Benmak® 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Benmak 100mg
Prva linija u terapiji hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje kombinovana terapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.
Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinovog limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom primene ili u okviru 6 meseci nakon primene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.
Prva linija u terapiji multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uslove za autolognu transplantaciju matičnim ćelijama i koji u vreme postavljanja dijagnoze imaju klinički evidentnu neuropatiju što onemogućava primenu talidomida ili bortezomiba.
Doziranje:
Monoterapija u terapiji hronične limfocitne leukemije:
U dozi od 100 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake četvrte nedelje do 6 puta.
Monoterapija u terapiji indolentnih ne-Hodgkin limfoma refraktornih na rituksimab:
U dozi od 120 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake treće nedelje najmanje 6 puta.
Multipli mijelom:
Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120-150 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, prednizon primenjen intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tela od 1. do 4. dana svake četvrte nedelje najmanje 3 puta.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vrednost bilirubina u serumu < 1,2 mg/dL). Preporučuje se primena 30% manjih doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (vrednost bilirubina u serumu 1,2–3,0 mg/dL).
Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednosti bilirubina u serumu > 3,0 mg/dL) (videti odeljak 4.3).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.
Pedijatrijska populacija
Bezbedmost i efikasnost bendamustin-hidrohlorida kod dece još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni za preporuke o doziranju.
Stariji pacijenti
Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Način primene:
Primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 6.6).
Infuzija se mora primeniti pod nadzorom lekara sa znanjem i iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova.
Slaba funkcija koštane srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posledica primene hemioterapije. Terapija se ne sme započeti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75 000/mikrolitar (videti odeljak 4.3).
Terapiju treba prekinuti ili odložiti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na
< 75 000/ mikrolitar. Terapija se može nastaviti nakon što vrednosti leukocita porastu na > 4000/ mikrolitar, a trombocita na > 100 000/ mikrolitar.
Broj leukocita i trombocita dostiže najmanju vrednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedelja. Preporučuje se strogo praćenje krvne slike tokom perioda kada se ne primenjuje terapija (videti odeljak 4.4).
U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid terapije se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena.
Ako je kod pacijenata potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se dati 1. i 2. dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.
Mere opreza koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka
Uputstvo za rekonstituciju i razblaženje leka pre primene videti u odeljku 6.6.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
-
Tokom dojenja;
-
Teško oštećenje funkcije jetre (vrednosti bilirubina u serumu > 3,0 mg/dL);
-
Žutica;
-
Teška supresija koštane srži i jako izražene promene u laboratorijskim nalazima krvne slike (pad broja leukocita na < 3000/ mikrolitar, i/ili trombocita na < 75 000/ mikrolitar);
-
Velike hirurške intervencije u periodu od 30 dana pre početka primene leka;
-
Infekcije, naročito one koje su praćene leukocitopenijom;
-
Vakcinacija protiv žute groznice.
Mijelosupresija
Kod pacijenata na terapiji bendamustin-hidrohloridom može se razviti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane sa primenom leka, broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrednost hemoglobina moraju se određivati barem jedanput nedeljno. Pre početka sledećeg ciklusa terapije, preporučuju se sledeće vrednosti parametara: broj leukocita > 4000/ mikrolitar i/ili trombocita > 100 000/ mikrolitar.
Infekcije
Prilikom primene bendamustin-hidrohlorida zabeležene su ozbiljne infekcije i infekcije sa smrtnim ishodom, uključujući bakterijske (sepsa, pneumonija) i oportunističke infekcije kao što su pneumonija uzrokovana Pneumocystis jiroveci (PJP), infekcija varičela zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući i one sa smrtnim ishodom, nakon upotrebe bendamustina, uglavnom u kombinaciji sa rituksimabom ili obinutuzumabom. Terapija bendamustinom može dovesti do produžene limfocitopenije (< 600/mikrolitar) i malih vrednosti CD4-pozitivnih T-ćelija (T-pomoćne ćelije, < 200/mikrolitar) najmanje 7-9 meseci nakon završetka terapije. Limfocitopenija i deplecija CD4-pozitivnih T ćelija je mnogo izraženija ukoliko se bendamustin kombinuje sa rituksimabom. Pacijenti sa limfopenijom i malim vrednostima CD4-pozitivnih T-ćelija nakon terapije bendamustin-hidrohloridom su skloniji (oportunističkim) infekcijama. U slučaju smanjenih vrednosti CD4- pozitivnih T-ćelija (< 200/mikrolitar) potrebno je uzeti u obzir profilaksu pneumonije uzrokovane Pneumocystis jiroveci (PJP). Potrebno je pratiti sve pacijente u slučaju pojave respiratornih znakova i simptoma tokom terapije. Pacijentima treba savetovati da prijave nove znakove infekcije, uključujući groznicu-povišenu telesnu temperaturu ili respiratorne simptome. Ukoliko se pojave znakovi (oportunističkih) infekcija, potrebno je razmotriti obustavu upotrebe bendamustin-hidrohlorida.
Treba razmotriti PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili biheivioralnim znakovima ili simptomima. Ako se sumnja na PML, treba preduzeti odgovarajuće dijagnostičke procene i obustaviti terapiju dok se PML ne isključi.
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B došlo je do reaktivacije ovog virusa nakon primene bendamustin hidrohlorida. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili do smrtnog ishoda. Pacijenti treba da se testiraju na HBV infekciju pre početka terapije bendamustin hidrohloridom. Trebalo bi konsultovati eksperte za bolesti jetre i terapiju hepatitisa B, pre početka terapije kod pacijenata sa pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući one sa aktivnim oboljenjem) i tokom terapije kod pacijenata koji su pozitivni na HVB infekciju. Kod pacijenata nosilaca HBV-a kojima je potrebna terapija bendamustin hidrohloridom, treba pažljivo pratiti znakove i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije kao i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8).
Kožne reakcije
Prijavljen je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji uključuju osip, teške kožne reakcije i bulozni egzantem. Pri primeni bendamustin hidrohlorida prijavljeni su i slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekroze (TEN), reakcija na lek sa eozonofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom.
Lekari koji propisuju lek moraju savetovati pacijente da obrate pažnju na znakove ili simptome ovih reakcija i da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko razviju neke od tih simptoma. Neki događaji su se pojavili nakon primene bendamustin-hidrohlorida u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima, tako da precizna povezanost ovih reakcija nije sigurna. Kada se kožne reakcije pojave, mogu progredirati i pogoršavati se nastavkom terapije. Ako kožne reakcije progrediraju, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primenu bendamustin-hidrohlorida. Terapiju treba prekinuti kod teških kožnih reakcija ukoliko se sumnja na povezanost sa bendamustin-hidrohloridom.
Srčani poremećaji
Za vreme terapije bendamustin-hidrohloridom, koncentracija kalijuma u krvi kod pacijenata sa srčanim poremećajima, mora se pažljivo pratiti i kalijum se mora nadoknaditi kad je njegova vrednost K+ <3,5 mEq/L, a potrebno je uraditi i EKG pregled.
Prijavljeni su smrtni slučajevi kao posledica infarkta miokarda i srčane insuficijencije kod terapije bendamustin-hidrohloridom. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente koji trenutno imaju ili imaju u anamnezi srčana oboljenja.
Mučnina, povraćanje
Za simptomatsku terapiju mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.
Sindrom lize tumora
U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata je zabeležen sindrom lize tumora (TLS), koji je povezan sa primenom bendamustin-hidrohlorida. Obično nastupa u roku od 48 sati nakon primene prve doze bendamustin-hidrohlorida i ukoliko se ne interveniše, može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije i smrti.
Preventivne mere, kao što su odgovarajuća hidratacija, pažljivo praćenje biohemijskih parametara u krvi, naročito koncentracije kalijuma i mokraćne kiseline. Može se razmotriti i primena lekova protiv hiperurikemije (alopurinol i rasburikaza), pre započinjanja terapije. Zabeleženo je i nekoliko slučajeva Stevens-Johnson-ovog sindroma i toksične epidermalne nekroze pri istovremenoj primeni bendamustina i alopurinola.
Anafilaksa
U kliničkim ispitivanjima često su se pojavljivale reakcije vezane za primenu infuzije bendamustin- hidrohlorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju groznicu-povišenu telesnu temperaturu, svrab i osip. U retkim slučajevima nastale su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije pacijente treba pitati imaju li simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primenu infuzije. Kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primenu infuzije potrebno je razmatrati uvođenje mera za sprečavanje teških reakcija u narednim ciklusima, uključujući antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide. Pacijenti koji su imali 3. ili veći stepen alergijske reakcije, obično nisu bili ponovo izloženi leku.
Nemelanomski kancer kože
U kliničkim studijama, primećen je povećani rizik od nemelanomskih kancera kože (karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija) kod pacijenata koji su primali terapije koje sadrže bendamustin. Svim pacijentima se preporučuje periodični pregled kože, posebno onima sa faktorima rizika za kancer kože.
Kontracepcija
Bendamustin-hidrohlorid ima teratogena i mutagena svojstva.
Žene ne smeju zatrudneti za vreme terapije ovim lekom. Muškarci ne smeju začeti dete tokom terapije i do 6 meseci nakon završetka terapije. Pre započinjanja terapije bendamustin-hidrohloridom muškarci treba da potraže savet o čuvanju sperme, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti.
Ekstravazacija
U slučaju ekstravazacije treba odmah prekinuti primenu injekcije. Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga, potrebno je ohladiti zahvaćeno područje. Ruku treba podići. Dodatna primena lekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija in vivo.
Kada se bendamustin-hidrohlorida kombinuje sa mijelosupresivnim lekovima, bendamustin-hidrohlorid i/ili istovremeno primenjeni lekovi mogu imati pojačano dejstvo na koštanu srž. Svaka terapija koja narušava opšte stanje pacijenata ili funkciju koštane srži može pojačati toksičnost bendamustin-hidrohlorida.
Kombinacija bendamustin-hidrohlorida sa ciklosporinom ili takrolimusom može da rezultuje prejakom imunosupresijom uz rizik od limfoproliferacije.
Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitela nakon vakcinacije živim virusima i mogu povećati rizik od infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod ispitanika koji već primaju imunosupresivnu terapiju zbog osnovne bolesti.
U metabolizmu bendamustina učestvuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP) (videti odeljak 5.2). Zbog toga, postoji mogućnost interakcije sa inhibitorima enzima CYP1A2 kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija sa drugim lekovima su sprovedene samo kod odraslih.
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primeni leka bendamustin-hidrohlorida kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima, bendamustin-hidrohlorid je imao embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksičana svojstva (videti odeljak 5.3). Tokom trudnoće bendamustin-hidrohlorid ne treba primenjivati, osim, ukoliko primena leka nije apsolutno neophodna. Majku treba informisati o rizicima za fetus. Ako je terapija bendamustin- hidrohloridom apsolutno neophodna tokom trudnoće ili ako trudnoća nastupi tokom terapije, pacijente treba obavestiti o rizicima za nerođeno dete i pažljivo ih pratiti. Treba razmotriti mogućnost genetskog savetovanja.
Plodnost
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne metode kontracepcije pre i tokom terapije bendamustin-hidrohloridom.
Muškarcima koji su na terapiji bendamustin-hidrohloridom savetuje se da ne začinju dete tokom i do 6 meseci nakon prestanka terapije. Savet o čuvanju sperme treba potražiti pre početka terapije, zbog mogućnosti pojave ireverzibilne neplodnosti usled terapije bendamustin-hidrohloridom.
Dojenje
Nije poznato da li se bendamustin izlučuje u majčino mleko, zbog čega je bendamustin-hidrohlorid kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Dojenje se mora prekinuti tokom terapije bendamustin- hidrohloridom.
Bendamustin-hidrohlorid ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom terapije bendamustin-hidrohloridom prijavljene su ataksija, periferna neuropatija i pospanost (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da, ako osete ove simptome, izbegavaju potencijalno opasne delatnosti kao što su upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva bendamustin-hidrohlorida su hematološke neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (povišena telesna temperatura) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).
Sledeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom primene bendamustin-hidrohlorida. Tabela 1 Neželjene reakcije kod pacijenata na terapiju bendamustin-hidrohloridom.
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremen | Retko | Veoma retko<1/10000 | Nepoznato |
| klasifikacija | ≥1/10 | ≥1/100 do | o ≥1/1000 | ≥1/10000 do | (ne može se | |
| Klasa | <1/10 | do <1/100 | <1/1000 | proceniti na | ||
| sistema | osnovu | |||||
| organa | dostupnih | |||||
| podataka) | ||||||
| Infekcije i | Infekcija NOS | Pneumonij | Sepsa | Primarno | ||
| infestacije | Oportunistička | a izazvana | atipično | |||
| infekcija(npr. | Pneumocys | zapaljenje | ||||
| Herpes zoster, | tis | pluća | ||||
| citomegalovirus, | jirovecii | |||||
| hepatitis B) | ||||||
| Neoplazme- | Sindrom lize | Mijelodispl | ||||
| benigne, | tumora | astični | ||||
| maligne i | sindrom, | |||||
| neodređene | akutna | |||||
| (uključujući | mijeloidna | |||||
| ciste i | leukemija | |||||
| polipe) | ||||||
| Poremećaji | Leukopenija | Hemoragije, | Pancitopen | Insuficijencija | Hemoliza | |
| krvi i | NOS, | anemija, | ija | koštane srži | ||
| limfnog | trombocitopenija | neutropenija | ||||
| sistema | limfopenija | |||||
| Poremećaji | Preosetljivost | Anafilaktička | Anafilaktič | |||
| imunskog | NOS | reakcija, | ki šok | |||
| sistema | anafilaktoidna | |||||
| reakcija | ||||||
| Poremećaji | Glavobolja | Nesanica, | Pospanost | Disgeuzija | ||
| nervnog | vrtoglavica | afonija | parestezija, | |||
| sistema | periferna | |||||
| senzorna | ||||||
| neuropatija, | ||||||
| antiholinerg | ||||||
| ički | ||||||
| sindrom, | ||||||
| neurološki | ||||||
| poremećaji, | ||||||
| ataksija, | ||||||
| encefalitis | ||||||
| Kardiološki | Poremećaj | Perikardijal | Tahikardija | Atrijalna | ||
| poremećaji | srčane | ni izlivi, | fibrilacija | |||
| funkcije, kao | infarkt | |||||
| što su | miokarda, | |||||
| palpitacije, | srčana | |||||
| angina | insuficijenc | |||||
| pektoris, | ija | |||||
| aritmija |
| MedDRA klasifikacija Klasa sistema organa | Veoma često≥1/10 | Često≥1/100 do<1/10 | Povremen o ≥1/1000 do <1/100 | Retko≥1/10000 do<1/1000 | Veoma retko<1/10000 | Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka) |
| Vaskularniporemećaji | Hipotenzijahipertenzija | Akutnacirkulatorna insuficijencija | Flebitis | |||
| Respiratorni,torakalni i medijastinal niporemećaji | Poremećajfunkcije pluća | Plućnafibroza | Pneumonitis,plućno alveolarno krvarenje | |||
| Gastrointesti nalniporemećaji | Mučnina, povraćanje | Proliv, konstipacija,stomatitis | Hemoragijs kiezofagitis, gastrointestinalno krvarenje | |||
| Poremećajikože i potkožnog tkiva | Alopecijaporemećaji kože NOS Urtikarija | Eritem,dermatitis, pruritus, makulopapula rni osip, hiperhidroza | Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (TEN)Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskimsimptomima (DRESS)* | |||
| Poremećajibubrega iurinarnog sistema | Bubrežnainsuficijencija | |||||
| Poremećajireproduktivnog sistema i dojki | Amenoreja | Neplodnost | ||||
| Hepatobilijarni poremećaji | Insuficijencijajetre | |||||
| Opštiporemećaji i reakcije namestu primene | Zapaljenjesluzokože, umor, pireksija | Bol, jeza,dehidracija, anoreksija | Višestrukainsuficijenci ja organa | |||
| Ispitivanja | Smanjenjevrednosti hemoglobina, povećanje vrednostikreatinina, | Povećanjevrednosti AST, ALT,alkalnefosfataze, bilirubina, |
| MedDRA klasifikacija Klasa sistema organa | Veoma često≥1/10 | Često≥1/100 do<1/10 | Povremen o ≥1/1000 do <1/100 | Retko≥1/10000 do<1/1000 | Veoma retko<1/10000 | Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka) |
| povećanjevrednosti ureje | hipokalemija |
NOS = nije drugačije definisano
(* = u kombinaciji sa rituksimabom)
Opis odabranih neželjenih reakcija
Zabeženi su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne ekstravaskularne primene leka, sindrom lize tumora i anafilaksa.
Rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutne mijeloidne leukemije je povećan kod pacijenata koji koriste alkilirajuće agense (uključujući bendamustin). Može da dođe do nastanka sekundarnog maligniteta i nekoliko godina nakon prestanka hemioterapije.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
faks: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nakon primene infuzije bendamustin-hidrohlorida u trajanju od 30 minuta, jedanput svake 3 nedelje, najveća podnošljiva doza (MTD) bila je 280 mg/m². Kardiološki događaji CTC 2. stepena koji su bili u skladu sa ishemijskim promenama EKG-a smatrani su ograničavajućim za dozu.
U naknadnom ispitivanju kada se primenila infuzija bendamustin-hidrohlorida u trajanju od 30 minuta 1. i 2. dana svake 3. nedelje ustanovljena MTD bila je 180 mg/m2. Toksičnost koja ograničava dozu je bila trombocitopenija 4. stepena. Srčana toksičnost nije ograničavala dozu kod ovakvog rasporeda primene.
Terapija
Ne postoji specifični antidot. Kao delotvorna protivmera za kontrolu hematoloških neželjenih dejstava može se primeniti presađivanje koštane srži i primena transfuzija (trombociti, koncentrat eritrocita) ili se mogu primeniti hematološki faktori rasta.
Bendamustin-hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se ukloniti dijalizom samo u maloj meri.
Farmakološki podaci - Benmak 100mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, azotni plikavci
ATC šifra: L01AA09
Bendamustin-hidrohlorid je alkilirajući antineoplastik sa jedinstvenim delovanjem. Antineoplastični i citocidni efekat bendamustin-hidrohlorida zasniva se na unakrsnom povezivanju jednostrukih i dvostrukih DNK lanaca alkilacijom. Posledica toga je oštećenje funkcije DNK matriksa i onemogućavanje sinteze i popravke DNK. Antitumorsko dejstvo bendamustin-hidrohlorida pokazalo se u nekoliko ispitivanja in vitro na različitim ljudskim tumorskim ćelijskim linijama (kancerom dojke, ne-mikrocelularni i mikrocelularni kancer pluća, kancer jajnika i različite leukemije) i in vivo u različitim eksperimentalnim tumorskim modelima na tumorima miševa, pacova i tumorima ljudskog porekla (melanom, kancer dojke, sarkom, limfom, leukemija i mikrocelularni kancer pluća).
Profil delovanja bendamustin-hidrohlorida na ćelijske linije ljudskih tumora razlikuje se od profila delovanja drugih alkilirajućih sredstava. Aktivna supstanca pokazala je vrlo malu do nikakvu unakrsnu rezistenciju kod ćelijskh linija ljudskih tumora sa različitim mehanizmima rezistencije delimično zbog uporedivo trajne DNK interakcije. Uz to, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da ne postoji potpuna unakrsna rezistencija između bendamustina i antraciklina, alkilirajućih lekova ili rituksimaba. Međutim, broj procenjivanih ispitnika je mali.
Hronična limfocitna leukemija
Indikacija za primenu u hroničnoj limfocitnoj leukemiji je podržana samo u jednom kliničkom ispitivanju otvorenog tipa u kojem se bendamustin poredio sa hlorambucilom. U ovom prospektivnom, multicentričnom, randomizovanom ispitivanju, bilo je uključeno 319 prethodno nelečenih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom Binet stadijuma B ili C, koji zahtevaju terapiju. Prva linija terapije bendamustin-hidrohloridom u dozi od 100 mg/m² i.v. 1. i 2. dana (BEN) je poređena sa terapijom hlorambucilom u dozi od 0,8 mg/kg 1. i 15. dana (CLB) tokom 6 ciklusa kod obe grupe ispitanika. Pacijenti su primali alopurinol zbog sprečavanja sindroma lize tumora.
Pacijenti koji su primali BEN terapiju imaju značajno duže srednje preživljavanje bez napredovanja bolesti u odnosu na pacijente koji su bili lečeni CLB terapijom (21,5 prema 8,3 meseci, p <0,0001 na poslednjoj proveri tokom praćenja terapije). Ukupno preživljavanje nije bilo statistički značajno (nije se postigla medijana). Medijana remisije je 19 meseci kod ispitanika na BEN terapiji i 6 meseci na terapiji CLB-om (p< 0,0001). Prilikom procene bezbednosti primene obe terapije, nije pokazano neko neočekivano neželjeno dejstvo, niti učestalost pojave neželjenih dejstava. Doza terapije BEN bila je smanjena kod 34% pacijenata. Terapija BEN prekinuta je kod 3,9% pacijenata zbog alergijskih reakcija.
Indolentni ne-Hodgkin limfomi
Indikacija za indolentne ne-Hodgkin limfome se zasniva na dva nekontrolisana ispitivanja faze II.
U osnovnom prospektivnom, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa, 100 pacijenata sa indolentnim ne- Hodgkin limfomom B-ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju sa rituksimabom, bilo je na terapiji BEN kao jedinim lekom. Pacijenti su primali medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa leka rituksimab bila je 2. Kod pacijenata nije bilo terapijskog odgovora ili je došlo do progresije bolesti tokom 6 meseci nakon terapije rituksimabom. Doza BEN terapije iznosila je 120 mg/m² i.v. 1. i 2. dana i planirano je da se primenjuje najmanje 6 ciklusa.
Trajanje terapije zavisilo je od odgovora (planirano je 6 ciklusa). Ukupni procenat odgovora bio je 75% uključujući 17% potpunih (CR i CRu) i 58% delimičnih odgovora, prema proceni nezavisnog odbora za procenu. Medijana trajanja remisije iznosilo je 40 nedelja. BEN su pacijenti generalno dobro podnosili kada se davao u ovoj dozi i prema ovom rasporedu.
Indikacija je podržana i drugim prospektivnim, multicentričnim ispitivanjem otvorenog tipa koje je uključilo
77 pacijenata. Populacija pacijenata bila je heterogenija i uključivala je pacijente sa indolentnim ili transformisanim ne-Hodgkin limfomima B ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju rituksimabom. Pacijenti nisu imali terapijski odgovor ili je došlo do napredovanja bolesti tokom 6 meseci ili su imali nepovoljnu reakciju na prethodnu terapiju rituksimabom. Pacijenti su primili medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa rituksimaba bila je 2. Ukupni procenat odgovora bio je 76% uz srednje trajanje odgovora od 5 meseci (29 [95% CI 22,1 -43,1] nedelja).
Multipli mijelom
Prospektivno, multicentrično, randomizovano ispitivanje otvorenog tipa uključivalo je 131 pacijenata sa uznapredovanim multiplim mijelomom (Durie-Salmon stadijum II uz progresiju bolesti ili stadijum III). Prva linija terapije bendamustin-hidrohloridom u kombinaciji sa prednizonom (BP) poređena je sa terapijom melfalanom i prednizonom (MP). Tolerancija u obe ispitivane grupe je bila u skladu sa poznatim sigurnosnim profilom odgovarajućih medicinskih proizvoda sa znatno većim smanjenjem doze u grupi koja je primala BP. Primenjivala se doza bendamustin-hidrohlorida od 150 mg/m² i.v. 1. i 2. dana ili melfalana od 15 mg/m² i.v. 1. dana, oba u kombinaciji sa prednizonom. Trajanje terapije zavisilo je od odgovora i u proseku je iznosilo 6,8 u grupi koja je primala BP i 8,7 ciklusa u grupi koja je primala MP.
Pacijenti na terapiji BP imaju duže srednje preživljavanje bez progresije bolesti nego pacijenti na terapiji MP (15 [95% Cl 12-21] nasuprot 12 [95% Cl 10-14] meseci) (p=0,0566). Medijana vremena neuspeha terapije iznosilo je 14 meseci u grupi koja je primala BP i 9 meseci u grupi koja je primala MP. Trajanje remisija je 18 meseci uz BP i 12 meseci uz MP. Razlika u ukupnom preživljavanju nije značajna (35 meseci uz BP nasuprot 33 meseca uz MP).
Distribucija
Poluvreme eliminacije t1/2ß nakon intravenske infuzije, doze od 120 mg/m2 površine tela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika, iznosilo je 28,2 minuta.
Nakon intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, srednji volumen distribucije iznosio je 19,3 L. U stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske bolus injekcije, volumen distribucije iznosio je 15,8-20,5 L.
Više od 95% aktivne supstance vezano je za proteine plazme (prvenstveno albumin).
Biotransformacija
Glavni put klirensa bendamustina je hidroliza do monohidroksi i dihidroksi-bendamustina. U stvaranju N- desmetil-bendamustina i gama-hidroksi-bendamustina metabolizmom u jetri učestvuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP). Drugi glavni put metabolizma bendamustina uključuje konjugaciju sa glutationom.
In vitro bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.
Eliminacija
Prosečni ukupni klirens, nakon intravenske infuzije doze, od 120 mg/m2 površine tela u trajanju od 30 minuta, kod 12 ispitanika, iznosio je 639,4 mL/minutu. Oko 20% primenjene doze je otkriveno u mokraći za 24 sata. Količine izlučene mokraćom u opadajućem nizu su: monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > oksidirani metabolit > N-desmetil bendamustin. Putem žuči prvenstveno se eliminišu metaboliti sa polarnim grupama.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata kod kojih je 30-70% jetre zahvaćeno tumorom i blagim oštećenjem funkcije jetre (vrednost bilirubina u serumu <1,2 mg/dL), farmakokinetičko dejstvo nije bilo promenjeno. Nije bilo značajne razlike, u Cmax, tmax, PIK, t1/2ß, volumenu distribucije i klirensu, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega. PIK i ukupni klirens bendamustina iz tela su obrnuto proporcijalni serumskom bilirubinu.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min uključujući pacijente na dijalizi nije zabeležena značajna razlika u Cmax, tmax, PIK, t1/2ß, volumenu distribucije i klirensu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega.
Stariji pacijenti
U farmakokinetičko ispitivanje bili su uključeni ispitanici starosti do 84 godine. Starije životno doba ne utiče na farmakokinetiku bendamustina.
Farmaceutski podaci - Benmak 100mg
Lek se ne može mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine Rok upotrebe nakon rastvaranja/razblaženja:
Prašak se mora rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice. Pripremljeni koncentrat treba odmah razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (videti odeljak 6.6).
Rastvor za infuziju
Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost u trajanju od 3,5 sata na temperaturi od 25°C i 60 % relativne vlažnosti vazduha, ili 2 dana na temperaturi od 2°C do 8°C u polietilenskim kesama.
Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka do njegove primene, odgovornost su korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Neotvoren lek: Bočicu staklenu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstituisanja ili razblaženja leka videti odeljak 6.3.
Benmak, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla tipa I zapremine 25 mL, sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-top zatvaračem (poklopcem).
Jedna bočica od 25 mL sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica sa 25 mg bendamustin- hidrohlorida i Uputstvo za lek.
Benmak, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla tipa I zapremine 50 mL, sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-top zatvaračem (poklopcem).
Jedna bočica od 50 mL sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica sa 100 mg bendamustin- hidrohlorida i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Prilikom rukovanja bendamustin-hidrohloridom treba izbegavati udisanje i kontakt sa kožom ili sluzokožama (nosite rukavice i zaštitnu odeću!). Kontaminirane delove tela treba detaljno isprati vodom i sapunom, oči treba isprati fiziološkim rastvorom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnim radnim stolovima (sa laminarnim protokom), sa vodonepropusnom adsorbujućom folijom za jednokratnu upotrebu. Trudnice ne smeju rukovati citostaticima.
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora se rekonstituisati sa vodom za injekcije, razblažiti rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9 %) za injekcije i potom primeniti intravenskom infuzijom. Treba koristiti aseptičnu tehniku.
-
Rekonstitucija
Prašak se mora rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice.
Rastvorite jednu bočicu leka Benmak koja sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida sa 10 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti.
Rastvorite jednu bočicu leka Benmak koja sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida sa 40 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti.
Nakon rekonstituisanja pripremljeni koncentrat sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida po mililitru i izgleda kao bistar, bezbojan rastvor.
-
Razblaživanje
Čim se dobije bistar rastvor (obično nakon 5-10 minuta), odmah razblažite ukupnu preporučenu dozu leka Benmak sa 0,9 % rastvorom natrijum-hlorida kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 mL. Benmak se mora razblažiti 0,9 % rastvorom natrijum-hlorida i ne sme se razblaživati ni jednim drugim rastvorom za intravensku primenu.
-
Primena
Rastvor se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta. Bočice su namenjene za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.