Lek Carboma je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i fluktuacijama motornih funkcija na kraju doznog intervala („end-of-dose motor fluctuations"), koji nisu bili stabilizovani terapijom levodopa/inhibitor dopa dekarboksilaze (DDC).

Doziranje

Optimalna dnevna doza određuje se pažljivom titracijom levodope za svakog pacijenta ponaosob. Optimalnu dnevnu dozu treba postići po mogućstvu pomoću jedne od 3 postojećih jačina tableta (100 mg/25 mg/200 mg; 150 mg/37,5 mg/200 mg; 200 mg/50 mg/200 mg; levodopa/karbidopa/entakapon).

Pacijente treba uputiti da svaki put uzimaju samo po jednu tabletu propisane jačine. Kod pacijenata koji uzimaju manje od 70-100 mg karbidope na dan češće se javljaju mučnina i povraćanje. Iskustvo primene karbidope u ukupnim dnevnim dozama većim od 200 mg je ograničeno, a maksimalna preporučena dnevna doza za entakapon iznosi 2000 mg, što znači da maksimalna dnevna doza leka Carboma iznosi 10 tableta za sledeće jačine leka: 100 mg/25 mg/200 mg; 150 mg/37,5 mg/200 mg.

Deset tableta leka Carboma jačine 150 mg/37,5 mg/200 mg odgovara količini od 375 mg karbidope na dan. Shodno ovoj dnevnoj dozi karbidope, maksimalna preporučena dnevna doza leka Carboma 200 mg/50 mg/200 mg je 7 tableta na dan.

Lek Carboma se obično koristi kod pacijenata koji već uzimaju odgovarajuće doze lekova sa standardnim oslobađanjem levodope/inhibitora DDC i entakapona.

Kako prevesti pacijente koji se leče doziranim oblicima koji sadrže kombinaciju levodopa/inhibitor DDC (karbidopa ili benzerazid) i tabletama entakapona na lek Carboma

1. Pacijenti koji su trenutno na terapiji entakaponom i lekom sa standardnim oslobađanjem levodope/karbidope, u dozama koje se podudaraju sa jačinama tableta leka Carboma, mogu se direktno prebaciti na tablete leka Carboma odgovarajuće jačine.

   Na primer, pacijent koji uzima jednu tabletu od 50 mg/12,5 mg levodope/karbidope sa jednom tabletom od 200 mg entakapona, četiri puta dnevno, mogu se prebaciti na jednu tabletu leka Carboma od 50 mg/12,5 mg/200 mg, četiri puta dnevno.

2. Kada se lek Carboma uvodi u terapiju kod pacijenata koji su na terapiji entakaponom i levodopom/karbidopom, u dozama različitim od onih u tabletama leka Carboma, doziranje leka Carboma treba pažljivo podešavati sve dok se ne postigne optimalan klinički odgovor. Na početku terapije, doziranje leka Carboma treba podesiti tako da ukupna dnevna doza levodope bude što približnija ukupnoj dnevnoj dozi levodope koju pacijent trenutno uzima.

3. Kada se započinje terapija lekom Carboma kod pacijenata koji trenutno uzimaju entakapon i levodopa/benzerazid u vidu formulacije sa standardnim oslobađanjem, primenu levodope/benzerazida treba obustaviti prethodne noći a terapiju lekom Carboma treba započeti sledećeg jutra. Sa početnom dozom leka Carboma treba obezbediti istu ili neznatno veću (5 -10%) količinu levodope.

Kako prevesti pacijente na lek Carboma a koji trenutno ne uzimaju entakapon

Kod pojedinih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i fluktuacijama motornih funkcija pri kraju doznog intervala, kod kojih nije došlo do stabilizacije sa trenutnom terapijom levodopom/inhibitorima DDC sa standardnim oslobađanjem, može se razmotriti započinjanje terapije lekom Carboma u dozama koje odgovaraju trenutnoj terapiji. Međutim, ne preporučuje se direktan prelazak sa preparata levodopa/inhibitora DDC na lek Carboma kod pacijenata koji imaju diskinezije ili čija je dnevna doza levodope veća od 800 mg. Kod ovih pacijenata savetuje se uvođenje entakapona kao posebnog leka (monokomponentne tablete entakapona) i podešavanje doze levodope ukoliko je potrebno, pre prevođenja pacijenta na lek Carboma.

Entakapon pojačava efekte levodope. Zbog toga može biti potrebno, naročito kod pacijenata sa diskinezijom, da se smanji doza levodope za 10-30% u toku prvih nekoliko dana ili nekoliko nedelja nakon započinjanja terapije lekom Carboma. Dnevna doza levodope može se smanjiti produženjem

intervala doziranja i/ili smanjenjem količine levodope po dozi, u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenata.

Prilagođavanje doze u toku terapije

Kada je potrebno primeniti veće doze levodope, može se razmotriti češća primena leka Carboma i/ili upotreba druge jačine ovog leka, u okviru preporuka za doziranje.

Kada je potrebno primeniti manje doze levodope, smanjuje se ukupna dnevna doza leka Carboma bilo smanjenjem učestalosti primene tj. produženjem intervala između doza, bilo prelaskom na manju jačinu leka Carboma. Ukoliko se sa lekom Carboma istovremeno koriste drugi lekovi koji sadrže levodopu, potrebno je pridržavati se preporuka za maksimalne doze.

Obustavljanje terapije lekom Carboma

Ukoliko se primena leka Carboma (levodopa/karbidopa/entakapon) obustavi i pacijent se prebaci na terapiju levodopom/inhibitorima DDC bez entakapona, potrebno je podesiti doziranje antiparkinsonika, posebno levodope, da bi se postigao zadovoljavajući nivo kontrole simptoma parkinsonizma.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Carboma kod dece i mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nije potrebno posebno prilagođavanje doze leka Carboma.

Poremećaj funkcije jetre

Lek Carboma treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Može biti potrebno smanjenje doze (videti odeljak 5.2). Za tešku insuficijenciju jetre videti odeljak 4.3.

Poremećaj funkcije bubrega

Insuficijencija bubrega ne utiče na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljene posebne studije farmakokinetike levodope i karbidope kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, tako da lek Carboma treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega, uključujući i one koji su na dijalizi (videti odeljak 5.2).

Način primene

Tablete se uzimaju oralno, sa hranom ili bez hrane (videti odeljak 5.2). Jedna tableta sadrži jednu terapijsku dozu i tablete se isključivo gutaju cele.

• preosetljivost na aktivne supstance ili bilo koju od pomoćnih supstanci u tableti (navedene u odeljku 6.1)

• teško oštećenje jetre

• glaukom zatvorenog ugla

• feohromocitom

• istovremena primena sa neselektivnim inhibitorima monoamino-oksidaze, MAO-A i MAO-B (npr. fenelzin, tranilcipromin)

• istovremena primena sa selektivnim inhibitorima MAO-A i selektivnim inhibitorima MAO-B (videti odeljak 4.5)

• kod pacijenata koji u anamnezi imaju neuroleptični maligni sindrom (NMS) i/ili netraumatsku rabdomiolizu.

• Lek Carboma se ne preporučuje u terapiji ekstrapiramidalnih reakcija izazvanih lekovima.

• Lek Carboma treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, teškim kardiovaskularnim ili plućnim oboljenjima, bronhijalnom astmom, bubrežnim ili endokrinološkim oboljenjima, kao i kod pacijenata sa peptičkim ulkusom ili konvulzijama u anamnezi.

• Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi, koji imaju rezidualnu atrijalnu nodalnu ili ventrikularnu aritmiju, srčanu funkciju treba pratiti veoma pažljivo u toku početnog prilagođavanja doze.

• Sve pacijente na terapiji lekom Carboma potrebno je pažljivo kontrolisati da bi se uočila eventualna pojava mentalnih promena, depresije sa suicidalnim tendencijama i ostala ozbiljna asocijalna ponašanja. Pacijente koji su bolovali ili trenutno boluju od psihoza treba lečiti oprezno.

• Istovremena primena antipsihotika sa svojstvom blokade dopaminskih receptora, a naročito antagonista D² receptora, treba da se obavlja oprezno, a pacijenta je potrebno posmatrati zbog mogućeg gubitka antiparkinsoničkog dejstva ili pogoršanja simptoma parkinsonizma.

• Pacijenti sa hroničnim glaukomom otvorenog ugla mogu se lečiti Carboma film tabletama uz oprez, pod uslovom da je intraokularni pritisak pod dobrom kontrolom i uz pažljivo praćenje promena intraokularnog pritiska kod pacijenta.

• Lek Carboma može da izazove ortostatsku hipotenziju. Lek Carboma je potrebno oprezno davati pacijentima koji već koriste lekove koji mogu izazvati ortostatsku hipotenziju.

• Entakapon u kombinaciji sa levodopom povezan je sa pospanošću i epizodama iznenadnog nastupanja sna kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i zbog toga je potreban oprez pri vožnji i rukovanju mašinama (videti odeljak 4.7).

• U kliničkim studijama, dopaminergička neželjena dejstva, npr. diskinezija, bila su češća kod pacijenata koji su dobijali entakapon i dopaminske agoniste (npr. bromokriptin), selegilin ili amantadin u poređenju sa onima koji su koristili placebo u ovoj kombinaciji. Može se javiti potreba za prilagođavanjem doze drugih antiparkinsonika kada se u terapiju uvede lek Carboma kod pacijenata koji prethodno nisu koristili entakapon.

• Rabdomioliza usled teških diskinezija ili neuroleptični maligni sindrom (NMS) se retko javljaju kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Prema tome, svako naglo smanjenje doze ili obustavljanje levodope treba pažljivo pratiti, posebno kod pacijenata koji istovremeno uzimaju i neuroleptike. NMS, uključujući rabdomiolizu i hipertermiju, odlikuje se motornim simptomima (rigiditet, mioklonus, tremor), promenama mentalnog stanja (npr. agitiranost, konfuzija, koma), hipertermijom, autonomnom disfunkcijom (tahikardija, labilan krvni pritisak) i povećanom koncentracijom kreatin fosfokinaze u serumu. U pojedinim slučajevima samo neki od ovih simptoma i/ili nalaza mogu da se manifestuju. Za adekvatno zbrinjavanje NMS važno je da se dijagnoza postavi rano. Sindrom koji je sličan neuroleptičkom malignom sindromu, uključujući rigiditet mišića, povišenu telesnu temperaturu, mentalne promene i povećanu serumsku kreatin fosfokinazu, prijavljen je posle naglog povlačenja antiparkinsonika. Ni NMS, ni rabdomioliza nisu prijavljenje vezano za terapiju entakaponom u kontrolisanim ispitivanjima u kojima je entakapon naglo obustavljen. Od uvođenja entakapona na tržište, prijavljeni su izolovani slučajevi NMS, posebno nakon naglog smanjenja doze ili obustave entakapona i drugih istovremeno korišćenih dopaminergičkih lekova. Kad god se to smatra neophodnim, zamena leka Carboma levodopom i inhibitorom DDC bez entakapona ili drugom dopaminergičnom terapijom treba da se obavi polako, a može se pojaviti i potreba za povećanjem doze levodope.

• Ukoliko je potrebno da pacijent dobije opštu anesteziju, terapija lekom Carboma može se nastaviti sve dok pacijent sme da uzima tečnost i lekove oralno. Ukoliko je potrebno privremeno prekinuti terapiju, lek Carboma se ponovo može uvesti čim bude dozvoljen oralni unos leka iste, ranije propisane doze.

• U toku dugotrajne terapije lekom Carboma, preporučuje se obavljanje periodičnih kontrola funkcije jetre, hematopoetske, kardiovaskularne i bubrežne funkcije.

• Kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja, preporučuje se praćenje telesne mase, kako bi se izbegao potencijalno prekomerni gubitak telesne mase. Produžena i perzistentna dijareja koja se pojavljuje tokom primene entakapona može da bude znak kolitisa. U slučaju produžene i perzistentne dijareje, ovaj lek treba obustaviti i razmotriti primerenu medikamentoznu terapiju i ispitivanja.

• Treba redovno pratiti pacijente u vezi razvoja poremećaja kontrole impulsa. Pacijenti i osobe koje se staraju o njima treba da budu svesni da mogu da se jave simptomi poremećaja kontrole impulsivnog ponašanja kao što su patološko kockanje, pojačan libido, hiperseksualnost, neumerena kupovina ili trošenje novca, opsesivno prejedanje i kompulzivno jedenje, i ovi simptomi se mogu javiti kod pacijenata lečenih agonistima dopaminskih receptora i/ili drugim dopaminergičkim lekovima koji sadrže levodopu, uključujući lek Carboma. Ukoliko se ispolje pomenuti simptomi, preporučuje se ponovna procena terapije pacijenta.

• Dopamin disregulacioni sindrom (engl. Dopamine Dysregulation Syndrome – DDS) je poremećaj zavisnosti koji rezultira prekomernom upotrebom leka kod nekih pacijenata lečenih karbidopom/levodopom. Pre početka terapije, pacijente i njihove negovatelje treba upozoriti na potencijalni rizik od razvoja DDS-a (videti odeljak 4.8).

• Kod pacijenata kod kojih se javi progresivna anoreksija, astenija i gubitak telesne mase u relativno kratkom vremenskom periodu, treba razmotriti opštu medicinsku procenu uključujući i funkciju jetre.

• Kombinacija levodopa/karbidopa može dati lažno pozitivan test urina na ketonska tela pomoću lakmus trake. Ova reakcija se neće promeniti i ako se uzorak urina prokuva. Metoda glukozo- oksidaze može dati lažno negativne rezultate za glikozuriju.

Ostali antiparkinsonici

Do danas ne postoje podaci o interakcijama koje bi isključile istovremenu upotrebu standardnih antiparkinsonika i leka Carboma. U visokim dozama entakapon može uticati na resorpciju karbidope. Međutim, nisu zapažene interakcije sa karbidopom pri preporučenoj šemi doziranja (200 mg entakapona do 10 puta dnevno). Interakcije između entakapona i selegilina ispitivane su u studijama ponovljenih doza kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, koji su lečeni sa levodopa/inhibitori DDC i nisu bile zapažene nikakve interakcije. Kada se koristi uz lek Carboma, dnevna doza selegilina ne sme premašiti 10 mg.

Sledeće aktivne supstance potrebno je pažljivo primenjivati kada se daju istovremeno sa levodopom:

Antihipertenzivi

Kada se kod pacijenata koji već koriste antihipertenzive uvede levodopa može se javiti simptomatska posturalna hipotenzija. Može biti potrebno prilagođavanje doze antihipertenziva.

Antidepresivi

Reakcije kao što su hipertenzija i diskinezija retko su opisane prilikom istovremene upotrebe tricikličnih antidepresiva i levodope/karbidope. U studijama pojedinačne doze na zdravim dobrovoljcima ispitivane su interakcije između entakapona i imipramina i između entakapona i moklobemida. Nisu zapažene farmakodinamičke interakcije. Značajan broj pacijenata sa Parkinsonovom bolešću lečen je kombinacijom levodope, karbidope i entakapona sa nekoliko aktivnih supstanci uključujući i MAO-A inhibitore, triciklične antidepresive, inhibitore preuzimanja noradrenalina kao što su desipramin, maprotilin i venlafaksin, i lekova koji se metabolišu putem COMT-a (npr. jedinjenja sa kateholnom strukturom, paroksetin). Nisu zapažene nikakve farmakodinamske interakcije. Neophodno je međutim, pažljivo koristiti ove lekove istovremeno sa lekom Carboma (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Ostale aktivne supstance

Antagonisti dopaminskih receptora (npr. neki antipsihotici i antiemetici), fenitoin i papaverin mogu smanjiti terapijski efekat levodope. Pacijenti koji uzimaju ove lekove sa lekom Carboma treba da budu pažljivo kontrolisani zbog mogućnosti gubitka terapijskog odgovora.

Zbog afiniteta koji entakapon pokazuje za citohrom P450 2C9 in vitro (videti odeljak 5.2), Carboma može potencijalno da interferira sa aktivnim supstancama čiji metabolizam zavisi od ovog izoenzima, kao što je S-varfarin. U studiji interakcije sa zdravim dobrovoljcima, entakapon nije promenio nivo S- varfarina u plazmi, dok je PIK za R-varfarin porastao u proseku za 18% [CI⁹⁰ 11-26%]. Vrednosti INR u proseku su se povećale za 13% [CI⁹⁰ 6-19%]. Zbog toga je kod pacijenata koji koriste varfarin potrebno češće kontrolisati INR nakon uvođenja leka Carboma.

Ostali oblici interakcija

Ishrana bogata proteinima može ugroziti resorpciju leka Carboma jer je levodopa kompetitivna sa pojedinim aminokiselinama.

Levodopa i entakapon mogu stvarati helate sa gvožđem u gastrointestinalnom traktu. Zbog toga je potrebno između uzimanja leka Carboma i preparata gvožđa napraviti razmak od najmanje 2-3 sata (videti odeljak 4.8).

In vitro podaci

Entakapon se vezuje za mesto vezivanja II za humani albumin, za koje se takođe vezuje još nekoliko lekova, npr. diazepam i ibuprofen. U skladu sa in vitro studijama, ne očekuju se značajna pomeranja pri terapijskim koncentracijama ovih lekova. Do danas nije bilo naznaka za takveinterakcije.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi kombinacije levodopa/karbidopa/entakapon kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost pojedinačnih jedinjenja (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik kod čoveka nije poznat. Lek Carboma ne treba koristiti u toku trudnoće, osim ako korist za majku ne prevazilazi mogući rizik za fetus.

Dojenje

Levodopa se izlučuje u humanom mleku. Postoje dokazi o tome da terapija levodopom suprimira laktaciju. Karbidopa i entakapon se izlučuju u životinjskom mleku ali nepoznato je da li se izlučuju u humanom mleku. Bezbednost upotrebe levodope, karbidope i entakapona kod odojčeta nije utvrđena. U toku terapije lekom Carboma žene ne treba da doje.

Plodnost

Nisu zapažene neželjene reakcije na plodnost u pretkliničkim studijama sa entakaponom, karbidopom ili levodopom pojedinačno. Nije sprovedeno ispitivanje plodnosti na životinjama sa kombinacijom enatakapona, levodope i karbidope.

Lek Carboma može da ima snažan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kombinacija levodope, karbidope i entakapona mogu izazvati vrtoglavicu i simptome ortostatske hipotenzije. Za vreme terapije je neophodan oprez pri upravljanju motornim vozilima i radu sa mašinama.

Pacijenti koji uzimaju lek Carboma i kod kojih se javlja pospanost ili epizode iznenadnog sna, moraju biti upozoreni da se uzdrže od vožnje ili od aktivnosti kod kojih oslabljena budnost može da dovede njih ili druge u rizik od ozbiljnih povreda ili smrti (npr. rukovanje mašinama) sve dok se ove ponavljajuće epizode ne razreše (videti odeljak 4.4).

1. Sažetak bezbednosnog profila

   Najčešće prijavljivana neželjena dejstva sa lekom Carboma su diskinezije koje se javljaju kod približno 19% pacijenata; gastrointestinalni simptomi uključujući nauzeju, koja se javlja kod približno 15%, odnosno dijareju, koja se javlja kod približno 12% pacijenata; bol u mišićima, mišićno-koštanom i vezivnom tkivu koji se javlja kod oko 12% pacijenata; bezopasno prebojavanje urina u crvenosmeđu boju (hromaturija) se javlja kod oko 10% pacijenata. Ozbiljna neželjena dejstva kao što je hemoragija u gastrointestinalnom traktu (povremeno) i angioedem (retko) su zabeleženi u kliničkim studijama sa trokomponentnim lekom (levodopa, karbidopa, entakapon) ili entakaponom u kombinaciji sa levodopom/inhibitorom DDC. Težak hepatitis sa pretežno holestatskim karakteristikama, rabdomioliza i neuroleptični maligni sindrom mogu se javiti kod terapije lekom Carboma, iako u kliničkim studijama nisu zabeleženi ovakvi slučajevi.

2. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

   Sledeće neželjene reakcije, navedene na Tabeli 1, prikupljene su na osnovu ukupnih podataka iz jedanaest dvostruko-slepih kliničkih studija kojima je obuhvaćeno 3230 pacijenata (1810 je dobijalo trokomponentnu terapiju: levodopa, karbidopa, entakapon, ili entakapon u kombinaciji sa levodopom/inhibitorom DDC; 1420 pacijenata je dobijalo placebo u kombinaciji sa levodopom/inhibitorom DDC ili kabergolin u kombinaciji sa levodopom/inhibitorom DDC), i na osnovu postmarketinških podataka od uvođenja entakapona na tržište za kombinovanu primenu entakapona sa levodopom/inhibitorom DDC.

   Neželjena dejstva su rangirana prema opadajućoj učestalosti, počevši od najčešćih, na sledeći način: veoma česta (≥1/10); česta (1≥100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do

   <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu raspoloživih podataka jer se ne može izvršiti validna procena na osnovu kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija).

   Tabela 1. Neželjena dejstva

   Klasa sistema organa (SOC)	Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Veoma retko	Nepoznato
   Poremećajikrvi i limfnog sistema:		Anemija	Trombocitopenija

   Poremećajimetabolizma i ishrane:		Smanjenjetelesne mase*; Oslabljenapetit*
   Psihijatrijski poremećaji:		Depresija; Halucinacije; Stanje konfuzije*; Abnormalnisnovi*;Anksioznost; Nesanica	Psihoza; Agitiranost*			Suicidalno Ponašanje,Dopamin disregulacioni sindrom
   Poremećajinervnog sistema:	Diskinezija*	Pogoršanje parkinsonizma (npr.bradikine zija)*; Tremor; Pojava„on/off“ fenomena; Distonija; Mentalni poremećaj (npr. oštećenje memorije, demencija); Somnolencija;Vrtoglavica*; Glavobolja				Neuroleptičkimaligni sindrom*
   Poremećaji oka:		Zamagljen vid
   Kardiološki poremećaji:		Ishemijska bolest srca, izuzimajući infarkt miokarda (npr. angina pectoris)**; Nepravilansrčani ritam	Infarkt miokarda**
   Vaskularniporemećaji:		Ortostatskahipotenzija; Hipertenzija	Gastrointestinalna hemoragija
   Respiratorni,torakalni i medijastinalniporemećaji:		Dispneja
   Gastrointestinalni poremećaji:	Dijareja*;Mučnina*	Konstipacija*;Povraćanje*; Dispepsija; Abdominalni bol inelagodnost*; Suvoća usta*	Kolitis*;Disfagija
   Hepatobilijarni poremećaji:			Poremećajfunkcionalnih testova jetre*			Hepatitis sauglavnom holestatskim osobinama (videti odeljak 4.4)*

   Poremećajikože i potkožnog tkiva:		Osip*;Hiperhidroza	Diskoloracija– izuzev urina (npr. kože,noktiju, kose, znoja)*	Angioedem		Urtikarija*
   Poremećajimišićno- koštanog sistema i vezivnogtkiva:	Bol mišića,koštano- mišićnog i vezivnog tkiva*	Spazammišića; Artralgija				Rabdomioliza*
   Poremećajibubrega iurinarnog sistema:	Hromaturija*	Infekcijaurinarnog trakta	Retencijaurina
   Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:		Bol u grudima; Periferni edem; Padovi; Poremećaj hoda;Astenija; Zamor	Osećaj slabosti

   *Neželjena dejstva koja se uglavnom mogu pripisati entakaponu ili koja su češća (po razlici u učestalosti od najmanje 1% prema podacima iz kliničkih studija) sa entakaponom nego kada se daju samo levodopa/inhibitor DDC. Videti odeljak 4.8c.

   **Stopa učestalosti infarkta miokarda (0,43%) i drugih događaja u ishemijskoj bolesti srca (1,54%) izvedena je iz analize 13 dvostruko-slepih studija sa 2082 pacijenta sa „end of dose“ fluktuacijama motornih funkcija koji su dobijali entakapon.

3. Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje se uglavnom mogu pripisati entakaponu, ili su češće sa entakaponom nego sa kombinacijom levodopa/inhibitor DDC, označene su zvezdicom u Tabeli 1, odeljak 4.8b. Neke od ovih neželjenih reakcija povezane su sa pojačanom dopaminergičkom aktivnošću (npr. diskinezije, mučnina i povraćanje) i javljaju se najčešće na početku terapije. Smanjenjem doze levodope smanjuje se i težina i učestalost ovih dopaminergičkih reakcija. Samo za mali broj neželjenih reakcija se zna da se mogu pripisati aktivnoj supstanci entakapon uključujući dijareju i crvenkasto-smeđu prebojenost urina.

Entakapon u nekim slučajevima takođe može da uzrokuje i prebojenost npr. kože, noktiju, kose i znoja. Druge neželjene reakcije sa zvezdicom u Tabeli 1, odeljak 4.8b, označene su ili zbog njihovog češćeg javljanja (prema razlici u učestalosti od najmanje 1%) u podacima iz kliničkih studija sa entakaponom nego samo sa levodopom/DDCI ili zbog individualnih prijava neželjenih dejstava dobijenih nakon uvođenja entakapona na tržište.

Konvulzije su se retko javljale za vreme primene levodope/karbidope; međutim, nije utvrđena uzročna povezanost sa terapijom levodopom/karbidopom.

Poremećaji kontrole nagona: patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, neumerena kupovina ili trošenje novca, opsesivno prejedanje i kompulzivno jedenje se mogu javiti kod pacijenata lečenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lekovima koji sadrže levodopu uključujući i lek Carboma (videti odeljak 4.4).

Dopamin disregulacioni sindrom (eng. Dopamine Dysregulation Syndrome – DDS) je poremećaj zavisnosti opisan kod nekih pacijenata lečenih karbidopom/levodopom. Pacijenti sa tim poremećajem pokazuju kompulzivni obrazac zloupotrebe dopaminergičkih lekova u dozama većim od potrebnih za kontrolu motoričkih simptoma, što može u nekim slučajevima da dovede do teških diskinezija (videti odeljak 4.4).

Entakapon u kombinaciji sa levodopom je povezan sa izolovanim slučajevima izražene pospanosti tokom dana i epizodama iznenadnog nastupanja sna.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Postmarketinški podaci uključuju izolovane slučajeve predoziranja u kojima je zabeležena najveća dnevna doza levodope bila 10000 mg, a entakapona 40000 mg. Akutni simptomi i znaci u tim slučajevima predoziranja uključuju agitaciju, stanje konfuzije, komu, bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, Cheyne- Stokes disanje, prebojenost kože, jezika i konjunktiva i hromaturiju. Tretman u slučaju akutnog predoziranja lekom Carboma slično je kao i kod akutnog predoziranja levodopom. Međutim, piridoksin nije efikasan u reverziji dejstva levodope/karbidope/entakapona. Savetuje se hospitalizacija i primena opštih suportivnih mera, uz urgentnu lavažu želuca i višekratnu primenu medicinskog uglja. Ovo može ubrzati eliminaciju entakapona posebno putem smanjenja njegove resorpcije/re-apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta.

Adekvatno funkcionisanje respiratornog, cirkulatornog i bubrežnog sistema treba pažljivo kontrolisati uz odgovarajuće suportivne mere. Treba započeti EKG monitoring i pažljivo pratiti pacijenta zbog mogućeg razvoja aritmija.

Ukoliko je neophodno, daju se odgovarajući antiaritmici. Treba imati na umu mogućnost da je pacijent uzeo i druge aktivne supstance pored levodope/karbidope/entakapona. Nije poznata korist dijalize kod terapije predoziranja.