Oxaliplatin Kabi 5mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Oxaliplatin 5mg/mL
Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (engl. folinic acid, FA) primenjuje:
-
kao adjuvantna terapija kod karcinoma kolona stadijum III (Dukes-ov C) posle kompletne resekcije primarnog tumora;
-
terapija metastatskog kolorektalnog karcinoma.
Doziranje
LEK JE NAMENJEN SAMO ZA ODRASLE.
Preporučena doza oksaliplatina kada se primenjuje kao adjuvantna terapija je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake 2 nedelje, tokom 12 ciklusa (6 meseci).
Preporučena doza oksaliplatina u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake dve nedelje sve dok ne dođe do progresije bolesti ili sve do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Primenjenu dozu leka treba prilagoditi prema podnošljivosti (videti odeljak 4.4).
Oksaliplatin treba uvek primeniti pre fluoropirimidina – tj. 5-fluorouracila (5-FU).
Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati, u 250 mL do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi koncentracija leka bila od 0,2 mg/mL do 0,70 mg/mL; 0,70 mg/mL je najveća zabeležena koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi oksaliplatina od 85 mg/m².
Oksaliplatin je uglavnom primenjivan u kombinaciji sa kontinuiranom infuzijom 5-fluorouracila. Za dvonedeljne režime terapije, 5-fluorouracil je primenjivan kombinovano kao bolus i kao kontinuirana intravenska infuzija.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Oksaliplatin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2).
Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/m² (videti odeljke 4.4. i 5.2).
Insuficijencija jetre
U fazi I kliničke studije u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina hepatobilijarnih poremećaja povezani sa progresijom bolesti i poremećajem vrednosti testova funkcije jetre na početku ispitivanja.
Tokom kliničkih ispitivanja nije bilo potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa izmenjenom funkcijom jetre.
Stariji pacijenti
Nije uočeno povećanje ozbiljnije toksičnosti oksaliplatina, kada je primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenta starijih od 65 godina. Prema tome, nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod dece. Efikasnost oksaliplatina kod solidnih tumora dece kada se primenjuje kao monoterapija, nije utvrđena (videti odeljak 5.1).
Način primene
Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom. Primena oksaliplatina ne zahteva hiperhidrataciju.
Oksaliplatin, rastvoren sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze, kako bi se dobila koncentracija leka koja nije manja od 0,2 mg/mL, mora se primeniti putem centralnog venskog katetera ili u perifernu venu, 2 do 6 sati. Oksaliplatin se uvek primenjuje pre 5-fluorouracila.
U slučaju da dođe do ekstravazacije, primenu leka treba odmah prekinuti. Uputstvo za primenu
Pre primene, oksaliplatin se mora razblažiti. Za rastvaranje leka koristiti samo 5% rastvor glukoze (videti
odeljak 6.6).
Oksaliplatin je kontraindikovan kod pacijenata:
-
koji su preosetljivi na oksaliplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
-
tokom dojenja,
-
koji imaju mijelosupresiju pre započinjanja prvog ciklusa terapije, što je potvrđeno brojem neutrofila < 2x109 /L i /ili brojem trombocita < 100x109 /L,
-
koji imaju perifernu senzornu neuropatiju sa funkcionalnim oštećenjem pre prve primene leka,
-
pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) (videti odeljak 5.2).
Oksaliplatin treba primenjivati samo u specijalizovanim odeljenjima onkologije i pod nadzorom onkologa sa iskustvom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti moguću pojavu neželjenih reakcija i prilagoditi dozu zavisno od toksičnosti (videti odeljak 5.2).
Reakcije preosetljivosti
Pacijente koji su prethodno u istoriji bolesti imali alergijske reakcije na druge lekove koji sadrže platinu, potrebno je pažljivo pratiti. Ako se pojave anafilaktičke reakcije usled primene oksaliplatina, odmah prekinuti sa primenom infuzije i započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Kod ovih pacijenata je kontraindikovana ponovna primena oksaliplatina. Prijavljene su ukrštene reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom, na sva jedinjenja platine.
Ako dođe do ekstravazacije oksaliplatina, prekinuti sa primenom infuzije i započeti uobičajenu lokalnu simptomatsku terapiju.
Neurološki simptomi
Potrebno je pažljivo pratiti pojavu neurološke toksičnosti oksaliplatina, posebno ako se istovremeno primenjuje sa drugim lekovima sa specifičnom neurološkom toksičnošću. Potrebno je izvršiti neurološki pregled pre svake primene leka i periodično nakon toga.
Kod pacijenata kod kojih se razvije akutna laringofaringealna dizestezija (videti odeljak 4.8), tokom 2-satne infuzije ili nekoliko sati posle primene infuzije, sledeću dozu oksaliplatina treba dati kao 6-satnu infuziju.
Periferna neuropatija
U slučaju pojave neuroloških simptoma (parestezija, dizestezija), preporučuje se sledeće prilagođavanje doze zasnovano na trajanju i težini ovih simptoma:
-
Ako simptomi traju duže od 7 dana i prave probleme pacijentu, dozu oksaliplatina u sledećem ciklusu treba smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija).
-
Ako do sledećeg ciklusa parestezija perzistira bez funkcionalnih oštećenja, dozu oksaliplatina u sledećem ciklusu treba smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija).
-
Ako do sledećeg ciklusa parestezija perzistira sa funkcionalnim oštećenjem, treba prekinuti primenu oksaliplatina.
-
Ako se ovi simptomi poboljšaju posle prekida terapije oksaliplatinom, može se razmotriti ponovno uvođenje terapije.
Pacijente treba obavestiti o mogućnosti da simptomi periferne senzorne neuropatije perzistiraju i posle završetka terapije. Umerene lokalizovane parestezije ili parestezije koja mogu uticati na funkcionalne aktivnosti mogu perzistirati i nakon 3 godine od prestanka primene adjuvantne terapije.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS)
Kod pacijenata koji su primali oksaliplatin u kombinovanoj hemioterapiji prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS takođe poznat kao PRES - sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije). RPLS je retko, reverzibilno, rapidno progresivno neurološko stanje, koje može uključivati konvulzije, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje (videti odeljak
4.8). Dijagnoza RPLS se bazira na potvrdi dobijenoj na osnovu snimaka mozga, po mogućstvu MRI (engl.
Magnetic Resonance Imaging, MRI).
Mučnina, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promene
Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje kao mučnina i povraćanje, opravdava profilaktičku i/ili terapijsku primenu antiemetičke terapije (videti odeljak 4.8).
Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje funkcije bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-FU.
Prijavljeni su slučajevi intestinalne ishemije uključujući i one sa smrtnim ishodom tokom terapije oksaliplatinom. U slučaju intestinalne ishemije, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom i započeti odgovarajuće mere lečenja (videti odeljak 4.8).
Ako se javi hematološka toksičnost (neutrofili < 1,5x109 /L ili broj trombocita < 50x109 /L), primenu sledećeg ciklusa terapije treba odložiti dok se hematološki parametri ne vrate na prihvatljive vrednosti. Pre započinjanja terapije, kao i pre svakog sledećeg ciklusa, potrebno je uraditi kompletnu krvnu sliku, uključujući i leukocitarnu formulu.
Mijelosupresivna dejstva oksaliplatina mogu biti aditivna na mijelosupresivne efekte istovremeno primenjene hemioterapije. Pacijenti sa teškom i perzistentnom mijelosupresijom imaju povećan rizik za nastanak infektivnih komplikacija. Kod pacijenata lečenih oksaliplatinom prijavljeni su sepsa, neutropenijska sepsa i septički šok uključujući i one sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Ako se bilo koji od ovih događaja pojavi, potrebno je prekinuti sa primenom oksaliplatina.
Pacijenti se moraju odgovarajuće obavestiti o rizicima za pojavu dijareje/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije posle primene oksaliplatina i 5-fluorouracila, da bi se odmah javili ordinirajućem lekaru radi eventualne primene odgovarajuće terapije.
Ako dođe do pojave mukozitisa/stomatitisa sa neutropenijom ili bez nje, sledeći ciklus terapije treba odložiti dok se mukozitis/stomatitis ne vrate na stepen 1 ili manje i/ili dok se broj neutrofila ne vrati na ≥1,5x109 /L.
Kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom (sa folinskom kiselinom ili bez nje), potrebno je sprovesti uobičajeno prilagođavanje doze 5-fluorouracila s obzirom na njegovu toksičnost.
Kod dijareje stepena 4, neutropenija stepena 3-4 (neutrofili <1x109 /L), febrilna neutropenija (febrilnost nepoznate etiologije bez klinički ili mikrobiološki dokumentovane infekcije sa apsolutnim brojem neutrofila
< 1,0 x 109/L, kratkotrajna telesna temperatura >38,3°C ili telesna temperatura >38°C koja traje duže od jednog sata) ili trombocitopenija gradusa 3-4 (trombociti <50x109 /L), doza oksaliplatina se mora smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija), uz odgovarajuće prilagođavanje doze 5- fluorouracila.
Funkcija pluća
U slučaju pojave neobjašnjivih respiratornih simptoma, kao što su neproduktivni kašalj, dispnea, krepitacije ili radiološki infiltrati plućnog parenhima, primenu oksaliplatina treba prekinuti do sledeće provere funkcije pluća kojom se isključuje intersticijalna bolest pluća (videti odeljak 4.8).
Poremećaji krvi
Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je po život opasna neželjena reakcija (učestalost nije poznata). Primena oksaliplatina mora se prekinuti kod prvih znakova koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku hemolitičku anemiju, kao što su naglo smanjenje koncentracije hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, povećanje koncentracije bilirubina u serumu, povećanje kreatinina u serumu, povećanje vrednosti ureje u krvi ili povećanje vrednosti LDH. Insuficijencija bubrega možda neće biti reverzibilna prekidom terapije, i može biti potrebna dijaliza.
Diseminovana intravaskularna koagulacija (engl. Disseminated intravascular coagulation, DIC), uključujuči smrtne ishode, prijavljivana je tokom primene oksaliplatina. Ako postoji DIK, terapiju oksaliplatinom treba
prekinuti i primeniti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.8). Potreban je oprez kod pacijenata čija su stanja povezana sa DIK, kao što su infekcije, sepsa i slično.
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala može povećati rizik od pojave ventrikularnih aritmija, uključujući i torsade de pointes, što može imati i smrtni ishod (videti odeljak 4.8). QT interval treba pažljivo redovno pratiti pre i nakon primene oksaliplatina. Potreban je oprez kod pacijenata sa anamnezom ili predispozicijom za produženja QT intervala, kod pacijenata koji uzimaju lekove za koje se zna da produžavaju QT interval i kod onih pacijenata sa elektrolitnim disbalansom kao što su hipokalemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija. U slučaju produženja QT intervala, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom (videti odeljke 4.5 i 4.8).
Rabdomioliza
Rabdomioliza je prijavljena kod pacijenata lečenih oksaliplatinom, uključujući smrtne ishode.
U slučaju bolova u mišićima i oticanja, udruženih sa slabošću, groznicom ili tamno prebojenom mokraćom, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom. Ako se potvrdi dijagnoza rabdomiolize, potrebno je sprovesti odgovarajuće mere. Potreban je oprez ukoliko se istovremeno sa oksaliplatinom primenjuju lekovi koji mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljke 4.5 i 4.8).
Gastrointestinalni ulkusi/gastrointestinalno krvarenje i perforacija
Terapija oksaliplatinom može dovesti do gastrointestinalnih ulkusa i mogućih komplikacija, kao što su gastrointestinalna hemoragija i perforacija, koje mogu imati smrtni ishod. U slučaju gastrointestinalnog ulkusa, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.8).
Funkcija jetre
U slučaju izmenjenih vrednosti testova funkcije jetre ili portne hipertenzije, koja očigledno nije povezana sa metastazama na jetri, treba uzeti u obzir veoma retke slučajeve vaskularnih oboljenja jetre izazvanih lekom.
Trudnoća
Za primenu kod trudnica, videti odeljak 4.6.
Plodnost
U pretkliničkim studijama uočeni su genotoksični uticaji pri primeni oksaliplatina. Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji oksaliplatinom savetuje da ne ostvaruju potomstvo tokom lečenja oksaliplatinom i do 6 meseci po završetku terapije, kao i da potraže savete o načinu čuvanja sperme pre započinjanja terapije, zato što oksaliplatin može imati antifertilno dejstvo, koje može biti ireverzibilno.
Žene ne treba da ostanu trudne tokom terapije oksaliplatinom i treba da koriste efektivne metode kontracepcije (videti odeljak 4.6).
Peritonealna hemoragija se može javiti kada se oksaliplatin primenjuje intraperitonealnim putem (način primene izvan odobrene indikacije, engl. off-label).
Kod pacijenata koji prime pojedinačnu dozu od 85 mg/m² oksaliplatina, neposredno pre primene 5- fluorouracila, nisu uočene promene u stepenu izloženosti 5- fluorouracila.
U uslovima in vitro, za sledeće lekove je pokazano da ne menjaju značajno vezivanje oksaliplatina za proteine plazme: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijum-valproat.
Neophodan je oprez kada se terapija oksaliplatinom istovremeno primenjuje sa drugim lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval. U slučaju kombinovane primene sa ovim lekovima, QT interval treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). Savetuje se oprez kada se terapija oksaliplatinom primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljak 4.4).
Trudnoća
Za sada nema dostupnih podataka o bezbednosti primene oksaliplatina kod trudnica. U studijama na životinjama, uočena je reproduktivna toksičnost. Zbog toga se primena oksaliplatina ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste neke od metoda kontracepcije.
Primenu oksaliplatina kod trudnica treba razmotriti samo u slučaju da je pacijentkinja detaljno informisana o rizicima za fetus i uz njen pristanak.
Tokom primene oksaliplatina kao i u periodu od 4 meseca nakon prekida terapije kod žena, potrebno je sprovesti odgovarajuće mere kontracepcije.
Dojenje
Nije ispitivano izlučivanje oksaliplatina u mleko. Dojenje je kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom.
Plodnost
Oksaliplatin može imati negativan uticaj na plodnost (videti odeljak 4.4).
Zbog potencijalnih genotoksičnih efekata oksaliplatina, potrebno je sprovesti odgovarajuće kontraceptivne mere tokom i 4 meseca nakon prekida terapije za žene, odnosno 6 meseci za muškarce.
Nema dostupnih podataka o uticaju oksaliplatina na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, terapija oksaliplatinom povećava rizik od pojave vrtoglavice, mučnine i povraćanja, kao i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu i time može dovesti do blagog ili umerenog uticaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Poremećaj vida, posebno prolazni gubitak vida, (reverzibilno nakon prekida terapije), mogu uticati na sposobnost pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama. Zbog toga, pacijente treba upozoriti na potencijalne uticaje ovih događaja na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) bila su gastrointestinalna (dijareja, mučnina, povraćanje i mukozitis), hematološka (neutropenija, trombocitopenija) i neurološka (akutna i dozno-akumulativna periferna senzorna neutropatija). Uopšte, neželjena dejstva bila su češća i teža pri primeni kombinacije oksaliplatin i 5-FU/FA nego kada je primenjivana samo monoterapija 5- FU/FA.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Podaci o učestalosti neželjenih dejstava koji su navedeni u nastavku u tabeli, dobijeni su iz kliničkih studija primene leka u terapiji metastaza i kao adjuvantna terapija (kod 416 odnosno 1108 pacijenata lečenih oksaliplatinom + 5-FU/FA) i iz postmarketinškog iskustva.
Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: Veoma često (>1/10)
Često (>1/100 do <1/10)
Povremeno (>1/1000 do < 1/100) Retko (>1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)
Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). Ostale pojedinosti su navedene nakon tabele.
| MedDRA klasifikacijasistema organa | Veoma često | Često | Povremeno | Retko | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije* | Infekcije | Rinitis Infekcije gornjih delova respiratornog trakta Neutropenijskasepsa+ | Sepsa+ | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema* | Anemija Neutropenija Trombocitopenija Leukopenija Limfopenija | Febrilna neutropenija | Imunoalergijska trombocitopenija Hemolitička anemija | Autoimuna pancitopenija | |
| Poremećajiimunskog sistema* | Alergija/alergijske reakcije++ | ||||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Anoreksija Hiperglikemija HipokalemijaHipernatremija | Dehidratacija Hipokalcemija | Metabolička acidoza | ||
| Psihijatrijskiporemećaji | DepresijaInsomnija | Nervoza | |||
| Poremećaji nervnog sistema* | Periferna senzorna neuropatija Senzorni poremećaji Disgeuzija Glavobolja | Ošamućenost Motorni neuritis Meningizam | Dizartrija Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopat ije (RPLS, ili PRES)** (videtiodeljak 4.4) | ||
| Poremećaji oka | Konjunktivitis Poremećaji vida | Prolazno smanjenje oštrine vidaPoremećaji vidnog polja Optički neuritis Prolazni gubitak vida, reverzibilan nakon prekida terapije | |||
| Poremećaji uhai labirinta | Ototoksičnost | Gluvoća |
| Kardiološki poremećaji | Akutni koronarni sindrom, uključujući infarkt miokarda i koronarni arteriospazam i anginu pektoriskod pacijenata lečenih oksaliplatinom u kombinaciji sa 5-FU i bevacizumabom | ||||
| Vaskularni poremećaji | Hemoragija Naleti vrućine Duboka venska trombozaHipertenzija | ||||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Dispnea Kašalj Epistaksa | Štucanje Embolija pluća | Intersticijalna bolest pluća, nekada sa smrtnim ishodomPlućna fibroza** | ||
| Gastrointestinal ni poremećaji | Mučnina Dijareja Povraćanje Stomatitis/ MukozitisBol u abdomenu Konstipacija | Dispepsija Gastroezofagus ni refluks Gastrointestinal na hemoragija Rektalna hemoragija | Ileus Intestinalna opstrukcija | Kolitis uključujući dijareju izazvanu bakterijom Clostridium difficile Pankreatitis | Ezofagitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Oboljenja kože Alopecija | Eksfolacija kože (npr. sindrom šaka i stopala) Eritematozni osipOsip Hiperhidroza Promene nanoktima | Hipersenziti- vni vaskulitis | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema ivezivnog tkiva | Bol u leđima | ArtralgijaBol u kostima | |||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Hematurija Dizurija Poremećaji učestalostimokrenja | ||||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Zamor Groznica+++ Astenija BolReakcije na mestu primene infuzije++++ |
| Ispitivanja | Povećane vrednosti enzima jetre Povećane vrednosti alkalne fosfataze u krviPovećana koncentracija bilirubina u krvi Povećane vrednosti laktat dehidrogenaze u krviPovećanje telesne mase (adjuvantnaterapija) | Povećane koncentracije kreatinina u krvi Smanjenje telesne mase (terapija metastaza) | |||
| Povrede, trovanja i proceduralnekomplikacije | Padovi |
* Za detaljniji pregled, videti u nastavku teksta
**Videti odeljak 4.4
+uključujući smrtni ishod
++Veoma česte alergije/alergijske reakcije, javljaju se uglavnom tokom infuzije, i koje su ponekad sa smrtnim ishodom.
Česte alergijske reakcije uključuju osip kože (posebno urtikariju), konjuktivitis, rinitis.
Često anafilaksa ili anafilaktoidne reakcije, uključujući bronhospazam, angioedem, hipotenzija, osećaj bola u grudima i anafilaktički šok. Odložena reakcija preosetljivosti je prijavljivana nekoliko sati, pa i dana posle primene infuzije oksaliplatina.
++ +Veoma često groznica, rigor (tremor), ili zbog infekcije (sa ili bez febrilne neutropenije) ili moguće zbog imunoloških mehanizama.
+++ +Prijavljene su reakcije na mestu uboda uključuju lokalni bol, crvenilo, otok i trombozu. Ekstravazacija može dovesti do lokalnog bola i inflamacije koji mogu biti teški i dovesti do komplikacija, uključujući nekrozu, posebno kada se oksaliplatin primenjuje putem periferne vene (videti odeljak 4.4).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Incidenca po pacijentu (%), i po stepena
| Oksaliplatin 85 mg/m²/5-FU/FA | Terapija metastaza | Adjuvantna terapija | ||||
| na svake 2 nedelje | Svi stepeni | Stepen 3 | Stepen 4 | Svistepeni | Stepen 3 | Stepen 4 |
| Anemija | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Neutropenija | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Trombocitopenija | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Febrilna neutropenija | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
Retko (>1/10000 do <1/1000)
Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući i smrtne ishode (videti odeljak 4.4).
Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti: Hemolitičko uremijski sindrom
Autoimunska pancitopenija Pancitopenija
Sekundarna leukemija
Infekcije i infestacije
Incidenca po pacijentu (%)
| Oksaliplatin 85 mg/m²/5-FU/FA,na svake 2 nedelje | Terapija metastaza | Adjuvantna terapija |
| Svi stepeni | Svi stepeni | |
| Sepsa (uključujući sepsu ineutropenijsku sepsu) | 1,5 | 1,7 |
Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti: Septički šok, uključujući smrtni ishod.
Poremećaji imunskog sistema
Incidenca alergijskih reakcija po pacijentu (%), po stepenu
| Oksaliplatin 85 mg/m²/5-FU/FA | Terapija metastaza | Adjuvantna terapija | ||||
| na svake 2 nedelje | Svistepeni | Stepen 3 | Stepen 4 | Svistepeni | Stepen 3 | Stepen 4 |
| Alergijske reakcije/Alergija | 9,1 | 1 | <1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Poremećaji nervnog sistema
Dozno-limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološka toksičnost. Ona uključuje perifernu neuropatiju senzornih nerava koju karakteriše dizestezija i/ili parestezija ekstremiteta sa ili bez grčeva, koja je obično izazvana hladnoćom. Ovi simptomi se javljaju kod otprilike 95% lečenih pacijenata. Trajanje simptoma, koji se obično povlače u periodu između dva terapijska ciklusa, povećava se sa povećanjem broja primenjenih ciklusa.
Početak bola i/ili funkcionalnog poremećaja su indikacija, u zavisnosti od dužine trajanja simptoma, za prilagođavanje doze ili čak prekid terapije (videti odeljak 4.4).
Ovi funkcionalni poremećaji se manifestuju teškoćama pri izvođenju finih pokreta, i moguća su posledica senzornog oštećenja. Rizik pojave perzistentnih simptoma iznosi približno 10% za kumulativnu dozu od 850 mg/m2 (10 ciklusa), odnosno 20% za kumulativnu dozu od 1020 mg/m² (12 ciklusa).
U većini slučajeva, neurološki znaci i simptomi se popravljaju ili potpuno povlače nakon prekida terapije. Kod primene adjuvantne terapije u terapiji karcinoma kolona, 6 meseci posle prekida terapije, 87% pacijenata nije imalo ili je imalo blage simptome. Posle više od 3 godine praćenja, otprilike 3% pacijenata imalo je perzistentnu lokalizovanu paresteziju umerenog inteziteta (2.3%) ili parestezije koje mogu uticati na funkcionalne aktivnosti (0,5%).
Prijavljene su akutne neurosenzorne manifestacije (videti odeljak 5.3). One počinju tokom nekoliko sati nakon primene rastvora oksaliplatina i često su posledica izlaganja hladnoći. Obično se javljaju u vidu prolazne parestezije, dizestezije i hipestezije. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije se javlja kod 1 do 2% pacijenata i karakteriše ga subjektivni osećaj disfagije ili dispnee/osećaj gušenja, bez objektivnog nalaza respiratornog distresa (nema cijanoze niti hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (nema stridora niti zviždanja u grudima prilikom disanja). Iako su u ovakvim slučajevima primenjivani antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi su se brzo vraćali, čak i bez terapije. Produženje vremena primene infuzije pomaže u
smanjenju incidence ovih simptoma (videti odeljak 4.4). Povremeno su zabeleženi drugi simptomi koji uključuju trizmus/mišićni spazam/nevoljne mišićne kontrakcije/mišićni grč/mioklonus, poremećaj koordinacije/poremećaj hoda/ataksija/poremećaj ravnoteže, stezanje/pritisak/nelagodnost/bol u grlu ili grudima. Osim toga, udruženo sa prethodnim simptomima ili kao izolovani događaj može se javiti poremećaj funkcije kranijalnih nerava, a takođe se mogu javiti i izolovani događaji kao što su ptoza, diplopije, afonija/disfonija/promuklost, nekada se opisuje kao paraliza glasnih žica, poremećaj senzacije jezika ili dizartrija, ponekad se opisuje kao afazija, neuralgija trigeminusa/facijalni bol/bol u oku, smanjenje oštrine vida, poremećaji vidnog polja.
Tokom terapije oksaliplatinom prijavljeni su i drugi neurološki simptomi kao što su: dizartrija, gubitak dubokih tetivnih refleksa i Lhermitte-ov znak. Prijavljeni su izolovani slučajevi optičkog neuritisa.
Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti:
Konvulzije
Ishemijski ili hemoragijski cerebrovaskularni poremećaj
Kardiološki poremećaji
Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti:
Produženje QT intervala, što može dovesti do ventrikularnih aritmija, uključujući i torsade de pointes, što može biti sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti: Laringospazam
Pneumonija i bronhopneumonija, uključujući smrtne ishode
Gastrointetsinalni poremećaji
Incidenca po pacijentu (%), i po stepenu
| Oksaliplatin 85 mg/m²/5-FU/FA | Terapija metastaza | Adjuvantna terapija | ||||
| na svake 2 nedelje | Svistepeni | Stepen 3 | Stepen 4 | Svistepeni | Stepen 3 | Stepen 4 |
| Mučnina | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Dijareja | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Povraćanje | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mukozitis/Stomatitis | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Profilaksa i/ili terapija sa snažnim antiemetičkim lekovima je indikovana.
Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje funkcije bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5- fluorouracilom (videti odeljak 4.4).
Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti:
Intestinalna ishemija, uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4.4).
Gastrointestinalni ulkusi i perforacije, koji mogu biti sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma retko (<1/10000):
Sindrom opstrukcije sinusoida jetre, takođe poznat kao venookluzivna bolest jetre ili patološke manifestacije povezane sa ovim oboljenjem, uključujući peliozu jetre, nodularnu regenerativnu hiperplaziju, perisinusoidalna
fibrozu. Kliničke manifestacije mogu biti portna hipertenzija i/ili povećanje vrednosti enzima transaminaza.
Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti:
Rabdomioliza, uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4.4).
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Veoma retko (<1/10000):
Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijalni nefritis i akutna insuficijencija bubrega.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti:
Hipersenzitivni vaskulitis
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0) 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Oxaliplatin 5mg/mL
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; ostali antineoplastici; jedinjenja platine
ATC kod: L01XA03
Mehanizam dejstva
Oksaliplatin je antineoplastik koji pripada novoj klasi jedinjenja na bazi platine, u kojoj se atom platine nalazi u kompleksu sa 1,2-diaminocikloheksanom („DACH“) i oksalatnom grupom.
Oksaliplatin ima jedan enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN,kN´] [etanedioat(2-)-kO1, kO2] platina.
Oksaliplatin ispoljava široki spektar citotoksičnosti u in vitro uslovima kao i antitumorske aktivnosti u različitim
tumorskim modelima in vivo, uključujući modele humanih kolorektalnih karcinoma. Takođe, oksaliplatin pokazuje in vitro i in vivo aktivnost u različitim modelima rezistentnim na cisplatin.
Sinergistička citotoksična aktivnost uočena je u kombinaciji sa 5-FU, kako u in vitro, tako i u in vivo uslovima.
Studije o mehanizmu delovanja oksaliplatina, iako nisu u potpunosti objašnjene, pokazuju da hidro-derivati koji nastaju biotransformacijom oksaliplatina, interaguju sa DNK dovodeći do unakrsnog inter- i intra-povezivanja njenih lanaca, što dovodi do prekida sinteze DNK, odnosno citotoksičnog i antitumorskog dejstva.
Klinička efikasnost i bezbednost
Kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, u tri kliničke studije pokazana je efikasnost oksaliplatina (85 mg/m², na svake 2 nedelje) u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA):
-
Kao prva linija terapije, u okviru komparativne EFC2962 studije faze III u kojoj su pacijenti (420) randomizovani u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ili grupu koja je primala oksaliplatin u kombinaciji sa 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).
-
U okviru komparativne EFC4584 studije faze III pacijenti, koji su prethodno primali irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA, randomizovani su u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), samo oksaliplatin (N=275) ili kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271)
-
Konačno, u okviru nekontrolisane EFC2964 studije faze II koja je uključivala pacijente, koji nisu reagovali na terapiju samo 5-FU/FA, pa su lečeni kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).
U dve randomizovane kliničke studije, EFC2962 kao prva linija terapije i EFC4584 kod već lečenih pacijenata, pokazana je značajno veća stopa odgovora i produženje preživljavanja bez progresije (engl. progression free survival PFS)/ vremenu progresije (engl. time to progression TTP), u poređenju sa terapijom samo 5-FU/FA. U studiji EFC4584 sprovedenoj kod rezistentnih prethodno lečenih pacijenata nije bilo značajne statističke razlike u srednjem ukupnom preživljavanju (engl. median overall survival OS) kod pacijenata koji su primali kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA i onih koji su primali samo 5-FU/FA.
Stopa odgovora nakon FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2
| Terapijski odgovor (%) (95%CI)Nezavisni radiološki pregled ITT analiza | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin(kao monoterapija) |
| Prva linija terapijeEFC2962Procena odgovora na svakih 8 nedelja | 22(16-27) | 49(42-56) | NA* |
| p vrednost = 0,0001 | |||
| Prethodno lečeni pacijenti EFC4584(rezistentni na CPT-11 + 5-FU/FA)Procena odgovora na svakih 6 nedelja | 0,7(0,0-2,7) | 11,1(7,6-15,5) | 1,1(0,2-3,2) |
| p vrednost < 0,0001 | |||
| Prethodno lečeni pacijenti EFC2964(rezistentni na 5-FU/FA)Procena odgovora na svakih 12 nedelja | NA* | 23(13-36) | NA* |
* NA: Nije primenljivo (engl. Not Applicable, NA)
Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) / Medijana vremena do progresije bolesti (TTP) FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2
| Medijana PFS/TTP Meseci (95% CI)Nezavisni radiološki pregled ITT analiza | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin(kao monoterapija) |
| Prva linija terapijeEFC2962 (PFS) | 6,0(5,5-6,5) | 8,2(7,2-8,8) | NA* |
| log-rank p vrednost = 0,0003 | |||
| Prethodno lečeni pacijenti EFC4584 (TTP)(rezistentni na CPT-11 + 5-FU/FA) | 2,6(1,8-2,9) | 5,3(4,7-6,1) | 2,1(1,6-2,7) |
| log-rank p vrednost < 0,0001 | |||
| Prethodno lečeni pacijenti EFC2964(rezistentni na 5-FU/FA) | NA* | 5,1(3,1-5,7) | NA* |
* NA: Nije primenljivo (engl. Not Applicable, NA)
Medijana ukupnog preživljavanja (OS) na FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2
| Medijana OSMeseci (95% CI) ITT analiza | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin(kao monoterapija) |
| Prva linija terapijeEFC2962 (PFS) | 14,7(13,0-18,2) | 16,2(14,7-18,2) | NA* |
| log-rank p vrednost = 0,12 | |||
| Prethodno lečeni pacijenti EFC4584(rezistentni na CPT-11 + 5-FU/FA) | 8,8(7,3-9,3) | 9,9(9,1-10,5) | 8,1(7,2-8,7) |
| log-rank p vrednost = 0,09 | |||
| Prethodno lečeni pacijenti EFC2964(rezistentni na 5-FU/FA) | NA* | 10,8(9,3-12,8) | NA* |
*NA: Nije primenljivo (engl. Not Applicable, NA)
Kod prethodno lečenih pacijenata (EFC4584), koji su pre terapije imali simptome, procenat onih koji su imali značajno poboljšanje ovih simptoma povezanih sa bolešću bili su veći kod onih koji su lečeni oksaliplatinom i 5- FU/FA, u odnosu na one koji su lečeni samo 5-FU/FA (27,7% prema 14,6% p=0,0033).
Kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni, nije bilo statistički značajne razlike između dve terapijske grupe u smislu bilo kog parametra kvaliteta života. Međutim, rezultati procene kvaliteta života bili su bolji u kontrolnoj grupi uzimajući u obzir procenu opšteg zdravstvenog stanja i bola, i lošiji u oksaliplatinskoj grupi uzimajući u
obzir mučninu i povraćanje.
Kod adjuvantne primene oksaliplatina, u komparativnoj studiji MOSAIC faze III (EFC3313) randomizovano je 2246 pacijenata (899 stadijum II/ Duke’s B2 i 1347 stadijum III/ Duke’s C) nakon kompletne resekcije primarnog tumora karcinoma kolona, u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2 N=1123, B2/C= 448/675) ili u grupu koja je primala oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4 N=1123, B2/C= 451/672).
EFC3313 Preživljavanje tokom 3-godišnjeg perioda remisije (ITT analiza)* za celokupnu populaciju
| Terapijske grupe | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Procenat preživljavanja tokom | 73,3 | 78,7 |
| 3-godišnjeg perioda remisije | (70,6-75,9) | (76,2-81,1) |
| (95% CI) | ||
| Hazard ratio (95% CI) | 0,76(0,64-0,89) | |
| Stratifikovani log rank test | p = 0,0008 | |
* Medijana praćenja do 44,2 meseca (svi pacijenti su praćeni najmanje 3 godine)
Studija pokazuje značajnije ukupno poboljšanje u 3-godišnjem periodu remisije pri primeni kombinacije oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na primenu samo 5-FU/FA (LV5FU2).
EFC3313 Preživljavanje tokom 3-godišnjeg perioda remisije (ITT analiza)* u odnosu na stadijum bolesti
| Stadijum bolesti pacijenta | Stadijum II (Duke's B2) | Stadijum III (Duke's C) | ||
| Terapijske grupe | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Procenat preživljavanja tokom | ||||
| 3-godišnjeg perioda remisije | 84,3 | 87,4 | 65,8 | 72,8 |
| (95% CI) | (80,9-87,7) | (84,3-90,5) | (62,2-69,5) | (69,4-76,2) |
| Hazard ratio (95% CI) | 0,79 | 0,75 | ||
| (0,57-1,09) | (0,62-0,90) | |||
| Log-rank test | p = 0,151 | p = 0,002 | ||
* Medijana praćenja do 44,2 meseca (svi pacijenti su praćeni najmanje 3 godine)
Ukupno preživljavanje (ITT analiza)
U vreme analize rezultata 3-godišnjeg preživljavanja, koji je bio primarni parametar praćenja ishoda MOSAIC studije, 85,1% pacijenata bili su i dalje živi u FOLFOX4 grupi prema 83,8% u LV5FU2 grupi. Ovo pokazuje ukupno smanjenje rizika mortaliteta od 10% u korist FOLFOX4, i nema statistički značaj (hazard ratio=0,90). Poredeći FOLFOX4 i LV5FU2 odnos je bio 92,2% prema 92,4% u subpopulaciji sa stadijumom II (Duke's B2) bolesti (hazard ratio=1,01) i 80,4% prema 78,1% u subpopulaciji stadijuma III (Duke's C) (hazard ratio=0,87).
Pedijatrijska populacija
Oksaliplatin kao pojedinačni lek je procenjivan u pedijatrijskoj populaciji u 2 studije faze I (69 pacijenata) i 2 studije faze II (166 pacijenata). Lečeno je ukupno 235 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 7 meseci - 22 godine ) sa solidnim tumorima. Nije procenjena efikasnost oksaliplatina kao pojedinačnog leka kod pedijatrijske populacije koja je lečena. Uključivanje u obe studije faze II je obustavljeno zbog nedostatka tumorskog odgovora.
Resorpcija i distribucija
Nije utvrđena farmakokinetika pojedinačno svake aktivne komponente. Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine, koja predstavlja mešavinu svih nevezanih (slobodnih), aktivnih i inaktivnih vrsta platine, posle 2-satne infuzije oksaliplatina u dozi od 130 mg/m² na svake 3 nedelje, tokom 1 do 5 ciklusa i oksaliplatina u dozi od 85 mg/m² na svake 2 nedelje, tokom 1 do 3 ciklusa, bila je sledeća:
Sažetak farmakokinetičkih parametara određenih u ultrafiltratu platine posle multiplih doza oksaliplatina 85 mg/m² na svake 2 nedelje ili 130 mg/m² na svake 3 nedelje
| Doza | Cmax(mikrograma/mL) | PIK0-48(mikrograma.h/mL) | PIK0-48(mikrograma.h/mL) | t1/2alfa(h) | t1/2beta(h) | t1/2gama(h) | Vss(L) | CL(L/h) |
| 85 mg/m² | ||||||||
| Srednja vrednost | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| SD | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg/m² | ||||||||
| Srednjavrednost | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| SD | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Srednje vrednosti PIK0-48 i Cmax određene su u ciklusu 3 (85 mg/m²) i ciklusu 5 (130 mg/m²). Srednje vrednosti PIK, Vss, CL određivane su u ciklusu 1.
Vrednosti Cmax, PIK, PIK 0-48, Vss i CL određivane su nekompartmentalnom analizom. t1/2alfa, t1/2beta i t1/2gama određivane su kompartmentalnom analizom (kombinacija ciklusa 1-3).
Po završetku dvosatne infuzije, 15% primenjene platine je prisutno u sistemskoj cirkulaciji, dok se ostalih 85% brzo distribuira u tkiva ili eliminiše urinom. Ireverzibilno vezivanje za eritrocite ili plazma proteine, ima za posledicu poluvreme eliminacije jednako prirodnoj dužini života eritrocita ili albumina plazme. Nije uočena akumulacija u ultrafiltratu plazme posle primene 85 mg/m² oksaliplatina na svake dve nedelje ili doze od 130 mg/m² oksaliplatina na svake tri nedelje, a stanje ravnoteže je postignuto u prvom ciklusu terapije. Generalno, inter- i intrapersonalne varijabilnosti ovih parametara su male.
Biotransformacija
Smatra se da je biotransformacija in vitro bila rezultat neenzimske degradacije i nema dokaza o citohrom P450 posredovanom metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena. Kod pacijenata oksaliplatin podleže ekstenzivnoj biotransformaciji, i u ultrafiltratu plazme se na kraju 2-satne infuzije ne može detektovati neizmenjeni lek. U sistemskoj cirkulaciji identifikovano je nekoliko citotoksičnih metabolita nastalih biotransformacijom, uključujući monohloro-, dihloro- i diakvo-DACH vrsta platine zajedno sa brojnim inaktivnim konjugatima zabeleženim u kasnijim vremenskim periodima.
Eliminacija
Platina se predominantno izlučuje urinom, u potpunosti se izluči za 48 sati nakon primene. Petog dana, približno 54% ukupne doze nalazi se u urinu i manje od 3% u fecesu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Uticaj oštećenja funkcije bubrega na distribuciju oksaliplatina ispitivana je kod pacijenata sa različitim stepenom funkcije bubrega. Oksaliplatin je primenjivan u dozi od 85 mg/m² u kontrolnoj grupi sa očuvanom funkcijom bubrega (CLcr>80 mL/min, n=12) i kod pacijenata sa blagim (CLcr = 50 do 80 mL/min, n=13) i umerenim (CLcr = 30 do 49 mL/min, n=11). Srednja izloženost bila je 9,4, 6 i 3 ciklusa, odnosno dobijeni farmakokinetički podaci u ciklusu 1 bili su 11, 13, 10 i 4 pacijenta.
Za ultrafiltrabilnu platinu zabeležen je porast vrednosti PIK-a i odnosa PIK/doza i smanjenje ukupnog CL i Vss
vrednosti praćeno porastom oštećenja funkcije bubrega posebno kod (male) grupe pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega: tačke procene (90% CI) od određenih srednjih vrednosti pokazatelja statusa bubrega u odnosu na očuvanu funkciju bubrega za vrednosti PIK/doza su bile 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) za pacijente sa blagom, umerenom i teškom insuficijencijom bubrega.
Eliminacija oksaliplatina u velikoj meri odgovara klirensu kreatinina. Ukupan CL ultrafiltrabilne platine bio je 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29) i za Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20;
0,36) za pacijente sa blagom i umerenom odnosno teškom insuficijencijom bubrega.
Prema tome, ukupan klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen za 26% kod blage, 57% kod umerene i 79% kod teške insuficjencije bubrega, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Renalni klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega za 30% kod blage, 65% kod umerene, i 84% kod teške insuficijencije bubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Sa porastom stepena oštećenja funkcije bubrega zabeleženo je i povećanje beta poluvremena eliminacije ultrafiltrabilne platine, uglavnom u grupi pacijenata sa teškom insficijencijom bubrega. Uprkos malom broju pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega, ovi podaci su od značaja za takve pacijente i treba ih uzeti u obzir pri propisivanju oksaliplatina pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Oxaliplatin 5mg/mL
Razblaženi lek se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući se uputstva za primenu, navedenog u odeljku 6.6, oksaliplatin se može primeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y-sistema.
-
NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa 5-FU, FA koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu i soli trometamola drugih aktivnih supstanci. Alkalni lekovi ili rastvori imaju negativan uticaj na stabilnost oksaliplatina (videti odeljak 6.6).
-
NEMOJTE razblaživati oksaliplatin sa rastvorima koji sadrže soli hlorida ili drugim rastvorima koji sadrže hloridne jone (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum-hlorid).
-
NE MEŠATI sa drugim lekovima u istoj infuzionoj boci ili infuzionoj liniji (videti odeljak 6.6. za uputstvo koje se odnosi na istovremenu primenu sa FA).
-
NE KORISTITI medicinska sredstva za injekciranje koja sadrže aluminijum.
2 godine.
Rok upotrebe nakon razblaženja: upotrebiti odmah.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek se mora upotrebiti odmah nakon razblaživanja.. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka do njegove primene, odgovornost su korisnika ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa 5% rastvorom glukoze, tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru), i na temperaturi od 15°C do 25°C.
Lek čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati. Čuvati bočicu sa lekom u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.
Oxaliplatin Kabi, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/10 mL:
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (providno staklo tip I) zatvorena gumenim ( hlorobutil guma ili brombutil guma) čepom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem..
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.
Oxaliplatin Kabi, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/20mL
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tip I) zatvorena gumenim (hlorobutil guma ili brombutil guma) čepom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Kao i kod drugih potencijalno toksičnih supstanci, potreban je pojačan oprez prilikom rukovanja i pripremanja rastvora oksaliplatina.
Uputstvo za rukovanje
Rukovanje ovim lekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahteva sve mere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.
Priprema injekcionog rastvora citotoksičnih lekova mora sprovoditi obučeno, specijalizovano osoblje sa znanjem o upotrebi lekova kojima rukuje, u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koji rukuje lekom, u skladu sa politikom bolnice. To zahteva poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i piće.
Osoblju se moraju obezbediti odgovarajući materijali za rukovanje, odeća sa dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitne navlake za radnu površinu, kontejneri i vreće za otpadni materijal.
Sa izlučevinama i povraćnim sadržajem treba rukovati sa oprezom. Trudnice treba upozoriti da izbegavaju rukovanje citotoksičnim lekovima.
Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istim merama opreza kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u odgovarajuće obeleženim tvrdim kontejnerima. Videti u nastavku teksta „Uklanjanje otpada“).
Ako oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati vodom.
Ako oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluzokožama, odmah pažljivo oprati vodom.
Specijalna upozorenja za primenu
-
NE KORISTITI medicinka sredstva za injekciju koja sadrže aluminijum.
-
Kao sredstvo za razblaživanje se može primenjivati SAMO 5% rastvor glukoze.
-
NE PRIMENJIVATI nerazblažen lek.
-
Prilikom pripreme infuzije NE SME se razblaživati sa natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.
-
NE MEŠATI sa bilo kojim drugim lekom u istoj infuzionoj boci, niti primenjivati istovremeno putem iste infuzione linije.
-
NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa 5-FU, FA preparatima koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu i soli trometamola drugih aktivnih supstanci.
Alkalni lekovi ili rastvori će negativno uticati na stabilnost oksaliplatina.
Uputstvo za primenu sa FA (u formi kalcijum-folinata ili dinatrijum-folinata)
Oksaliplatin, 85 mg/m², intravenska infuzija u 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze se daje u isto vreme sa FA intravenskom infuzijom u 5% rastvoru glukoze, tokom 2 do 6 sati, putem Y-linije koja se stavlja neposredno ispred mesta infuzije. Ova dva leka se ne smeju mešati u istoj infuzionoj boci. FA ne sme da sadrži trometamol kao pomoćnu supstancu i sme se rastvarati samo sa izotoničnim 5% rastvorom glukoze, nikada sa alkalnim rastvorima, natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.
Uputstvo za primenu sa 5-FU
Oksaliplatin treba uvek primenjivati pre fluoropirimidina, npr. 5-FU.
Posle primene oksaliplatina, isprati infuzionu liniju i onda primeniti 5-FU.
Za dodatne informacije o lekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.
Koncentrat za rastvor za infuziju
Vizuelno pregledati lek pre primene. Koristiti samo bistre rastvore koji ne sadrže vidljive čestice. Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti.
Razblaživanje za primenu intravenske infuzije
Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/mL i 2 mg/mL; raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina.
Primeniti kao intravensku infuziju.
Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah.
Ako se ne iskoristi odmah, vreme čuvanja i uslovi su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa 5% rastvorom glukoze, tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru), i na temperaturi od 15°C do 25°C.
Vizuelno prekontrolisati rastvor pre primene. Samo bistar rastvor bez prisustva čestica može se koristiti.
Lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Neupotrebljeni lek treba ukloniti (videti odeljak „Uklanjanje otpada“ u nastavku teksta).
Za razblaživanje NIKADA ne koristiti natrijum-hlorid, niti rastvore koji sadrže hloride. Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju.
Rastvor za infuziju
Primena oksaliplatina ne zahteva prethodnu hidrataciju.
Oksaliplatin se razblažuje sa 250-500 mL 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija ne manja od 0,2 mg/mL i mora se primeniti ili putem periferne vene ili centralnim venskom linijom, tokom 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin primenjuje sa 5-FU, infuzija oksaliplatina mora prethoditi infuziji 5-FU.
Uklanjanje otpada
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Ostaci leka, kao i celokupni materijal korišćen za rekonstituciju, rastvaranje i primenu moraju biti uništeni u skladu sa standardnim procedurama bolnice koji se odnose na citotoksične lekove i u skladu sa važećim zakonom o odlaganju opasnog otpada.