Aimovig® 140mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Aimovig 140mg
Lek Aimovig je indikovan u profilaksi migrene kod odraslih osoba koje imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.
Lečenje treba da započne lekar koji ima iskustva sa dijagnozom i terapijom migrene. Doziranje
Terapija je namenjena pacijentima, koji kada započinju lečenje erenumabom, imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.
Preporučena doza je 70 mg erenumaba na svake 4 nedelje. Neki pacijenti mogu da imaju korist od doze 140 mg na svake 4 nedelje (videti odeljak 5.1).
Jedna doza od 140 mg se daje kao supkutana injekcija od 140 mg ili kao dve supkutane injekcije od 70 mg.
Klinička ispitivanja su pokazala da je kod većine pacijenata koji su imali odgovor na terapiju, klinička korist uočena u okviru 3 meseca od početka terapije. Trebalo bi razmotriti obustavu lečenja kod pacijenata koji nisu imali odgovor na terapiju nakon 3 meseca lečenja. Nakon toga, preporučuje se da se vrši redovna procena da li je potrebno nastaviti lečenje.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (65 godina i stariji)
Lek Aimovig nije ispitivan kod starijih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze, jer godine ne utiču na farmakokinetiku erenumaba.
Oštećenje funkcije bubrega / jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Aimovig kod dece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Aimovig je namenjen za supkutanu upotrebu.
Lek Aimovig je namenjen pacijentu koji će ga nakon adekvatne obuke, sam primenjivati. Takođe, injekcije može davati i druga osoba koja je dobila adekvatna uputstva. Injekcija se može primeniti u predeo abdomena, u butinu ili spoljašnji deo nadlaktice (nadlaktica se može koristiti samo ukoliko injekciju daje neko drugi osim pacijenta, videti odeljak 5.2). Mesta primene injekcije je potrebno naizmenično menjati, a injekcije se ne smeju davati u područjima na kojima je koža osetljiva, ima modrice, crvena ili tvrda.
Potrebno je ubrizgati kompletan sadržaj leka Aimovig, napunjeni injekcioni pen. Jedan napunjeni injekcioni pen je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu i izrađen je tako da se isporuči kompletan sadržaj bez bilo kakvog ostatka sadržaja.
Sveobuhvatne instrukcije za primenu, navedene su u Uputstvu za primenu koje se nalazi u Uputstvu za lek.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primenjenog leka.
Kardiovaskularni efekti
Pacijenti sa određenim teškim kardiovaskularnim oboljenjima su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja (videti odeljak 5.1). Nema dostupnih bezbednosnih podataka za ovu grupu pacijenata.
Reakcije preosetljivosti
Ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući osip, angioedem i anafilaktičke reakcije bile su prijavljene uz primenu erenumaba u periodu nakon stavljanja leka u promet. Ove reakcije mogu da se ispolje unutar nekoliko minuta od primene leka, iako neke mogu da se ispolje i više od nedelju dana nakon terapije. U tom kontekstu, pacijente je potrebno upozoriti na simptome koji su povezani sa reakcijama preosetljivosti. Ukoliko se ozbiljne ili teške reakcije preosetljivosti ispolje, započnite odgovarajuću terapiju i terapiju erenumabom treba prekinuti (videti odeljak 4.3).
Konstipacija
Konstipacija je česta neželjena reakcija erenumaba i najčešće je blagog ili umerenog intenziteta. U većini slučajeva, prva pojava konstipacije je prijavljena nakon prve doze leka erenumaba; međutim, pacijenti su konstipaciju, takođe, imali i kasnije tokom lečenja. U većini slučajeva, konstipacija se povukla u roku od tri meseca. U periodu nakon stavljanja leka u promet, prijavljena je pojava konstipacije sa ozbiljnim komplikacijama uz primenu erenumaba. U nekim od tih slučajeva je bila potrebna hospitalizacija, uključujući slučajeve u kojima je bio potreban hirurški zahvat. Konstipacija u anamnezi ili istovremena primena lekova koji su povezani sa smanjenim gastrointestinalnim motilitetom mogu da povećaju rizik od teže konstipacije i mogućnost komplikacija povezanih sa konstipacijom. Pacijente je potrebno upozoriti na rizik od konstipacije i savetovati ih da potraže pomoć lekara u slučaju da konstipacija ne prolazi ili se pogoršava. Pacijenti treba odmah da potraže pomoć lekara ako se razvije teški oblik konstipacije. Konstipaciju je potrebno lečiti prema kliničkoj potrebi. U slučaju teškog oblika konstipacije, potrebno je razmotriti prekid lečenja.
Osobe osetljive na lateks
Zaštitna kapica ovog leka sadrži lateks gumu. Može da izazove teške alergijske reakcije. Sadržaj natrijuma
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je “bez natrijuma”.
Na osnovu metaboličkih puteva monoklonskih antitela ne očekuje se uticaj na izloženost istovremeno primenjenih lekova. Nije uočena interakcija sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol/norgestimat) ili sumatriptanom u ispitivanjima sa zdravim ispitanicima.
Trudnoća
Ograničeni su podaci o primeni erenumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka Aimovig tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se erenumab izlučuje u majčino mleko. Poznato je da se humani imunoglobulini G (IgG) izlučuju u majčino mleko tokom prvih nekoliko dana nakon porođaja, što se zatim ubrzo smanjuje na male koncentracije; posledično, u ovom kratkom periodu, ne može se isključiti rizik po odojče. Nakon toga, treba razmotriti primenu leka Aimovig tokom perioda dojenja samo ukoliko je klinički neophodno.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama su pokazale da nema uticaja na žensku i mušku plodnost (videti odeljak 5.3).
Lek Aimovig nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Ukupno više od 2500 pacijenata (više od 2600 pacijent-godina) je bilo lečeno lekom Aimovig u ispitivanjima sprovedenim za registraciju. Od toga je više od 1300 pacijenata bilo izloženo najmanje 12 meseci, a 218 pacijenata je bilo izloženo 5 godina. Sveobuhvatni bezbednosni profil leka Aimovig je ostao dosledan tokom 5 godina dugoročnog otvorenog ispitivanja.
Prijavljene neželjene reakcije na lek, za doze od 70 mg i 140 mg, bile su reakcije na mestu primene injekcije.
(5,6%/4,5%), konstipacija (1,3%/3,2%), mišićni spazmi (0,1%/2,0%) i pruritus (0,7%/1,8%). Većina reakcija bila je blaga ili umerena po težini. Manje od 2% pacijenata u ovim ispitivanjima je prekinulo ispitivanje zbog neželjenih reakcija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 1 navedene su sve neželjene reakcije na lek koje su se javile kod pacijenata lečenih lekom Aimovig tokom 12-nedeljnih placebom kontrolisanih perioda ispitivanja, kao i nakon stavljanja leka u promet. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije na lek su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem redosledu prema ozbiljnosti. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek zasniva se na sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 Lista neželjenih reakcija
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Kategorija učestalosti |
| Poremećaji imunskog sistema | Reakcije preosetljivostia uključujući anafilaksu,angioedem, osip, oticanje/edem i urtikariju | Često |
| Gastrointestinalni poremećaji | Konstipacija | Često |
| Ranice u ustimab | Nepoznato | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Pruritusc | Često |
| AlopecijaOsipd | Nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Mišićni spazmi | Često |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Reakcije na mestu primene injekcijea | Često |
| a Videti odeljak “Opis odabranih neželjenih reakcija”b Ranice u ustima uključuju preporučene pojmove stomatitis, ulceracije u ustima, plikove na oralnoj sluzokožic Pruritus uključuje preporučene pojmove generalizovani pruritus, pruritus i pruritusni osip.d Osip uključuje preporučene pojmove papularni osip, eksfolijativni osip, eritematozni osip, urtikarija, plikovi. | ||
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mestu primene injekcije
U integrisanoj, 12-nedeljnoj placebom kontrolisanoj fazi ispitivanja, reakcije na mestu primene injekcije su bile blage i uglavnom prolazne. Bio je jedan slučaj prekida primene leka kod pacijenta koji je primao dozu od 70 mg zbog osipa na mestu primene injekcije. Najčešće reakcije na mestu primene injekcije su bile lokalizovani bol, eritem i pruritus. Bol na mestu primene injekcije se obično povlačio u roku od jednog sata nakon primene.
Reakcije na koži i reakcije preosetljivosti
U integrisanoj 12-nedeljnoj placebom kontrolisanoj fazi ispitivanja, uočeni su slučajevi osipa, pruritusa i oticanja/edema koji nisu bili ozbiljni, i u većini slučajeva su bili blagi i nisu doveli do prekida primene leka.
U periodu nakon stavljanja leka u promet, uočeni su slučajevi anafilakse i angioedema.
Imunogenost
Tokom faze dvostruko slepog lečenja u kliničkim ispitivanjima, incidenca razvoja antitela na erenumab je bila 6,3% (56/884) među ispitanicima koji su primali dozu od 70 mg erenumaba (od kojih je 3 imalo in vitro neutrališuću aktivnost) i 2,6% (13/504) među ispitanicima koji su primali dozu od 140 mg erenumaba (od kojih nijedan nije imao in vitro neutrališuću aktivnost). U otvorenom ispitivanju do 256 nedelja lečenja, incidenca razvoja antitela na erenumab bila je 11,0% (25/225) među pacijentima koji su primali samo dozu od 70 mg ili 140 mg leka Aimovig tokom celog ispitivanja (od kojih je 2 imalo in vitro neutrališuću aktivnost). Razvoj antitela na erenumab nije imao uticaja na efikasnost ili bezbednost erenumaba.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkim ispitivanjima nisu prijavljeni slučajevi predoziranja.
Doze do 280 mg su supkutano primenjene u kliničkim ispitivanjima bez dokaza o dozno-ograničenoj toksičnosti.
U slučaju predoziranja, pacijenta je potrebno lečiti simptomatski i započeti primenu suportivnih mera prema potrebi.
Farmakološki podaci - Aimovig 140mg
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, antagonosti peptida srodnog kalcitoninu (CGRP) ATC šifra: N02CD01
Mehanizam dejstva
Erenumab je humano monoklonsko antitelo koje se vezuje za receptor peptida povezanog sa kalcitoninskim genom (engl. calcitonin gene-related peptide, CGRP). CGRP receptor smešten je na mestima koja su od značaja za patofiziologiju migrene, kao što je trigeminalni ganglion. Erenumab se potentno i specifično takmiči za vezivanje sa CGRP-om i inhibira njegovu funkciju na CGRP receptoru i nema značajnu aktivnost prema drugim receptorima kalcitoninske familije.
CGRP je neuropeptid koji dovodi do modulacije nociceptivne signalizacije i vazodilatator koji je povezan sa patofiziologijom migrene. Za razliku od drugih neuropeptida, pokazano je da se vrednosti CGRP-a značajno povećavaju tokom migrene i vraćaju se na normalne vrednosti sa ublažavanjem glavobolje. Intravenska infuzija CGRP-a indukuje kod pacijenata glavobolju nalik migreni.
Inhibicija efekata CGRP-a teoretski bi mogla da smanji kompenzatornu vazodilataciju u stanjima koja su povezana sa ishemijom. Ispitivanje je procenjivalo efekat pojedinačne intravenske doze od 140 mg leka Aimovig kod pacijenata sa stabilnom anginom, pri fizičkom naporu pod kontrolisanim uslovima. Lek Aimovig pokazao je slično trajanje fizičkog napora u poređenju sa placebom i nije doveo do pogoršanja ishemije miokarda kod tih pacijenata.
Klinička efikasnost i bezbednost
Erenumab je ispitivan u dva pivotalna ispitivanja za profilaksu migrene kroz spektar migrene u hroničnoj i epizodnoj migreni. U oba ispitivanja uključeni pacijenti su najmanje 12 meseci imali migrenu u anamnezi (sa ili bez aure) prema dijagnostičkim kriterijumima Međunarodne klasifikacije poremećaja glavobolje (engl. International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Stariji pacijenti (>65 godina), pacijenti sa prekomernom upotrebom opioida u ispitivanju hronične migrene, pacijenti sa prekomernom upotrebom lekova u ispitivanju epizodne migrene, zatim pacijenti sa prethodnim infarktom miokarda, moždanim udarom, tranzitornim ishemijskim atacima, nestabilnom anginom, pacijenti koji su bili podvrgnuti operaciji bajpasa koronarne arterije ili drugim procedurama revaskularizacije tokom 12 meseci pre skrininga, bili su isključeni iz ispitivanja. Pacijenti sa slabo kontrolisanom hipertenzijom ili BMI >40 su bili isključeni iz Ispitivanja 1.
Hronična migrena Ispitivanje 1
Erenumab je procenjivan kao monoterapija u profilaksi hronične migrene u randomizovanom, multicentričnom, 12-nedeljnom, placebom kontrolisanom, dvostruko slepom ispitivanju kod pacijenata koji boluju od migrene sa ili bez aure (≥15 dana sa glavoboljom mesečno uz ≥8 dana sa migrenom mesečno).
Ukupno je 667 pacijenata bilo randomizovano u odnosu 3:2:2 da prime placebo (n = 286) ili 70 mg (n = 191) ili 140 mg (n = 190) erenumaba, stratifikovano prema prisutnosti akutne prekomerne upotrebe lekova (prisutne kod 41% svih pacijenata). Pacijentima je bilo dozvoljeno da koriste terapiju za akutnu glavobolju tokom ispitivanja.
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih grupa. Medijana starosti pacijenata bila je 43 godine, 83% bile su žene i 94% pripadnici bele rase. Srednja učestalost migrene na početku bila je oko 18 dana sa migrenom mesečno. Ukupno je u 68% slučajeva jedna ili više prethodnih profilaktičkih farmakoterapija bila neuspešna zbog nedostatka efikasnosti ili slabe podnošljivosti, a u 49% slučajeva dve ili više prethodnih profilaktičkih farmakoterapija bile su neuspešne zbog nedostatka efikasnosti ili slabe podnošljivosti. Ukupno je 366 (96%) pacijenata u grupi u kojoj je primenjivan erenumab i 265 (93%) pacijenata koji su primali placebo, završilo ispitivanje (tj. završilo procenu u 12. nedelji).
Smanjenje u srednjem broju dana sa migrenom mesečno u odnosu na placebo uočeno je u mesečnoj analizi od 1. meseca, a u kontrolnoj nedeljnoj analizi uočeno je da je efekat erenumaba nastupio od prve nedelje primene.
Slika 1 Promene u broju dana sa migrenom mesečno tokom vremena u odnosu na početnu vrednost u Ispitivanju 1 (uključujući primarni parametar praćenja u 3. mesecu)
Placebo
Erenumab 70 mg
Erenumab 140 mg
početna vrednost
mesec 1
mesec 2
mesec 3
Tabela 2 Promena u efikasnosti i ishodima koje su prijavili pacijenti od početne vrednosti do 12. nedelje u Ispitivanju 1
| Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 187) | Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 188) | Placebo (n = 281) | Razlike u lečenju (95% CI) | p-vrednost | |
| Ishod u pogledu efikasnosti | |||||
| DMM | |||||
| Srednja promena | -6,6 | -6,6 | -4,2 | obe -2,5 | obe |
| (95% CI)Početna vrednost (SD) | (-7,5, -5,8)17,8 (4,7) | (-7,5; -5,8)17,9 (4,4) | (-4,9, -3,5)18,2 (4,7) | (-3,5, -1,4) | <0,001 |
| Osobe sa odgovorom≥50% u DMMProcenat [%] | 41,2% | 39,9% | 23,5% | n/a | obe<0,001a,d |
| Osobe sa odgovorom≥75% u DMMProcenat [%] | 20,9% | 17,0% | 7,8% | n/a | n/ab |
| Broj dana mesečno sa akutnom terapijom migreneSrednja promena (95% CI) | -4,1(-4,7, -3,6) | -3,5(-4,0, -2.9) | -1,6(-2,1, -1,1) | 70 mg:-1,9 (-2,6, -1,1)140 mg:-2,6 (-3,3, -1,8) | obe<0,001a |
| Početna vrednost (SD) | 9,7 (7,0) | 8,8 (7,2) | 9,5 (7,6) | ||
| Mere ishoda prema proceni pacijenta | |||||
| HIT-6 | 70 mg: | ||||
| Srednja promenac (95% CI) | -5,6 | -5,6 | -3,1 | -2,5 (-3,7, -1,2) | n/ab |
| (-6,5, -4,6) | (-6,5, -4,6) | (-3,9, -2,3) | 140 mg:-2,5 (-3,7, -1,2) | ||
| MIDAS ukupno | 70 mg: | ||||
| Srednja promenac (95% CI) | -19,8 | -19,4 | -7,5 | -11,9 (-19,3, -4,4) | n/ab |
| (-25,6, -14,0) | (-25,2, -13,6) | (-12,4, -2,7) | 140 mg:-12,2 (-19,7, -4,8) | ||
| CI = interval pouzdanosti; DMM = broj dana sa migrenom mesečno; HIT-6 = test uticaja glavobolje (engl. Headache Impact Test); MIDAS = procena onesposobljenosti uzrokovane migrenom (engl. Migraine Disability Assessment); n/a – nije primenljivoa Za sekundarne parametre praćenja , sve p-vrednosti su prijavljene kao neprilagođene p-vrednosti i statistički su od značaja nakon prilagođavanja za višestruka poređenja.b Za eksploratorne parametre praćenja ishoda, nije prikazana p-vrednost.c Za HIT-6: promena i smanjenje u odnosu na početnu vrednost procenjivani su poslednje 4 nedelje 12-nedeljne faze dvostruko slepog ispitivanja. Za MIDAS: promena i smanjenje u odnosu na početnu vrednost procenjivane su tokom 12 nedelja. Za prikupljanje podataka korišćen je period prisećanja od 3 meseca.d p-vrednost je računata na osnovu odnosa verovatnoće. | |||||
Kod pacijenata kod kojih su prethodno jedna ili više profilaktičkih farmakoterapija za migrenu bile neuspešne, razlika u lečenju za smanjenje DMM koja je uočena između primene erenumaba u dozi od 140 mg i placeba bila je -3,3 dana (95% CI: -4,6, -2,1), zatim između primene erenumaba u dozi od 70 mg i placeba -2,5 dana (95% CI: -3,8, -1,2). Kod pacijenata kod kojih su dve ili više profilaktičkih farmakoterapija bile neuspešne, razlika u lečenju je bila -4,3 dana (95% CI: -5,8; -2,8) između primene erenumaba u dozi od 140 mg i placeba i -2,7 dana (95% CI: -4,2, -1,2) između primene erenumaba u dozi od 70 mg i placeba. Takođe, veći je bio udeo ispitanika lečenih erenumabom koji su postigli smanjenje DMM od najmanje 50% u poređenju sa placebom u grupi pacijenata kod kojih su jedna ili više profilaktičkih farmakoterapija bile neuspešne (40,8% za 140 mg, 34,7% za 70 mg u odnosu na 17,3% za placebo), uz odnos verovatnoće od 3,3 (95% CI: 2,0; 5,5) za 140 mg i 2,6 (95% CI: 1,6; 4,5) za 70 mg. Kod pacijenata kod kojih su prethodne dve ili više profilaktičke farmakoterapije bile neuspešne, udeo je bio 41,3% za 140 mg i 35,6% za 70 mg u odnosu na 14,2% za placebo uz odnos verovatnoće od 4,2 (95% CI: 2,2; 7,9)
odnosno 3,5 (95% CI: 1,8; 6,6).
Približno 41% pacijenata u ispitivanju prekomerno je upotrebljavalo lekove. Razlika u lečenju uočena između primene erenumaba u dozi od 140 mg i placeba i između primene erenumaba u dozi od 70 mg i placeba za smanjenje DMM kod ovih pacijenata bila je -3,1 dana (95% CI: -4,8; -1,4) u oba slučaja, a za smanjenje dana akutne medikacije za migrenu bila je -2,8 (95% CI: -4,2; -1,4) za 140 mg i -3,3 (95% CI:
-4,7; -1,9) za 70 mg. Veći udeo pacijenata koji su postigli smanjenje DMM od najmanje 50% bio je u grupi koja je dobijala erenumab u poređenju sa placebom (34,6% za 140 mg, 36,4% za 70 mg u odnosu na 17,7% za placebo), uz odnos verovatnoće od 2,5 (95% CI: 1,3; 4,9) odnosno 2,7 (95% CI: 1,4; 5,2).
Efikasnost se održala do 1 godine u nastavku ispitivanja 1, koje je bilo otvorenog tipa, pri čemu su pacijenti primali 70 mg i/ili 140 mg erenumaba. 74,1% pacijenata završilo je 52-nedeljni nastavak ispitivanja. Prikupljeno u zbirnim podacima za obe doze, uočeno je smanjenje od -9,3 DMM nakon 52 nedelje u odnosu na početnu vrednost glavnog ispitivanja. 59% pacijenata koji su završili ispitivanje postigli su odgovor od 50% u poslednjem mesecu ispitivanja.
Epizodne migrene Ispitivanje 2
Erenumab je procenjivan za profilaksu epizodne migrene u randomizovanom, multicentričnom, 24-nedeljnom, placebom kontrolisanom, dvostruko slepom ispitivanju kod pacijenata koji boluju od migrene sa aurom ili bez nje (4-14 dana sa migrenom mesečno).
Ukupno je 955 pacijenata bilo randomizovano u odnosu 1:1:1 u grupe koje su primale 140 mg (n = 319) ili 70 mg (n = 317) erenumaba ili placebo (n = 319). Pacijentima je bilo dozvoljeno da koriste terapiju za akutni tretman glavobolje tokom ispitivanja.
Demografske i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih grupa. Medijana uzrasta pacijenata bila je 42 godine, 85% su bile žene, a 89% su bili pripadnici bele rase. Srednja učestalost migrene na početku bila je otprilike 8 dana sa migrenom mesečno. Sveukupno, u 39% slučajeva jedna ili više prethodnih profilaktičkih farmakoterapija bile su neuspešne zbog nedostatka efikasnosti ili slabe podnošljivosti. Ukupno je 294 pacijenata (92%) u grupi koja je primala 140 mg, 287 (91%) pacijenata u grupi koja je primala 70 mg i 284 pacijenata (89%) u placebo grupi završilo dvostruko slepu fazu.
Pacijenti lečeni erenumabom imali su klinički relevantno i statistički značajno smanjenje u odnosu na početne vrednosti u učestalosti dana sa migrenom od 4. do 6. meseca (Slika 2) u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Razlike u odnosu na placebo uočene su od prvog meseca nadalje.
Slika 2 Promene u broju dana sa migrenom mesečno tokom vremena u odnosu na početnu vrednost u Ispitivanju 2
Placebo Erenumab 70 mg
Erenumab 140 mg
početna vrednost mesec 1
mesec 2
mesec 3
mesec 4
mesec 5
mesec 6
(uključujući primarni parametar praćenja tokom 4, 5. i 6. meseca)
Tabela 3 Promena u efikasnosti i ishodima koje su prijavili pacijenti od početne vrednosti u nedeljama 13-24. u Ispitivanju 2
| Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 318) | Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 312) | Placebo(n = 316) | Razlika u lečenju(95% CI) | p-vrednost | |
| Ishodi u pogledu efikasnosti | |||||
| DMM | |||||
| Srednja promena | -3,7 | -3,2 | -1,8 | 70 mg: -1,4 (-1,9, -0,9) | obe |
| (95% CI)Početna vrednost (SD) | (-4,0, -3,3)8,3 (2,5) | (-3,6, -2,9)8,3 (2,5) | (-2,2, -1,5)8,2 (2,5) | 140 mg: -1,9 (-2,3, -1,4) | <0,001a |
| Osobe sa odgovorom≥50% u DMMProcenat [%] | 50,0% | 43,3% | 26,6% | n/a | obe<0,001a,d |
| Osobe sa odgovorom≥75% u DMMProcenat [%] 22,0% 20,8% 7,9% n/a n/ab |
| Broj dana mesečnouz akutnu terapiju 70 mg:migrene -0,9 (-1,2, -0,6) obeSrednja promena -1,6 -1,1 -0,2 140 mg: <0,001a(95% CI) (-1,8, -1,4) (-1,3, -0,9) (-0,4, 0,0) -1,4 (-1,7, -1,1)Početna vrednost (SD) 3,4 (3,5) 3,2 (3,4) 3,4 (3,4) |
| Mere ishoda prema proceni pacijenta |
| HIT-6 70 mg: |
| Srednja promenac -6,9 -6,7 -4,6 -2,1 (-3,0, -1,1) n/ab |
| (95% CI) (-7,6, -6,3) (-7,4, -6,0) (-5,3, -4,0) 140 mg: |
| -2,3 (-3,2, -1,3) |
| MIDAS |
| (modifikovano) n/ab |
| ukupno -7,5 -6,7 -4,6 70 mg: -2,1 (-3,.3, -0,9) |
| Srednja promenac (-8,3, -6,6) (-7,6, -5,9) (-5,5, -3,8) 140 mg: -2,8 (-4,0, -1,7) |
| (95% CI) |
| CI = interval pouzdanosti; DMM = broj dana sa migrenom mesečno; HIT-6 = test uticaja glavobolje (engl. |
| Headache Impact Test); MIDAS = procena onesposobljenosti uzrokovane migrenom (engl. Migraine Disability |
| Assessment); n/a – nije primenljivo |
| a Za sekundarne parametre praćenja, sve p-vrednosti su prijavljene kao neprilagođene p-vrednosti i statistički su |
| od značaja nakon prilagođavanja za višestruka poređenja. |
| b Za eksploratorne parametre praćenja, nije prikazana p-vrednost. |
| c Za HIT-6: promena i smanjenje u odnosu na početnu vrednost procenjivani su poslednje 4 nedelje 12- |
| nedeljne faze dvostruko slepog ispitivanja. Za MIDAS: promena i smanjenje u odnosu na početnu vrednost |
| procenjivane su tokom 24 nedelje. Za prikupljanje podataka korišćen je period prisećanja od 1 meseca. |
| d p-vrednost je računata na osnovu odnosa verovatnoće. |
Kod pacijenata kod kojih je jedna ili više profilaktičkih farmakoterapija bila neuspešna, razlika u lečenju za smanjenje DMM između primene erenumaba u dozi od 140 mg i placeba bila je -2,5 (95% CI: -3,4; -1,7), zatim između primene erenumaba u dozi od 70 mg i placeba -2,0 (95% CI: -2,8; -1,2). Takođe, veći je bio udeo ispitanika lečenih erenumabom koji su postigli smanjenje DMM od najmanje 50% u odnosi na placebo (39,7% za 140 mg i 38,6% za 70 mg, uz odnos verovatnoće od 3,1 [95% CI: 1,7; 5,5] odnosno 2,9 [95% CI:
1,6; 5,3]).
Efikasnost se održala do 1 godine u aktivnom, ponovo randomizovanom delu Ispitivanja 2. Pacijenti su ponovo randomizovani u fazi aktivnog lečenja (ATP) u grupe koje su primale 70 mg ili 140 mg erenumaba. 79,8% završilo je celo ispitivanje u trajanju do 52 nedelje. Smanjenje u danima sa migrenom mesečno u odnosu na početne vrednosti u 52. nedelji, bilo je -4,22 u ATP grupi koja je primala 70 mg, zatim -4,64 danau ATP grupi koja je primala 140 mg. U 52. nedelji udeo ispitanika koji su postigli smanjenje od ≥50% DMM u odnosu na početne vrednosti bio je 61,0% u ATP grupi koja je primala 70 mg, zatim 64,9% u ATP grupi koja je primala 140 mg.
Ispitivanje dugoročnog praćenja
Nakon placebom kontrolisanog ispitivanja, 383 pacijenta nastavilo je sa otvorenom fazom lečenja tokom 5 godina u kojoj su na početku primali 70 mg erenumaba (medijana izloženosti: 2,0 godine), od čega je 250 pacijenata povećalo svoju dozu na 140 mg (medijana izloženosti: 2,7 godina). 214 pacijenata završilo je otvorenu fazu lečenja od 5 godina. Od tih 383 pacijenta, 168 (43,9%) je prekinulo lečenje, uz najčešće razloge kao što su zahtev pacijenta (84 pacijenta; 21,9%), neželjeni događaji (19 pacijenata; 5,0%), nemogućnost praćenja (14 pacijenata; 3,7%) i gubitak efikasnosti (12 pacijenata; 3,1%). Rezultati ukazuju da je efikasnost u otvorenoj fazi ispitivanja lečenja bila održana do 5 godina.
Ispitivanje 3: Ispitivanje kod pacijenata kod kojih su 2 do 4 profilaktičke farmakoterapije migrene bile prethodno neuspešne ili neodgovarajuće
Ukupno 246 odraslih pacijenata sa epizodnom migrenom randomizovano je u odnosu 1:1 u grupe koje su
primale 140 mg erenumaba (n = 121) ili placebo (n = 125) tokom 12 nedelja. Tri pacijenta (erenumab: 2, placebo: 1) su isključena iz primarne analize, jer nisu primili ispitivanu terapiju. Tokom poslednje 4 nedelje dvostruko slepog lečenja, 30,3% (36/119) pacijenata u grupi koja je primala erenumab postiglo je smanjenje DMM-a od najmanje 50% u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa 13,7% (17/124) u placebo grupi (p = 0,002).
Ispitivanje 4: Ispitivanje procene podnošljivosti (primarni parametar praćenja ishoda) i efikasnosti u odnosu na topiramat
Ukupno 777 odraslih pacijenata sa epizodnom ili hroničnom migrenom randomizovano je u odnosu 1:1 u grupe koje su primale erenumab (70 mg ili 140 mg, n = 389) ili 50 do 100 mg topiramata (n = 388) tokom 24 nedelje (dvostruko slepa faza lečenja). Podaci o bezbednosti i efikasnosti su objedinjeni za pacijente koji su primali 70 mg i 140 mg erenumaba i upoređeni sa onima za pacijente koji su primali topiramat.
Erenumab je pokazao superiornu podnošljivost u odnosu na topiramat na osnovu stope prekida lečenja zbog neželjenih događaja (erenumab: 10,5%, topiramat: 38,9%; p <0,001; primarni parametar praćenja ). Dodatno, 55,4% pacijenata u grupi koja je primala erenumab postiglo je smanjenje DMM-a od najmanje 50% u odnosu na početnu vrednost tokom poslednja 3 meseca ispitivanja u poređenju s 31,2% u grupi koja je primala topiramat (p <0,001).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Aimovig u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u prevenciji migrenoznih glavobolja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Erenumab pokazuje nelinearnu kinetiku kao rezultat vezivanja za CGRP-R receptor. Međutim, pri terapijski relevantnim dozama, farmakokinetika erenumaba nakon supkutanog doziranja svake 4 nedelje uglavnom je linearna zbog zasićenja vezivanja za CGRP-R. Prilikom supkutane primene doze od 140 mg jednom mesečno i doze od 70 mg jednom mesečno kod zdravih ispitanika dobijeni su rezultati srednjih vrednosti za Cmax (standardna devijacija [SD]) od 15,8 (4,8) mikrograma/mL odnosno 6,1 (2,1) mikrograma/mL i za PIKlast (SD) od 505 (139) dan*mikrogram/mL odnosno 159 (58) dan*mikrogram/mL.
Manje od dvostruke akumulacije uočeno je pri najnižim koncentracijama u serumu (beleže se neposredno pre primene sledeće doze leka [engl. trough concentrations]) nakon doza od 140 mg primenjenih supkutano svake 4 nedelje, a najniže koncentracije (engl. trough concentrations) u serumu približile su se stanju dinamičke ravnoteže nakon 12 nedelja doziranja.
Resorpcija
Nakon pojedinačne supkutane doze od 140 mg ili 70 mg erenumaba primenjene kod zdravih odraslih osoba, medijana maksimalnih koncentracija u serumu (engl. median peak serum concentrations) postignuta je za 4 do 6 dana, a procenjena apsolutna bioraspoloživost je bila 82%.
Distribucija
Nakon pojedinačne intravenske doze od 140 mg, srednji (SD) volumen distribucije tokom terminalne faze (Vz) procenjivan je na 3,86 (0,77) L.
Biotransformacija/Eliminacija
Uočene su dve faze eliminacije za erenumab. Pri malim koncentracijama eliminacija se uglavnom odvija kroz saturaciono vezivanje za ciljni receptor (CGRP-R), dok se pri većim koncentracijama eliminacija
erenumaba uglavnom odvija nespecifičnim proteolitičkim putem. Tokom perioda doziranja erenumab se pretežno eliminiše nespecifičnim proteolitičkim putem sa efektivnim poluvremenom eliminacije od 28 dana.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) nisu bili ispitivani. Populaciona farmakokinetička analiza objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja leka Aimovig nije ukazala na razliku u farmakokinetici erenumaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na one sa očuvanom bubrežnom funkcijom (videti odeljak 4.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Erenumab, kao humano monoklonsko antitelo, ne metaboliše se putem enzima citohroma P450 i hepatički klirens nije glavni put klirensa za erenumab (videti odeljak 4.2).
Farmaceutski podaci - Aimovig 140mg
saharoza polisorbat 80
natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) sirćetna kiselina, glacijalna
voda za injekcije.
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati napunjeni injekcioni pen u originalnom spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Nakon što se izvadi iz frižidera, lek Aimovig se mora upotrebiti u roku od 7 dana kada se čuva na sobnoj temperaturi (do 25°C), ili se mora odbaciti.
Ukoliko se čuva na višim temperaturama ili duži vremenski period mora se odbaciti.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje je 1 napunjeni injekcioni pen (1 mL, staklo tipa I) sa iglom od nerđajućeg čelika i štitnikom igle (guma koja sadrži lateks).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjeni injekcioni pen za jednokratnu upotrebu (1 x 1 mL) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Pre primene, rastvor je potrebno vizuelno pregledati. Rastvor se ne sme primenjivati ukoliko je zamagljen, jasno žute boje ili sadrži pahuljice ili čestice.
Kako bi se izbegla nelagodnost na mestu primene, napunjeni injekcioni pen je potrebno da se ostavi na sobnoj temperaturi (do 25°C) najmanje 30 minuta pre primene.
Takođe, potrebno je da bude zaštićen od direktnog izlaganja sunčevoj svetlosti.
Kompletan sadržaj napunjenog injekcionog pena mora biti primenjen. Pen se ne sme zagrevati primenom toplotnih izvora kao što su topla voda ili mikrotalasna pećnica i ne sme se mućkati.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.