Metoject® 50mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Metoject je indikovan za terapiju:

• aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata,

• poliartritičnog oblika teškog aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kada je neadekvatan odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL),

• teške uporne onesposobljavajuće psorijaze, koja ne reaguje adekvatno na druge oblike terapije, kao što su fototerapija, PUVA i terapija retinoidima, i teškog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata,

• blage do umerene Kronove bolesti bilo samostalno ili u kombinaciji sa kortikosteroidima kod odraslih pacijenata rezistentnih ili intolerantnih na tiopurine.

Važno upozorenje o doziranju leka Metoject (metotreksat)

Prilikom lečenja reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaze i psorijatičnog artritisa i Kronove bolesti, lek Metoject (metotreksat) se sme primenjivati samo jednom nedeljno. Greške u doziranju prilikom primene leka Metoject (metotreksat) mogu dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući smrt. Molimo pažljivo pročitajte ovaj odeljak Sažetka karakteristika leka.

Metotreksat smeju da propisuju samo lekari sa iskustvom u lečenju metotreksatom, koji u potpunosti razumeju rizike terapije metotreksatom. Primena leka bi rutinski trebalo da se obavlja od strane zdravstvenih radnika. Ako klinička situacija dozvoljava, ordinirajući lekar može, u odabranim slučajevima, pacijentu da poveri samostalnu primenu supkutane injekcije. Pacijent mora da bude edukovan i obučen kako ispravno da primeni injekciju kod samostalne primene metotreksata. Prvu injekciju metotreksata treba primeniti pod direktnim medicinskim nadzorom. Metotreksat se injektuje supkutano jednom nedeljno. Mora se izričito naglasiti pacijentu da se lek Metoject primenjuje jednom nedeljno. Preporuka je da se odredi određeni dan u nedelji koji će biti „dan za injekciju”.

Eliminacija metotreksata je smanjena kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (ascites, pleuralni izlivi). Takvi pacijenti zahtevaju posebno pažljivo praćenje toksičnosti, i zahtevaju smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, prekid primene metotreksata (videti odeljke 5.2 i 4.4).

Doziranje

Doziranje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom:

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano. U zavisnosti od individualne aktivnosti oboljenja i podnošljivosti od strane pacijenta, početna doza se može postepeno povećavati za 2,5 mg nedeljno. Po pravilu, ne treba prekoračiti nedeljnu dozu od 25 mg. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno su povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, naročito supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju se može očekivati posle približno 4 – 8 nedelja. Nakon postizanja željenih terapijskih rezultata, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efikasne doze održavanja.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina sa poliartritičnim oblikom juvenilnog idiopatskog artritisa:

Preporučena doza je 10 – 15 mg/m² telesne površine (engl. body surface area, BSA) jednom nedeljno, primenjena supkutano. U slučaju nedovoljne efikasnosti, nedeljna doza se može povećati do najviše 20 mg/m² BSA jednom nedeljno. Međutim, u slučaju povećanja doze, preporučuje se povećana učestalost nadzora.

Pacijente sa juvenilnim idiopatskim artritisom uvek treba uputiti lekaru reumatologije specijalizovanom za lečenje dece/adolescenata.

Ne preporučuje se upotreba metotreksata kod dece mlađe od 3 godine, jer nema dovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti primene leka u ovoj populaciji (videti odeljak 4.4).

Doziranje kod pacijenata sa psorijazom vulgaris i psorijatičnim artritisom:

Preporučuje se primena test-doze od 5 – 10 mg parenteralno, jednu nedelju pre terapije, kako bi se otkrila neželjena idiosinkratska reakcija. Preporučena početna doza metotreksata je 7,5 mg jednom nedeljno, primenjena supkutano. Dozu treba postepeno povećavati, ali ona, po pravilu, ne treba da prevazilazi nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, naročito supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju načelno treba očekivati posle 2 – 6 nedelja. Po postizanju željenog terapijskog rezultata, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efikasne doze održavanja.

Doziranje kod pacijenata sa Kronovom bolešću:

• Inicijalna terapija:

  25 mg/nedeljno primenjeno supkutano.

  Odgovor na terapiju se može očekivati posle otprilike 8 do 12 nedelja.

• Terapija održavanja:

15 mg/nedeljno primenjeno supkutano.

Usled nedovoljno iskustava upotrebe leka Metoject kod pedijatrijske populacije ovaj lek se ne može preporučiti za terapiju Kronove bolesti kod ove populacije.

Maksimalna nedeljna doza

Dozu treba povećati po potrebi, ali po pravilu ne bi trebalo da prelazi maksimalnu preporučenu nedeljnu dozu od 25 mg. U nekoliko izuzetnih slučajeva veća doza može biti klinički opravdana, ali ne bi trebalo da prelazi maksimalnu nedeljnu dozu od 30 mg metotreksata, jer će se toksičnost značajno povećati.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Metotreksat treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dozu treba prilagoditi na sledeći način:

Klirens kreatinina (mL/min) Doza

≥ 60 100%

30 – 59 50%

< 30 lek Metoject se ne sme primenjivati Videti odeljak 4.3.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Metotreksat, ako ga uopšte treba davati pacijentima sa značajnim prisutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, treba primenjivati sa velikim oprezom, naročito ako je poremećaj funkcije jetre izazvan alkoholom. Ukoliko koncentracija bilirubina iznosi > 5 mg/dL (85,5 mikromol/L), metotreksat je kontraindikovan.

Za listu svih kontraindikacija, videti odeljak 4.3. Primena kod starijih pacijenata:

Kod starijih pacijenata treba razmotriti mogućnost smanjenja doze, zbog smanjene funkcije jetre i bubrega,

kao i smanjenih rezervi folata koje se javljaju u starijoj starosnoj grupi.

Primena kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (pleuralni izlivi, ascites):

S obzirom na to da se poluvreme eliminacije metotreksata može produžiti do 4 puta u odnosu na normalnu vrednost kod pacijenata sa trećim distribucionim prostorom, može biti potrebno smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, prekid primene metotreksata (videti odeljke 5.2 i 4.4).

Način primene

Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu.

Lek Metoject se primenjuje supkutanim putem. Za uputstvo za supkutanu primenu videti odeljak 6.6. O ukupnom trajanju terapije odlučuje lekar.

Napomena:

Ukoliko se sa oralne primene prelazi na parenteralnu primenu leka, može biti neophodno smanjenje doze, usled promenljive bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primene.

Shodno važećim smernicama, može se uzeti u razmatranje nadoknađivanje folne kiseline.

Lek Metoject je kontraindikovan u slučaju:

• preosetljivosti na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• teškog oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 4.2),

• zloupotrebe alkohola,

• teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min, videti odeljke 4.2 i 4.4),

• postojećih krvnih diskrazija, kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija,

• ozbiljnih, akutnih ili hroničnih infekcija, kao što su tuberkuloza, HIV ili ostali sindromi imunodeficijencije,

• ulceracija u usnoj duplji i poznate aktivne gastrointestinalne ulkusne bolesti,

• trudnoće i dojenja (videti odeljak 4.6),

• istovremene vakcinacije živim vakcinama.

Pacijentima treba jasno naglasiti da terapiju treba primenjivati jednom nedeljno, a ne svakog dana.

Pacijente na terapiji metotreksatom treba odgovarajuće kontrolisati, kako bi se znaci mogućih toksičnih efekata ili neželjena dejstva otkrili i procenili sa minimalnim odlaganjem. Stoga terapija metotreksatom treba da bude primenjena samo od strane, ili pod nadzorom, lekara čije znanje i iskustvo uključuje terapiju

antimetabolitima. Zbog mogućnosti teških ili potencijalno toksičnih reakcija sa smrtnim ishodom, lekar bi trebalo da detaljno informiše pacijenta o mogućim rizicima i preporučenim merama bezbednosti.

Preporučeni pregledi i mere bezbednosti

Pre početka ili pre ponovnog uspostavljanja terapije metotreksatom posle perioda mirovanja

Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita, enzimi jetre, bilirubin, albumin u serumu, rendgenski pregled grudnog koša i testovi bubrežne funkcije. Ako je klinički indikovano, isključiti tuberkulozu i hepatitis.

Za vreme terapije (najmanje jednom mesečno za vreme prvih šest meseci i potom svaka tri meseca)

Trebalo bi razmotriti mogućnost povećanja učestalosti nadzora pri povećanju doze.

1. Pregled usta i grla zbog promena na sluzokoži.

2. Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita. Supresija hematopoeze izazvana metotreksatom može nastati naglo i pri prividno bezbednim dozama. Bilo kakvo značajno smanjenje broja leukocita ili trombocita zahteva momentalno obustavljanje leka i primenu odgovarajuće suportivne terapije. Pacijente treba savetovati da prijave sve znake i simptome koji ukazuju na postojanje infekcije. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju hematotoksične lekove (npr. leflunomid) treba pojačano kontrolisati krvnu sliku i trombocite.

3. Testovi funkcije jetre: Terapiju ne treba započinjati ili treba prekinuti ako su prisutna trajna ili značajna odstupanja u vrednostima testova funkcije jetre, drugim neinvazivnim ispitivanjima fibroze jetre ili biopsiji jetre.

   Privremeni porast vrednosti transaminaza do dva ili tri puta iznad gornje granice prijavljen je kod pacijenata sa učestalošću od 13 do 20%. Trajno povećanje vrednosti enzima jetre i/ili smanjene koncentracije albumina u serumu, mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnost. U slučaju trajno povećanih vrednosti enzima jetre treba razmotriti mogućnost smanjivanja doze ili obustava terapije.

   Histološke promene, fibroza i ređe ciroza jetre, mogu se pojaviti bez prethodno izmenjenih vrednosti testova funkcije jetre. Postoje slučajevi ciroze kada su vrednosti transaminaza normalne. Stoga treba razmotriti neinvazivne dijagnostičke metode za praćenje stanja jetre uz testove fukcije jetre. Biopsiju jetre treba razmotriti na individualnoj osnovi uzimajući u obrzir komorbiditete pacijenta, anamnezu i rizike povezane sa biopsijom. Faktori rizika za hepatotoksičnost uključuju prethodnu prekomernu konzumaciju alkohola, trajno povećanje vrednosti enzima jetre, bolesti jetre u anamnezi, nasledne bolesti jetre u porodici, dijabetes melitus, gojaznost i ranija izloženost hepatotoksičnim lekovima ili drugim hemikalijama, kao i produženo lečenje metotreksatom.

   Tokom terapije metotreksatom ne smeju se davati drugi hepatotoksični lekovi osim ako je to zaista neophodno. Potrebno je izbegavati konzumiranje alkohola (videti odeljak 4.3 i 4.5). Kod pacijenata koji istovremeno koriste druge hepatotoksične lekove treba pažljivo kontrolisati enzime jetre.

   Potreban je povećan oprez kod pacijenata s dijabetesom melitusom zavisnim od insulina, jer se tokom terapije metotreksatom u izolovanim slučajevim razvila ciroza jetre bez ikakvog povećanja transaminaza.

4. Bubrežnu funkciju treba kontrolisati testovima bubrežne funkcije i analizom urina (videti odeljke 4.2 i 4.3).

   S obzirom na to da se metotreksat eliminiše uglavnom preko bubrega, u slučaju oštećenja bubrežne funkcije, treba očekivati povećane koncentracije u serumu, koje mogu da imaju za rezultat teška neželjena dejstva.

   U slučajevima kada bubrežna funkcija može biti kompromitovana (npr. kod starijih pacijenata), treba češće sprovoditi kontrole. To se naročito odnosi na situaciju kada se istovremeno primenjuju lekovi koji utiču na eliminaciju metotreksata, izazivaju oštećenje bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi)

   ili koji potencijalno mogu dovesti do poremećaja produkcije krvnih ćelija. Dehidratacija takođe može pojačati toksičnost metotreksata.

5. Provera respiratornog sistema: Neophodan je oprez u cilju otkrivanja simptoma poremećaja plućne funkcije i, ako je potrebno, testiranje funkcije pluća. Svaka afekcija pluća zahteva brzu dijagnostiku i prekid primene metotreksata. Plućni simptomi (naročito suvi, neproduktivni kašalj) ili nespecifični pneumonitis koji se javljuju za vreme terapije metotreksatom mogu biti indikativni za potencijalno opasne lezije i zahtevaju prekid terapije i detaljna ispitivanja. Može se javiti akutni ili hronični intersticijalni pneumonitis, često udružen sa eozinofilijom, a prijavljeni su i smrtni slučajevi. Iako klinički varijabilni, tipični simptomi oboljenja pluća izazvanog metotreksatom su groznica, kašalj, dispneja, hipoksemija uz prisustvo infiltrata na rendgenskom snimku grudnog koša i stoga se mora isključiti infekcija. Plućna afekcija zahteva brzu dijagnostiku i prekid terapije metotreksatom. Ova lezija se može javiti pri svim dozama metotreksata.

   Pored toga, pri primeni metotreksata kod reumatoloških i srodnih indikacija prijavljeni su slučajevi plućne alveolarne hemoragije. Ovaj događaj takođe može biti povezan sa vaskulitisom i drugim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju, potrebno je razmotriti hitna ispitivanja radi potvrđivanja dijagnoze.

6. Metotreksat može, zbog svojih uticaja na imunski sistem, poremetiti odgovor na vakcinaciju i uticati na rezultate imunoloških testova. Posebna pažnja je potrebna u prisustvu inaktivnih, hroničnih infekcija (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C), zbog njihove moguće aktivacije. Ne treba sprovoditi vakcinaciju živim vakcinama u toku terapije metotreksatom.

Mogu se javiti maligni limfomi kod pacijenata koji primaju male doze metotreksata, i tada se terapija mora obustaviti. Izostanak znakova spontane regresije limfoma zahteva započinjanje citotoksične terapije.

U retkim slučajevima prijavljena je akutna megaloblastna pancitopenija kod istovremene upotrebe sa antagonistima folata kao što je trimetoprim/sulfametoksazol.

Dermatitis indukovan radijacijom i opekotine od sunca se mogu ponovno javiti u toku terapije metotreksatom (recall reakcija). Egzacerbacija psorijatičnih lezija se može javiti kod izlaganja UV-radijaciji i istovremene upotrebe metotreksata.

Eliminacija metotreksata je smanjena kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (ascites, pleuralna efuzija). Kod takvih pacijenata neophodan je posebno pažljiv nadzor u pogledu toksičnosti, i potrebno je smanjiti dozu, ili, u nekim slučajevima, prekinuti primenu metotreksata. Pleuralne efuzije i ascitese treba drenirati pre početka terapije metotreksatom (videti odeljak 5.2).

Dijareja i ulcerozni stomatitis se mogu javiti kao toksični efekti i zahtevaju prekid terapije, u suprotnom može se javiti hemoragični enteritis i može nastupiti smrt usled intestinalne perforacije.

Vitaminski preparati i ostali proizvodi koji sadrže folnu kiselinu, folinsku kiselinu ili njihove derivate mogu da smanje efikasnost metotreksata.

U terapiji psorijaze, upotrebu metotreksata treba ograničiti za indikaciju teškog oblika uporne onesposobljavajuće psorijaze, koji ne reaguje odgovarajuće na ostale oblike terapije, ali samo kada se dijagnoza uspostavi pomoću biopsije i/ili konsultacije sa dermatologom.

Encefalopatija/leukoencefalopatija su prijavljene kod onkoloških pacijenata koji primaju terapiju metotreksatom, i ne može se isključiti mogućnost za pojavu ovih neželjenih dejstava u terapiji metotreksatom kod neonkoloških indikacija.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata na koji su na terapiji metotreksatom, zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), većinom u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. PML može imati smrtni

ishod i potrebno ga je uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih pacijenata sa novonastalim ili pogoršanim neurološkim simptomima.

Plodnost i reprodukcija

Plodnost

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i kratko vreme nakon prestanka terapije, i da uzrokuje smanjenu plodnost, tako što utiče na spermatogenezu i oogenezu za vreme njegove primene - efekti koji se izgleda povlače nakon prekida terapije.

Teratogenost - Reproduktivni rizik

Metotreksat izaziva embriotoksičnost, abortus i oštećenje fetusa kod ljudi. Zbog toga je sa pacijentkinjama u reproduktivnom periodu potrebno razgovarati o mogućim rizicima od uticaja leka na reprodukciju, kao i da može doći do pobačaja i kongenitalnih malformacija (videti odeljak 4.6). Pre početka primene leka Metoject mora biti potvrđeno odsustvo trudnoće. Ukoliko se leče žene u reproduktivnom periodu, efikasna kontracepcija se mora primenjivati tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon toga.

Za savete u vezi kontracepcije kod muškaraca videti odeljak 4.6. Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se upotreba metotreksata kod dece mleđe od 3 godine, jer nema dovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti primene leka u ovoj populaciji (videti odeljak 4.2).

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Azot oksid

Upotreba azot oksida pojačava dejstvo metotreksata na metabolizam folata, što dovodi do povećane toksičnosti kao što su teška nepredvidljiva mijelosupresija i stomatitis. Iako se ovo dejstvo može smanjiti primenom kalcijum-folinata, treba izbegavati istovremenu upotrebu azot oksida i metotreksata.

Alkohol, hepatotoksični lekovi, hematotoksični lekovi

Verovatnoća da metotreksat ima hepatotoksično dejstvo povećana je pri redovnom unosu alkohola i pri istovremenoj primeni hepatotoksičnih lekova (videti odeljak 4.4). Pacijente koji istovremeno dobijaju druge hepatotoksične lekove (npr. leflunomid) treba posebno pažljivo nadzirati. Isto bi trebalo uzeti u obzir prilikom istovremene primene hematotoksičnih lekova (npr. leflunomid, azatioprin, retinoidi, sulfasalazin). Incidenca pancitopenije i hepatotoksičnosti može da se poveća kada se leflunomid kombinuje sa metotreksatom.

Kombinovana terapija metotreksatom i retinoidima kao što su acitretin ili etretinat dovodi do povećanja rizika od hepatotoksičnosti.

Oralni antibiotici

Oralni antibiotici, kao što su tetraciklini, hloramfenikol i neresorbujući antibiotici širokog spektra, mogu uticati na enterohepatičnu cirkulaciju, tako što inhibišu crevnu floru ili suprimiraju bakterijski metabolizam.

Antibiotici

Antibiotici, kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi, ciprofloksacin i cefalotin, mogu, u individualnim slučajevima, smanjiti bubrežni klirens metotreksata, tako da može da se javi povećana koncentracija metotreksata u serumu sa istovremenom hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću.

Lekovi sa visokim koeficijentom vezivanja za proteine plazme

Metotreksat se vezuje za proteine plazme i drugi lekovi koji se vezuju za proteine plazme mogu istisnuti metotreksat sa mesta vezivanja, npr. salicilati, hipoglikemici, diuretici, sulfonamidi, difenilhidantoini,

tetraciklini, hloramfenikol i para-aminobenzoeva kiselina i kiseli antiinflamatorni agensi, što može dovesti do povećane toksičnosti kada se primenjuju istovremeno.

Probenecid, slabe organske kiseline, pirazoli i nesteroidni antiinflamatorni lekovi

Probenecid, slabe organske kiseline, kao što su diuretici Henleove petlje i pirazoli (fenilbutazon) mogu smanjiti eliminaciju metotreksata, pri čemu povećane koncentracije u serumu mogu dovesti do povećane hematotoksičnosti. Postoji takođe mogućnost povećane toksičnosti kada se kombinuju male doze metotreksata i nesteroidnih antiinflamatornih lekova ili salicilata.

Lekovi sa neželjenim uticajem na koštanu srž

U slučaju primene lekova koji mogu imati neželjen uticaj na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim- sulfametoksazol, hloramfenikol, pirimetamin), treba obratiti pažnju na mogućnost poremećaja hematopoeze.

Lekovi koji uzrokuju deficit folata

Istovremena primena lekova koji dovode do deficita folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol) mogu da dovedu do povećane toksičnosti metotreksata. Zbog toga je poseban oprez potreban kod već prisutnog deficita folata.

Lekovi koji sadrže folnu kiselinu ili folinsku kiselinu

Vitaminski preparati i ostali lekovi koji sadrže folnu kiselinu, folinsku kiselinu ili njihove derivate mogu da smanje efikasnost metotreksata.

Drugi antireumatici

Povećanje toksičnih uticaja metotreksata se generalno ne očekuje kada se lek Metoject istovremeno primenjuje sa drugim antireumaticima (npr. preparati zlata, penicilamin, hidroksihlorohin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin).

Sulfasalazin

Kombinacija metotreksata i sulfasalazina može izazvati povećanje efikasnosti metotreksata, sa posledičnim porastom neželjenih dejstava koji nastaju usled inhibicije sinteze folne kiseline sulfasalazinom. Ova neželjena dejstva su primećena u retkim pojedinačnim slučajevima u nekoliko kliničkih ispitivanja.

Merkaptopurin

Metotreksat dovodi do povećanja koncentracije merkaptopurina u plazmi. Zbog toga kod kombinacije metotreksata i merkaptopurina može biti potrebno podešavanje doziranja.

Inhibitori protonske pumpe

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe, kao što je omeprazol ili pantoprazol, može dovesti do interakcija: istovremena primena metotreksata i omeprazola dovodila je do odložene bubrežne eliminacije metotreksata. U kombinaciji sa pantoprazolom, u jednom slučaju je primećena inhibicija bubrežne eliminacije metabolita 7-hidroksimetotreksata, sa posledičnom mialgijom i drhtavicom.

Teofilin

Metotreksat može da dovede do smanjenja klirensa teofilina; treba pratiti koncentracije teofilina kada se primenjuje zajedno sa metotreksatom.

Napici koji sadrže kofein ili teofilin

Za vreme terapije metotreksatom treba izbegavati prekomerno konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, osvežavajući napici sa kofeinom, crni čaj).

Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod žena

Žene ne smeju zatrudneti tokom terapije metotreksatom, a efikasna kontracepcija se mora koristiti tokom terapije metotreksatom i šest meseci nakon toga (videti odeljak 4.4). Pre početka terapije metotreksatom,

žene u reproduktivnom periodu se moraju obavestiti o riziku od kongenitalnih malformacija povezanih sa upotrebom metotreksata, i mora se sa sigurnošću isključiti svaka mogućnost postojanja trudnoće korišćenjem određenih mera, npr. test trudnoće. Testove trudnoće treba ponavljati tokom lečenja u skladu sa kliničkom potrebom (npr. nakon bilo kakvog prekida kontracepcije). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju se savetovati u vezi sa prevencijom i planiranjem trudnoće.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li je metotreksat prisutan u spermi. U studijama na životinjama pokazano je da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnog dejstva na spermatozoide ne može u potpunosti isključiti. Ograničeni klinički podaci ne ukazuju na povećan rizik od malformacija ili spontanog pobačaja nakon izloženosti oca malim dozama metotreksata (manje od 30 mg/nedeljno). Nema dovoljno podataka za procenu rizika od malformacija ili spontanog pobačaja nakon izloženosti oca većim dozama metotreksata.

Kao mere predostrožnosti, seksualno aktivnim muškim pacijentima ili njihovim partnerkama se preporučuje da koriste pouzdanu kontracepciju tokom lečenja muškog pacijenta i najmanje 3 meseca nakon prestanka terapije metotreksatom. Muškarci ne bi smeli donirati spermu tokom terapije i 3 meseca nakon prestanka primene metotreksata.

Trudnoća

Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće u neonkološkim indikacijama (videti odeljak 4.3). Ukoliko tokom terapije metotreksatom ili tokom 6 meseci nakon terapije ipak dođe do trudnoće, potrebno je dati medicinski savet o riziku od štetnih uticaja na dete povezanih sa terapijom i obaviti ultrazvučna ispitivanja kako bi se potvrdio normalan razvoj ploda.

U studijama na životinjama, metotreksat je pokazao reprotuktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (videti odeljak 5.3). Pokazano je da je metotreksat teratogen za ljude; bilo je prijavljeno da uzrokuje fetalnu smrt, spontane pobačaje i/ili kongenitalne malformacije (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, centralnog nervnog sistema ili udova).

Metotreksat ima jako teratogeno dejstvo kod ljudi i uzrokuje povećan rizik od spontanih pobačaja, intrauterinog zastoja rasta i kongenitalnih malformacija u slučaju izloženosti tokom trudnoće.

• Spontani pobačaji su prijavljeni kod 42,5% trudnica lečenih malom dozom metotreksata (manje od 30 mg nedeljno) u poređenju sa prijavljenom stopom od 22,5% kod pacijentkinja sa istim bolestima lečenih drugim lekovima a ne metotreksatom.

• Velike urođene mane su se javile kod 6,6% živorođene dece žena lečenih malom dozama metotreksata (manje od 30 mg nedeljno) tokom trudnoće, u poređenju sa približno 4% živorođene dece kod pacijentkinja sa istim bolestima lečenih drugim lekovima a ne metotreksatom.

Nema dovoljno dostupnih podataka o primeni metotreksata tokom trudnoće u dozama većim od 30 mg nedeljno, ali očekuju se veće stope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija.

Ako se metotreksat obustavi pre začeća, prijavljivane su normalne trudnoće.

Dojenje

Metotreksat se izlučuje u humanom mleku. Zbog potencijalnih ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojenčadi, lek Metoject je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Stoga se dojenje mora prekinuti pre i za vreme primene metotreksata.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. Prijavljeno je da metotreksat kod ljudi uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju. Izgleda da su u većini slučajeva ovi uticaji reverzibilni nakon prekida terapije.

Tokom terapije ovim lekom mogu se javiti neželjene reakcije centralnog nervnog sistema, kao što su zamor i vrtoglavica. Lek Metoject ima blag do umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najozbiljnije neželjene reakcije metotreksata uključuju supresiju koštane srži, plućnu toksičnost, hepatotoksičnost, renalnu toksičnost, neurotoksičnost, tromboembolijske događaje, anafilaktički šok i Stevens-Johnson-ov sindrom.

Najčešće (veoma česte) primećene neželjene reakcije metotreksata uključuju gastrointestinalne poremećaje, npr. stomatitis, dispepsija, bol u stomaku, mučnina, gubitak apetita i izmenjeni rezultati testova funkcije jetre, npr. povišene vrednosti ALAT, ASAT, bilirubina, alkalne fosfataze. Druge neželjene reakcije (česte) koje se često javljaju su leukopenija, anemija, trombocitopenija, glavobolja, zamor, pospanost, pneumonija, intersticijski alveolitis/pneumonitis često povezan sa eozinofilijom, ulceracije sluzokože usne duplje, dijareja, egzantem, eritem i pruritus.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Najvažnije neželjene reakcije su supresija hematopoeznog sistema i gastrointestinalni poremećaji.

Učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći način:

veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije Povremeno: faringitis.

Retko: infekcija (uključujući reaktivaciju neaktivne hronične infekcije), sepsa, konjunktivitis.

Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) Veoma retko: limfomi (videti „opis“ u nastavku).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Često: leukopenija, anemija, trombocitopenija. Povremeno: pancitopenija.

Veoma retko: agranulocitoza, teški oblik depresije koštane srži, limfoproliferativni poremećaji (videti „opis” u nastavku).

Nepoznato: eozinofilija.

Poremećaji imunskog sistema:

Retko: alergijske reakcije, anafilaktički šok, hipogamaglobulinemija.

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Povremeno: pojava dijabetes melitusa.

Psihijatrijski poremećaji:

Povremeno: depresija, konfuzija. Retko: promene raspoloženja.

Poremećaji nervnog sistema:

Često: glavobolja, zamor, pospanost. Povremeno: vrtoglavica.

Veoma retko: bol, mišićna astenija ili parestezija/hipoestezija, promene čula ukusa (metalni ukus), konvulzije, meningizam, akutni aseptični meningitis, paraliza.

Nepoznato: encefalopatija/leukoencefalopatija.

Poremećaji oka:

Retko: vizuelni poremećaji.

Veoma retko: poremećaj vida, retinopatija.

Kardiološki poremećaji:

Retko: perikarditis, perikardijalna efuzija, tamponada perikarda.

Vaskularni poremećaji:

Retko: hipotenzija, tromboembolijski događaji.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Često: pneumonija, intersticijalni alveolitis/pneumonitis često udružen sa eozinofilijom. Simptomi koji ukazuju na potencijalno teško oštećenje pluća (intersticijalni pneumonitis) su: suv, neproduktivni kašalj, dispneja i groznica.

Retko: fibroza pluća, Pneumocystis jirovecii pneumonija, dispneja i bronhijalna astma, pleuralna efuzija. Nepoznato: epistaksa, plućna alveolarna hemoragija.

Gastrointestinalni poremećaji:

Veoma često: stomatitis, dispepsija, mučnina, gubitak apetita, bol u stomaku. Često: ulceracije sluzokože usne duplje, dijareja.

Povremeno: gastrointestinalne ulceracije i krvarenje, enteritis, povraćanje, pankreatitis. Retko: gingivitis.

Veoma retko: hematemeza, hematoreja, toksični megakolon.

Hepatobilijarni poremećaji (videti odeljak 4.4):

Veoma često: izmenjeni rezultati testova funkcije jetre (povećane vrednosti ALAT, ASAT, alkalne fosfataze i bilirubina).

Povremeno: ciroza, fibroza i masna degeneracija jetre, smanjenje koncentracije albumina u serumu. Retko: akutni hepatitis.

Veoma retko: insuficijencija jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: egzantem, eritem, pruritus.

Povremeno: fotosenzitivnost, gubitak kose, povećani broj reumatskih nodula, čir na koži, herpes zoster, vaskulitis, herpetiformne erupcije po koži, urtikarija.

Retko: pojačana pigmentacija, akne, petehije, ekhimoza, alergijski vaskulitis.

Veoma retko: Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom), povećana pigmentacija noktiju, akutna paronihija, furunkuloza, teleangiektazija.

Nepoznato: eksfolijacija kože/eksfolijativni dermatitis.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:

Povremeno: artralgija, mialgija, osteoporoza. Retko: stres fraktura.

Nepoznato: osteonekroza vilice (kao posledica limfoproliferativnih poremećaja).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

Povremeno: zapaljenje i ulceracije mokraćne bešike, poremećaj funkcije bubrega, poremećaj mokrenja. Retko: insuficijencija bubrega, oligurija, anurija, poremećaj elektrolita.

Nepoznato: proteinurija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

Povremeno: zapaljenje i ulceracije vagine.

Veoma retko: gubitak libida, impotencija, ginekomastija, oligospermija, poremećaj menstruacije, sekrecija iz vagine.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Retko: groznica, poremećaj zarastanja rana.

Veoma retko: lokalno oštećenje (formiranje sterilnog apscesa, lipodistrofija) mesta primene kod intramuskularne ili supkutane primene.

Nepoznato: astenija, nekroza mesta primene injekcije, edem.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Izgled i stepen ozbiljnosti neželjenih reakcija zavisi od doze i učestalosti primene. Međutim, kako se teške neželjene reakcije mogu javiti i pri manjim dozama, neophodno je da lekar kontroliše pacijenta redovno i u kratkim intervalima.

Limfomi/Limfoproliferativni poremećaji: prijavljeni su pojedinačni slučajevi limfoma i drugih limfoproliferativnih poremećaja, koji su se u određenom broju slučajeva povukli nakon prekida terapije metotreksatom.

Supkutana primena metotreksata se lokalno dobro podnosi. Primećene su samo blage lokalne reakcije na koži (kao što su peckanje, eritem, oticanje, diskoloracija, pruritus, jak svrab, bol), koje se smanjuju tokom terapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

1. Simptomi predoziranja

   Toksičnost metotreksata uglavnom pogađa hematopoezni sistem.

2. Terapijske mere u slučaju predoziranja

Kalcijum-folinat je specifični antidot za neutralisanje neželjenih dejstava metotreksata.

U slučaju slučajnog predoziranja, treba dati intramuskularno ili intravenski dozu kalcijum-folinata jednaku ili veću od primenjene doze metotreksata, unutar jednog sata i nastaviti sa njegovom primenom sve dok koncentracija metotreksata u serumu ne bude ispod 10^-7 mol/L.

U slučajevima masivnog predoziranja, hidratacija i alkalizacija urina mogli bi biti neophodni za sprečavanje precipitacije metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima. Ni hemodijaliza, ni peritonealna dijaliza nisu se pokazale efikasnim u popravljanju eliminacije metotreksata. Efikasan klirens metotreksata opisan je kod akutne, intermitentne hemodijalize uz upotrebu dijalizatora sa brzim protokom.