Leqvio® 284mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Leqvio 284mg
Lek Leqvio je indikovan za primenu kod odraslih sa primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotnom familijarnom i nefamilijarnom) ili mešanom dislipidemijom, kao dodatak dijeti:
-
u kombinaciji sa statinom ili zajedno sa statinom i drugim terapijama za snižavanje vrednosti lipida kod pacijenata koji ne mogu da postignu ciljne vrednosti LDL-holesterola uz primenu najveće podnošljive doze statina, ili
-
sam ili u kombinaciji sa drugom terapijom za snižavanje vrednosti lipida kod pacijenata koji ne podnose statine, ili kod kojih je lečenje statinima kontraindikovano.
Doziranje
Preporučena doza je 284 mg inklisirana primenjena u obliku jedne supkutane injekcije: na početku, nakon 3 meseca, a zatim na svakih 6 meseci.
Propuštene doze
Ako je od propuštanja planirane doze prošlo manje od 3 meseca, inklisiran treba primeniti i doziranje nastaviti prema pacijentovom prvobitnom rasporedu.
Ako je od propuštanja planirane doze prošlo više od 3 meseca, treba započeti sa novim rasporedom doziranja – inklisiran je potrebno primeniti kao početnu dozu, ponovo nakon 3 meseca, a zatim svakih 6 meseci.
Prelazak sa terapije monoklonskim antitelima, inhibitorima PCSK9
Inklisiran može da se primeni odmah nakon poslednje doze monoklonskog antitela, inhibitora PCSK9. Da bi se održalo sniženje vrednosti LDL-holesterola, preporučuje se da se inklisiran primeni u roku od 2 nedelje nakon poslednje doze monoklonskog antitela, inhibitora PCSK9.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (starosti ≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze leka kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) ili umerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) (videti odeljak 5.2). Inklisiran treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (videti odeljak 5.2). Iskustva sa inklisiranom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničena. Inklisiran treba oprezno primenjivati kod ovih pacijenata. Videti odeljak 4.4 za mere opreza koje je potrebno preduzeti u slučaju hemodijalize.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnot inklisirana kod dece mlađe od 18 godina još uvek nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Supkutana upotreba.
Inklisiran je namenjen za primenu putem supkutane injekcije date u abdomen; druga moguća mesta primene uključuju nadlakticu ili butinu. Injekcije se ne smeju primenjivati u područjima sa aktivnom bolešću kože ili oštećenjem kao što su opekotine od sunca, kožni osipi, zapaljenje ili infekcije kože.
Jedna doza od 284 mg se daje primenom jednog napunjenog injekcionog šprica. Jedan napunjen injekcioni špric je namenjen samo za jednokratnu primenu.
Inklisiran treba da primenjuje zdravstveni radnik.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Hemodijaliza
Efekat hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije ispitivan. Budući da se inklisiran eliminiše putem bubrega, hemodijalizu ne treba vršiti najmanje 72 sata nakon primene inklisirana.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijumaˮ.
Inklisiran nije supstrat za uobičajene transportere lekova i, iako in vitro ispitivanja nisu sprovedena, ne očekuje se da je supstrat citohroma P450. Inklisiran nije inhibitor ili induktor enzima citohroma P450 ili uobičajenih transportera lekova. Zbog toga se ne očekuje da će inklisiran imati klinički značajne interakcije sa drugim lekovima. Na osnovu ograničenih dostupnih podataka, ne očekuju se klinički relevantne interakcije sa atorvastatinom, rosuvastatinom ili drugim statinima.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primeni inklisirana kod trudnica ograničeni. Ispitivanja izvedena na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene inklisirana tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se inklisiran izlučuje u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se inklisiran izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.
Potrebno je odlučiti da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje/suzdržati se od lečenja inklisiranom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o uticaju inklisirana na plodnost kod ljudi. Ispitivanja izvedena na životinjama nisu pokazala bilo kakav uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3).
Lek Leqvio ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Jedina neželjena dejstva povezana sa inklisiranom su bila neželjena dejstva na mestu primene injekcije (8,2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa (Tabela 1). Kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definisana je na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih inklisiranom
| Klasifikacija organskih sistema | Neželjene reakcije | Kategorija učestalosti |
| Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene | Neželjene reakcije na mestuprimene1 | Često |
| 1 Videti odeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“ | ||
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije na mestu primene
Neželjene reakcije na mestu primene su se pojavile kod 8,2% pacijenata lečenih inklisiranom i 1,8% pacijenata koji su dobijali placebo u pivotalnim ispitivanjima. Procenat pacijenata u svakoj grupi koji su prekinuli lečenje zbog neželjenih reakcija na mestu primene je bio 0,2%, odnosno 0,0%. Sve neželjene reakcije su bile blage ili umerene, prolazne i povukle su se bez posledica. Najučestalije neželjene reakcije na mestu primene kod pacijenata lečenih inklisiranom su bile reakcije na mestu primene injekcije (3,1%), bol na mestu primene (2,2%), eritem na mestu primene (1,6%) i osip na mestu primene injekcije (0,7%).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Od 1833 pacijenata lečenih inklisiranom u pivotalnim ispitivanjima, 981 (54%) je imalo 65 ili više godina, dok je 239 (13%) bilo starosti 75 ili više godina. Nisu uočene nikakve opšte razlike između tih i mlađih pacijenata.
Imunogenost
U pivotalnim ispitivanjima 1830 pacijenata je bilo testirano na antitela na lek. Pozitivan nalaz je bio potvrđen kod 1,8% (33/1830) pacijenata pre doziranja, odnosno kod 4,9% (90/1830) pacijenata tokom 18 meseci lečenja inklisiranom. Nisu zapažene bilo kakve klinički značajne razlike u kliničkoj efikasnosti, bezbednosti ili farmakodinamskim profilima inklisirana kod pacijenata koji su imali pozitivan test na antitela na inklisiran.
Laboratorijske vrednosti
U kliničkim ispitivanjima faze III je bilo učestalijih povećanja vrednosti transaminaza jetre u serumu između
> 1x gornje granice normale (GGN) i ≤ 3x GGN kod pacijenata na inklisiranu (ALT: 19,7% i AST: 17,2%), nego kod pacijenata na placebu (ALT: 13,6% i AST: 11,1%). Ta povećanja nisu rasla do nivoa koji bi premašio klinički relevantan prag od 3x GGN, bila su asimptomatska i nisu bila povezana sa neželjenim reakcijama ili drugim pokazateljima oštećenja funkcije jetre.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nisu zabeležene klinički relevantne neželjene reakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su primali inklisiran u dozama koje su bile do tri puta veće od terapijske doze. Nema dostupnog specifičnog lečenja za predoziranje inklisiranom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i uvesti suportivne mere prema potrebi.
Farmakološki podaci - Leqvio 284mg
Farmakoterapijska grupa: lekovi koji modifikuju lipide; ostali lekovi koji modifikuju lipide
ATC šifra: C10AX16 Mehanizam dejstva
Inklisiran je dvolančana mala interferirajuća ribonukleinska kiselina (engl. small interfering ribonucleic acid, siRNK) koja snižava vrednost holesterola, konjugovana na sense lancu triantenarnim N-acetilgalaktozaminom (GalNAc) kako bi olakšala preuzimanje u hepatocite. U hepatocitima, inklisiran koristi mehanizam RNK interferencije i usmerava katalitičku razgradnju mRNK za proprotein konvertazu subtilizin/keksin tip 9. To povećava recikliranje i ekspresiju LDL-holesterol receptora na površini ćelije hepatocita, što povećava preuzimanje LDL-holesterola i snižava nivo LDL-holesterola u cirkulaciji.
Farmakodinamsko dejstvo
Nakon jednokratne supkutane primene 284 mg inklisirana, smanjenje vrednosti LDL-holesterola je bilo vidljivo nakon 14 dana od doziranja. Srednja smanjenja od 49-51% za LDL-holesterol su bila zapažena 30 do 60 dana nakon doziranja. Vrednosti LDL-holesterola su 180. dana još uvek bile snižene za otprilike 53%.
Klinička efikasnost i bezbednost
U kliničkim ispitivanjima i nekim publikacijama, doza inklisirana od 284 mg je jednaka 300 mg inklisiran natrijumove soli.
Efikasnost inklisirana je ispitivana u tri ispitivanja faze III kod pacijenata sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (ASKVB) (koronarna srčana bolest, cerebrovaskularna bolest ili bolest perifernih arterija), ekvivalentima rizika za ASKVB (dijabetes melitus tip 2, familijarna hiperholesterolemija ili 10- godišnji rizik od 20% ili više za kardiovaskularni događaj procenjeno Framingham-ovom ocenom rizika ili ekvivalentom) i/ili familijarnom hiperholesterolemijom. Pacijenti su uzimali najveću podnošljivu dozu statina sa ili bez druge terapije koja modifikuje lipide i bilo im je potrebno dodatno snižavanje vrednosti LDL-holesterola (pacijenti koji ne mogu da postignu svoj cilj lečenja). Otprilike 17% pacijenata nije podnosilo statine. Pacijenti su primali supkutane injekcije od 284 mg inklisirana ili placeba 1. dana, 90. dana,
270. dana i 450. dana. Pacijenti su bili praćeni do 540. dana.
Efekat inklisirana na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet još uvek nije utvrđen.
U objedinjenoj analizi faze III, supkutano dat inklisiran je snizio vrednost LDL-holesterola između 50% i 55% već 90. dana (Slika 1), što se održalo tokom dugoročne terapije. Najveće sniženje vrednosti LDL- holesterola je postignuto 150. dana nakon druge primene. Mala, ali statistički značajna povećanja sniženja vrednosti LDL-holesterola do 65% bila su povezana sa nižim početnim vrednostima LDL-holesterola (otprilike < 2 mmol/L [77 mg/dL]), višim početnim vrednostima PCSK9 i višim dozama statina i intenzitetom terapije statinima.
Slika 1 Srednja procentualna promena od početnog LDL-holesterola kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i mešanom dislipidemijom lečenih inklisiranom u poređenju sa placebom (objedinjena analiza)
Srednji procenat promena od početka
Inklisiran Placebo
Meseci
Br. pacijenata
Placebo Inklisiran
ASKVB i ekvivalenti rizika za ASKVB
Dva ispitivanja su sprovedena kod pacijenata sa ASKVB-om i ekvivalentima rizika za ASKVB (ORION-10 i ORION-11). Pacijenti su uzimali najveću podnošljivu dozu statina sa ili bez druge terapije koja modifikuje lipide, kao što je ezetimib, i bilo im je potrebno dodatno snižavanje vrednosti LDL-holesterola. Budući da se očekuje da će snižavanje LDL-holesterola poboljšati kardiovaskularne ishode, mere koprimarnih parametara praćenja u svakom ispitivanju su bile procentualna promena LDL-holesterola od početne vrednosti do
510. dana u poređenju sa placebom i vremenski prilagođena procentualna promena LDL-holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana do 540. dana da bi se procenio integrisani uticaj na LDL-holesterol tokom vremena.
ORION-10 je bilo multicentrično, dvostruko slepo, randomizovano, placebom kontrolisano 18-mesečno ispitivanje, sprovedeno na 1561 pacijentu sa ASKVB-om.
Srednja starost na početku je bila 66 godina (raspon: 35 do 90 godina), 60% je imalo ≥ 65 godina, 31% su bile žene, 86% su bili belci, 13% crnci, 1% Azijati, a 14% hispano ili latino porekla. Srednja početna vrednost LDL-holesterola bila je 2,7 mmol/L (105 mg/dL). Šezdeset devet posto (69%) je uzimalo terapiju statinima visokog intenziteta, 19% uzimalo je terapiju statinima srednjeg intenziteta, 1% terapiju statinima niskog intenziteta, a 11% nije bilo na statinu. Najčešće primenjivani statini bili su atorvastatin i rosuvastatin.
Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promenu vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti do 510. dana u poređenju sa placebom za 52% (95% CI: -56%, -49%; p < 0,0001) (Tabela 2).
Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu promenu LDL-holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana do 540. dana za 54% u poređenju sa placebom (95% CI: -56%, -51%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, videti Tabelu 2.
Tabela 2 Srednja procentualna promena od početne vrednosti i razlika u odnosu na placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju ORION-10
| Terapijska grupa | LDL-holester ol | Ukupni holesterol | Ne-HDL-hole sterol | Apo-B | Lp(a)* |
| Srednja početnavrednost u mg/dL** | 105 | 181 | 134 | 94 | 122 |
| 510. dan (srednja procentualna promena u odnosu na početnu vrednost) | |||||
| Placebo (n=780) | 1 | 0 | 0 | -2 | 4 |
| Inklisiran(n=781) | -51 | -34 | -47 | -45 | -22 |
| Razlika u odnosu na placebo (LS srednja vrednost)(95% CI) | -52(-56, -49) | -33(-35, -31) | -47(-50, -44) | -43(-46, -41) | -26(-29, -22) |
| *540. dana; medijana procentualne promene vrednosti Lp(a)**Srednja početna vrednost u nanomol/L za Lp(a) | |||||
Do 510. dana ciljana vrednost LDL-holesterola od < 1,8 mmol/L (70 mg/dL) je postignuta kod 84% pacijenta na inklisiranu sa ASKVB-om u poređenju sa 18% pacijenta na placebu.
Konzistentna i statistički značajna (p < 0,0001) smanjenja procentualne promene vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti do 510. dana i vremenski prilagođena procentualna promena LDL-holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana do 540. dana su bile primećene u svim podgrupama, bez obzira na početne demografske pokazatelje, početne obeležje bolesti (uključujući pol, starost, indeks telesne mase, rasu i primenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.
ORION-11 je bio međunarodno, multicentrično, dvostruko slepo, randomizovano, placebom kontrolisano 18-mesečno ispitivanje u kojem je ispitivano 1617 pacijenata sa ASKVB-om ili ekvivalentima rizika za ASKVB. Više od 75% pacijenata primalo je osnovnu terapiju statinima visokog intenziteta, 87% pacijenata je imalo ASKVB, a 13% je imalo ekvivalent rizika za ASKVB.
Srednja starost na početku je bila 65 godina (raspon: 20 do 88 godina), 55% je imalo ≥ 65 godina, 28% su bile žene, 98% su bili belci, 1% crnci, 1% Azijati, a 1% hispano ili latino porekla. Srednja početna vrednost LDL-holesterola je bila 2,7 mmol/L (105 mg/dL). Sedamdest osam posto (78%) je bilo na terapiji statinima visokog intenziteta, 16% je uzimalo terapiju statinima srednjeg intenziteta, 0,4% uzimalo je terapiju statinima niskog intenziteta, a 5% nije bilo na statinu. Najčešće primenjivani statini su bili atorvastatin i rosuvastatin.
Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promenu vrednosti LDL-holesterola od početka do
510. dana u poređenju sa placebom za 50% (95% CI: -53%, -47%; p < 0,0001) (Tabela 3).
Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu promenu vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana do 540. dana za 49% u poređenju sa placebom (95% CI: -52%, -47%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, pogledati Tabelu 3.
Tabela 3 Srednja procentualna promena od početne vrednosti i razlika u odnosu na placebo u lipidnim parametrima do 510. dana u ispitivanju ORION-11
| Terapijska grupa | LDL-holester ol | Ukupni holesterol | Ne-HDL-hole sterol | Apo-B | Lp(a)* |
| Srednja početnavrednost u mg/dL** | 105 | 185 | 136 | 96 | 107 |
| 510. dan (srednja procentualna promena od početne vrednosti) | |||||
| Placebo (n=807) | 4 | 2 | 2 | 1 | 0 |
| Inklisiran(n=810) | -46 | -28 | -41 | -38 | -19 |
| Razlika u odnosu na placebo (LS srednja vrednost)(95% CI) | -50(-53, -47) | -30(-32, -28) | -43(-46, -41) | -39(-41, -37) | -19(-21, -16) |
| *540. dana; medijana procentualne promene vrednosti Lp(a)**Srednja početna vrednost u nanomol/L za Lp(a) | |||||
Do 510. dana ciljana vrednost LDL-holesterola od < 1,8 mmol/L (70 mg/dL) je postignuta kod 82% pacijenata na inklisiranu sa ASKVB-om u poređenju sa 16% pacijenata na placebu. Kod pacijenata sa ekvivalentom rizika za ASKVB, ciljanu vrednost LDL-holesterola od < 2,6 mmol/L (100 mg/dL) postiglo je 78% pacijenata na inklisiranu u poređenju sa 31% pacijenata na placebu.
Konzistentna i statistički značajna (p < 0,05) procentualna promena vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti do 510. dana i vremenski prilagođena procentualna promena vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti, nakon 90. dana, i do 540. dana je bila zapažena u svim podgrupama bez obzira na početne demografske pokazatelje, početne znake bolesti (uključujući pol, starost, indeks telesne mase, rasu i primenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija
ORION-9 je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slepo, randomizovano, placebom kontrolisano 18- mesečno ispitivanje na 482 pacijenta sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (engl. heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH). Svi pacijenti su uzimali maksimalne podnošljive doze statina sa ili bez drugih terapija koje modifikuju lipide, kao što je ezetimib pa im je bilo potrebno dodatno sniženje LDL-holesterola. Dijagnoza HeFH-a je utvrđena ili genotipizacijom ili prema kliničkim kriterijumima („definitivni FH“ koristeći ili kriterijume Simon Broome ili kriterijume SZO-a/Holandske mreže za lipide).
Mere koprimarnih parametara praćenja su bile procentualna promena vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti do 510. dana u odnosu na placebo, i vremenski prilagođena procentualna promena vrednosti LDL- holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana i do 540. dana da bi se procenio integrisani uticaj na LDL- holesterol tokom vremena. Ključni sekundarni parametri praćenja su bili apsolutna promena vrednosti LDL- holesterola od početne vrednosti do 510. dana, vremenski prilagođena apsolutna promena vrednosti LDL- holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana i do 540. dana i procentualna promena od početne vrednosti do 510. dana u PCSK9, ukupnom holesterolu, Apo-B i ne-HDL-holesterol. Dodatni sekundarni parametri su uključivali individualni nivo odgovora na inklisiran i udeo pacijenata koji su postigli opšte ciljeve za lipide za svoj nivo rizika od ASKVB-a.
Srednja starost na početku je bila 55 godina (raspon: 21 do 80 godina), 22% je imalo ≥ 65 godina, 53% su bile žene, 94% su bili belci, 3% crnci, 3% Azijati, a 3% hispano ili latino porekla. Srednja početna vrednost LDL-holesterola je bila 4,0 mmol/L (153 mg/dL). Sedamdeset četiri posto (74%) je bilo na terapiji statinima visokog intenziteta, 15% uzimalo je terapiju statinima srednjeg intenziteta, a 10% nije bilo na statinu. Pedeset dva posto (52%) pacijenata je bilo lečeno ezetimibom. Najčešće primenjivani statini su bili atorvastatin i rosuvastatin.
Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promenu LDL-holesterola od početne vrednosti do
510. dana u poređenju sa placebom za 48% (95% CI: -54%, -42%; p < 0,0001) (Tabela 4).
Inklisiran je takođe značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu promenu LDL-holestrola od početne vrednosti nakon 90. dana i do 540. dana za 44% u poređenju sa placebom (95% CI: -48%, -40%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, videti Tabelu 4.
Tabela 4 Srednja procentualna promena od početne vrednosti i razlika u odnosu na placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju ORION-9
| Terapijska grupa | LDL-holestrol | Ukupniholesterol | Ne-HDL-holesterol | Apo-B | Lp(a)* |
| Srednja početnavrednost u mg/dL** | 153 | 231 | 180 | 124 | 121 |
| 510. dan (srednja procentualna promena od početne vrednosti) | |||||
| Placebo (n=240) | 8 | 7 | 7 | 3 | 4 |
| Inklisiran(n=242) | -40 | -25 | -35 | -33 | -13 |
| Razlika u odnosu na placebo (LS srednja vrednost)(95% CI) | -48(-54, -42) | -32(-36, -28) | -42(-47, -37) | -36(-40, -32) | -17(-22, -12) |
| *540. dana; medijana procentualne promene vrednosti Lp(a)**Srednja početna vrednost u nanomol/L za Lp(a) | |||||
Do 510. dana, 52,5% pacijenata na inklisiranu sa ASKVB-om je postiglo svoju ciljanu vrednost LDL-holesterola od < 1,8 mmol/L (70 mg/dL) u poređenju sa 1,4% pacijenata na placebu sa ASKVB-om, dok je grupi sa ekvivalentima rizika za ASKVB 66,9% pacijenata na inklisiranu postiglo svoju ciljanu vrednost LDL-holesterola od < 2,6 mmol/L (100 mg/dL), u poređenju sa 8,9% pacijenata na placebu.
Konzistentna i statistički značajna (p < 0,05) procentualna promena LDL-holesterola od početne vrednosti do 510. dana i vremenski prilagođena procentualna promena vrednosti LDL-holesterola od početne vrednosti nakon 90. dana i do 540. dana su bile zabeležene u svim podgrupama bez obzira na početne demografske faktore, početne pokazatelje bolesti (uključujući pol, starost, indeks telesne mase, rasu i primenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja inklisirana u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju povišene vrednosti holesterola (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija
Nakon jednokratne supkutane primene, sistemska izloženost inklisiranu se povećala otprilike proporcionalno dozi u rasponu od 24 mg do 756 mg. Pri preporučenom režimu doziranja od 284 mg, koncentracije u plazmi postigle su gornju vrednost za otprilike 4 sata nakon doze, uz srednju vrednost Cmax od 509 nanogram/mL. Koncentracije su dostigle nemerljive nivoe 48 sati nakon doziranja. Srednja vrednost površine ispod krive, koncentracija u plazmi-vreme od doziranja do ekstrapolacije u beskonačnost je bila 7980 nanogram*h/mL. Farmakokinetički nalazi nakon višestrukih supkutanih primena inklisirana bili su slični jednokratnoj primeni doze.
Distribucija
Inklisiran se 87% vezuje za proteine in vitro u relevantnim kliničkim koncentracijama u plazmi. Nakon jednokratne supkutane doze 284 mg inklisirana zdravim odraslim osobama, prividni volumen distribucije je približno 500 litara. Na osnovu pretkliničkih podataka, pokazalo se da inklisiran ima visok unos i selektivnost za jetru, ciljani organ za snižavanje holesterola.
Biotransformacija
Inklisiran se prvenstveno metaboliše nukleazama na kraće inaktivne nukleotide različitih dužina. Inklisiran nije supstrat za uobičajene transportere lekova pa se, iako in vitro ispitivanja nisu sprovedena, ne očekuje da je supstrat za citohrom P450.
Eliminacija
Terminalno poluvreme eliminacije inklisirana je otprilike 9 sati i ne dolazi do akumulacije uz višestruko doziranje. Šesnaest procenata (16%) inklisirana se eliminiše se preko bubrega.
Linearnost/nelinearnost
U kliničkom ispitivanju faze I, približno dozno proporcionalno povećanje u izloženosti inklisiranu je bilo zapaženo nakon primene supkutanih doza inklisirana u rasponu od 24 mg do 756 mg. Nisu bile zapažene akumulacija i promene u zavisnosti od vremena nakon višestrukih supkutanih doza inklisirana.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)
U kliničkom ispitivanju faze I primećena je disocijacija između farmakokinetičkih parametara inklisirana i farmakodinamskih dejstava LDL-holesterola. Selektivna isporuka inklisirana u hepatocite, gde se inkorporira u kompleks za stišavanje gena indukovanim molekulom RNK (engl. RNA induced silencing complex, RISC), rezultuje dugim trajanjem delovanja, dužim od predviđenog na osnovu poluvremena eliminacije iz plazme od 9 sati. Maksimalni efekti sniženja LDL-holesterola su bili primećeni uz dozu od 284 mg, pri čemu veće doze nisu ostvarile veći efekat.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička analiza podataka iz posebnog ispitivanja oštećenja funkcije bubrega je zabeležila povećanje Cmax inklisirana za otprilike 2,3, 2,0 odnosno 3,3 puta, kao i povećanje PIK za inklisiran za otprilike 1,6, 1,8 odnosno 2,3 puta kod blagog (klirens kreatinina [CrCL] od 60 mL/min do 89 mL/min), umerenog (CrCL od 30 mL/min do 59 mL/min) i teškog (CrCL od 15 mL/min do 29 mL/min) oštećenja bubrega, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Uprkos višim prolaznim izloženostima u plazmi tokom 48 sati, smanjenje vrednosti LDL-holesterola je bilo slično u svim grupama prema bubrežnoj funkciji. Na osnovu populacionog farmakodinamskog modelovanja, ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega. Na osnovu farmakokinetičkih, farmakodinamskih i bezbednosnih procena, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Efekat hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije bio ispitivan. S obzirom na to da se inklisiran eliminiše putem bubrega, hemodijaliza ne sme da se izvodi najmanje 72 sata nakon primene doze leka Leqvio.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetička analiza podataka iz posebnog ispitivanja oštećenja funkcije jetre zabeležila je povećanje Cmax inklisirana za otprilike 1,1 odnosno 2,1 puta te povećanje PIK inklisirana za otprilike 1,3 odnosno 2,0 puta kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) i umerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre. Uprkos visokim prolaznim izloženostima inklisiranu u plazmi, smanjenja vrednosti LDL-holesterola kod primene inklisirana su bila slična među grupama
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i blagim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, početni nivoi PCSK9 su bili izraženo niži, a sniženja LDL-holesterola manja od onih zabeleženih kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum A i B). Lek Leqvio nije bio ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).
Druge posebne populacije
Populacijska farmakodinamska analiza je bila sprovedena na podacima od 4328 pacijenata. Nije otkriveno da starost, telesna težina, pol, rasa i klirens kreatinina značajno utiču na farmakodinamiku inklisirana. Ne preporučuju se nikakva prilagođavanja doze za pacijente sa tim demografskim pokazateljima.
Farmaceutski podaci - Leqvio 284mg
voda za injekcije
natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)
fosforna kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima.
Napunjeni injekcioni špric
Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tipa I) sa čepom klipa (bromobutilna guma obložena fluorotekom) sa iglom i čvrstim poklopcem igle.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1,5 mL rastvora za injekciju. Intermedijerno pakovanje je blister koji sadrži jedan napunjen injekcioni špric.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan napunjen injekcioni špric sa 1,5 mL rastvora za injekciju u blisteru (intermedijerno pakovanje) i Uputstvo za lek.
Napunjeni injekcioni špric sa štitnikom za iglu
Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tipa I) sa čepom klipa (bromobutilna guma obložena fluorotekom) sa iglom i čvrstim poklopcem i štitnikom za iglu.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1,5 mL rastvora za injekciju. Intermedijerno pakovanje je blister koji sadrži jedan napunjen injekcioni špric.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan napunjen injekcioni špric sa 1,5 mL rastvora za injekciju u blisteru (intermedijerno pakovanje) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Pre primene, lek Leqvio je potrebno vizuelno pregledati. Rastvor treba da bude bistar, bezbojan do bledožut i bez vidljivih čestica. Ukoliko rastvor sadrži vidljive čestice, ne sme da se koristi.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.