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – Neutropenija| Stepen 1 ili 2*(ABN1000/mm3 - ≤DGN) | Stepen 3*(ABN500 - <1000/mm3) | Stepen 3*febrilna neutropenija** | Stepen 4*(ABN <500/mm3) | |
| Neutropenija | Nije potrebno prilagođavanje doze | Prekid terapije do oporavka na stepen ≤2.Nastaviti sa lekom Kisqali u istoj dozi.Ako se vrati toksičnost stepena 3: prekid terapije do oporavka do stepena ≤2, zatim nastaviti sa lekom Kisqali i smanjitidozu za 1 nivo. | Prekid terapije do oporavka na stepen ≤2.Nastaviti sa lekom Kisqali i smanjiti dozu za 1 nivo. | Prekid terapije do oporavka na stepen ≤2.Nastaviti sa lekom Kisqali i smanjiti dozu za 1 nivo. |
| * Određivanje stepena prema CTCAE-u verzija 4.03 (CTCAE = engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events – Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje)** Neutropenija stepena 3 sa jednom povišenom telesnom temperaturom >38,3°C (ili iznad 38°C tokom više od jednog sata i/ili istovremena infekcija)ABN = apsolutni broj neutrofila; DGN = donja granica normalnih vrednosti (eng. LLN = lower limit of normal) | ||||
Pre započinjanja lečenja lekom Kisqali potrebno je uraditi ispitivanje funkcije jetre. Nakon započinjanja lečenja, potrebno je sprovoditi ispitivanje funkcije jetre svake 2 nedelje tokom prva 2 ciklusa, na početku svakog od naredna 4 ciklusa, a nakon toga ako je klinički indikovano. Ukoliko se primete odstupanja u nalazima stepena ≥2, preporučuje se učestalije praćenje.
Tabela 3 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – hepatobilijarna toksičnost| Stepen 1*(> GGN – 3 x GGN) | Stepen 2*(>3 do 5 x GGN) | Stepen 3*(>5 do 20 x GGN) | Stepen 4* (>20 x GGN) | |
| Porast vrednosti | Nije potrebno | Početni stepen <2: | Prekid terapije lekom | Prekinuti |
| AST i/ili ALT u | prilagođavanje | prekid terapije do | Kisqali do oporavka na | primenu leka |
| odnosu na | doze. | oporavka na ≤ početni | ≤ početni stepen, zatim | Kisqali. |
| početne** | stepen, zatim nastaviti sa | nastaviti u sledećoj nižoj | ||
| vrednosti, bez | lekom Kisqali u istoj | dozi. | ||
| porasta ukupnog | dozi. Ako se vrati | Ako se vrati stepen 3, | ||
| bilirubina iznad | stepen 2, nastaviti sa | trajno prekinuti primenu | ||
| 2 x GGN | lekom Kisqali u sledećoj | leka Kisqali. | ||
| nižoj dozi. | ||||
| Početni stepen = 2: | ||||
| terapija se ne prekida. | ||||
| Kombinovani | Ako kod pacijenta dođe do porasta vrednosti ALT i/ili AST > 3x GGN uz porast | |||
| porast vrednosti | ukupnog bilirubina > 2x GGN bez obzira na početni stepen, trajno prekinuti primenu | |||
| AST i/ili ALT | leka Kisqali. | |||
| zajedno sa | ||||
| porastom | ||||
| ukupnog | ||||
| bilirubina, kada | ||||
| holestaza nije | ||||
| prisutna | |
| * Određivanje stepena prema CTCAE-u verzija 4.03 (CTCAE= engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events – Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje)** Početna vrednost = pre početka lečenjaGGN = gornja granica normalnih vrednosti (eng. ULN = upper limit of normal) | |
EKG je potrebno proceniti pre započinjanja lečenja lekom Kisqali. Nakon započinjanja lečenja EKG bi trebalo ponoviti otprilike 14. dana prvog ciklusa i na početku drugog ciklusa, a zatim ako je klinički indikovano. U slučaju produženja QTcF intervala tokom lečenja, preporučuje se češće praćenje EKG-a.
Tabela 4 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – produženje QT intervala| EKG nalazi sa QTcF intervalom >480 milisekundi | |
| EKG nalazi sa QTcF intervalom >500 milisekundi | Ako je QTcF veći od 500 milisekundi, prekinuti primenu leka Kisqali dok QTcF ne bude <481 milisekundi i zatim nastaviti sa primenom u sledećoj nižoj dozi.Ako je produženje QTcF intervala veće od 500 milisekundi ili ako se promena za više od 60 milisekundi u odnosu na početnu vrednost pojavi zajedno sa torsade de pointes ili polimorfnom ventrikularnom tahikardijomili znacima/simptomima ozbiljne aritmije, trajno prekinuti primenu leka Kisqali. |
-
Treba prekinuti uzimanje leka.
-
Ako se produženje QTcF intervala smanji do <481 milisekundi, nastaviti lečenje sa sledećom nižom dozom.
-
Ako se ponovo pojavi QTcF ≥481 milisekundi, prekinuti terapiju dok se QTcF ne smanji na <481 milisekundi i zatim nastaviti sa primenom leka Kisqali u sledećoj nižoj dozi.
| Stepen 1* (asimptomatski) | Stepen 2*(simptomatski) | Stepen 3 ili 4*(teški) | |
| ILD/pneumonitis | Nije potrebno prilagođavanje doze. Započeti odgovarajuću medikamentoznu terapijui pratiti ako je klinički indikovano. | Prekid lečenja do oporavka na stepen ≤1, zatim nastaviti sa primenom leka Kisqali u sledećoj nižoj dozi.**. | Prekinuti primenu leka Kisqali. |
| * Određivanje stepena prema CTCAE-u verzija 4.03 (CTCAE= engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events – Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje)**Potrebna je individualna procena rizika i koristi kada se razmatra nastavak primene leka KisqaliILD (engl. Interstitial lung disease) = intersticijalna bolest pluća | |||
| Ostale toksičnosti | Stepen 1 ili 2** | Stepen 3** | Stepen 4** |
| Nije potrebno | Prekid lečenja do | Prekinuti primenu leka | |
| prilagođavanje doze. | oporavka na stepen ≤1, | Kisqali. | |
| Započeti odgovarajuću | zatim nastaviti sa | ||
| medikamentoznu | primenom leka Kisqali | ||
| terapiju i pratiti ako je | u istoj dozi. | ||
| klinički indikovano. | Ako se vrati stepen 3, | ||
| nastaviti sa primenom | |||
| leka Kisqali u sledećoj | |||
| nižoj dozi. | |||
| * Isključujući neutropeniju, hepatotoksičnost, produženje QT intervala i ILD/pneumonitis.** Određivanje stepena prema CTCAE-u verzija 4.03 (CTCAE= engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events – Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje) | |||
Videti Sažetak karakteristika leka za istovremeno primenjeni inhibitor aromataze, fulvestrant ili agonistu LHRH za smernice o prilagođavanju doze i ostale relevantne bezbednosne informacije u slučaju toksičnosti.
Prilagođavanje doze kod primene leka Kisqali sa snažnim CYP3A4 inhibitorima
Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih CYP3A4 inhibitora i potrebno je razmotriti alternativne lekove sa manjim potencijalom za inhibiranje CYP3A4 koji se istovremeno primenjuju. Ukoliko pacijent mora da uzima snažan CYP3A4 inhibitor istovremeno kad i ribociklib, dozu leka Kisqali potrebno je smanjiti na 400 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.5).
Kod pacijenata kojima je doza bila smanjena na 400 mg ribocikliba dnevno i kod kojih se početak istovremene primene snažnog CYP3A4 inhibitora ne može izbeći, potrebno je dodatno smanjiti dozu na 200 mg.
Kod pacijenata kojima je doza bila smanjena na 200 mg ribocikliba dnevno i kod kojih se početak istovremene primene snažnog CYP3A4 inhibitora ne može izbeći, potrebno je prekinuti terapiju lekom Kisqali.
Zbog varijabilnosti između pacijenata, preporučena prilagođavanja doza možda nisu optimalna kod svih pacijenata, pa se zato preporučuje pažljivo praćenje znakova toksičnosti. Ako se prekine primena snažnog inhibitora, potrebno je promeniti dozu leka Kisqali na dozu koja se primenjivala pre početka primene snažnog CYP3A4 inhibitora, nakon najmanje 5 poluvremena eliminacije snažnog CYP3A4 inhibitora (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Početna doza od 200 mg je preporučena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Kisqali nije ispitivan kod pacijenata sa karcinomom dojke koji su imali teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A). Pacijenti sa umerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) mogu imati povećanu (manje od dva puta) izloženost ribociklibu, pa se preporučuje početna doza od 400 mg leka Kisqali jednom dnevno (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Kisqali kod dece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina još nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 5.2). Način primene
Lek Kisqali se uzima oralno jednom dnevno, uz hranu ili bez hrane. Tablete je potrebno progutati cele i ne smeju se žvakati, drobiti ili lomiti pre gutanja. Ne smeju se uzimati tablete koje su slomljene, napukle ili na neki drugi način oštećene.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Kritična visceralna bolest
Efikasnost i bezbednost ribocikliba nije ispitivana kod pacijenata sa kritičnom visceralnom bolešću. Neutropenija
U zavisnosti od težine neutropenije, možda će biti potreban privremen prekid terapije lekom Kisqali, smanjenje doze ili prekid terapije kako je opisano u Tabeli 2 (videti odeljke 4.2 i 4.8).
Hepatobilijarna toksičnost
Pre započinjanja lečenja lekom Kisqali potrebno je uraditi ispitivanja funkcije jetre. Nakon započinjanja lečenja potrebno je pratiti funkciju jetre (videti odeljke 4.2 i 4.8).
U zavisnosti od toga koliko su porasle vrednosti transaminaza, možda će biti potrebni privremen prekid terapije lekom Kisqali, smanjenje doze ili prekid terapije kako je opisano u Tabeli 3 (videti odeljke 4.2 i 4.8). Preporuke za pacijente koji imaju povećane početne vrednosti AST-a/ALT-a stepena ≥3 nisu utvrđene.
Produženje QT intervala
U ispitivanju E2301 (MONALEESA-7), povećanje QTcF intervala za >60 milisekundi u odnosu na početnu vrednost uočeno je kod 14/87 (16,1%) pacijentkinja koje su primale lek Kisqali plus tamoksifen i kod 18/245 (7,3%) pacijentkinja koje su primale lek Kisqali plus nesteroidni inhibitor aromataze (engl. non-steroidal aromatase inhibitor, NSAI). Lek Kisqali se ne preporučuje za primenu u kombinaciji sa tamoksifenom (videti odeljke 4.8 i 5.1).
Pre započinjanja lečenja potrebno je proceniti EKG. Lečenje lekom Kisqali sme da se započne samo kod pacijenata koji imaju vrednosti QTcF intervala manje od 450 milisekundi. EKG je potrebno ponoviti oko
14. dana prvog ciklusa i na početku drugog ciklusa, a zatim ako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8).
Odgovarajuće praćenje elektrolita u serumu (uključujući kalijum, kalcijum, fosfor i magnezijum) potrebno je sprovesti pre započinjanja lečenja, na početku prvih 6 ciklusa, a zatim ako je klinički indikovano. Sva odstupanja je potrebno korigovati pre započinjanja lečenja lekom Kisqali i tokom lečenja lekom Kisqali.
Primenu leka Kisqali potrebno je izbegavati kod pacijenata koji već imaju produženje QTc intervala ili su pod značajnim rizikom od njegovog nastanka. Ovo uključuje pacijente:
-
sa sindromom produženog QT intervala;
-
sa nekontrolisanom ili značajnom srčanom bolešću, uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivnu srčanu insuficijenciju, nestabilnu anginu i bradiaritmije;
-
sa poremećenim vrednostima elektrolita.
Primenu leka Kisqali sa lekovima za koje je poznato da produžuju QTc interval i/ili snažnim CYP3A4 inhibitorima je potrebno izbegavati jer to može da dovede do klinički značajnog produženja QTcF intervala (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.1). Ukoliko lečenje snažnim CYP3A4 inhibitorom ne može da se izbegne, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno (videti odeljke 4.2 i 4.5).
Na osnovu uočenog produženja QT intervala tokom lečenja, možda će biti potreban privremen prekid, smanjenje ili prekid terapije lekom Kisqali kako je opisano u Tabeli 4 (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2).
Teške kožne reakcije
Toksična epidermalna nekroliza (TEN) je prijavljena tokom lečenja lekom Kisqali. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na teške kožne reakcije (npr. progresivan široko rasprostranjen osip kože, često sa plikovima ili mukoznim lezijama) treba odmah prestati sa primenom leka Kisqali.
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis je prijavljena tokom lečenja lekom Kisqali. Pacijente treba pratiti na plućne simptome koji ukazuju na ILD/pneumonitis koji mogu uključivati hipoksiju, kašalj i dispneju, a prilagođavanje doze treba voditi prema Tabeli 5 (videti odeljak 4.2).
Na osnovu težine ILD/pneumonitisa, koji mogu imati smrtan ishod, lek Kisqali može zahtevati privremeni prekid terapije, smanjenje doze ili prekid terapije lekom Kisqali kao što je navedeno u Tabeli 5 (videti odeljak 4.2).
Povećan kreatinin u krvi
Lek Kisqali kao inhibitor bubrežnih transportera organskih katjona tip 2 (OCT2) i transportera za izlučivanje više lekova i toksina, protein 1 (MATE1), koji su uključeni u aktivno izlučivanje kreatinina iz proksimalnih tubula (videti odeljak 4.5), može da dovede do povećanja kreatinina u krvi. U slučaju povećanja kreatinina u krvi tokom terapije, preporučuje se dalja procena funkcije bubrega kako bi se isključilo oštećenje funkcije bubrega.
CYP3A4 supstrati
Ribociklib je snažan CYP3A4 inhibitor u dozi od 600 mg i umereni CYP3A4 inhibitor u dozi od 400 mg. Zato ribociklib može da ostvari interakciju sa lekovima koji se metabolišu putem CYP3A4, što može dovesti do povećanih koncentracija CYP3A4 supstrata u serumu (videti odeljak 4.5). Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primene sa osetljivim CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom i zato je potrebno proveriti Sažetak karakteristika leka drugih lekova u pogledu preporuka kod istovremene primene sa CYP3A4 inhibitorima.
Oštećenje funkcije bubrega
Procenjuje se da preporučena početna doza od 200 mg kod pacijenata za teškim oštećenjem funkcije bubrega dovodi do oko 45% niže izloženosti leku u poređenju sa uobičajenom početnom dozom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Efikasnost ove početne doze nije ispitivana. Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da tokom lečenja lekom Kisqali i najmanje 21 dan nakon uzimanja poslednje doze koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljak 4.6).
Sojin lecitin
Lek Kisqali sadrži sojin lecitin. Pacijenti koji su preosetljivi na kikiriki ili soju ne smeju da uzimaju lek Kisqali (videti odeljak 4.3).
Supstance koje mogu da povećaju koncentracije ribocikliba u plazmi
Ribociklib se primarno metaboliše putem CYP3A4. Zbog toga, lekovi koji mogu da utiču na aktivnost CYP3A4 enzima mogu da promene farmakokinetiku ribocikliba. Istovremena primena snažnog CYP3A4 inhibitora ritonavira (100 mg dva puta dnevno tokom 14 dana) sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 400 mg povećala je izloženost ribociklibu (PIKinf) 3,2 puta i maksimalnu koncentraciju (Cmax) 1,7 puta kod zdravih ispitanika u poređenju sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 400 mg koja je primenjena sama. Cmax za LEQ803 (zastupljeni metabolit ribocikliba koji je odgovoran za manje od 10% izloženosti ribociklibu) smanjen je za 96%, a PIKlast za 98%.
Mora da se izbegava istovremena primena snažnih CYP3A4 inhibitora uključujući, ali i ne ograničavajući se na sledeće: klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, verapamil i vorikonazol (videti odeljak 4.4). Potrebno je razmotriti druge lekove sa manjim potencijalom za inhibiranje CYP3A4 koji se istovremeno primenjuju i pratiti pacijente zbog neželjenih reakcija povezanih sa ribociklibom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2).
Ako istovremena primena leka Kisqali sa snažnim CYP3A4 inhibitorom ne može da se izbegne, potrebno je smanjiti dozu leka Kisqali kako je opisano u odeljku 4.2. Međutim, za ova prilagođavanja doze nema kliničkih podataka. Zbog varijabilnosti između pacijenata, preporučena prilagođavanja doza možda neće biti optimalna kod svih pacijenata, pa se zbog toga preporučuje pažljivo praćenje zbog neželjenih reakcija povezanih sa ribociklibom. U slučaju toksičnosti povezane sa ribociklibom, potrebno je prilagoditi dozu ili prekinuti lečenje dok se toksičnost ne povuče (videti odeljke 4.2 i 5.2). Ako se prekine primena snažnog CYP3A4 inhibitora i nakon najmanje 5 poluvremena eliminacije CYP3A4 inhibitora (videti Sažetak karakteristika leka za određeni CYP3A4 inhibitor), primenu leka Kisqali treba nastaviti pri istoj dozi koja se primenjivala pre početka primene snažnog CYP3A4 inhibitora.
Fiziološki zasnovane farmakokinetičke simulacije ukazuju na to da pri dozi ribocikliba od 600 mg, umereni CYP3A4 inhibitor (eritromicin) može da poveća Cmax ribocikliba 1,2 puta i PIK 1,3 puta u ravnotežnom stanju. Za pacijente kojima je doza ribocikliba smanjena na 400 mg jednom dnevno, procenjeno je da se Cmax povećala 1,4 a PIK 2,1 puta u ravnotežnom stanju. Predviđeno je da će efekat doze od 200 mg jednom dnevno rezultirati povećanjem od 1,7 odnosno od 2,8 puta. Nisu potrebna prilagođavanja doze ribocikliba na početku lečenja sa blagim ili umerenim CYP3A4 inhibitorima. Međutim, preporučuje se praćenje neželjenih reakcija povezanih sa ribociklibom.
Pacijente treba savetovati da izbegavaju grejpfrut ili sok od grejpfruta. Za njih je poznato da inhibiraju enzime citohroma CYP3A4 i da mogu da povećaju izloženost ribociklibu.
Supstance koje mogu da smanje koncentracije ribocikliba u plazmi
Istovremena primena snažnog CYP3A4 induktora rifampicina (600 mg dnevno tokom 14 dana) sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 600 mg smanjila je PIKinf ribocikliba za 89% i Cmax za 81%, u poređenju sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 600 mg koja je primenjena sama kod zdravih ispitanika. Cmax za LEQ803 povećala se 1,7 puta, a PIKinf se smanjio za 27%. Istovremena primena snažnih CYP3A4 induktora mogla bi zbog toga da dovede do smanjene izloženosti i posledično do rizika od izostanka efikasnosti. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih CYP3A4 induktora, uključujući, ali i ne ograničavajući se na fenitoin, rifampicin, karbamazepin i kantarion (Hypericum perforatum). Potrebno je razmotriti druge lekove bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.
Efekat umerenog CYP3A4 induktora na izloženost ribociklibu nije bio ispitivan. Fiziološki zasnovane farmakokinetičke simulacije ukazuju da umereni CYP3A4 induktor (efavirenz) može smanjiti Cmax ribocikliba za 51% i PIK za 70% u ravnotežnom stanju. Istovremena primena umerenih CYP3A4 induktora zbog toga može dovesti do smanjene izloženosti i posledično do rizika od smanjene efikasnosti, naročito kod pacijenata lečenih ribociklibom u dozi od 400 mg ili 200 mg jednom dnevno.
Supstance kojima lek Kisqali može da promeni koncentracije u plazmi
Ribociklib je umeren do snažan CYP3A4 inhibitor i može da ostvari interakciju sa lekovima supstratima koji se metabolišu putem CYP3A4, što može da dovede do povećanih koncentracija u serumu istovremeno primenjenog leka.
Istovremena primena midazolama (CYP3A4 supstrata) sa višestrukim dozama leka Kisqali (400 mg) povećala je izloženost midazolamu za 280% (3,80 puta) kod zdravih ispitanika, u poređenju sa primenom samo midazolama. Simulacije korišćenjem fiziološki zasnovanih farmakokinetičkih modela ukazuju na to da se očekuje da će lek Kisqali primenjen u klinički relevantnoj dozi od 600 mg povećati PIK midazolama 5,2 puta. Zbog toga je, uopšteno, kada se ribociklib primenjuje istovremeno sa drugim lekovima, potrebno pročitati Sažetak karakteristika leka za drugi lek zbog preporuka kod istovremene primene sa CYP3A4 inhibitorima. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primene sa osetljivim CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom (videti odeljak 4.4). Možda će biti potrebno smanjenje doze osetljivog CYP3A4 supstrata sa uskim terapijskim indeksom, uključujući ali i ne ograničavajući se na, alfentanil, ciklosporin, everolimus, fentanil, sirolimus i takrolimus, budući da ribociklib može da poveća njihovu izloženost.
Potrebno je izbegavati istovremenu primenu ribocikliba u dozi od 600 mg sa sledećim CYP3A4 supstratima: alfuzosin, amjodaron, cisaprid, pimozid, hinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam.
Istovremena primena kofeina (CYP1A2 supstrata) sa višestrukim dozama leka Kisqali (400 mg) povećala je izloženost kofeinu za 20% (1,20 puta) kod zdravih ispitanika, u poređenju sa primenom samo kofeina. Pri klinički relevantnoj dozi od 600 mg, simulacije korišćenjem fiziološki zasnovanih farmakokinetičkih modela predvidele su samo slabe inhibitorne efekte ribocikliba na CYP1A2 supstrate (povećanje PIK-a <2 puta).
Supstance koje su supstrati transporterima
In vitro procene su ukazale da ribociklib ima potencijal da inhibira aktivnost transportera lekova P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Savetuju se oprez i praćenje toksičnosti tokom istovremenog lečenja osetljivim supstratima tih transportera koji imaju uski terapijski indeks, uključujući između ostalih ali ne ograničavajući se na digoksin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin i metformin.
Interakcije leka i hrane
Lek Kisqali može da se uzima uz hranu ili bez hrane (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lekovi koji povećavaju pH u želucu
Ribociklib ima visoku rastvorljivost pri pH 4,5 ili nižem i u biorelevantnim medijumima (pri pH 5,0 i 6,5). Istovremena primena ribocikliba sa lekovima koji povećavaju pH u želucu nije procenjivana u kliničkom ispitivanju, međutim, u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i neprostornoj farmakokinetičkoj analizi (engl. non-compartmental pharmacokinetic analyses) nije bila uočena promenjena resorpcija ribocikliba.
Interakcija između ribocikliba i letrozola
Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke i populacionih farmakokinetičkih analiza ukazali su da nema interakcija između ribocikliba i letrozola nakon istovremene primene tih lekova.
Interakcija između ribocikliba i anastrozola
Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke ukazali su da nema klinički relevantnih interakcija između ribocikliba i anastrozola nakon istovremene primene tih lekova.
Interakcija između ribocikliba i fulvestranta
Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke ukazali su da nema klinički relevantnih efekata fulvestranta na izloženost ribociklibu nakon istovremene primene tih lekova.
Interakcija između ribocikliba i tamoksifena
Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke ukazali su da je izloženost tamoksifenu otprilike dvostruko veća nakon istovremene primene ribocikliba i tamoksifena.
Interakcije između ribocikliba i oralnih kontraceptiva
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija između ribocikliba i oralnih kontraceptiva (videti odeljak 4.6). Očekivane interakcije
Antiaritmici i drugi lekovi koji mogu produžiti QT interval
Potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Kisqali sa lekovima sa poznatim potencijalom za produžavanje QT intervala kao što su antiaritmici (uključujući, ali ne ograničavajući se na, amjodaron, dizopiramid, prokainamid, hinidin i sotalol), zatim sa drugim lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval (uključujući, ali ne ograničavajući se na, hlorokin, halofantrin, klaritromicin, ciprofloksacin, levofloksacin, azitromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin, bepridil, pimozid i intravenski ondansetron) (videti odeljak 4.4). Lek Kisqali se takođe ne preporučuje za primenu u kombinaciji sa tamoksifenom (videti odeljke 4.1, 4.4 i 5.1).
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Potrebno je proveriti da li ste trudni pre početka lečenja lekom Kisqali.
Žene u reproduktivnom periodu koje primaju lek Kisqali moraju da koriste efikasne metode kontracepcije (npr. dvostruke barijerne metode) tokom terapije i najmanje 21 dan nakon prestanka lečenja lekom Kisqali.
Trudnoća
Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja kod trudnica. Na osnovu podataka dobijenih na životinjama, ribociklib može da naškodi plodu kada se daje trudnici (videti odeljak 5.3). Primena leka Kisqali se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li je ribociklib prisutan u humanom mleku. Nema podataka o dejstvima ribocikliba na dojenu odojčad ili o efektima ribocikliba na laktaciju. Ribociklib i njegovi metaboliti lako prelaze u mleko ženki pacova u laktaciji. Pacijentkinje koje uzimaju lek Kisqali ne smeju da doje najmanje 21 dan nakon uzimanja poslednje doze.
Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o efektima ribocikliba na plodnost. Ispitivanja na životinjama ukazuju da ribociklib može smanjiti plodnost kod muškaraca u reproduktivnom periodu (videti odeljak 5.3).
Lek Kisqali može da ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba savetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama u slučaju da osete umor, omaglicu ili vertigo tokom lečenja lekom Kisqali (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije (prijavljene sa učestalošću ≥20%) u objedinjenom skupu podataka, za koje učestalost kod leka Kisqali u bilo kojoj kombinaciji premašuje učestalost kod placeba u bilo kojoj kombinaciji bile su neutropenija, infekcije, mučnina, umor, dijareja, leukopenija, povraćanje, glavobolja, konstipacija, alopecija, kašalj, osip, bol u leđima, anemija i odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre.
Najčešće neželjene reakcije stepena 3/4 (prijavljene sa učestalošću ≥2%) u objedinjenom skupu podataka, za koje učestalost kod leka Kisqali u bilo kojoj kombinaciji premašuje učestalost kod placeba u bilo kojoj kombinaciji bile su neutropenija, leukopenija, odstupanja u vrednostima ispitivanja funkcije jetre, limfopenija, infekcije, bol u leđima, anemija, umor, hipofosfatemija i povraćanje.
Do smanjenja doze usled neželjenih događaja, bez obzira na uzrok, došlo je kod 39,5% pacijenata koji su uzimali lek Kisqali u kliničkim ispitivanjima faze III, bez obzira na kombinaciju, a trajni prekid lečenja bio je zabeležen kod 8,7% pacijenata koji su uzimali lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji u kliničkim ispitivanjima faze III.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sveukupna procena bezbednosti leka Kisqali zasnovana je na objedinjenom skupu podataka kod 1065 pacijenata, koji su primali Kisqali u kombinaciji sa endokrinom terapijom (N=582 u kombinaciji sa inhibitorom aromataze i N=483 u kombinaciji sa fulvestrantom) i koji su učestvovali u randomizovanim, dvostruko slepim, placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III (MONALEESA-2, NSAI podgrupa u MONALEESA-7 i MONALEESA-3) za uznapredovali ili metastatski HR-pozitivni i HER2-negativni karcinom dojke. Dodatne neželjene reakcije identifikovane su tokom postmarketinškog praćenja.
Medijana trajanja izloženosti leku u objedinjenom skupu podataka iz ispitivanja faze III iznosila je 19,2 meseci, a 61,7% pacijenata bilo je izloženo ≥12 meseci.
Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja faze III (Tabela 7) navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa neželjene reakcije su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake grupe po učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju zasnovana je prema sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do
<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 7 Neželjene reakcije na lek uočene u tri klinička ispitivanja faze III i tokom postmarketinškog praćenja| Neželjena reakcija na lek | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | |
| Infekcije1 | Veoma često |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Neutropenija, leukopenija, anemija, limfopenijaTrombocitopenija, febrilna neutropenija | Veoma čestoČesto |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Smanjeni apetitHipokalcemija, hipokalemija, hipofosfatemija | Veoma čestoČesto |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Glavobolja, omaglica | Veoma često |
| Vertigo | Često |
| Poremećaji oka | |
| Pojačano suzenje, suvoća oka | Često |
| Kardiološki poremećaji | |
| Sinkopa | Često |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Dispneja, kašaljIntersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis* | Veoma čestoČesto |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Mučnina, dijareja, povraćanje, konstipacija, bol u abdomenu2, stomatitis, dispepsijaDisgeuzija | Veoma često Često |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Hepatotoksičnost3 | Često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Alopecija, osip4, pruritus Suva koža, eritem, vitiligoToksična epidermalna nekroliza (TEN)* | Veoma često ČestoNepoznata učestalost |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Bol u leđima | Veoma često |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Umor, periferni edem, pireksija, astenijaBol u usnoj duplji i ždrelu, suva usta | Veoma čestoČesto |
| Ispitivanja | |
| Odstupanja u vrednostima ispitivanja funkcije jetre5Povećan kreatinin u krvi, produženi QT na elektrokardiogramu | Veoma često Često |
| * neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja1 Infekcije: infekcije mokraćnog sistema, infekcije disajnog sistema, gastroenteritis, sepsa (<1%).2 Bol u abdomenu: bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena.3Hepatotoksičnost: hepatična citoliza, hepatocelularno oštećenje, oštećenje jetre uzrokovano lekom (<1%), hepatotoksičnost, slabost jetre, autoimunski hepatitis (jedan slučaj).4Osip: osip, makulopapularni osip, osip sa pruritusom.5Odstupanja u vrednostima ispitivanja funkcije jetre: povećane vrednosti ALT-a, AST-a, bilirubina u krvi. | |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neutropenija
Neutropenija je bila najčešće prijavljena neželjena reakcija (75,4%) i smanjenje broja neutrofila stepena 3 ili 4 (na osnovu laboratorijskih nalaza) bilo je prijavljeno kod 62,0% pacijenata koji su uzimali lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji u ispitivanjima faze III.
Među pacijentima koji su imali neutropeniju stepena 2, 3 ili 4, medijana vremena do pojave bila je 17 dana, za one pacijente kod kojih se pojavila neutropenija. Medijana vremena do povlačenja stepena ≥3 (do normalizacije ili stepena <3) bila je 12 dana u grupama koje su primale lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji nakon privremenog prekida lečenja i/ili smanjenja doze i/ili prekida lečenja. Febrilna neutropenija je bila prijavljena kod oko 1,7% pacijenata izloženih leku Kisqali u ispitivanjima faze III. Pacijente treba savetovati da bez odlaganja prijave svako povišenje telesne temperature.
U zavisnosti od težine, neutropenija je zbrinjavana laboratorijskim praćenjem, privremenim prekidom terapije i/ili prilagođavanjem doze. Prekid terapije zbog neutropenije bio je nizak (0,8%) (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Hepatobilijarna toksičnost
U kliničkim ispitivanjima faze III, događaji hepatobilijarne toksičnosti su se javili u većem procentu kod pacijenata u grupama koje su primale lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji u odnosu na grupe koje su primale placebo u bilo kojoj kombinaciji (27,3% u odnosu na 19,6%), pri čemu je više neželjenih događaja stepena 3/4 bilo prijavljeno kod pacijenata koji su bili lečeni lekom Kisqali u bilo kojoj kombinaciji (13,2% u odnosu na 6,1%). Uočene su povećane vrednosti transaminaza. Povećanja vrednosti ALT-a (11,2% u odnosu na 1,7%), odnosno AST-a (7,8% u odnosu na 2,1%) stepena 3 ili 4, bila su prijavljena u grupama koje su primale ribociklib, odnosno placebo. Istovremena povećanja ALT-a ili AST-a tri puta veća u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti i ukupni bilirubin dva puta veći u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti, uz normalan nivo alkalne fosfataze i u odsustvu holestaze, javila su se kod 6 pacijenata (4 pacijenta u ispitivanju A2301 [MONALEESA-2], koji su se vratili na normalne vrednosti kroz 154 dana i 2 pacijenta u ispitivanju F2301 [MONALEESA-3], koji su se vratili na normalne vrednosti kroz 121 odnosno 532 dana od prestanka lečenja lekom Kisqali). Nisu prijavljeni slični slučajevi u ispitivanju E2301 (MONALEESA-7).
Prekidi lečenja i/ili prilagođavanja doze zbog hepatobilijarne toksičnosti bili su prijavljeni kod 12,3% pacijenata koji su primali lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji, primarno zbog povećanja vrednosti ALT-a (7,9%) i/ili AST-a (7,3%). Do prekida lečenja lekom Kisqali u bilo kojoj kombinaciji zbog odstupanja u vrednostima ispitivanja funkcije jetre došlo je kod 2,4%, a zbog hepatotoksičnosti kod 0,3% pacijenata (videti odeljke 4.2 i 4.4).
U kliničkim ispitivanjima faze III, 70,9% (90/127) događaja povećanja vrednosti ALT-a ili AST-a stepena 3 ili 4 nastalo je tokom prvih 6 meseci lečenja. Među pacijentima koji su imali povećanja vrednosti ALT-a/AST-a stepena 3 ili 4, medijana vremena do pojave bila je 92 dana za grupe koje su primale lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji. Medijana vremena do povlačenja (do normalizacije ili stepena ≤2) bila je 21 dan u grupama koje su primale lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji.
Produženje QT intervala
U ispitivanju E2301 (MONALEESA-7), zapažena srednja vrednost produženja QTcF intervala u odnosu na početnu vrednost bila je otprilike 10 milisekundi veća u podgrupi koja je primala tamoksifen u kombinaciji sa placebom u poređenju sa podgrupom koja je primala NSAI u kombinaciji sa placebom, što ukazuje na to da je sam tamoksifen imao efekat na produženje QTcF intervala koji može doprineti vrednostima QTcF-a zapaženim u grupi koja je primala lek Kisqali u kombinaciji sa tamoksifenom. U grupi koja je primala placebo došlo je do produženja QTcF intervala >60 milisekundi u odnosu na početnu vrednost kod 6/90 (6,7%) pacijenata koji su primali tamoksifen i ni kod jednog pacijenta koji je primao NSAI (videti odeljak 5.2). Produženje QTcF intervala >60 milisekundi u odnosu na početnu vrednost zapaženo je kod 14/87 (16,1%) pacijenata koji su primali lek Kisqali u kombinaciji sa tamoksifenom i kod 18/245 (7,3%)
pacijenata koji su primali lek Kisqali u kombinaciji sa NSAI. Lek Kisqali se ne preporučuje za primenu u kombinaciji sa tamoksifenom (videti odeljak 5.1).
U kliničkim ispitivanjima faze III, 9,3% pacijenata u grupama koje su primale lek Kisqali u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom i 3,5% onih u grupama koje su primale placebo u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom imalo je barem jedan događaj produženja QT intervala (uključujući produžen QT na EKG-u i sinkopu). Pregledom podataka sa EKG-a pokazano je da je 15 pacijenata (1,4%) imalo vrednost QTcF intervala >500 milisekundi nakon početnog, a 61 pacijenata (5,8%) imalo je povećanje
>60 milisekundi u odnosu na početnu vrednost QTcF intervala. Nije bilo prijavljenih slučajeva torsade de pointes. Privremeni prekidi lečenja/smanjenja doze bili su prijavljeni kod 2,9% pacijenata lečenih lekom Kisqali u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom zbog produženog QT intervala na elektrokardiogramu i sinkope.
Analiza EKG podataka pokazala je da je 55 pacijenata (5,2%) imala barem jedan QTcF >480 milisekundi nakon početnog u grupama koje su primale lek Kisqali sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom u odnosu na 12 pacijenata (1,5%) u grupama koje su primale placebo u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom. Među pacijentima koji su imali produženje QTcF intervala >480 milisekundi, medijana vremena do početka bila je 15 dana nezavisno od kombinacije i te promene su bile reverzibilne sa privremenim prekidom lečenja i/ili smanjenjem doze (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
U tri pivotalne studije 341 pacijent sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i 97 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega lečeni su ribociklibom. Nijedan pacijent sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nije bio uključen u studije (videti odeljak 5.1). Postoji korelacija između stepena oštećenja funkcije bubrega na početku i vrednosti kreatinina u krvi tokom lečenja. Blagi porast nivoa produženja QT i trombocitopenija primećeni su kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Za praćenje i smernice za prilagođavanje doze usled ovih toksičnosti videti odeljke 4.2 i 4.4.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Postoji samo ograničeno iskustvo sa prijavljenim slučajevima predoziranja lekom Kisqali. U slučaju predoziranja mogu se pojaviti simptomi kao što su mučnina i povraćanje. Dodatno, može doći do hematološke (npr. neutropenija, trombocitopenija) toksičnosti i mogućeg produženja QTc intervala. Potrebno je započeti opšte suportivno lečenje u svim slučajevima predoziranja prema potrebi.
Farmakološki podaci - Kisqali 200mg
Mehanizam dejstva
Ribociklib je selektivni inhibitor ciklin-zavisne kinaze (CZK) 4 i 6, rezultujući vrednostima 50% inhibicije (IC50) 0,01 (4,3 nanograma/mL), odnosno 0,039 mikromola (16,9 nanograma/mL), u biohemijskim testovima. Ove kinaze se aktiviraju nakon vezivanja za D-cikline i igraju ključnu ulogu u signalnim putevima koji dovode do progresije ćelijskog ciklusa i ćelijske proliferacije. Kompleks ciklin D-CDK4/6 reguliše progresiju ćelijskog ciklusa preko fosforilacije retinoblastoma proteina (pRb).
In vitro, ribociklib je smanjio fosforilaciju pRb, što je dovelo do zastoja u G1 fazi ćelijskog ciklusa i smanjilo ćelijsku proliferaciju ćelijskih linija karcinoma dojke. In vivo, lečenje ribociklibom, kao monoterapijom, dovelo je do regresija tumora koje su u korelaciji sa inhibicijom fosforilacije pRb.
U in vivo ispitivanjima u kojima se koristio model ksenografta pacijenata sa karcinomom dojke pozitivnim na estrogenski receptor, kombinacije ribocikliba i antiestrogena (tj. letrozola) rezultovale su superiornom inhibicijom rasta tumora sa održanom regresijom tumora i odloženim ponovnim rastom tumora nakon prekida primene u poređenju sa svakim od lekova kao monoterapijom. Nadalje, in vivo antitumorska aktivnost ribocikliba u kombinaciji sa fulvestrantom ocenjena je kod imunodeficijentnih miševa sa ZR751 ER+ ksenograftima humanog raka dojke te je kombinacija sa fulvestrantom rezultirala potpunom inhibicijom rasta tumora.
Kada je bio testiran u panelu ćelijskih linija karcinoma dojke sa poznatim ER statusom, ribociklib se pokazao efikasnijim u ER+ linijama ćelija karcinoma dojke nego u onima koje su bile ER- negativne. U do sada testiranim nekliničkim modelima, za aktivnost ribocikliba bio je potreban intaktni pRb.
Elektrofiziologija srca
Serijski, trostruki EKG nalazi prikupljani su nakon pojedinačne doze i u ravnotežnom stanju kako bi se procenio efekat ribocikliba na QTc interval kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom. Farmakokinetičko-farmakodinamska analiza uključivala je ukupno 997 pacijenata lečenih ribociklibom u dozama od 50 do 1200 mg. Analiza je ukazala na to da ribociklib uzrokuje povećanja QTc intervala zavisna od koncentracije. Procenjena srednja promena za QTcF u odnosu na početnu vrednost za Kisqali 600 mg u kombinaciji sa NSAI iznosila je 22,0 milisekundi (90% CI: 20,56; 23,44), a u kombinaciji sa fulvestrantom 23,7 milisekundi (90% CI: 22,31; 25,08), pri geometrijskom srednjem Cmax u ravnotežnom stanju u poređenju sa 34,7 milisekundi (90% CI: 31,64; 37,78) u kombinaciji sa tamoksifenom (videti odeljak 4.4).
Klinička efikasnost i bezbednost
Ispitivanje CLEE011A2301 (MONALEESA-2)
Lek Kisqali je procenjivan u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III u kojem se ispitivalo lečenje žena u postmenopauzi sa uznapredovalim HER2-negativnim karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor, koje prethodno nisu primale terapiju za uznapredovalu bolest, u kombinaciji sa letrozolom, u odnosu na lečenje samim letrozolom.
Ukupno je 668 pacijenata bilo randomizovano u odnosu 1:1 da primaju ili lek Kisqali 600 mg i letrozol (n=334) ili placebo i letrozol (n=334), stratifikovano prema prisutnosti metastaza u jetri i/ili plućima (Da [n=292 (44%)]) u odnosu na Ne [n=376 (56%)]). Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih grupa. Lek Kisqali je davan oralno u dozi od 600 mg dnevno uzastopno 21 dan, nakon čega je sledilo 7 dana bez lečenja u kombinaciji sa letrozolom 2,5 mg jednom dnevno tokom 28 dana. Pacijenti nisu smeli da pređu sa placeba na lek Kisqali tokom ispitivanja ili nakon progresije bolesti.
Medijana broja godina pacijenata uključenih u ovo ispitivanje bila je 62 godine (raspon 23 do 91). 44,2% pacijenata bilo je starosti 65 godina i više, uključujući i 69 pacijenata koji su bili stariji od 75 godina. Uključeni pacijenti bili su bele rase (82,2%), Azijati (7,6%) i crne rase (2,5%). Svi pacijenti su imali ECOG funkcionalni status 0 ili 1. U grupi koja je primala lek Kisqali, 46,6% pacijenata prethodno je primalo
hemoterapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju, a 51,3% primalo je antihormonsku terapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju pre uključivanja u ispitivanje. 34,1% pacijenata bilo je de novo. 22,0% pacijenata imalo je bolest koja je zahvatala samo kosti, a 58,8% pacijenata je imalo visceralnu bolest. Pacijenti sa prethodnom (neo)adjuvantnom terapijom anastrozolom ili letrozolom morali su da završe tu terapiju najmanje 12 meseci pre randomizacije u ispitivanju.
Primarna analiza
Primarni parametar praćenja ostvaren je u planiranoj interim analizi sprovedenoj nakon uočavanja 80% ciljanih događaja preživljavanja bez progresije (PFS, engl. progression-free survival) koristeći Kriterijume za ocenjivanje tumora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), na osnovu procene istraživača u celokupnoj populaciji (svih randomizovanih pacijenata) i potvrđeno maskiranom nezavisnom centralnom radiološkom procenom.
Rezultati efikasnosti pokazali su statistički značajno poboljšanje PFS-a kod pacijenata koji su primali lek Kisqali sa letrozolom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo sa letrozolom u kompletnom setu podataka za analizu (odnos hazarda od 0,556 95% CI: 0,429; 0,720 p-vrednost jednostranog stratifikovanog log-rang testa 0,00000329) sa klinički važnim terapijskim efektom.
Podaci o opštem zdravstvenom stanju/kvalitetu života (QoL) pokazali su da nema značajne razlike između grupe koja je primala lek Kisqali sa letrozolom i one koja je primala placebo sa letrozolom.
Kasniji ažurirani podaci o efikasnosti (datum preseka 2. januar 2017.) navedeni su u Tabelama 8 i 9.
Medijana PFS-a bila je 25,3 meseca (95% CI; 23,0; 30,3) za pacijente lečene ribociklibom + letrozol i 16,0 meseci (95% CI: 13,4; 18,2) za pacijente koji su primali placebo + letrozol. Kod 54,7% pacijenata koji su primali ribociklib + letrozol procenjeno je da nije bilo progresije nakon 24 meseca u poređenju sa 35,9% u grupi koja je primala placebo plus letrozol.
Tabela 8 MONALEESA-2 - rezultati efikasnosti - (PFS) zasnovani na radiološkoj proceni istraživača (datum preseka 2. januar 2017.)| Ažurirana analiza | ||
| Kisqali plus letrozolN=334 | Placebo plus letrozolN=334 | |
| Preživljavanje bez progresije | ||
| Medijana PFS-a [meseci] (95% CI) | 25,3 (23,0-30,3) | 16,0 (13,4-18,2) |
| Odnos (95% CI) | 0,568 (0,457-0,704) | |
| p-vrednosta | 9,63×10-8 | |
| CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijenataap-vrednost dobijena je iz jednostranog stratifikovanog log-rank testa. | ||
Vreme cenzurisanja Ribociklib (N=334) Placebo (N=334)
Broj događaja- ribociklib: 140, placebo: 205
Odnos hazarda = 0,568; 95% CI [0,457; 0,704]
Kaplan-Meierov medijana - ribociklib: 25,3 meseca; placebo: 16,0 meseci
Log rank p-vrednost = 9,63*10^(-8)
Verovatnoća izostanka događaja(%)
Slika 1 MONALEESA-2 - Kaplan-Meier-ov dijagram PFS-a zasnovan na proceni istraživača (datum preseka 2. januar 2017.)Broj pacijenata koji su još uvek pod rizikom
Vreme (meseci)
| Vreme 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 | 32 | 34 |
| Ribociklib 334 | 294 | 277 | 257 | 240 | 227 | 207 | 196 | 188 | 176 | 164 | 132 | 97 | 46 | 17 | 11 | 1 | 0 |
| Placebo 334 | 279 | 265 | 239 | 219 | 196 | 179 | 156 | 138 | 124 | 110 | 93 | 63 | 34 | 10 | 7 | 2 | 0 |
Serija analiza PFS-a za unapred određene podgrupe sprovedena je na osnovu prognostičkih faktora i početnih karakteristika kako bi se istražila interna doslednost terapijskog efekta. Uočeno je smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist grupe koja je primala lek Kisqali plus letrozol u svim pojedinačnim podgrupama pacijenata prema godinama, rasi, prethodnoj adjuvantnoj ili neoadjuvantnoj hemoterapiji ili hormonskim terapijama, zahvaćenosti jetre i/ili pluća i metastatskoj bolesti koja zahvata samo kosti. Ovo je bilo evidentno za pacijente sa metastazama na jetri i/ili plućima (HR od 0,561 [95% CI: 0,424; 0,743], medijana preživljavanja bez progresije [mPFS] 24,8 meseci za lek Kisqali plus letrozol u odnosu na 13,4 meseca za sam letrozol), ili bez metastaza na jetri i/ili plućima (HR od 0,597 [95% CI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 meseci, u odnosu na 18,2 meseca).
Ažurirani rezultati za stope ukupnog odgovora i kliničke koristi prikazani su u Tabeli 9.
Tabela 9 MONALEESA-2 - Rezultati efikasnosti (ORR, CBR) zasnovani na proceni istraživača (datum preseka 2. januar 2017.)| Analiza | Kisqali plus letrozol (%, 95% CI) | Placebo plus letrozol (%, 95% CI) | p-vrednostc |
| Potpuni set podataka zaanalizu | N=334 | N=334 | |
| Stopa ukupnog odgovoraa | 42,5 (37,2; 47,8) | 28,7 (23,9; 33,6) | 9,18 × 10-5 |
| Stopa kliničke koristib | 79,9 (75,6; 84,2) | 73,1 (68,3; 77,8) | 0,018 |
| Pacijenti sa merljivombolešću | n=257 | n=245 | |
| Stopa ukupnog odgovoraa | 54,5 (48,4; 60,6) | 38,8 (32,7; 44,9) | 2,54 × 10-4 |
| Stopa kliničke koristib | 80,2 (75,3; 85,0) | 71,8 (66,2; 77,5) | 0,018 |
| a ORR (engl. overall response rate): Stopa ukupnog odgovora = procenat pacijenata sa potpunim odgovorom+ delimičnim odgovoromb CBR (engl. clinical benefit rate): Stopa kliničke koristi = procenat pacijenata sa potpunim odgovorom + delimičnim odgovorom (+ stabilna bolest ili nepotpuni odgovor/neprogresivna bolest ≥24 nedelja)c p-vrednosti dobijene su iz jednostranog Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa | |||
Finalna analiza ukupnog preživljavanja OS (OS, engl. overall survival)
Rezultati finalne analize OS u celokupnoj populaciji dati su u Tabeli 10 i na Slici 2.
Tabela 10 MONALEESA-2 – Rezultati efikasnosti (OS) (datum preseka 10.jun 2021.)| Preživljavanje bez progresijeukupna populacija studije | Kisqali plus letrozolN=334 | Placebo plus letrozolN=334 |
| Broj događaja – n [%] | 181 (54,2) | 219 (65,6) |
| Medijana OS [meseci] (95% CI) | 63,9 (52,4; 71,0) | 51,4 (47,2; 59,7) |
| Odnos rizikaa (95% CI) | 0,765 (0,628; 0,932) | |
| p-vrednostb | 0,004 | |
| Stopa bez događaja OS, (%)(95% CI) | ||
| 24 meseci | 86,6 (82,3; 89,9) | 85,0 (80,5; 88,4) |
| 60 meseci | 52,3 (46,5; 57,7) | 43,9 (38,3; 49,4) |
| 72 meseci | 44,2 (38,5; 49,8) | 32,0 (26,8; 37,3) |
| CI=interval pouzdanostia Odnos rizika dobijen iz stratifikovanog Cox PH modelab p vrednost dobijena iz jednostranog log rank testa (p<0,0219 za potvrdu superiorne efikasnosti). Stratifikacija urađena na osnovu statusa metastaza pluća i/ili jetre prema IRT | ||
Vreme cenzurisanja Ribociklib (N = 334) Placebo (N = 334)
Broj događaja
Ribociklib: 181, Placebo: 219
Odnos rizika = 0,765 95% CI [0,628; 0,932]
Kaplan-Meier-ova medijana Ribociklib: 63,9 meseci
Placebo: 51,4 meseci
Log-rank p-vrednost = 0,004
Slika 2 MONALEESA-2 - Kaplan-Meier-ov dijagram OS u celokupnoj populaciji (datum preseka 10. jun 2021.)Verovatnoća izostanka događaja (%)
Vreme Ribociklib Placebo
Broj pacijenata koji su još uvek pod rizikom
Vreme (meseci)
Log-rank test i Cox PH model su stratifikovani na osnovu statusa metastaza pluća i/ili jetre prema IRT. Jednostrana P-vrednost dobijena je iz stratifikovanog log rank testa.
Ispitivanje CLEEO11E2301(MONALEESA-7)
Lek Kisqali je bio ispitivan u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju faze III u kojem se ispitivalo lečenje predmenopauzalnih i perimenopauzalnih žena sa uznapredovalim hormon receptor pozitivnim, HER2-negativnim karcinomom dojke u kombinaciji sa NSAI ili tamoksifenom plus goserelin u odnosu na placebo u kombinaciji sa NSAI ili tamoksifenom plus goserelin. Pacijenti u ispitivanju MONALEESA-7 nisu prethodno primali endokrinu terapiju za uznapredovali karcinom dojke.
Ukupno je 672 pacijenta bilo randomizovano u razmeri 1:1 da primaju ili Kisqali 600 mg plus NSAI/tamoksifen plus goserelin (n=335) ili placebo plus NSAI/tamoksifen plus goserelin (n=337), stratifikovano prema: prisutnosti metastaza u jetri i/ili plućima (Da [n=344 (51,2%)] u odnosu na Ne [n=328 (48,8%)]), prethodnoj hemoterapiji za uznapredovalu bolest (Da [n=120 (17,9%)] u odnosu na Ne [n=552 (82,1%)]), i kombinaciji u endokrinoj terapiji (NSAI i goserelin [n=493 (73,4%)] u odnosu na tamoksifen i goserelin [n=179 (26,6%)]). Demografska obeležja i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih grupa. Lek Kisqali je bio dat peroralno u dozi od 600 mg dnevno tokom 21 uzastopnog dana, nakon čega je usledilo 7 dana bez lečenja u kombinaciji sa NSAI (letrozol 2,5 mg ili anastrozol 1 mg) ili tamoksifenom (20 mg) peroralno jednom na dan tokom 28 dana i goserelin (3,6 mg) supkutano svakih 28 dana, do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti nisu smeli da pređu sa placeba na lek Kisqali tokom ispitivanja ili nakon progresije bolesti. Takođe, nije bilo dozvoljeno menjati kombinaciju u endokrinoj terapiji.
Medijana starosti pacijenata uključenih u ovo ispitivanje bila je 44 godine (raspon od 25 do 58), a 27,7% pacijenata bilo je mlađe od 40 godina. Većina uključenih pacijenata bili su bele rase (57,7%), Azijati (29,5%) ili crne rase (2,8%) i gotovo svi pacijenti (99,0%) su imali početni ECOG funkcionalni status 0 ili 1. Pre uključivanja u ispitivanje, od tih 672 pacijenata, 14% prethodno je primalo hemoterapiju za metastatsku bolest, 32,6% pacijenata primalo je hemoterapiju kao adjuvantnu, a 18,0% kao neoadjuvantnu terapiju. 39,6% primalo je endokrinu terapiju kao adjuvantnu, a 0,7% kao neoadjuvantnu terapiju. U ispitivanju E2301, 40,2% pacijenata imalo je de novo metastatsku bolest, 23,7% imalo je metastatsku bolest koja je zahvatala samo kosti, a 56,7% imalo je visceralnu bolest.
Primarni parametar praćenja dostignut je u vreme primarne analize sprovedene nakon zapažanja 318 događaja preživljenja bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procene istraživača uz korišćenje kriterijuma RECIST v1.1, u potpunom skupu podataka za analizu (svih randomizovanih pacijenata). Rezultati primarne efikasnosti potvrđeni su rezultatima za PFS na osnovu maskirane nezavisne centralne radiološke procene. Medijana vremena praćenja u vreme primarne analize PFS iznosila je 19,2 meseca.
U celokupnoj ispitivanoj populaciji, rezultati efikasnosti pokazali su statistički značajno poboljšanje PFS kod pacijenata koji su primali lek Kisqali plus NSAI/tamoksifen plus goserelin u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo plus NSAI/tamoksifen plus goserelin (odnos rizika 0,553; 95% CI: 0,441; 0,694, p-vrednost jednostranog stratifikovanog log-rank testa 9,83x10-8) sa klinički važnim terapijskim dejstvom. Medijana PFS bila je 23,8 meseci (95% CI: 19,2; NP) za pacijente lečene lekom Kisqali plus NSAI/tamoksifen plus goserelin i 13,0 meseci (95% CI: 11,0;16,4) za pacijente koji su primali placebo plus NSAI/tamoksifen plus goserelin.
Distribucija PFS sažeto je prikazana u Kaplan-Meierovoj krivi za PFS na Slici 3.
Slika 3 MONALEESA-7 – Kaplan-Meier-ov dijagram PFS-a zasnovan na proceni istraživača u celokupnoj populacijiVerovatnost izostanka događaja (%)
Vreme cenzurisanja Ribociklib (N=335) Placebo (N=337)
Broj događaja
Ribociklib: 131, placebo: 187 Odnos rizika = 0,553
95% CI [0,441; 0,694]
Kaplan-Meier-ova medijana Ribociklib: 23,8 meseci
Placebo: 13,0 meseci
Log rank p-vrednost = 9,83*10^(-8)
Broj pacijenata još pod rizikom
Vreme (meseci) Ribociklib Placebo
Vreme (meseci)
Rezultati PFS-a zasnovani na maskiranoj nezavisnoj centralnoj radiološkoj proceni nasumično odabranog podskupa podataka od približno 40% randomizovanih pacijenata potvrdili su rezultate primarne efikasnosti na osnovu procene istraživača (odnos rizika 0,427; 95% CI: 0,288; 0,633).
U vreme primarne analize PFS-a podaci o ukupnom preživljavanju nisu bili zreli uz 89 (13%) smrtnih slučajeva (HR 0,916 [95% CI: 0,601; 1,396]).
Stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema proceni istraživača zasnovanoj na kriterijumima RECIST v1.1 bila je viša za grupu koja je primala lek Kisqali (40,9%; 95% CI: 35,6; 46,2) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (29,7%; 95% CI: 24,8; 34,6, p=0,00098). Zapažena stopa kliničke koristi (engl. clinical benefit rate, CBR) bila je viša za grupu koja je primala lek Kisqali (79,1%; 95% CI: 74,8:83,5) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (69,7%; 95% CI: 64,8:74,6, p=0,002).
U unapred utvrđenoj analizi podgrupe od 495 pacijenata koji su primali lek Kisqali ili placebo u kombinaciji sa NSAI plus goserelin, medijana PFS-a bila je 27,5 meseci (95% CI: 19,1; NP) u podgrupi koja je primala lek Kisqali plus NSAI, i 13,8 meseci (95% CI: 12,6; 17,4) u podgrupi koja je primala placebo plus NSAI
[HR: 0,569; 95% CI: 0,436; 0,743]. Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 11, a Kaplan-Meier-
ove krive za PFS prikazane su na Slici 4.
Tabela 11 MONALEESA-7 – Rezultati efikasnosti (PFS) kod pacijenata koji su primali NSAI| Kisqali plus NSAI plus goserelin N=248 | Placebo plus NSAI plus goserelin N=247 | |
| Preživljenje bez progresijea | ||
| Medijana PFS-a [meseci] (95% CI) | 27,5 (19,1; NP) | 13,8 (12,6 – 17,4) |
| Odnos rizika (95% CI) | 0,569 (0,436; 0,743) | |
| CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijenata; NP = ne može se proceniti.a PFS na osnovu radiološke procene istraživača | ||
Verovatnost izostanka događaja (%)
Vreme cenzurisanja Ribociklib (N=248) Placebo (N=247)
Broj događaja
Ribociklib: 92, placebo: 132
Odnos rizika = 0,569 95% CI [0,436; 0,743]
Kaplan-Meier-ova medijana Ribociklib: 27,5 meseci
Placebo: 13,8 meseci
Broj pacijenata još pod rizikom
Vreme (meseci) Ribociklib Placebo
Vreme (meseci)
Rezultati efikasnosti za stopu ukupnog odgovora (ORR) i stopu kliničke koristi (CBR) prema proceni istraživača zasnovanoj na kriterijumima RECIST v1.1 prikazani su u Tabeli 12.
Tabela 12 MONALEESA-7 – Rezultati efikasnosti (ORR, CBR) zasnovani na proceni istraživača kod pacijenata koji su primali NSAI| Analiza | Kisqali plus NSAI plus goserelin(%, 95% CI) | Placebo plus NSAI plus goserelin(%, 95% CI) |
| Potpuni skup podataka za analizu | N=248 | N=247 |
| Stopa ukupnog odgovora (ORR)a | 39,1 (33,0; 45,2) | 29,1 (23,5; 34,8) |
| Stopa kliničke koristi (CBR)b | 80,2 (75,3; 85,2) | 67,2 (61,4; 73,1) |
| Pacijenti sa merljivom bolešću | n=192 | n=199 |
| Stopa ukupnog odgovoraa | 50,5 (43,4; 57,6) | 36,2 (29,5; 42,9) |
| Stopa kliničke koristib | 81,8 (76,3; 87,2) | 63,8 (57,1; 70,5) |
| aORR: udeo pacijenata s potpunim odgovorom + delimičnim odgovorombCBR: udeo pacijenata s potpunim odgovorom + delimičnim odgovorom + (stabilna bolest ili nepotpuni odgovor/neprogresivna bolest ≥24 nedelje) | ||
Rezultati u podgrupi koja je primala Kisqali plus NSAI bili su dosledni u podgrupama pacijenata prema starosti, rasi, prethodnoj adjuvantnoj/neoadjuvantnoj hemoterapiji ili hormonskim terapijama, zahvaćenosti jetre i/ili pluća i metastatskoj bolesti koja zahvata samo kosti.
Kasniji ažurirani podaci o ukupnom preživljavanju (datum preseka 30. novembar 2018) navedeni su u Tabeli 13 i slikama 5 i 6.
U drugoj analizi OS studija je dostigla ključni sekundarni parametar praćenja pokazujući statistički značajno poboljšanje OS.
Tabela 13 MONALEESA-7 – rezultati efikasnosti (OS) (datum preseka 30. novembar 2018)| Ažurirana analiza | ||
| Ukupno preživljenje, ukupnapopulacija studije | Kisqali 600 mgN=335 | PlaceboN=337 |
| Broj događaja – n [%] | 83 (24,8) | 109 (32,3) |
| Medijana OS [meseci] (95% CI) | NP (NP, NP) | 40,9 (37,8; NP) |
| Odnos rizika (95% CI) | 0,712 (0,535; 0,948) | |
| p-vrednosta | 0,00973 | |
| Ukupno preživljavanje, NSAI podgrupa | Kisqali 600 mg n=248 | Placebo n=247 |
| Broj događaja – n [%] | 61 (24,6) | 80 (32,4) |
| Medijana OS [meseci] (95% CI) | NP (NP, NP) | 40,7 (37,4; NP) |
| Odnos rizika (95% CI) | 0,699 (0,501; 0,976) | |
| CI=interval pouzdanosti, NP = ne može se proceniti, N=broj pacijenata.ap-vrednost dobijena je iz jednostranog log-rank testa stratifikovanog prema metastazama u plućima i/ili jetri, prethodnoj hemoterapiji za uznapredovalu bolest i endokrinom partneru prema tehnologijiinteraktivnog odgovora (TIO). | ||
Verovatnost izostanka događaja (%)
Vreme cenzurisanja Ribociklib (N=335) Placebo (N=337)
Broj događaja
Ribociclib: 83, Placebo: 109
Odnos rizika = 0.712 95% CI [0.535; 0.948]
Kaplan-Meier-ova medijana Ribociklib: NP
Placebo: 40,9 meseci
Log-rank p-vrednost = 0,00973
Vreme (meseci)
Ribociklib Placebo
Broj pacijenata još pod rizikom
Vreme (meseci)
Log-rank test i Koksov model su stratifikovani prema metastazama u plućima i/ili jetri, prethodnoj hemoterapiji za uznapredovalu bolest i endokrinom partneru u kombinaciji prema TIO
Figure 6 MONALEESA-7 - Kaplan-Meier-ov dijagram konačne analize OS kod pacijenata koji su primali NSAI (datum preseka 30. novembar 2018)Verovatnost izostanka događaja (%)
Vreme cenzurisanja Ribociklib (N=248) Placebo (N=247)
Broj događaja
Ribociklib: 61, Placebo: 80
Odnos rizika = 0,699 95% CI [0,501; 0,976]
Kaplan-Meier-ova medijana Ribociklib: NP
Placebo: 40,7 meseci
Broj pacijenata još pod rizikom
Vreme (meseci)
Vreme (meseci)
Ribociklib Placebo
Odnos rizika je zasnovan na nestratifikovanom Koksovom modelu.
Dodatno, verovatnoća progresije do sledeće terapijske linije ili smrti (PFS2) kod pacijenata u studiji koji su prethodno primali ribociklib bila je niža u poređenju sa pacijenima u grupi koja je primala placebo i sa HR od 0,692 (95% CI: 0,548; 0,875) u ukupnoj populaciji studije. Medijana PFS2 bila je 32,3 meseca (95% CI: 27,6; 38,3) u grupi koja je primala placebo i nije dostignuta (95% CI: 39,4; NP) u grupi koja je primala ribociklib. Slični rezultati su primećeni u prodgrupi sa NSAI, sa HR od 0,660 (95% CI: 0,503; 0,868) i
medijanom PFS2 od 32,3 meseca (95% CI: 26,9; 38,3) u grupi koja je primala placebo u poređenju sa nedostignuto (95% CI: 39,4; NP) u grupi koja je primala ribociklib.
Ispitivanje CLEEO11F2301 (MONALEESA-3)
Lek Kisqali je bio ispitivan u 2:1 randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III kod 726 postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim hormon receptor pozitivnim HER2-negativnim karcinomom dojke, koji prethodno nisu primali endokrino lečenje ili su primili samo jednu liniju prethodnog endokrinog lečenja, u kombinaciji sa fulvestrantom u odnosu na samo fulvestrant.
Medijana starosti pacijenata uključenih u ovo ispitivanje bila je 63 godine (raspon od 31 do 89). 46,7% pacijenata bilo je starije od 65 godina, što uključuje 13,8% pacijenata starosti 75 godina i starijih. Uključeni pacijenti bili su bele rase (85,3%), Azijati (8,7%) i crne rase (0,7%) i gotovo su svi pacijenti (99,7%) imali ECOG funkcionalni status 0 ili 1. U ovom ispitivanju su učestvovali pacijenti lečeni terapijom u prvoj i drugoj liniji (od kojih je 19,1% imalo de novo metastatsku bolest). Pre uključenja u ispitivanje, 42,7% pacijenata je prethodno primalo hemoterapiju kao adjuvantnu i 13,1% kao neoadjuvantnu terapiju, dok je 58,5% primalo endokrinu terapiju kao adjuvantnu i 1,4% kao neoadjuvantnu terapiju, a 21% je prethodno primalo endokrinu terapiju za uznapredovali karcinom dojke. U ispitivanju F2301, 21,2% je imalo bolest koja je zahvatala samo kosti, a 60,5% je imalo visceralnu bolest.
Primarna analiza
Primarni parametar praćenja dostignut je u vreme primarne analize sprovedene nakon zabeleženog 361 događaja preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procene istraživača uz korišćenje kriterijuma RECIST v1.1, u potpunom skupu podataka za analizu (svih randomizovanih pacijenata, datum preseka 30. novembar 2017). Medijana vremena praćenja u vreme primarne analize PFS-a iznosila je 20,4 meseca.
Rezultati primarnog parametra efikasnosti su pokazali statistički značajno poboljšanje PFS-a kod pacijenata koji su primali lek Kisqali plus fulvestrant u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo plus fulvestrant u potpunom skupu podataka za analizu (odnos rizika 0,593, 95% CI: 0,480; 0,732, p-vrednost jednostranog stratifikovanog log-rank testa 4,1x10-7), uz procenjeno smanjenje relativnog rizika od progresije bolesti ili smrti od 41% u korist grupe koja je primala lek Kisqali plus fulvestrant.
Rezultati primarnog parametra efikasnosti su potvrđeni nasumičnom centralnom proverom 40% snimaka od strane maskirane nezavisne centralne radiološke procene (odnos rizika 0,492; 95% CI: 0,345; 0,703).
Opisno ažuriranje PFS urađeno je u vreme druge interim analize ukupnog preživljavanja i ažurirani rezultati PFS za sveukupnu populaciju i podgrupe na osnovu ranije endokrine terapije sažeto su prikazani u Tabeli 14 i Kaplan-Meier-ovom dijagramu na Slici 7.
Tabela 14 MONALEESA-3 (F2301) – Ažurirani rezultati efikasnosti (PFS) zasnovani na proceni istraživača (datum preseka 03. jun 2019)| Kisqali plus fulvestrant N=484 | Placebo plus fulvestrant N=242 | |
| Preživljavanje bez progresije ukupna populacija studije | ||
| Broj događaja – n [%] | 283 (58,5) | 193 (79,8) |
| Medijana PFS-a [meseci] (95% CI) | 20,6 (18,6; 24,0) | 12,8 (10,9; 16,3) |
| Odnos rizika (95% CI) | 0,587 (0,488; 0,705) | |
| Podgrupa prve linijea | Kisqali plus fulvestrantn=237 | Placebo plus fulvestrantn=128 |
| Broj događaja – n [%] | 112 (47,3) | 95 (74,2) |
| Medijana PFS [meseci] (95% CI) | 33,6 (27,1; 41,3) | 19,2 (14,9; 23,6) |
| Odnos rizika (95% CI) | 0,546 (0,415; 0,718) | |
| Podgrupa druge linije ili ranogrelapsab | Kisqali plus fulvestrantn=237 | Placebo plus fulvestrantn=109 |
| Broj događaja – n [%] | 167 (70,5) | 95 (87,2) |
| Medijana PFS [meseci] (95% CI) | 14,6 (12,5; 18,6) | 9,1 (5,8; 11,0) |
| Odnos rizika (95% CI) | 0,571 (0,443; 0,737) | |
| CI=interval pouzdanostia pacijenti sa de novo uznapredovalim karcinomom dojke, a koji ranije nisu primali endokrinu terapiju i pacijenti koji su imali relaps tokom 12 meseci od završetka primene (neo)adjuvantne endokrine terapijeb pacijenti koji su imali relaps bolesti tokom adjuvantne terapije ili tokom 12 meseci od završetka primene (neo)adjuvantne endokrine terapije, i pacijenti koji su imali progresiju bolesti nakon jedne linije endokrine terapije lečenja za uznapredovalu bolest | ||
Vreme cenzurisanja Ribociklib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242)
Broj događaja
Ribociklib+Fulvestrant: 283, Placebo+Fulvestrant: 193
Odnos rizika = 0,587 95% CI [0,488; 0,705]
Kaplan-Meier-ova medijana Ribociklib+Fluvestrant: 20,6 meseci
Placebo+Fulvestrant: 12,8 meseci
10
Verovatnost izostanka događaja (%)
8
6
4
2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46
Vreme (meseci)
| Ribociklib 484 | 403 | 364 | 346 | 323 | 305 | 282 | 258 | 239 | 225 | 205 | 198 181 | 174 | 159 | 156 | 149 | 127 | 92 | 65 | 29 | 11 | 4 |
| Placebo 242 | 195 | 168 | 156 | 144 | 134 | 116 | 106 | 98 | 88 | 82 | 68 62 | 59 | 51 | 47 | 45 | 41 | 21 | 13 | 6 | 2 | 1 |
0
0
Rezultati efikasnosti za stopu ukupnog odgovora (ORR) i stopu kliničke koristi (CBR) prema proceni istraživač na osnovu kriterijuma RECIST v1.1 su prikazani u Tabeli 15.
Tabela 15 MONALEESA-3 – Rezultati efikasnosti (ORR, CBR) zasnovani na proceni istraživača (datum preseka 03. novembar 2017)| Analiza | Kisqali plus fulvestrant (%, 95% CI) | Placebo plus fulvestrant (%, 95% CI) |
| Potpuni skup podataka za analizu | N=484 | N=242 |
| Stopa ukupnog odgovora (ORR)a | 32,4 (28,3; 36,6) | 21,5 (16,3; 26,7) |
| Stopa kliničke koristi (CBR)b | 70,2 (66,2; 74,3) | 62,8 (56,7; 68,9) |
| Pacijenti sa merljivom bolešću | n=379 | n=181 |
| Stopa ukupnog odgovoraa | 40,9 (35,9; 45,8) | 28,7 (22,1; 35,3) |
| Stopa kliničke koristib | 69,4 (64,8; 74,0) | 59,7 (52,5; 66,8) |
| aORR: udeo pacijenata sa potpunim odgovorom + delimičnim odgovorombCBR: udeo pacijenata sa potpunim odgovorom + delimičnim odgovorom + (stabilna bolest ili nepotpuni odgovor/neprogresivna bolest ≥24 nedelje) | ||
Odnosi rizika zasnovani na unapred utvrđenoj analizi podgrupa pacijenata lečenih lekom Kisqali u kombinaciji sa fulvestrantom pokazali su doslednu korist u različitim podgrupama pacijenata prema starosti, prethodnom lečenju (rane ili uznapredovale bolesti), prethodnoj adjuvantnoj/neoadjuvantnoj hemoterapiji ili hormonskim terapijama, zahvaćenosti jetre i/ili pluća i metastatskoj bolesti koja zahvata samo kosti.
Analiza OS
Druga analizi OS pokazala je da je u studiji dostignut sekundarni parametar praćenja sa statistički značajnim poboljšanjem OS.
Rezultati finalne analize OS u ukupnoj populaciji studije i analizi podgrupa dati su u Tabeli 16 i na Slici 8.
Tabela 16 MONALEESA-3 (F2301) - Rezultati efikasnosti (OS) (datum preseka 03. jun 2019)| Kisqali plus fulvestrant | Placebo plus fulvestrant | |
| Ukupna populacija studije | N=484 | N=242 |
| Broj događaja - n [%] | 167 (34,5) | 108 (44,6) |
| Medijana OS [meseci] (95% CI) | NP, (NP, NP) | 40 (37; NP) |
| Odnos rizika (95% CI)a | 0,724 (0,568; 0,924) | |
| p vrednostb | 0,00455 | |
| Podgrupa prve linije | n=237 | n=128 |
| Broj događaja - n [%] | 63 (26,6) | 47 (36,7) |
| Odnos rizika (95% CI)c | 0,700 (0,479; 1,021) | |
| Podgrupa druge linije iliranog relapsa | n=237 | n=109 |
| Broj događaja - n [%] | 102 (43,0) | 60 (55,0) |
| Odnos rizika (95% CI)c | 0,730 (0,530; 1,004) | |
| NP = Ne može se procenitia Odnos rizika dobijen iz Koksovog PH modela stratifikovanog prema metastazama u plućima i/ili jetri, prethodnoj endokrinoj terapijib Jednostrana p-vrednost dobijena iz log-rank testa stratifikovanog prema metastazama u plućima i/ili jetri, prethodnoj endokrinoj terapiji prema TIO. P-vrednost je jednostrana i poređena sa pragom od 0,01129 koji je određen funkcijom Lan-DeMets (O’Brien-Fleming) alfa distribucije funkcije sa ukupnim nivoom značajnosti od 0,025.c Odnos rizika dobijen iz nestratifikovanog Koksovog PH modela. | ||
Slika 8 MONALEESA-3 (F2301) - Kaplan-Meier-ov dijagram OS-a (potpuni skup podataka za analizu [FAS]) (datum preseka 03. jun 2019)
Vreme cenzurisanja Ribociklib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242)
Broj događaja
Ribociklib+Fulvestrant: 167, Placebo+Fulvestrant: 108
Odnos rizika = 0,724 95% CI [0,568; 0,924]
Kaplan-Meier-ova medijana Ribociklib+Fluvestrant: NP Placebo+Fulvestrant: 40,0 meseci
Log-rang p-vrednost = 0,00455
10
Verovatnost izostanka događaja (%)
8
6
4
2
0
0 2 4 6 8 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4
Vreme (meseci)
Ribociklib Placebo
48 47 45 44 43 42 41 40 39 38 37 36 34 33 32 30 30 28 23 15 9 4 1 2 0
24 23 22 22 21 21 20 19 19 18 18 17 16 15 15 14 14 13 10 6 3 1 3 0 0
Log-rank test i Koksov Cox model su stratifikovani prema metastazama u plućima i/ili jetri, prethodnoj hemoterapiji za uznapredovalu bolest i endokrinom partneru u kombinaciji prema TIO
Vreme progresije za sledeću liniju terapije ili smrti (PFS2) kod pacijenata koji su primali lek Kisqali bilo je duže u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (HR: 0,670 [95% CI: 0,542; 0,830]) u ukupnoj populaciji studije. Medijana PFS2 bila je 39,8 meseci (95% CI: 32,5; NP) za grupu koja je primala lek Kisqali i 29,4 meseci (95% CI: 24,1; 33,1) za grupu koja je primala placebo.
Starije osobe
Od svih pacijenata koji su primali lek Kisqali u ispitivanjima MONALEESA-2 i MONALEESA-3, udeo pacijenata ≥ 65 godina i ≥ 75 godina bio je reprezentativan (videti odeljak 5.1). Nisu zapažene značajnije razlike u pogledu bezbednosti ili efikasnosti leka Kisqali između ovih pacijenata i mlađih pacijenata (videti odeljak 4.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
U tri pivotalne studije (MONALEESA-2, MONALEESA-3 i MONALEESA-7), 510 (53,8%) pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, 341 (36%) pacijent sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i 97 (10,2%) pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega lečeni su ribociklibom. Nijedan pacijent sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nije bio uključen u studiju. Rezultati PFS bili su dosledni kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji su primali ribociklib u početnoj dozi od 600 mg u poređenju sa onima sa normalnom funkcijom bubrega. Bezbednosni profil je uglavnom bio dosledan u okviru svih grupa funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Kisqali u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Farmakokinetika ribocikliba ispitivana je kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom nakon oralnih svakodnevnih doza od 50 mg do 1200 mg. Zdravi ispitanici primali su pojedinačne oralne doze u rasponu od 400 mg do 600 mg ili ponovljene dnevne doze (8 dana) od 400 mg.
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost ribocikliba nije poznata.
Vreme do postizanja Cmax (Tmax) nakon oralne primene ribocikliba bilo je između 1 i 4 sata. Ribociklib je pokazao povećanja izloženosti (Cmax i PIK) neznatno veća od proporcionalnih u ispitivanom rasponu doza (50 do 1200 mg). Nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno, ravnotežno stanje uopšteno je bilo postignuto nakon 8 dana, a ribociklib se akumulirao uz geometrijsku srednju vrednost stope akumulacije od 2,51 (raspon: 0,97 do 6,40).
Efekat hrane
U poređenju sa stanjem natašte, oralna primena pojedinačne doze film tableta od 600 mg ribocikliba uz obrok sa visokim udelom masti i visokom kalorijskom vrednošću nije uticala na brzinu i obim resorpcije ribocikliba.
Distribucija
Vezivanje ribocikliba za proteine ljudske plazme in vitro iznosilo je oko 70% i bilo je nezavisno od koncentracije (10 do 10000 nanograma/mL). Ribociklib je bio jednako raspodeljen između eritrocita i plazme uz srednji in vivo odnos krv-plazma od 1,04. Prividni volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss/F) bio je 1090 L na osnovu populacione farmakokinetičke analize.
Biotransformacija
In vitro i in vivo ispitivanja ukazala su na to da se ribociklib kod ljudi eliminiše primarno putem hepatičkog metabolizma uglavnom putem CYP3A4. Nakon oralne primene pojedinačne doze od 600 mg [14C] ribocikliba kod ljudi, primarni metabolički putevi za ribociklib uključivali su oksidaciju (dealkilaciju, C i/ili N-oksigenaciju, oksidaciju (-2H)) i njihove kombinacije. Konjugati faze II metabolita ribocikliba faze I uključivali su N-acetilovanje, sulfonovanje, konjugaciju cisteina, glikozilaciju i glukuronidaciju. Ribociklib je bio glavno cirkulišuće jedinjenje u plazmi nastalo iz leka. Glavni cirkulišući metaboliti uključivali su metabolit M13 (CCI284, N-hidroksilacija), M4 (LEQ803, N-demetilacija) i M1 (sekundarni glukuronid). Klinička aktivnost (farmakološka i bezbednosna) ribocikliba je primarno od osnovnog leka, uz zanemarljiv doprinos cirkulišućih metabolita.
Ribociklib se ekstenzivno metabolisao, pri čemu je nepromenjeni lek predstavljao 17,3% doze u fecesu, odnosno 12,1% doze u urinu. Metabolit LEQ803 bio je značajan metabolit u ekskretima i predstavljao je oko 13,9% primenjene doze u fecesu, odnosno 3,74% primenjene doze u urinu. Brojni drugi metaboliti bili su detektovani i u fecesu i u urinu u manjim količinama (≤2,78% primenjene doze).
Eliminacija
Geometrijska srednja vrednost efektivnog poluvremena eliminacije u plazmi (zasnovanu na stopi akumulacije) bila je 32,0 sata (63% CV), a geometrijska srednja vrednost prividnog oralnog klirensa (CL/F) bila je 25,5 L/h (66% CV) u ravnotežnom stanju uz 600 mg kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom. Geometrijska srednja vrednost prividnog terminalnog poluvremena eliminacije (T1/2) ribocikliba u plazmi kretala se u rasponu od 29,7 do 54,7 sati, a geometrijska srednja vrednost CL/F ribocikliba bila je u rasponu od 39,9 do 77,5 L/h uz 600 mg u svim ispitivanjima zdravih ispitanika.
Ribociklib i njegovi metaboliti se eliminišu uglavnom fecesom, a malim delom putem bubrega. Kod 6 zdravih muških ispitanika, nakon pojedinačne oralne doze [14C] ribocikliba, 91,7% ukupne primenjene
radioaktivne doze izlučilo se tokom 22 dana; feces je bio glavni put eliminacije (69,1%), a 22,6% doze eliminisalo se urinom.
Linearnost/nelinearnost
Ribociklib je pokazao neznatno veća povećanja izloženosti (Cmax i PIK) od proporcionalnih u rasponu doze od 50 mg do 1200 mg i nakon pojedinačne doze i nakon ponovljenih doza. Ova analiza je ograničena malom veličinom uzorka za većinu kohorti prema dozama, pri čemu većina podataka dolazi iz kohorte koja je primala dozu od 600 mg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Efekti oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku ribocikliba procenjivani su u ispitivanju oštećenja funkcije bubrega u koje je bilo uključeno 14 zdravih ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega (apsolutni engl. Glomerular Filtration Rate [aGFR] ≥90 mL/min), 8 subjekata bez karcinoma dojke sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (aGFR 60 do <90 mL/min), 6 subjekata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (aGFR 30 do <60 mL/min), 7 subjekata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (aGFR 15 do <30 mL/min) i 3 subjekta u terminalnom stadijumu oboljenja bubrega (engl. end-stage renal disease ESRD) (aGFR <15 mL/min) koji su primili jednu dozu ribocikliba od 400 mg.
PIKinf je povećan 1,6 puta, 1,9 puta i 2,7 puta, a Cmax je povećan 1,8 puta, 1,8 puta i 2,3 puta kod subjekata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa zdravim subjektima sa normalnom funkcijom bubrega. S obzirom na to da studije efikasnosti i bezbednosti ribocikliba uključuju veliki udeo pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.1), podaci subjekata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u studiji oštećene funkcije bubrega su poređeni sa objedinjenim podacima subjekata sa normalnom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem funkcije bubrega. Poređenjem podataka subjekata sa normalnom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem funkcije bubrega PIKinf je povećan 1,6 puta i 2,2 puta, a Cmax je povećan 1,5 puta i 1,9 puta kod subjekata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Razlika u povećanjima kod subjekata sa ESDR nije računata zbog malog broja subjekata, ali rezultati ukazuju na sličan ili u nekoj meri veći porast izloženosti ribociklibu u poređenju sa subjektima koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega.
Uticaj funkcije bubrega na farmakokinetiku ribocikliba procenjivan je kod pacijenata sa karcinomom uključenih u studije efikasnosti i bezbednosti kojima je davana početna doza od 600 mg (videti odeljak 5.1). U analizi farmakokinetskih podataka podgrupa iz studija pacijenata sa karcinomom koji su uzimali 600 mg ribocikliba oralno u pojedinačnoj dozi ili ponovljenim dozama, PIKinf i Cmax ribocikliba kod pacijenata sa blagim (n=57) ili umerenim (n=14) oštećenjem funkcije bubrega bili su uporedivi sa PIKinf i Cmax kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (n=86), ukazujući da blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega nema klinički značajan uticaj na izloženost ribociklibu.
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkog ispitivanja kod ispitanika bez karcinoma sa oštećenjem funkcije jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije imalo efekta na izloženost ribociklibu (videti odeljak 4.2). Srednja vrednost izloženosti ribociklibu bila je povećana manje nego dvostruko kod pacijenata sa umerenim (odnos geometrijskih srednjih vrednosti [GMR]: 1,44 za Cmax; 1,28 za PIKinf) i teškim (GMR: 1,32 za Cmax; 1,29 za PIKinf) oštećenjem funkcije jetre (videti odjeljak 4.2).
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 160 pacijenata sa karcinomom dojke sa normalnom funkcijom jetre i 47 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, blago oštećenje jetre nije imalo efekat na izloženost ribociklibu, što dodatno podržava rezultate iz specifičnih ispitivanja oštećenja funkcije jetre. Ribociklib još nije ispitivan kod pacijenata sa karcinomom dojke i umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.
Efekat godina, telesne mase, pola i rase
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nema klinički značajnih efekata godina, telesne mase ili pola na sistemsku izloženost ribociklibu zbog kojih bi bilo potrebno prilagođavanje doze. Ograničeni su podaci o razlici u farmakokinetici koja je uzrokovana rasom kako bi se mogli izvesti zaključci.
Podaci o in vitro interakcijama
Efekat ribocikliba na citohrom P450 enzime
In vitro, pri klinički značajnim koncentracijama ribociklib je reverzibilni CYP1A2, CYP2E1 i CYP3A4/5 inhibitor i vremenski zavisan CYP3A4/5 inhibitor. In vitro procene su ukazale da ribociklib nema potencijal inhibiranja aktivnosti CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 u klinički značajnim koncentracijama. Ribociklib nema potencijal za vremenski zavisnu inhibiciju CYP1A2, CYP2C9 i CYP2D6.
In vitro podaci ukazuju na to da ribociklib nema potencijal indukovanja UGT enzima ili CYP enzima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 putem PXR receptora. Zato je malo verovatno da će lek Kisqali imati uticaj na supstrate tih enzima. In vitro podaci nisu dovoljni da bi se isključio potencijal ribocikliba za indukovanje CYP2B6 putem CAR receptora.
Efekat transportera na ribociklib
Ribociklib je supstrat za P-gp in vitro, ali na osnovu podataka o ravnoteži mase malo je verovatno da će inhibicija P-gp ili BCRP imati uticaj na izloženost ribociklibu pri terapijskim dozama. Ribociklib nije supstrat za transportere preuzimanja u jetri OATP1B1, OATP1B3 ili OCT-1 in vitro.
Efekat ribocikliba na transportere
In vitro procene su ukazale da ribociklib ima potencijal da inhibira aktivnosti transportera leka P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Ribociklib nije inhibirao OAT1, OAT3 ili MRP2 u klinički relevantnim koncentracijama in vitro.
Farmaceutski podaci - Kisqali 200mg
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna krospovidon (tip A)
hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana magnezijum-stearat
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni
Film tablete:
gvožđe (III)-oksid, crni (E172) gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) sojin lecitin (E322)
polivinilalkohol (delimično hidrolizovan) talk
titan-dioksid (E171) ksantan guma.
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE (polivinilhlorid/polihlorotrifluoroetilen) ili PA/Al/PVC (poliamid/aluminijum/polivinilhlorid) blister koji sadrži 21 film tabletu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 63 film tablete).
PDF dokumenti
Pakovanje i cena
Lista RFZO
DDD
JKL
- Institut za onkologiju i radiologiju Srbije,
- KBC Bežanijska Kosa,
- Institut za onkologiju Vojvodine,
- Klinika za onkologiju UKC Niš,
- UKC Kragujevac,
- Vojnomedicinska akademija uz učešće stručnjaka iz oblasti karcinoma dojke sa Instituta za onkologiju i radiologiju Srbije ili KBC Bežanijska Kosa,
- KBC Zemun.
Procena efekta lečenja i odluka o nastavku primene terapije donosi se na šest meseci na osnovu mišljenja tri lekara zdravstvenih ustanova u kojima se lek uvodi u terapiju.