Remicade® 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Reumatoidni artritis

Lek Remicade, u kombinaciji sa metotreksatom, je indikovan za redukovanje znakova i simptoma, kao i za poboljšanje fizičkih funkcija kod:

• odraslih pacijenata sa aktivnom bolešću u slučaju kada odgovor na antireumatske lekove koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat, nije bio odgovarajući.

• odraslih pacijenata sa teškom, aktivnom i progresivnom bolešću, koji prethodno nisu bili lečeni metotreksatom ili antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD).

  Kod ovih pacijenata, rendgenskim snimcima je pokazano smanjenje brzine progresije oštećenja zglobova (videti odeljak 5.1).

  Kronova bolest kod odraslih pacijenata Lek Remicade je indikovan za:

• terapiju umerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti, kod odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću terapiju kortikosteroidima i/ili imunosupresivima; ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takvu terapiju.

• terapiju fistuloznog oblika aktivne Kronove bolesti, kod odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na punu i adekvatnu konvencionalnu terapiju (uključujući antibiotike, drenažu i imunosupresivnu terapiju).

  Kronova bolest kod pedijatrijskih pacijenata

  Lek Remicade je indikovan za lečenje teškog oblika aktivne Kronove bolesti, kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, kod kojih nije uočeno poboljšanje nakon primene konvencionalne terapije, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i primarnu nutritivnu terapiju; ili koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takvu vrstu terapije. Lek Remicade je ispitivan samo u kombinaciji sa konvencionalnom imunosupresivnom terapijom.

  Ulcerozni kolitis

  Lek Remicade je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata koji nisu adekvatno odreagovali na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide i 6- merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takvu terapiju.

  Ulcerozni kolitis kod pedijatrijskih pacijenata

  Lek Remicade je indikovan za lečenje teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa, kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, koji nisu adekvatno odreagovali na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takve terapije.

  Ankilozirajući spondilitis

  Lek Remicade je indikovan za lečenje teškog, aktivnog oblika ankilozirajućeg spondilitisa, kod odraslih pacijenata koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju.

  Psorijatični artritis

  Lek Remicade je indikovan za lečenje aktivnog i progresivnog oblika psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata koji nisu adekvatno reagovali na prethodno lečenje antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD).

  Lek Remicade treba primenjivati:

  • u kombinaciji sa metotreksatom

  • ili samostalno kod pacijenata koji pokazuju netoleranciju na metotreksat ili kod kojih je metotreksat kontraindikovan.

  Pokazano je da lek Remicade poboljšava funkcionalnu sposobnost kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom i smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova, što je procenjeno na osnovu rendgenskih snimaka kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (videti odeljak 5.1).

  Psorijaza

  Lek Remicade je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika plak psorijaze, kod odraslih pacijenata kod kojih je druga sistemska terapija, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen ultraljubičastu A svetlost (PUVA), neefikasna, kontraindikovana ili je pacijenti ne podnose (videti odeljak 5.1).

Terapija lekom Remicade mora da se uvodi i primenjuje pod kontrolom lekara koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i lečenju reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti creva, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Lek Remicade treba primeniti intravenski. Infuziju leka Remicade treba da primenjuju osposobljeni zdravstveni radnici, koji su obučeni da prepoznaju bilo koji problem u vezi sa infuzijom. Pacijentima koji primaju lek Remicade treba dati Uputstvo za lek i karticu sa podsetnikom za pacijenta.

U toku lečenja lekom Remicade, treba prilagoditi istovremenu terapiju drugim lekovima, npr. kortikosteroidima i imunosupresivima.

Doziranje

Odrasli (≥ 18 godina starosti)

Reumatoidni artritis

3 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 3 mg/kg u 2. i

6. nedelji posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga.

Lek Remicade se mora davati istovremeno sa metotreksatom.

Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 nedelja terapije. Ukoliko je pacijent pokazao neadekvatan odgovor ili je prestao da reaguje nakon tog perioda, može se razmotriti

postepeno povećanje doze za oko 1,5 mg/kg, maksimalno do 7,5 mg/kg na svakih 8 nedelja. Alternativno, može se razmotriti primena doze od 3 mg/kg na svake 4 nedelje. Ukoliko se postigne adekvatan odgovor, treba nastaviti lečenje odabranom dozom i učestalošću primene. Dalji nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o terapijskoj koristi u toku prvih 12 nedelja lečenja ili posle korekcije doze.

Umereno do izrazito aktivna Kronova bolest

5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, a zatim se 2 nedelje posle prve infuzije daje dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg. Ukoliko pacijent ne reaguje na lečenje posle 2 doze, ne treba nastaviti lečenje infliksimabom. Na osnovu dostupnih podataka ne preporučuje se dalje lečenje infliksimabom, kod pacijenata koji nisu reagovali na terapiju u roku od 6 nedelja posle početne infuzije.

Kod pacijenata koji su odreagovali na terapiju, alternativne strategije za dalje lečenje su:

• terapija održavanja: dodatna infuzija od 5 mg/kg u 6. nedelji nakon inicijalne doze, nakon toga infuzije na svakih 8 nedelja, ili

• ponovna primena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci i simptomi bolesti (videti ‘Ponovna primena’ u tekstu koji sledi i odeljak 4.4).

  Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci kod pacijenata koji su inicijalno reagovali na dozu od 5 mg/kg ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (videti odeljak 5.1). Dalji nastavak terapije treba ponovo pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o terapijskoj koristi posle korekcije doze.

  Fistulozna, aktivna Kronova bolest

  5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, posle čega sledi dodatna doza od 5 mg/kg putem infuzije u 2. i 6. nedelje posle prve infuzije. Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju posle 3 doze, ne treba nastaviti lečenje infliksimabom.

  Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, alternativne strategije za nastavak lečenje su:

• terapija održavanja: dodatna infuzija od 5 mg/kg na svakih 8 nedelja ili

• ponovna primena: infuzija od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci i simptomi bolesti, posle čega slede infuzije od 5 mg/kg na svakih 8 nedelja (videti ‘Ponovna primena’ u daljem tekstu i odeljak 4.4).

Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci kod pacijenata koji su inicijalno odgovorili na dozu od 5 mg/kg ali kod kojih se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (videti odeljak 5.1). Dalji nastavak terapije treba ponovo pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o terapijskoj koristi posle prilagođavanja doze.

Kod Kronove bolesti, iskustvo sa ponovnom primenom leka u slučaju ponovne pojave znakova i simptoma Kronove bolesti je ograničeno i ne postoje komparativni podaci o odnosu koristi i rizika alternativnih strategija za nastavak lečenja.

Ulcerozni kolitis

5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i

6. nedelji posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga.

Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično javlja u roku od 14 nedelja lečenja, tj. posle tri doze. Dalji nastavak terapije treba ponovo pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih se u toku ovog perioda ne uoče dokazi o koristi terapije.

Ankilozirajući spondilitis

5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i

6. nedelji posle prve infuzije, a zatim na svakih 6 do 8 nedelja. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 6 nedelja (tj. posle 2 doze), ne treba nastaviti lečenje infliksimabom.

Psorijatični artritis

5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. I

6. nedelji posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga.

Psorijaza

5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i

6. nedelji nakon prve infuzije, zatim na svakih 8 nedelja posle toga. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 14 nedelja (tj. posle 4 doze), ne bi trebalo nastaviti lečenje infliksimabom.

Ponovna primena kod Kronove bolesti i reumatoidnog artritisa

Ukoliko se ponovo pojave znaci i simptomi bolesti, lek Remicade se može ponovno primeniti u periodu od 16 nedelja nakon poslednje infuzije. U kliničkim ispitivanjima, reakcije kasne preosetljivosti su bile povremene i javile su se nakon perioda u kome pacijenti nisu primali lek Remicade, a koji su kraći od godinu dana (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost ponovne primene ako je period u kojem se infliksimab nije davao duži od 16 nedelja. To se odnosi i na pacijente koji imaju Kronovu bolest i na pacijente koji imaju reumatoidni artritis.

Ponovna primena kod ulceroznog kolitisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nije utvrđena, osim kada se daje svakih 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod ankilozirajućeg spondilitisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nije utvrđena, osim kada se daje svakih 6 do 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod psorijatičnog artritisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nije utvrđena, osim kada se daje svakih 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod psorijaze

Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primenu leka Remicade kod pacijenata sa psorijazom, sa primenom jedne doze leka posle 20 nedelja ukazuje na smanjenu efikasnost i povećanu učestalost blagih do umerenih reakcija na infuziju u poređenju sa onima tokom prvobitne primene uvodne terapije (videti odeljak 5.1).

Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primenu leka zbog novog izbijanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima lečenja, pokazuje veću incidencu reakcija vezanih za infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije, u poređenju sa terapijom održavanja svakih 8 nedelja (videti odeljak 4.8).

Ponovna primena kod različitih indikacija

Ukoliko se prekine terapija održavanja, a postoji potreba da se lečenje ponovo započne, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima lečenja (videti odeljak 4.8). U takvim slučajevima, treba započeti terapiju davanjem jedne doze leka Remicade, a zatim nastaviti sa dozama održavanja, prema gore opisanim preporukama.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nisu sprovedena posebna ispitivanja leka Remicade kod starijih pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja nisu primećene značajnije razlike u klirensu ili volumenu distribucije vezane za starost. Nije potrebna korekcija doze (videti odeljak 5.2). Za više informacija o bezbednosti primene leka Remicade kod starijih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oštećena funkcija bubrega i/ili jetre

Nisu sprovedena ispitivanja upotrebe leka Remicade kod pacijenata iz ovih populacija. Ne mogu se dati preporuke u vezi doziranja (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Kronova bolest (6 do 17 godina)

5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i

6. nedelji posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja. Dostupni podaci ne podržavaju dalje lečenje infliksimabom kod dece i adolescenata koji nisu odreagovali na lek u toku prvih 10 nedelja lečenja (videti odeljak 5.1).

Kod nekih pacijenata je potreban kraći interval doziranja da bi se održala terapijska korist, dok je kod drugih dovoljan duži interval doziranja. Pacijenti koji primaju doze leka u intervalu kraćem od 8 nedelja, mogu biti izloženi povećanom riziku od neželjenih reakcija. Nastavak terapije sa skraćenim intervalom doziranja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije zabeležena dodatna terapijska korist posle promene intervala doziranja.

Nisu sprovedena ispitivanja bezbednosti i efikasnosti primene leka Remicade kod dece mlađe od 6 godina koja boluju od Kronove bolesti. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje kod dece mlađe od 6 godina.

Ulcerozni kolitis (6 do 17 godina)

5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i

6. nedelji posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja. Dostupni podaci ne podržavaju dalju primenu infliksimaba kod pedijatrijskih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u toku prvih 8 nedelja lečenja (videti odeljak 5.1).

Nisu sprovedena ispitivanja bezbednosti i efikasnosti primene leka Remicade kod dece mlađe od 6 godina koja boluju od ulceroznog kolitisa. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje kod dece mlađe od 6 godina.

Psorijaza

Bezbednost i efikasnost primene leka Remicade nisu utvrđeni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od psorijaze. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis i ankilozirajući spondilitis

Bezbednost i efikasnost leka Remicade nisu utvrđeni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Juvenilni reumatoidni artritis

Bezbednost i efikasnost primene leka Remicade nisu utvrđeni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od juvenilnog reumatoidnog artritisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Remicade treba da se primenjuje intravenski tokom 2 sata. Svi pacijenti koji primaju lek Remicade moraju da budu pod nadzorom najmanje 1-2 sata nakon premene infuzije zbog akutnih neželjenih reakcija vezanih za primenu infuzije. Oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi ili oprema za veštačko disanje moraju biti dostupni. Pacijentima se pre infuzije može dati npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, i brzina infuzije se može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih za infuziju, naročito ako su se već ranije javljale neželjene reakcije vezane za infuziju (videti odeljak 4.4).

Skraćeno trajanje infuzija kod indikacija za odrasle

Kod pažljivo odabranih odraslih pacijenata koji su dobro podneli primenu najmanje 3 inicijalne dvočasovne infuzije leka Remicade (faza indukcije-uvodnog lečenja) i koji su sada na terapiji održavanja, može se razmotriti primena sledećih infuzija tokom perioda ne manjeg od jednog sata. Ukoliko se kod skraćene

primene infuzije pojavi neželjena reakcija vezana za infuziju, može se razmotriti sporija brzina za buduće infuzije, ukoliko lečenje treba da se nastavi. Nisu sprovedena ispitivanja sa kraćim trajanjem infuzije kod doza > 6 mg/kg (videti odeljak 4.8).

Za uputstva za pripremu i primenu, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge mišje proteine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u odeljku 6.1.

Pacijenti sa tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama kao što su sepsa, apscesi i oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa umerenom ili teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III/IV) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Sledljivost

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških lekova i praćenja njihove upotrebe, zaštićeno ime i serijski broj primenjenog leka treba da budu jasno zabeleženi.

Reakcije na infuziju i preosetljivost

Infliksimab je povezivan sa akutnim reakcijama vezanim za infuziju, uključujući anafilaktički šok, i reakcije kasne preosetljivosti (videti odeljak 4.8).

Akutne reakcije na infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije, mogu da se jave u toku infuzije (u roku od nekoliko sekundi) ili u roku od nekoliko sati nakon infuzije. Ukoliko se javi akutna reakcija na infuziju, neophodno je odmah prekinuti infuziju. Oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi ili oprema za mehaničku ventilaciju moraju da budu na raspolaganju. Pacijenti pre terapije mogu da prime npr. antihistaminike, hidrokortizon i/ili paracetamol da bi se sprečile blage ili prolazne reakcije.

Antitela na infliksimab mogu da se razviju i povezana su sa povećanom učestalošću reakcija na infuziju. Manji udeo u reakcijama na infuziju imale su ozbiljne alergijske reakcije. Takođe je utvrđena veza između razvoja antitela na infliksimab i smanjenog trajanja odgovora. Istovremena primena imunomodulatora povezana je sa manjim javljanjem antitela na infliksimab i smanjenjem učestalosti reakcija na infuziju. Efekat istovremene primene imunomodulatora bio je jači kod pacijenata koji su lečeni po epizodama nego kod pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Pacijenti koji prestanu da uzimaju imunosupresive pre ili u toku primene leka Remicade imaju veći rizik od razvoja ovih antitela. Antitela na infliksimab ne mogu se uvek otkriti u uzorcima seruma. Ukoliko se jave ozbiljne reakcije, mora se primeniti simptomatsko lečenje i ne sme se dalje primenjivati lek Remicade (videti odeljak 4.8).

U kliničkim studijama, prijavljene su reakcije kasne preosetljivosti. Dostupni podaci ukazuju na povećani rizik od reakcije kasne preosetljivosti sa povećanjem intervala bez primene leka Remicade. Pacijente treba savetovati da odmah zatraže lekarsku pomoć ukoliko se pojave bilo kakve zakasnele neželjene reakcije (videti odeljak 4.8). Ukoliko se pacijentima ponovo daje lek nakon dužeg perioda, oni moraju da budu pod strogim nadzorom u okviru koga se prate znaci i simptomi kasne preosetljivosti.

Infekcije

Pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog infekcije, uključujući tuberkulozu, pre, u toku i nakon lečenja lekom Remicade. Budući da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest meseci, nadzor treba nastaviti tokom celog ovog perioda. Ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija ili sepsa, treba obustaviti primenu leka Remicade.

Treba posebno voditi računa prilikom donošenja odluke da se lek Remicade koristi kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama, uključujući one koji istovremeno primaju imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba upozoriti na potencijalne faktore rizika za razvoj infekcije i savetovati im njihovo izbegavanje na odgovarajući način.

Faktor nekroze tumora alfa (TNF–alfa) posreduje u inflamaciji i modulira ćelijske imunske odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNF–alfa ključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab.

Treba napomenuti da supresija TNF–alfa može da maskira simptome infekcije kao što je povišena telesna temperatura. Rano prepoznavanje netipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike retke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i lečenju.

Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim infekcijama.

Tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije primećene su kod pacijenata lečenih infliksimabom. Neke od ovih infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljivane oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu.

Pacijenti kod kojih se javi nova infekcija u periodu dok primaju lek Remicade, moraju da budu pod strogim nadzorom i da budu podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj proceni. Primenu leka Remicade treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta razvije nova ozbiljna infekcija ili sepsa, i potrebno je inicirati odgovarajuću antibakterijsku ili anti-gljivičnu terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Tuberkuloza

Prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze kod pacijenata koji su primali lek Remicade. Treba napomenuti da je u većini ovih slučajeva ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza, koja se javila ili kao lokalna ili kao diseminovana bolest.

Pre početka lečenja lekom Remicade, neophodno je izvršiti proveru svih pacijenata na aktivnu i neaktivnu (‘latentnu’) tuberkulozu. Ta procena treba da uključi detaljnu anamnezu sa ličnom istorijom tuberkuloze ili mogućim prethodnim kontaktima sa tuberkulozom i prethodnom i/ili sadašnjom imunosupresivnom terapijom. Kod svih pacijenata treba sprovesti odgovarajuće analize (npr. kožni tuberkulinski test, rendgenski snimak pluća i/ili test oslobađanja interferona) (mogu se primeniti lokalne preporuke). Preporučuje se da se vodi dokumentacija o sprovođenju tih analiza u kartici sa podsetnikom za pacijenta. Lekare koji propisuje lek potrebno je podsetiti na rizik od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih testova, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Ukoliko se utvrdi aktivna tuberkuloza, ne sme se počinjati lečenje lekom Remicade (videti odeljak 4.3).

Ukoliko se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati lekara koji je stručan za lečenje tuberkuloze. U svim dole opisanim situacijama, treba veoma pažljivo razmotriti ravnotežu koristi i rizika terapije lekom Remicade.

Ukoliko se utvrdi neaktivna (‘latentna’) tuberkuloza, neophodno je početi lečenje latentne tuberkuloze anti- tuberkuloznom terapijom pre početka terapije lekom Remicade, i u skladu sa važećim preporukama.

Kod pacijenata koji imaju nekoliko ili imaju značajne faktore rizika za tuberkulozu a imaju negativan rezultat testa na latentnu tuberkulozu, treba razmotriti antituberkuloznu terapiju pre početka terapije lekom Remicade.

Takođe treba razmotriti antituberkuloznu terapiju pre početka lečenja lekom Remicade kod pacijenata sa istorijom latentne ili aktivne tuberkuloze kod kojih se adekvatan tok lečenja ne može potvrditi.

Nekoliko slučajeva aktivne tuberkuloze, zabeleženo je kod pacijenata lečenih lekom Remicade tokom i nakon terapije latentne tuberkuloze. Svi pacijenti bi trebalo da budu obavešteni da potraže pomoć lekara ukoliko se u toku ili nakon lečenja lekom Remicade pojave znaci/simptomi koji upućuju na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak telesne mase, subfebrilnost).

Invazivne gljivične infekcije

Kod pacijenata lečenih lekom Remicade kod kojih se razvije ozbiljna sistemska bolest, treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu infekciju, kao što je aspergiloza, kandidijaza, pneumocistoza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Pri ispitivanju takvih pacijenata potrebno je u ranoj fazi posavetovati se sa lekarom koji je specijalista u dijagnostikovanju i lečenju invazivnih gljivičnih infekcija.

Invazivne gljivične infekcije manifestuju se pre kao diseminovane nego lokalizovane bolesti, a testovi na antigene i antitela mogu biti negativni kod nekih pacijenata uprkos postojanju aktivne infekcije. Uzimajući u obzir rizike invazivne gljivične infekcije kao i rizike antimikotičke terapije, treba razmotriti primenu odgovarajuće empirijske antimikotičke terapije tokom dijagnostičkog postupka.

Kod pacijenata koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidiomikoza ili blastomikoza treba pažljivo proceniti koristi i rizike lečenja lekom Remicade pre uvođenja ovog leka.

Fistulozna forma Kronove bolesti

Pacijenti sa fistuloznom formom Kronove bolesti sa akutnim gnojnim fistulama ne smeju započeti terapiju lekom Remicade sve dok se ne otkloni izvor moguće infekcije, posebno apscesa (videti odeljak 4.3).

Reaktivacija hepatitis B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B javila se kod pacijenata koji su primali TNF-antagoniste uključujući infliksimab, koji su hronični nosioci ovog virusa. U pojedinim slučajevima došlo je do smrtnog ishoda.

Pacijente treba testirati na HBV infekciju pre početka lečenja lekom Remicade. Kod pacijenata koji su imali pozitivan rezultat na testu na HBV infekciju, preporučuju se konsultacije sa lekarom koji je specijalista za lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa hepatitisa B (HBV) koji zahtevaju lečenja lekom Remicade treba pažljivo nadzirati za vreme i nekoliko meseci posle završetka lečenja kako bi se uočili mogući znaci i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih podataka o pacijentima nosiocima HBV-a koji su uz TNF-antagonist primali i antivirusne lekove radi sprečavanja reaktivacije hepatitisa B. Kod pacijenata kod kojih je došlo do HBV reaktivacije, terapiju lekom Remicade treba prekinuti i treba početi odgovarajuće antivirusno lečenje uz odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatobilijarni događaji

Posle stavljanja infliksimaba u promet, primećeni su slučajevi žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao karakteristike autoimunog hepatitisa. Zabeleženi su i izolovani slučajevi insuficijencije jetre koji su rezultirali transplantacijom jetre ili smrtnim ishodom. Pacijente sa simptomima ili znacima poremećaja funkcije jetre treba pregledati i utvrditi da li postoji oštećenje jetre. Ako se razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta veća od gornje granice normalne vrednosti, terapiju lekom Remicade treba prekinuti i uraditi detaljna ispitivanja da bi se utvrdio razlog poremećaja.

Istovremena primena inhibitora TNF-alfa i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija primećeni su u kliničkim ispitivanjima sa istovremenom upotrebom anakinre i drugog blokatora TNF-alfa, etanercepta, bez dodatnog kliničkog poboljšanja u odnosu na primenu samog etanercepta. Zbog prirode neželjenih reakcija koje su uočene prilikom istovremene primene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primene anakinre i nekog drugog blokatora TNF-alfa. Iz tog razloga, ne preporučuje se kombinovana primena leka Remicade i anakinre.

Istovremena primena inhibitora TNF-alfa i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istovremena primena TNF-antagonista i abatacepta povezana je sa povećanim rizikom od infekcije uključujući ozbiljne infekcije u poređenju sa primenom samo TNF-antagonista, bez povećanja kliničke koristi. Ne preporučuje se kombinovana primena leka Remicade i abatacepta.

Istovremena primena sa ostalim biološkim lekovima

Nema dovoljno podataka o istovremenoj upotrebi infliksimaba sa ostalim biološkim lekovima koji se koriste u lečenju istih stanja kao i infliksimab. Istovremena upotreba infliksimaba sa ovim biološkim lekovima se ne preporučuje zbog mogućnosti pojave povećanog rizika od infekcije, i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Prevođenje između bioloških DMARDS

Treba obratiti pažnju i pacijente treba i dalje pratiti kada se prevode sa jedne biološke terapije na drugu, jer preklapanje bioloških aktivnosti može dalje povećati rizik od neželjenih događaja, uključujući infekciju.

Vakcinacija

Preporučuje se da ukoliko je to moguće, pre početka terapije lekom Remicade pacijenti prime sve vakcine u skladu sa važećim smernicama za vakcinaciju. Pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, osim živih vakcina (videti odeljke 4.5 i 4.6).

U podgrupi od 90 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom iz ispitivanja ASPIRE, sličan udeo pacijenata u svim terapijskim grupama (metotreksat plus: placebo [n=17], lek Remicade u dozi od 3 mg/kg [n=27] ili lek Remicade u dozi od 6 mg/kg [n=46] je ostvario efikasno dvostruko povećanje titra kao odgovor na polivalentnu pneumokoknu vakcinu, što ukazuje na to da lek Remicade nije uticao na humoralne imunske odgovore nezavisne od T-ćelija. Međutim ispitivanja iz objavljene literature kod različitih indikacija (npr. reumatoidni artritis, psorijaza, Kronova bolest) ukazuju na to da nežive vakcine primljene tokom terapije anti-TNF lekovima, uključujući lek Remicade, mogu dovesti do slabijeg imunskog odgovora nego kod pacijenata koji ne primaju anti-TNF terapiju.

Vakcinacija živim vakcinama/ primena infektivnih agenasa u terapijske svrhe

Kod pacijenata koji primaju anti-TNF terapiju, malo podataka je dostupno u vezi sa odgovorom na vakcinaciju živim vakcinama ili na sekundarnu transmisiju infekcije živim vakcinama. Primena živih vakcina može dovesti do pojave kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje se istovremena primena živih vakcina sa lekom Remicade.

Izloženost leku in utero

Kod novorođenčadi koja su bila izložena infliksimabu in utero, prijavljen je smrtni ishod usled diseminovane Bacillus Calmette Guérin (BCG) infekcije nakon primene BCG vakcine nakon rođenja. Preporučuje se da se sačeka dvanaest meseci od rođenja do primene živih vakcina kod novorođenčadi i odojčadi koja su bila izložena infliksimabu in utero. Ako se serumske koncentracije infliksimaba kod novorođenčadi i odojčadi ne mogu detektovati ili je primena infliksimaba bila ograničena na prvo tromesečje trudnoće, može se razmotriti ranija primena žive vakcine ako postoji jasna klinička korist za svako novorođenče/odojče (videti odeljak 4.6).

Izloženost leku putem majčinog mleka

Ne preporučuje se primena žive vakcine kod novorođenčadi/odojčadi koja se hrani majčinim mlekom dok je majka na terapiji infliksimabom, osim ukoliko su koncentracije infliksimaba u serumu novorođenčadi/odojčadi toliki da se ne mogu detektovati (videti odeljak 4.6).

Terapijski infektivni agensi

Primena terapijskih infektivnih agenasa, poput primene živih atenuiranih bakterija u druge svrhe (npr. intravezikalne instilacije BCG vakcine za lečenje karcinoma mokraćne bešike) mogla bi dovesti do kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje se primena infektivnih agenasa u terapijske svrhe istovremeno sa lekom Remicade.

Autoimuni procesi

Relativna deficijencija TNF-alfa koja je rezultat anti-TNF terapije može pokrenuti autoimunski proces. Ukoliko se kod pacijenta posle lečenja lekom Remicade razviju simptomi koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ukoliko pacijent ima pozitivan nalaz antitela na DNK sa dvostrukim lancem, ne sme se nastaviti lečenje lekom Remicade (videti odeljak 4.8).

Neurološki događaji

Primena lekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, povezana je sa slučajevima nastanka novih ili pogoršanja postojećih kliničkih simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu, i demijelinizirajućih poremećaja perifernog nervnog sistema, uključujući Guillain-Bare-ov sindrom. Kod pacijenata sa već postojećim ili novonastalim demijelinizirajućim poremećajima, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike anti-TNF terapije pre početka lečenja lekom Remicade. Ukoliko se razviju ovi poremećaji, treba razmotriti prekid primene leka Remicade.

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

U kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF, primećen je veći broj slučajeva maligniteta, uključujući limfome, među pacijentima koji su primali TNF blokatore u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja leka Remicade u svim odobrenim indikacijama, incidenca limfoma kod pacijenata koji su primali lek Remicade bila je veća od očekivane kod opšte populacije, ali je pojava limfoma bila retka. U postmarketinškom periodu, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF. Postoji povećan rizik od pojave limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajno, visoko aktivno zapaljenjsko oboljenje, što otežava procenu rizika.

U eksplorativnoj kliničkoj studiji u kojoj se ocenjivala primena infliksimaba kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (engl. chronic obstructive pulmonary disease, COPD), prijavljeno je više slučajeva maligniteta kod pacijenata koji su primali infliksimab u poređenju sa kontrolnom grupom. Svi pacijenti su bili teški pušači. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od maligniteta jer su teški pušači, mogućnost lečenja lekom Remicade treba razmotriti uz oprez.

Na osnovu postojećih saznanja, rizik od razvoja limfoma ili drugih vrsta maligniteta kod pacijenata koji su primali TNF blokatore ne može se isključiti (videti odeljak 4.8). Treba biti oprezan kada se donosi odluka o terapiji TNF blokatorima kod pacijenata sa istorijom maligniteta ili kada se razmatra nastavak lečenja kod pacijenata kod kojih se razvila maligna bolest.

Takođe treba biti oprezan kod pacijenata sa psorijazom koji su primali ekstenzivnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo lečeni PUVA terapijom.

Maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod dece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su primali blokatore TNF-a (početak terapije u uzrastu ≤ 18 godina), uključujući lek Remicade, posle stavljanja tih lekova u promet. Otprilike u polovini slučajeva u pitanju su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju čitav spektar različitih maligniteta i uključuju retke malignitete koji su obično povezani sa imunosupresijom. Rizik od razvoja maligniteta kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti.

Nakon stavljanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su lečeni blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti, obično sa smrtnim ishodom. Skoro svi pacijenti su u terapiji primenjivali AZA ili 6- MP istovremeno sa ili neposredno pre primene TNF blokatora. Velika većina ovih slučajeva povezanih sa primenom leka Remicade dogodila se kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i većina ih je prijavljena među adolescentima ili mladim muškim osobama. Potencijalni rizik pri kombinaciji leka Remicade sa AZA ili 6-MP treba pažljivo razmotriti. Rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji primaju terapiju lekom Remicade ne može se isključiti (videti odeljak 4.8).

Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su prijavljeni kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a, uključujući lek Remicade (videti odeljak 4.8). Preporučuju se periodični pregledi kože, posebno kod pacijenata sa faktorima rizika za rak kože.

Populaciona retrospektivna kohortna studija, korišćenjem podataka iz nacionalnih zdravstvenih registara Švedske, pokazala je povećanu incidencu raka grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog artritisa koje su lečene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama koje nisu primale biološke lekove ili opštom

populacijom, uključujući i one starije od 60 godina. Treba nastaviti sa periodičnim praćenjem žena lečenih lekom Remicade, uključujući i one starije od 60 godina.

Sve pacijente sa ulceroznim kolitisom kod kojih postoji povećan rizik od displazije ili karcinoma debelog creva (npr. pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim skleroznim holangitisom), ili koji su ranije imali displaziju ili karcinom debelog creva, moraju se u redovnim intervalima pre početka lečenja i tokom čitavog trajanja bolesti kontrolisati da li imaju displaziju. Kontrolni pregledi moraju uključiti kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim preporukama. Trenutno dostupni podaci ne ukazuju na to da lečenje infliksimabom utiče na rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog creva.

Budući da kod pacijenata sa novodijagnostikovanom displazijom koji su lečeni lekom Remicade nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od razvoja karcinoma, lekari kliničari treba pažljivo da razmotre rizik i koristi nastavka lečenja za svakog pacijenta.

Srčana insuficijencija

Lek Remicade treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Pacijenti treba da budu pod strogim nadzorom, a primenu leka Remicade treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili se pogoršaju postojeći simptomi srčane insuficijencije (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Hematološke reakcije

Prijavljeni su slučajevi pancitopenije, leukopenije, neutropenije, i trombocitopenije kod pacijenata koji primaju blokatore TNF-a, uključujući lek Remicade. Svim pacijentima treba savetovati da odmah zatraže lekarsku pomoć ukoliko se jave znaci ili simptomi koji ukazuju na diskraziju krvi (npr. uporna povišena temperatura, pojava modrica, krvarenje, bledilo). Treba razmotriti prekid terapije lekom Remicade kod pacijenata sa potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima.

Ostalo

Postoji ograničeno iskustvo vezano za bezbednost primene leka Remicade kod pacijenata koji su imali hiruške intervencije, uključujući artroplastiku. Dugačko poluvreme eliminacije infliksimaba treba uzeti u obzir ukoliko se planira hiruška intervencija. Pacijenta kome je potrebna operacija dok prima lek Remicade treba intenzivno pratiti zbog mogućih infekcija i ako je potrebno preduzeti odgovarajuće mere.

Izostanak odgovora na terapiju Kronove bolesti može ukazivati na postojanje fiksne fibrozne strikture koja može da zahteva hiruršku intervenciju. Dostupni podaci ukazuju da infliksimab ne pogoršava i ne izaziva fibrozne strikture.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti

Učestalost teških infekcija kod pacijenata koji su primali lek Remicade, a koji imaju 65 godina i više, bila je veća nego među pacijentima mlađim od 65 godina. Pojedini slučajevi su bili sa smrtnim ishodom. Posebnu pažnju vezano za rizik od infekcije treba obratiti prilikom lečenja starijih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima, slučajevi infekcija prijavljeni su češće kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Vakcinacija

Pre početka terapije lekom Remicade preporučuje se da se pedijatrijski pacijenti, ukoliko je moguće, vakcinišu u skladu sa trenutnim smernicama o vakcinaciji. Pedijatrijski pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, osim živih vakcina (videti odeljke 4.5 i 4.6).

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

Kod dece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su lečeni blokatorima TNF-a (početak terapije ≤ 18 godina starosti), uključujući lek Remicade, posle stavljanja tih lekova u promet prijavljene su maligne bolesti, od kojih su neki slučajevi bili sa smrtnim ishodom. Približno polovina tih slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih malignih bolesti i uključuju retke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Kod dece i adolescenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti rizik od razvoja malignih bolesti.

Nakon stavljanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su lečeni blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti, obično sa smrtnim ishodom. Skoro svi pacijenti su u terapiji primenjivali AZA ili 6- MP istovremeno sa ili neposredno pre primene TNF blokatora. Velika većina ovih slučajeva povezanih sa primenom leka Remicade dogodila se kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i većina ih je prijavljena među adolescentima ili mladim muškim osobama. Potencijalni rizik pri kombinaciji leka Remicade sa AZA ili 6-MP treba pažljivo razmotriti. Rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji primaju terapiju lekom Remicade ne može se isključiti (videti odeljak 4.8).

Sadržaj natrijuma

Lek Remicade sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma”. Međutim, lek Remicade se rekonstituiše u 0,9%-tnom rastvoru natrijum-hlorida za infuziju. O tome treba voditi računa kod pacijenata na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma (videti odeljak 6.6).

Nisu vršena ispitivanja interakcija.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću, postoje indikacije da istovremena upotreba metotreksata i drugih imunomodulatora smanjuje stvaranje antitela protiv infliksimaba i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Međutim, rezultati nisu pouzdani zbog ograničenja u metodama koje se koriste za analize infliksimaba i antitela protiv infliksimaba u serumu.

Čini se da kortikosteriodi nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku infliksimaba.

Ne preporučuje se primena leka Remicade u kombinaciji sa drugim biološkim lekovima koji se koriste za lečenje istih stanja kao i lek Remicade, uključujući anakinru i abatacept (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se istovremena primena živih vakcina sa lekom Remicade. Takođe se ne preporučuje primena živih vakcina u periodu od 12 meseci nakon rođenja, kod novorođenčadi/odojčadi koja su in utero bila izložena infliksimabu. Ako se koncentracije infliksimaba u serumu kod novorođenčadi/odojčadi ne mogu detektovati ili je primena infliksimaba bila ograničena na prvo tromesečje trudnoće, može se razmotriti ranija primena žive vakcine ako postoji jasna klinička korist za svako novorođenče/odojče (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se primena žive vakcine kod dojene novorođenčadi/odojčadi dok je majka na terapiji infliksimabom, osim ukoliko su nivoi infliksimaba u serumu novorođenčadi/odojčadi toliki da se ne mogu detektovati (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Ne preporučuje se istovremena primena infektivnih agenasa u terapijske svrhe sa lekom Remicade (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajuću kontracepciju da bi sprečile trudnoću i moraju da nastave da je koriste najmanje 6 meseci posle poslednje doze leka Remicade.

Trudnoća

Umereni broj prospektivno prikupljenih slučajeva trudnoća izloženih infliksimabu koje su završene živim rađanjem sa poznatim ishodima, uključujući oko 1100 izloženih u toku prvog tromesečja, ne upućuje na povećanje stope malformacija kod novorođenčadi.

Na osnovu observacione studije iz severne Evrope, povećani rizik (OR, 95% CI; p-vrednost) za carski rez (1,50; 1,14-1,96; p=0,0032), prevremeni porođaj (1,48; 1,05-2,09; p=0,024), mala veličina ploda za gestacionu starost (2,79; 1,54-5,04; p=0,0007) i mala telesna masa novorođenčadi na rođenju (2,03; 1,41- 2,94; p=0,0002) uočena je kod žena izloženih infliksimabu tokom trudnoće (u kombinaciji sa imunomodulatorima/kortikosteroidima ili bez njih, 270 trudnoća) u poređenju sa ženama koje su bile izložene samo imunomodulatorima i/ili kortikosteroidima (6460 trudnoća). Potencijalni doprinos izloženosti infliksimabu i/ili težini osnovne bolesti u ovim ishodima ostaje nejasan.

Zbog toga što inhibira TNF-alfa primena infliksimaba tokom trudnoće može uticati na uobičajen imunski odgovor kod novorođenčadi. U studiji o razvojnoj toksičnosti koja je sprovedena na miševima primenom analognog antitela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost TNF-alfa kod miša, nije bilo indikacija o toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti ili teratogenosti (videti odeljak 5.3).

Raspoloživo kliničko iskustvo je ograničeno. Infliksimab treba upotrebljavati tokom trudnoće samo ako je izričito neophodan.

Infliksimab prolazi kroz placentu i utvrđeno je njegovo prisustvo u serumu novorođenčadi/odojčadi u periodu i do 12 meseci nakon rođenja. Novorođenčad/odojčad nakon in utero izlaganja infliksimabu mogu da budu pod povećanim rizikom od infekcije, uključujući ozbiljnu diseminovanu infekciju koja može da bude sa smrtnim ishodom. Primena živih vakcina (npr. BCG vakcine) novorođenčadi/odojčadi izloženoj in utero infliksimabu, ne preporučuje se u periodu od 12 meseci nakon rođenja (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ako se koncentracije infliksimaba u serumu kod novorođenčadi/odojčadi ne mogu detektovati ili je primena infliksimaba bila ograničena na prvo tromesečje trudnoće, može se razmotriti ranija primena žive vakcine ako postoji jasna klinička korist za svako novorođenče/odojče. Takođe su prijavljeni i slučajevi agranulocitoze (videti odeljak 4.8).

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju da je detektovan nizak nivo infliksimaba u majčinom mleku, u koncentracijama do 5% od koncentracije u serumu majke. Infliksimab je takođe detektovan u serumu novorđenčadi nakon izlaganja infliksimabu putem majčinog mleka. Dok se očekuje da će sistemska izloženost kod novorođenčeta koje se hrani majčinim mlekom biti mala, jer se infliksimab u velikoj meri razgrađuje u gastrointestinalnom traktu, ne preporučuje se primena živih vakcina kod novorođenčeta koje se hrani majčinim mlekom dok majka prima infliksimab, osim ukoliko su koncentracije infliksimaba u serumu novorođenčadi tolike da se ne mogu detektovati. Može se razmotriti primena infliksimaba tokom dojenja.

Plodnost

Ne postoji dovoljno pretkliničkih podataka da bi se doneli zaključci o uticaju infliksimaba na plodnost i opštu reproduktivnu funkciju (videti odeljak 5.3).

Lek Remicade može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Nakon primene leka Remicade može se javiti vrtoglavica (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Infekcije gornjeg dela respiratornog trakta su najčešće neželjene reakcije (engl. adverse drug reaction, ADR) zabeležene u kliničkim studijama i javljale su se kod 25,3% pacijenata na terapiji infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata iz kontrolne grupe. Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primenom TNF blokatora koje su zabeležene pri primeni leka Remicade, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i

tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju preosetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus eritematozus / sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje, hepatobilijarne poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, leukemiju, karcinom Merkelovih ćelija, melanom, malignitet u pedijatrijskoj populaciji, sarkoidozu/reakcije slične sarkoidozi, intestinalne ili perianalne apscese (kod Kronove bolesti), i ozbiljne neželjene reakcije vezane za primenu infuzije (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije na osnovu iskustva iz kliničkih studija kao i neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet od kojih su neke imale smrtni ishod. U okviru klasa sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema sledećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: veoma česta (≥ 1/10), česta (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremena (od ≥1/1000 do < 1/100), retka (od ≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata (ne mogu se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u redosledu opadajuče ozbiljnosti.

Tabela 1

Neželjene reakcije u kliničkim studijama i iz iskustva nakon stavljanja u promet

*uključujući goveđu tuberkulozu (diseminovana BCG infekcija), videti odeljak 4.4.

1U 12. mesecu kontrolisanog perioda za klinička ispitivanja kod odraslih za sve indikacije, medijana povećanja telesne mase je bila 3,50 kg za pacijenate koji su lečeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za pacijenate koji su primali placebo. Medijana povećanja telesne mase za indikacije za inflamatorne bolesti creva bila je 4,14 kg za pacijenate koji su lečeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za pacijenate koji su primali placebo, a medijana povećanja telesne mase za reumatološke indikacije bila je 3,40 kg za pacijenate koji su lečeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za pacijenate koji su primali placebo.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije vezane za infuziju

Neželjena reakcija vezana za infuziju je definisana u kliničkim studijama kao bilo koji neželjeni događaj koji se javi u toku primene infuzije ili 1 sat posle primene. U kliničkim studijama treće faze, kod 18% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 5% pacijenata koji su primali placebo, javile su se neželjene reakcije vezane za infuziju. Generalno, kod većeg broja pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom zabeležene su neželjene reakcije vezane za infuziju u poređenju sa pacijentima koji su primali infliksimab zajedno sa imunomodulatorima. Približno 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija vezanih za infuziju i svi pacijenti su se oporavili sa ili bez medicinskog lečenja. Među pacijentima koji su primali infliksimab, a kod kojih je zabeležena neželjena reakcija vezana za infuziju u indukcionom periodu, u trajanju od 6 nedelja, njih 27% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju u toku perioda održavanja, od 7. do 54. nedelje. Među pacijentima koji nisu imali neželjenu reakciju vezanu za infuziju u indukcionom periodu, 9% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju u toku perioda održavanja.

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (ASPIRE), prve 3 infuzije su primenjivane u toku 2 sata. Kod pacijenata koji nisu imali ozbiljne neželjene reakcije na infuziju trajanje primene narednih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40 minuta. U ovoj studiji, 66% pacijenata (686 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44% pacijenata (454 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 60 minuta ili manje. Među pacijentima koji su lečeni infliksimabom a koji su primili najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju, neželjene reakcije vezane za infuziju su se javile kod njih 15%, dok su se ozbiljne neželjene reakcije vezane za infuziju javile kod 0,4% pacijenata.

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa Kronovom bolešču (SONIC), reakcije vezane za infuziju javile su se kod 16,6% (27/163) pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom, kod 5% (9/179) pacijenata koji su primali infliksimab u kombinaciji sa AZA, i kod 5,6% (9/161) pacijenata koji su primali AZA kao monoterapiju. Jedna ozbiljna reakcija vezana za infuziju (<1%) javila se kod pacijenta na monoterapiji infliksimabom.

U iskustvu nakon stavljanja leka u promet, slučajevi reakcija sličnih anafilaktičkim, uključujući edem larinksa/farinksa i težak oblik bronhospazma, i konvulzije bili su povezani sa primenom leka Remicade (videti odeljak 4.4).

Takođe su prijavljeni slučajevi prolaznog gubitka vida u toku infuzije ili u intervalu od 2 sata nakon primene leka Remicade. Prijavljeni su slučajevi (neki sa smrtnim ishodom) ishemije/infarkta miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski blisko povezani sa infuzijom inflikismaba. Prijavljeni su takođe cerebrovaskularni događaji vremenski usko povezani sa infuzijom infliksimaba.

Reakcije na infuziju nakon ponovne primene leka Remicade

Klinička studija sprovedana kod pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom koncipirana je da se proceni efikasnost i bezbednost dugoročne terapije održavanja u odnosu na ponovnu terapiju indukcionim režimom lekom Remicade (maksimalno četiri infuzije na 0, 2, 6 i 14 nedelja) nakon pogoršanja bolesti. Pacijenti nisu primali istovremenu terapiju imunosupresivima. U grupi pacijenata koji su ponovo lečeni, 4% (8/219) pacijenata imalo je ozbiljne reakcije na infuziju u odnosu na < 1% (1/222) kod terapije održavanja. Većina ozbiljnih reakcija na infuziju javila se u toku druge infuzije u 2. nedelji. Interval između poslednje doze održavanja i prve doze ponovne indukcije bio je između 35-231 dana. Simptomi su uključivali ali nisu bili ograničeni na: dispneju, urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim slučajevima, terapija lekom Remicade je prekinuta i/ili je data druga terapija uz potpuni nestanak znakova i simptoma.

Reakcije kasne preosetljivosti

U kliničkim studijama, reakcije kasne preosetljivosti su povremene i javile su se nakon intervala bez primene leka Remicade kraćeg od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne preosetljivosti događale su se u ranoj fazi lečenja. Znaci i simptomi obuhvatali su mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom temperaturom i/ili osipom, dok se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja.

Nema dovoljno podataka o incidenci odloženih reakcija preosetljivosti nakon intervala bez primene leka Remicade dužeg od 1 godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od reakcija kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primenjuje (videti odeljak 4.4).

U jednogodišnjoj kliničkoj studiji u kojoj se ispitivala ponovljena primena infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija), incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.

Imunogenost

Kod pacijenata kod kojih su se razvila antitela na infliksimab postoji veća verovatnoća (približno 2-3 puta) da dobiju reakcije vezane za infuziju. Čini se da istovremena upotreba lekova za imunosupresiju smanjuje učestalost reakcija vezanih za infuziju.

U kliničkim studijama sa pojedinačnim i višestrukim dozama infliksimaba u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitela na infliksimab otkrivena su kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu terapiju, i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali preporučenu ponavljanu terapiju metotreksatom, kod 8% pacijenata su se razvila antitela na infliksimab. Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji su primali 5 mg/kg sa i bez metotreksata, antitela su se javila kod ukupno 15% pacijenata (antitela su se javila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26% pacijenata koji nisu primali metotreksat na početku). Kod pacijenata sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, antitela na infliksimab su se javila kod ukupno 3,3% pacijenata koji su primali imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji nisu primali imunosupresive. Učestalost pojave antitela je bila 2-3 puta veća kod pacijenata koji su primali terapiju u epizodama. Zbog metodoloških ograničenja, negativan rezultat ispitivanja nije isključivao prisustvo antitela na infliksimab. Kod pojedinih pacijenata kod kojih se razvio veliki titar antitela na infliksimab postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti leka. Kod pacijenata sa

psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju održavanja bez istovremene primene imunomodulatora, kod približno 28% njih su se razvila antitela na infliksimab (videti odeljak 4.4: "Reakcije na infuziju i preosetljivost").

Infekcije

Tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne, i druge oportunističke infekcije primećene su kod pacijenata koji su primali lek Remicade. Neke od tih infekcija su rezultirale smrtnim ishodom; najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama, 36% pacijenata koji su primali infliksimab bili su lečeni zbog infekcija u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali placebo.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca ozbiljnih infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata lečenih infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili većim (videti odeljak 4.4).

Nakon stavljanja leka u promet infekcije su bile najčešće spontano prijavljene ozbiljne neželjene reakcije. U pojedinim slučajevima su imale smrtni ishod. Gotovo 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu tuberkulozu (videti odeljak 4.4).

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

U kliničkim studijama sa infliksimabom u kojima je lečeno 5780 pacijenata, što predstavlja 5494 pacijent- godina, otkriveno je 5 slučajeva limfoma i 26 slučajeva nelimfomskih maligniteta, u poređenju sa 0 limfoma i 1 slučajem nelimfomskih maligniteta kod 1600 pacijenata koji su primali placebo, što predstavlja

941 pacijent-godinu.

U dugoročnom praćenju bezbednosne kliničke studije infliksimaba u trajanju do 5 godina, što predstavlja 6234 pacijent-godina (3210 pacijenata), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma i 38 slučajeva maligniteta, isključujući limfome.

Slučajevi maligniteta, uključujući limfome, takođe su bili prijavljivani u nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.4).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa umerenim do teškim COPD koji su bili aktivni ili bivši pušači, 157 odraslih pacijenata je primalo lek Remicade u dozama sličnim onim koje su primenjivane pacijentima sa reumatoidnim artritisom i pacijenata sa Kronovom bolešću. Kod devet od tih pacijenata se razvio malignitet, uključujući i limfom u jednom slučaju. Medijana trajanja praćenja iznosila je 0,8 godina (učestalost 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]. U kontrolnoj grupi od 77 pacijenata zabeležen je jedan slučaj maligniteta (medijana trajanja praćenja bila je 0,8 godina; učestalost 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]).

Većina maligniteta razvila se na plućima ili glavi i vratu.

Populaciona retrospektivna kohortna studija pokazala je povećanu incidencu raka grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog artritisa koje su lečene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama koje nisu primale biološke lekove ili opštom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina (videti odeljak 4.4).

Dodatno, slučajevi hepatospleničnog T-celularnog limfoma prijavljeni su nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata koji su primali lek Remicade, od kojih je najveći deo slučajeva bio kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, a većina su bili adolescenti ili mlađi odrasli muškarci (videti odeljak 4.4).

Srčana insuficijencija

U fazi II kliničke studije, koja je bila usmerena ka proceni leka Remicade u terapiji kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF), uočen je veći stepen smrtnosti zbog pogoršanja srčane

insuficijencije primećen kod pacijenata koji su primali lek Remicade, naročito onih koji su primali veće doze od 10 mg/kg (tj. dva puta veću od maksimalno odobrene doze). U ovoj studiji, 150 pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA Klasa III-IV (leva ventrikularna ejekciona frakcija ≤ 35%) primilo 3 infuzije leka Remicade u dozi od od 5 mg/kg, odnosno 10 mg/kg ili placebo tokom 6 nedelja. Posle 38 nedelja umrlo je 9 od 101 pacijenata lečenih lekom Remicade (dvoje koji su primali dozu od 5 mg/kg i sedmoro koji su primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49 pacijenata koji su primali placebo zabeležen samo jedan smrtni slučaj.

Posle stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi pogoršanja srčane insuficijencije sa ili bez utvrđenih precipitirajućih faktora, kod pacijenata lečenih lekom Remicade. Takođe, posle stavljanja leka u promet prijavljena je novonastala srčana insuficijencija, uključujući srčanu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih prethodno nije utvrđeno kardiovaskularno oboljenje. Neki od tih pacijenata su bili mlađi od 50 godina.

Hepatobilijarni događaji

U kliničkim studijama, primećeno je blago ili umereno povećanje ALT i AST kod pacijenata koji su primali lek Remicade bez progresije u teško oštećenje jetre. Primećene su povećane vrednosti ALT ≥ 5 iznad gornje granice normalne vrednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN) (videti Tabelu 2). Primećene su povećane vrednosti aminotransferaza (češće ALT nego AST) u većem procentu kod pacijenata koji su primali lek Remicade nego u kontrolnim grupama, kako pri primeni leka Remicade kao monoterapije, tako i pri primeni u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Poremećaji vrednosti aminotransferaza većinom su bili prolaznog karaktera; međutim, kod manjeg broja pacijenata povećane vrednosti tih enzima trajale su u dužem periodu. Generalno, pacijenti kod kojih je došlo do povećanja vrednosti ALT-a i AST-a bili su asimptomatični, a odstupanja bi se smanjila ili vratila na normalne vrednosti bilo u slučaju nastavka ili prekida terapije lekom Remicade ili u slučaju modifikacije istovremeno primenjenih lekova. Posle stavljanja leka u promet, kod pacijenata koji su primali lek Remicade prijavljeni su slučajevi žutice i hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao karakteristike autoimunog hepatitisa (videti odeljak 4.4).

Tabela 2

Udeo pacijenata sa povećanom ALT aktivnošću u kliničkim studijama

1 Placebo pacijenti su primali metotreksat, a infliksimab pacijenti su primali i infliksimab i metotreksat.

2 Placebo pacijenti u 2 studije faze III za Kronovu bolest, ACCENT I i ACCENT II, primili su inicijalnu dozu od 5 mg/kg infliksimaba na početku studije, a zatim placebo u fazi održavanja. Pacijenti koji su randomizovani u grupu koja je u fazi održavanja primala placebo a kasnije su prešli na infliksimab uključeni su u infliksimab grupu u ALT analizi. U fazi IIIb studije za Kronovu bolest, SONIC, placebo pacijenti primali su AZA 2,5 mg/kg/dan kao aktivnu kontrolu pored placebo infliksimab infuzija.

3 Broj pacijenata testiranih na ALT.

4 Medijana trajanja praćenja je zasnovana na pacijentima koji su primali terapiju.

Antinuklearna antitela (ANA) / Anti-dvolančana DNK (engl. double-stranded DNA, dsDNK) antitela Približno polovina pacijenata koji su primali infliksimab u kliničkim studijama i koji su na početku studije bili negativni na ANA postali su pozitivni na ANA tokom studije, u poređenju sa oko jednom petinom pacijenata koji su primali placebo. Pojava anti-dsDNK antitela utvrđena je kod oko 17% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Na poslednjoj evaluaciji, 57% pacijenata koji su primali infliksimab ostalo je pozitivno na anti-dsDNK. Međutim, incidenca prijavljivanja lupusa i sindroma nalik na lupus i dalje je povremena (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pacijenti sa juvenilnim reumatoidnim artritisom

Lek Remicade je proučavan u kliničkoj studiji kod 120 pacijenata (uzrast: 4-17 godina) sa aktivnim juvenilnim reumatoidnim artritisom koji nisu reagovali na terapiju metotreksatom. Pacijenti su kao uvodnu terapiju primili 3 doze infliksimaba u dozi od 3 mg/kg (u 0., 2. i 6. nedelji) ili 6 mg/kg (u 14., 16. i 20. nedelji), a posle toga terapiju održavanja svakih 8 nedelja, u kombinaciji sa metotreksatom.

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju javile su se kod 35% pacijenata sa juvenilnim reumatoidnim artritisom koji su primali 3 mg/kg u poređenju sa 17,5% pacijenata koji su primali 6 mg/kg. U grupi koja je primala 3 mg/kg leka Remicade, 4 od 60 pacijenata imalo je ozbiljnu reakciju na infuziju dok je kod 3 pacijenta prijavljena moguća anafilaktička reakcija (od kojih su 2 imala ozbiljne reakcije na infuziju). U grupi koja je primala 6 mg/kg, 2 od 57 pacijenata imalo je ozbiljnu reakciju na infuziju, od kojih je jedan pacijent imao moguću anafilaktičku reakciju (videti odeljak 4.4).

Imunogenost

Antitela na infliksimab razvila su se kod 38% pacijenata koji su primali 3 mg/kg u poređenju sa 12% pacijenata koji su primali 6 mg/kg. Titri antitela bili su znatno veći u grupi koja je primala dozu od 3 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala dozu od 6 mg/kg.

Infekcije

Infekcije su se javile kod 68% (41/60) dece koja su primala 3 mg/kg u toku 52 nedelje, kod 65% (37/57) dece koja su primala 6 mg/kg infliksimaba u toku 38 nedelja i 47% (28/60) dece koja su primala placebo u toku 14 nedelja (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijski pacijenti sa Kronovom bolešću

Sledeće neželjene reakcije prijavljene su češće kod pedijatrijskih pacijenata sa Kronovom bolešću uključenih u REACH studiju (videti odeljak 5.1) nego kod odraslih pacijenata sa Kronovom bolešću: anemija (10,7%), krv u stolici (9,7%), leukopenija (8,7%), naleti crvenila sa osećajem vrućine (8,7%), virusne infekcije (7,8%), neutropenija (6,8%), bakterijske infekcije (5,8%) i alergijske reakcije respiratornog trakta (5,8%). Osim toga, prijavljeni su i prelomi kostiju (6,8%), ali nije utvrđena uzročna povezanost. Ostale posebne napomene navedene su u tekstu koji sledi.

Reakcije vezane za infuziju

U kliničkom ispitivanju REACH, ukupno je 17,5% randomizovanih pacijenata imalo jednu ili više reakcija na infuziju. Nije bilo ozbiljnih reakcija na infuziju, a 2 ispitanika u kliničkom istraživanju REACH imala su anafilaktičke reakcije koje nisu bile ozbiljne.

Imunogenost

Antitela na infliksimab su utvrđena kod 3 (2,9%) pedijatrijska pacijenta.

Infekcije

U REACH studiji, infekcije su prijavljene kod 56,3% randomizovanih ispitanika koji su primali infliksimab. Infekcije su češće prijavljivane kod ispitanika koji su primali infuzije na svakih 8 nedelja (73,6%) za razliku od grupe koja je primala infuzije na svakih 12 nedelja (38,0%), pri čemu su ozbiljne infekcije prijavljene kod 3 ispitanika koji su primali infuziju na svakih 8 nedelja i 4 ispitanika koji su primali infuziju na svakih 12 nedelja u grupi koja je primala terapiju održavanja. Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta i faringitis, a najčešće prijavljena ozbiljna infekcija bila je apsces. Prijavljena su tri slučaja pneumonije (1 ozbiljan) i 2 slučaja herpes zostera (oba nisu ozbiljna).

Pedijatrijski pacijenti sa ulceroznim kolitisom

Sveukupno, neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata sa ulceroznim kolitisom u C0168T72 studiji i kod odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom u ACT1 i ACT2 studijama su uglavnom bile konzistentne. U C0168T72 studiji, najčešće neželjene reakcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, abdominalni bol, povišena telesna temperatura i glavobolja. Najčešći neželjeni događaj je bio pogoršanje ulceroznog kolitisa, čija je incidenca bila veća kod pacijenata koji su primali infuzije na svakih 12 nedelja, u poređenju sa pacijentima koji su primali infuzije na svakih 8 nedelja.

Reakcije vezane za infuziju

Sveukupno, 8 (13,3%) od 60 pacijenata na terapiji su imali jednu ili više neželjenih reakcija na infuziju, sa 4 (18,2%) od 22 pacijenta koji su primali terapiju održavanja na svakih 8 nedelja, i 3 (13,0%) od 23 pacijenta koji su primali terapiju održavanja na svakih 12 nedelja. Nisu prijavljene ozbiljne neželjene reakcije na infuziju. Sve neželjene reakcije na infuziju su bile blagog do umerenog intenziteta.

Imunogenost

Antitela na infliksimab su do kraja 54. nedelje otkrivena kod 4 (7,7%) pacijenta. Infekcije

Infekcije su prijavljene kod 31 (51,7%) od 60 pacijenata na terapiji u C0168T72 studiji, i 22 (36,7%) pacijenta su zahtevali oralnu ili parenteralnu antibiotsku terapiju. Udeo pacijenata sa infekcijama u C0168T72 studiji bio je sličan udelu pedijatrijskih pacijenata sa Kronovom bolešću, koji su imali infekcije, u REACH studiji, ali veći nego udo odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom, koji su imali infekcije u ACT1 i ACT2 studijama. Ukupna incidenca infekcija u C0168T72 studiji bila je 13/22 (59%), odnosno 14/23 (60,9%) u grupama koje su primale terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedelja.

Infekcija gornjeg respiratornog trakta (7/60 [12%]) i faringitis (5/60 [8%]) su bile najčešće prijavljivane infekcije respiratornog sistema. Ozbiljne infekcije su bile prijavljene kod 12% (7/60) pacijenata na terapiji.

U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta od 12 do 17 godina nego u grupi uzrasta od 6 do 11 godina (45/60 [75,0%]) prema 15/60 [25,0%]). Iako je broj pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše mali da bi se doneo konačan zaključak u vezi uticaja uzrasta na bezbednosne događaje, udeo pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima i prekidom terapije usled neželjenih događaja je bio veći u grupi mlađeg, nego u grupi starijeg uzrasta. Iako je udeo pacijenata sa infekcijama bio takođe veći u grupi mlađeg uzrasta, udeo pacijenata sa ozbiljnim infekcijama je bio sličan u obe grupe. Ukupni udeo neželjenih događaja i reakcija na infuziju je bio sličan između grupa pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina i uzrasta od 12 do 17 godina.

Postmarketinško iskustvo

Ozbiljne neželjene reakcije infliksimaba kod pedijatrijskih pacijenata spontano prijavljene nakon stavljanja leka u promet uključivale su maligne bolesti, među kojima i hepatosplenični limfom T-ćelija, prolazne poremećaje vrednosti enzima jetre, sindrome slične lupusu i pozitivan nalaz auto-antitela (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Stariji pacijenti

U kliničkim studijama za reumatoidni artritis, učestalost ozbiljnih infekcija u grupi pacijenata koja je primala infliksimab u kombinaciji sa metotreksatom bila je veća kod pacijenata od 65 ili više godina (11,3%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,6%). Kod pacijenata koji su primali samo metotreksat, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 5,2% kod pacijenata od 65 ili više godina u poređenju sa 2,7% kod pacijenata mlađih od 65 godina (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije bilo prijavljenih slučajeva predoziranja. Primena jednokratnih doza do 20 mg/kg nije izazvala toksične efekte.