Sevofluran Piramal 100% para za inhalaciju, tečnost
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Sevofluran 100%
Uvođenje i održavanje opšte anestezije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata prilikom bolničkih i ambulantnih hirurških procedura.
Doziranje
Premedikacija se mora odabrati prema individualnim potrebama pacijenta i proceni anesteziologa.
Hirurška anestezija
Potrebno je koristiti isparivač posebno kalibrisan za upotrebu sevoflurana kako bi se mogla vršiti precizna, odnosno tačna kontrola koncetracije primenjenog anestetika.
Vrednosti minimalne alveolarne koncentracije (engl. minimum alveolar concentration, MAC) smanjuju se sa povećanjem godina starosti i dodatkom azot-suboksida (N2O).
U tabeli u nastavku, navedene su prosečne vrednosti MAC za različite uzrasne grupe.
| Tabela 1: Vrednosti MAC sevoflurana kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata u odnosu na starost pacijenta | ||
| Starost pacijenta (godine) | Sevofluran u kiseoniku | Sevofluran u smeši sa 65% N2O/35% O2 |
| 0 – 1 mesec * | 3,3% | 2,0%** |
| 1 - <6 meseci | 3,0% | |
| 6 meseci - <3 godine | 2,8% | |
| 3 -12 | 2,5% | |
| 25 | 2,6% | 1,4% |
| 40 | 2,1% | 1,1% |
| 60 | 1,7% | 0,9% |
| 80 | 1,4% | 0,7% |
*Novorođenčad rođena u terminu. Vrednosti MAC kod prevremeno rođene dece nisu određivane.
**Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 1- <3 godine sevofluran se primenjuje u smeši sa 60% N2O/40% O2.
Indukcija anestezije
Doziranje je individualno i doza se podešava do postizanja željenog efekta na osnovu starosti pacijenta i njegovog kliničkog stanja. Kratkodelujući barbiturati ili drugi intravenski lekovi za indukciju mogu se primeniti pre inhalacije sevoflurana. Za uvođenje u anesteziju sevofluran se može primeniti sa kiseonikom (O2) ili u smeši sa kiseonikom/azot-suboksidom.
Kod odraslih pacijenata, udisanjem koncentracija sevoflurana do 5% hiruška anestezija se uobičajeno postiže za manje od 2 minuta. Kod dece se udisanjem koncentracija sevoflurana do 7% hirurška anestezija postiže uobičano za manje od 2 minuta. Alternativno, za uvođenje u anesteziju pacijenata bez premedikacije mogu da se primene udisajne koncentracije sevoflurana do 8%.
Održavanje anestezije
Hirurški nivoi se mogu održavati inhalacijom 0,5-3% sevoflurana u O2 sa ili bez N2O.
Buđenje iz anestezije
Vreme do buđenja iz anestezije izazvane sevofluranom obično je kratko, i zbog toga se kod pacijenata može javiti potreba za ranom postoperativnom terapijom bola.
Stariji
MAC se smanjuje sa povećanjem godina starosti. Prosečna koncentracija sevoflurana potrebna da bi se postigla vrednost MAC kod osobe starosti 80 godina iznosi približno 50% koncentacije potrebne za isti efekat kod osobe starosti 20 godina.
Pedijatrijska populacija
Videti Tabelu 1 za vrednosti MAC za pedijatrijske pacijente u zavisnosti od uzrasta.
Način primene
Inhalaciona primena. Sevofluran se primenjuje ili preko maske za lice ili kroz endotrahealnu sondu. Sevofluran mogu davati samo osobe obučene za primenu opšte anestezije. Oprema za održavanje prohodnosti disajnih puteva, za veštačku ventilaciju, za primenu kiseonika i održavanje cirkulacije mora biti odmah dostupna za primenu. Sevofluran se može primenjivati samo putem isparivača koji je posebno kalibrisan za upotrebu sevoflurana, tako da se isporučena koncentracija može precizno, odnosno tačno kontrolisati. Ako je apsorbens ugljen-dioksida isušen, mora se zameniti pre upotrebe sevoflurana (videti odeljak 4.4.).
Sevofluran se ne sme primenjivati kod pacijenata sa poznatom ili suspektnom preosetljivošću na sevofluran ili na druge halogenovane anestetike (na primer oštećenje funkcije jetre u anamnezi, povišena telesna temperatura ili leukocitoza nepoznatog uzroka posle anestezije sa nekim od ovih lekova).
Ovaj lek se ne sme primenjivati kod pacijenata sa poznatom ili suspektnom genetskom predispozicijom za malignu hipertermiju.
Sevofluran je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih je kontraindikovana opšta anestezija.
Sevofluran se ne sme primenjivati kod pacijenata sa anamnezom neobjašnjive umerenog/teškog oštećenja funkcije jetre sa žuticom, povišenom telesnom temperaturom i/ili eozinofilijom nakon primene halogenovanih anestetika.
Sevofluran se ne sme primenjivati kod pacijenata sa anamnezom potvrđenog hepatitisa zbog halogenovanog inhalacionog anestetika ili sa anamnezom neobjašnjivog umerenog do teškog oštećenja funkcije jetre, sa žuticom, povišenom telesnom temperaturom i eozinofilijom nakon anestezije sa sevofluranom.
Sevofluran može uzrokovati depresiju disanja, koja može biti pojačana zbog premedikacije narkoticima ili drugim lekovima koji izazivaju respiratornu depresiju. Potreban je nadzor funkcije disanja i intervencija, po potrebi.
Lek Sevofluran Piramal mogu primenjivati samo osobe obučene za sprovođenje opšte anestezije. Oprema za održavanje prohodnosti disajnih puteva pacijenta, za veštačku ventilaciju, za primenu kiseonika i održavanje cirkulacije mora biti trenutno dostupna za primenu.
Sve pacijente koji su pod anestezijom sevofluranom treba stalno pratiti, uključujući elektrokardiogram (EKG), krvni pritisak (KP), saturaciju kiseonikom i krajnju koncentraciju ugljen-dioksida (CO2).
Koncentracija sevoflurana koja se primenjuje pomoću isparivača za vreme anestezije treba da bude tačno poznata. S obzirom da se isparljivi anestetici međusobno razlikuju po fizičkim karaketristikama, sevofluran se sme primenjivati samo pomoću posebno kalibrisanih isparivača za sevofluran. Primena opšte anestezije mora biti individualno podešena na osnovu odgovora pacijenata. Stepen hipotenzije i respiratorne depresije se povećavaja sa povećanjem dubine anestezije.
Tokom upotrebe halogenovanih inhalacionih anestetika kao što je sevofluran, može se razviti poremećaj sprovođenja kroz AV čvor u izolovanim slučajevima, posebno kada je prethodno primenjen vagolitički lek kao što je atropin.
Delirijum pri buđenju iz anestezije je oko 2-3 puta češće kod dece mlađe od šest godina nego kod odraslih. Uznemirenost pri buđenju kod male dece je češće prijavljivana kod anestetika sa kratkim trajanjem buđenja, kao što je sevofluran u poređenju sa nekim drugim anesteticima sa dužim trajanjem buđenja, kao što su propofol i halotan. Brzo buđenje kod dece može biti povezano sa uznemirenošću i izostankom saradnje (u oko 25% slučajeva).
Kao i kod drugih halogenovanih inhalacionih anestetika, sevofluran ima dilatirajući efekat na arterije sistemske cirkulacije i koronarne atrerije. Zbog toga se sevofluran treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i važno je održavanje hemodinamske stabilnosti kako bi se izbegla ishemija miokarda kod ovih pacijenata.
Maligna hipertermija
Kod osetljivih osoba, snažni inhalacioni anestetici mogu izazvati hipermetaboličko stanje skeletnih mišića što dovodi do povećanih potreba za kiseonikom i do kliničkog sindroma poznatog kao maligna hipertermija. Klinički sindrom karakteriše hiperkapnija i može da uključuje rigidnost mišića, tahikardiju, tahipneu, cijanozu, aritmije i/ili nestabilan krvni pritisak. Neki od ovih nespecifičnih znakova mogu se takođe pojaviti za vreme lake anestezije, akutne hipoksije, hiperkapnije i hipovolemije.
U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj maligne hipertermije. Pored toga, postmarketinški su zabeleženi izveštaji o malignoj hipertermiji. Neki od ovih izveštaja su bili fatalni.
Lečenje obuhvata prekid primene uzročnika takvog stanja (na primer sevofluran), intravensku primenu dantrolen-natrijuma (za dodatne informacije videti dostupne podatke za lek koji sadrži dantrolen-natrijum kao aktivnu supstancu) i sprovođenje drugih suportivnih mera. Takva terapija uključuje energične mere da
bi se povratila normalna telesna temperatura, podršku respiratornom i cirkulatornom sistemu ako je potrebno i tretman poremećaja elektolita, tečnosti, i acido-bazne ravnoteže.
Perioperativna hiperkalemija
Upotreba inhalacionih anestetika je povezana sa retkim povećanjem koncentracije kalijuma u serumu što je dovelo do srčanih aritmija i smrti kod pedijatrijskih pacijenata tokom postoperativnog perioda.
Pacijenti sa latentnim i postojećim neuromuskularnim oboljenjima, pre svega sa Duchenne-ovom mišićnom distrofijom, su posebno osetljivi. Istovremena upotreba sukcinilholina je povezana sa većinom, ali ne i sa svim ovim slučajevima. Ovi pacijenti su takođe imali značajno povećanje vrednosti serumske kreatinin- kinaze i, u nekim slučajevima, promene u urinu usled mioglobinurije. Uprkos sličnosti sa malignom hipertermijom, nijedan od ovih pacijenata nije imao znakove i simptome mišićne rigidnosti ili hipermetaboličkog stanja. Preporučuje se brzo i energično lečenje hiperkalemije i rezistentnih aritmija, kao i posledična procena latentnog neuromuskularnog oboljenja. Ukoliko se sumnja na neuromuskulano oboljenje, potrebno je dalje sprovesti ispitivanja.
Prijavljeni su izolovani slučajevi produženja QT intervala, veoma retko poveazni sa torsade de pointes (u izuzetnim slučajevima sa smrtim ishodom). Poseban oprez je potreban prilikom primene sevoflurana kod pacijenata sa povećanim rizikom.
Zabeleženi su izolovani slučajevi ventrikularne aritmije kod pedijatrijskih pacijenata sa Pompe-ovom bolešću.
Treba biti oprezan kod primene opštih anestetika, uključujući sevofluran, pacijentima sa mitohondrijskim poremećajima.
Oštećenje funkcije jetre
Postmarketinški su prijavljeni veoma retki slučajevi blagog, umerenog ili teškog oštećenja funkcije jetre ili hepatitisa (sa ili bez žutice).
Savetuje se klinička procena kada se sevofluran primenjuje kod pacijenata sa postojećom bolesti jetre ili kod onih koji su na terapiji lekovima za koje je poznato da mogu uzrokovati poremećaj funkcije jetre. Kod pacijenata koji su imali oštećenje jetre, žuticu, neobjašnjenu povišenu telesnu temperaturu ili eozinofiliju posle primene drugih inhalacionih anestetika, preporučuje se izbegavanje primene sevoflurana ako je moguća anestezija sa intravenskim lekovima ili regionalna anestezija (videti odeljak 4.8).
Pacijenti koji su u relativno kratkom vremenskom periodu ponovo izloženi halogenovanim ugljovodonicima, uključujući sevofluran, mogu imati povećani rizik od oštećenja jetre.
Opšta upozorenja
Za vreme održavanja anestezije, povećanje koncentracije sevoflurana dovodi do dozno zavisnog smanjenja krvnog pritiska. Prekomerno smanjenje krvnog pritiska može biti povezano sa dubinom anestezije i u takvim slučajevima koriguje se smanjenjem koncentracije inhaliranog sevoflurana. Zbog nerastvorljivost sevoflurana u krvi, hemodinamske promene mogu biti brže nego sa nekim drugim isparljivim anesteticima. Posebno se mora voditi računa u određivanju doze za pacijente koji su hipovolemični, hipotenzivni ili na drugi način hemodinamski kompromitovani, npr. zbog istovremene primene drugih lekova.
Kao i prilikom primene drugih anestetika, održavanje hemodinamske stabilnosti je važno kako bi se izbegla ishemija miokarda kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću.
Potreban je oprez pri upotrebi sevoflurana tokom akušerske anestezije, jer relaksantni efekat na matericu može povećati rizik od krvarenja iz materice (videti odeljak 4.6).
Oporavak od opšte anestezije treba pažljivo proceniti, pre nego što pacijent napusti sobu za oporavak. Kod sevoflurana se primećuje brzi izlazak iz anestezije, pa će možda biti potrebno rano ublažavanje postoperativnog bola. Iako se oporavak svesti posle primene sevoflurana dešava u roku od nekoliko minuta, uticaj na intelektualne funkcije dva, tri dana nakon anestezije nije ispitivan. Kao i prilikom primene drugih anestetika, male promene u raspoloženju mogu biti prisutne nekoliko dana nakon primene anestezije (videti odeljak 4.7).
Zamena isušenog CO2 apsorbensa
Tokom primene sevoflurana zajedno sa dehidriranim apsorbensima CO2, posebno onim koji sadrže kalijum hidroksid (npr Baralyme®), prijavljeni su retki slučajevi ekstremnog zagrevanja, dima i/ili spontane pojave plamena iz isparivača za anesteziju. Neočekivano odloženo povećanje ili neočekivani pad udahnute koncentracije sevoflurana u odnosu na podešenost isparivača može biti znak prekomernog zagrevanja boce sa CO2 apsorbensom.
Može doći do egzotermne reakcije uz razgradnju sevoflurana i stvaranje proizvoda degradacije, kada se nakon dugotrajne upotrebe apsorbens ugljen-dioksida u isparivaču isuši, kao rezultat protoka suvog gasa u sistemu. Degradacioni proizvodi sevoflurana (metanol, formaldehid, ugljen-monoksid i jedinjenja A, B, C i D) primećeni su u respiracionom sistemu eksperimentalnog aparata za anesteziju pri upotrebi isušenih apsorbenasa CO2 i primeni najviših dozvoljenih koncentracija sevoflurana (8%) tokom dužeg vremena (≥ 2 sata). Koncentracije formaldehida primećene u ovom sistemu (pri upotrebi apsorbenasa koji sadrže natrijum- hidroksid) bile su na nivoima za koje je poznato da uzrokuju blagi nadražaj disajnih puteva. Klinički značaj primećenih degradacionih produkata u ovom eksperimentalnom modelu nije poznat.
Ako odgovorni lekar sumnja da je CO2 apsorbens dehidriran, on se mora zameniti pre naredne primene inhalacionog anestetika (kao što je sevofluran). Treba obratiti pažnju da isušivanje absorbensa CO2 ne mora obavezno biti praćeno promenom boje indikatora. Zbog toga izostanak značajne promene boje ne treba uzeti kao siguran pokazatelj dovoljne vlažnosti. CO2 apsorbens se mora redovno menjati bez obzira na boju indikatora (videti odeljak 6.6.).
Oštećenje funkcije bubrega
Iako su podaci iz kontrolisanih kliničkih studija pri smanjenom protoku ograničeni, smatra se iz studija na životinjama i ljudima da postoji potencijal za oštećenje bubrega, pretpostavlja se zbog jedinjenja A. Iz navedenog razloga sevofluran treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Studije na životinjama i ljudima pokazuju da sevofluran primenjen više od 2 MAC sata i sa protokom svežeg gasa < 2L/min može biti povezan sa proteinurijom i glikozurijom. Videti takođe odeljak 5.1.
U nekim studijama na pacovima, nefrotoksičnost je primećena kod životinja izloženih koncentracijama jedinjenja A (pentafluoroizopropenil fluorometil etar (PIFE)) većim od koncentracija koje se obično primećuju u uobičajenoj kliničkoj praksi. Razmatraju se svi faktori koji vode izlaganju ljudi jedinjenju A, posebno dužina izlaganja, protok svežeg gasa i koncentracija sevoflurana.
Udahnuta koncentracija sevoflurana i protok svežeg gasa treba da bude prilagođena tako da se smanji izloženost jedinjenju A. Izloženost sevofluranu ne treba da pređe 2 MAC sata pri protoku od 1 do <2L/min. Ne preporučuje se protok svežeg gasa <1L/min.
Mehanizam ove bubrežne toksičnosti kod pacova nije poznat i njegov značaj za ljude nije utvrđen (za više informacija videti odeljak 5.3, Pretklinički podaci o bezbednosti leka).
Sevofluran treba primenjivati pažljivo pacijentima sa oštećenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina
≤ 60 mL/min); renalna funkcija treba da se prati postoperativno.
Neurohirurgija i neuromuskularni poremećaji
Kod pacijenata sa rizikom od povećanja intrakranijalnog pritiska (IKP), sevofluran treba pažljivo da se primenjuje zajedno sa procedurama za smanjenje IKP, kao što je hiperventilacija.
Konvulzije
Zabeleženi su retki slučajevi konvulzija povezani sa upotrebom sevoflurana.
Upotreba sevoflurana je povezana sa pojavom konvulzija kod dece i omladine, kao i kod odraslih, sa ili bez predisponirajućih faktora rizika. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od konvulzija treba izvršiti kliničku procenu pre primene sevoflurana. Kod dece treba ograničiti dubinu anestezije. Encefalogram (EEG) može omogućiti optimizaciju doze sevoflurana i pomoći da se izbegne razvoj konvulzija kod pacijenata koji imaju predispozicije za konvulzije (videti odeljak 4.4- Pedijatrijska populacija).
Pedijatrijska populacija
Upotreba sevoflurana je povezana sa konvulzijama. Većina njih se pojavila kod dece i mlađih odraslih osoba, već od 2 meseca starosti, pri čemu većina nije imala predisponirajuće faktore rizika. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od konvulzija treba izvršiti kliničku procenu pre primene sevoflurana. (videti odeljak 4.4 Konvulzije).
Primećeni su distonični pokreti kod dece (videti poglavlje 4.8).
Down-ov sindrom
Kod dece sa Down-ovim sindromom zabeležena je značajno veća prevalenca i stepen bradikardije za vreme i posle indukcije sevofluranom.
Iskustvo sa ponovljenim izlaganjem sevofluranu je vrlo ograničeno. Međutim, nije bilo očiglednih razlika u neželjenim događajima između prve i naredne izloženosti.
Sevofluran treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa mijastenijom gravis.
Kao i drugi halogenovani anestetici, i sevofluran može izazvati kašalj tokom indukcije.
Sevofluran može da dovede do produženog QT intervala, koji veoma retko dovodi do torsade de pointes. Poseban oprez je potreban prilikom primene sevoflurana kod pacijenata sa povećanim rizikom, kao što su stariji pacijenti ili pacijenti sa dijagnozom urođenog produženog QT intervala.
Sevofluran se pokazao bezbednim i efektivnim kada se primenjuje istovremeno sa velikim brojem lekova koji se često upotrebljavaju u hirurškim procedurama kao što su lekovi koji deluju na centralni nervni sistem, lekovi koji deluju na autonomni nervni sistem, relaksansi skeletnih mišića, antiinfektivni lekovi uključujući aminoglikozide, hormoni i njihove sintetske zamene, derivati krvi i kardiovaskularni lekovi uključujući epinefrin.
Beta-simpatomimetički i alfa i beta-simpatomimetički agensi
Beta-simpatomimetici poput izoprenalina i alfa- i beta-simpatomimetici poput adrenalina i noradrenalina moraju se primenjivati sa oprezom tokom narkoze sevofluranom, zbog potencijalnog rizika od ventrikularnih aritmija. Doziranje adrenalina i noradrenalina koji se koriste za lokalno hemostatsko dejstvo supkutanim ili gingivalnim injekcijama treba da bude ograničeno na, na primer, 0,1 mg epinefrina u roku od 10 minuta ili
0,3 mg u roku od jednog sata kod odraslih. Ne preporućuje se parenteralna primena adrenalina i noradrenalina.
Sukcinilholin
Istovremena upotreba sukcinilholina sa inhalacionim anesteticima povezana je sa retkim povećanjem koncentracije kalijuma u serumu, što je rezultiralo srčanim aritmijama i smrću kod pedijatrijskih pacijenata tokom postoperativnog perioda.
Derivati amfetamina
Upotreba amfetamina i njegovih derivata, kao i efedrina i njegovih derivata može izazvati preoperativnu hipertenzivnu krizu. Poželjno je prekinuti lečenje nekoliko dana pre operacije.
Neselektivni MAO inhibitori
Ne može se isključiti rizik od intraoperativnog kolapsa, jer je to primećeno kod drugih halogenovanih inhalacionih anestetika. Generalno se preporučuje da se lečenje prekine 2 nedelje pre operacije.
Antagonisti kalcijuma
Sevofluran može dovesti do izrazite hipotenzije kod pacijenata koji se leče antagonistima kalcijuma, posebno derivatima dihidropiridina.
Treba biti oprezan kada se antagonisti kalcijuma koriste istovremeno sa inhalacionim anesteticima zbog rizika od aditivnog negativnog inotropnog efekta.
Epinefrin / Adrenalin
Sevofluran je sličan izofluranu u senzibilizaciji miokarda na aritmogeni efekat egzogeno primenjenog adrenalina. Utvrđena je granična doza adrenalina koji proizvodi višestruke ventrikularne aritmije na 5 mikrograma po kg.
Simpatomimetici indirektnog dejstva
Postoji rizik od akutne hipertenzivne krize pri istovremenoj upotrebi sevoflurana i simpatomimetičkih lekova indirektnog dejstva (amfetamini, efedrin).
Beta blokatori
Sevofluran može povećati negativne inotropne, hronotropne i dromotropne efekte beta blokatora (blokiranjem kardiovaskularnih kompenzatornih mehanizama). Pacijente treba upozoriti da ne prekidaju terapiju beta-blokatorima i da u svakom slučaju treba izbegavati nagli prekid terapije. Anesteziologa treba obavestiti o terapiji beta blokatorima.
Verapamil
Prilikom istovremene primene verapamila i sevoflurana, primećeno je poremećaj atrioventrikularne provodljivosti.
Induktori enzima CYP2E1
Lekovi i jedinjenja koja povećavaju aktivnost citohroma P450, izoenzima CYP2E1, poput izoniazida i alkohola, mogu povećati metabolizam sevoflurana i dovesti do značajnog povećanja koncentracije fluorida u plazmi. Istovremena upotreba sevoflurana i izoniazida može pojačati hepatotoksične efekte izoniazida.
Zbog moguće indukcije metabolizma, lečenje izoniazidom treba prekinuti nedelju dana pre operacije i ponovo započeti posle 15 dana nakon operacije.
Kantarion
Zabeležena je teška hipotenzija i odloženo buđenje iz anestezije halogenovanim inhalacionim anesteticima kod pacijenata koji su dugotrajno lečeni kantarionom.
Barbiturati
Primena sevoflurana je kompatibilna sa barbituratima, propofolom i drugim često korišćenim intravenskim anesteticima. Manje koncentracije sevoflurana mogu biti potrebne nakon upotrebe intravenskog anestetika.
Benzodiazepini i opioidi
Očekuje se da će benzodiazepini i opioidi smanjiti MAC sevoflurana na isti način kao i kod drugih inhalacionih anestetika. Primena sevoflurana je kompatibilna sa benzodiazepinima i opioidima koji se često koriste u hirurškoj praksi.
Opioidi poput alfentanila i sufentanila, korišćeni zajedno sa sevofluranom, mogu dovesti do sinergičkog pada srčane frekvencije, krvnog pritiska i frekvence disanja.
Azot-suboksid
Kao i kod drugih halogenovanih isparljivih anestetika, MAC sevoflurana se smanjuje kada se primenjuje zajedno sa azot-suboksidom. Vrednost MAC se smanjuje približno 50% kod odraslih i približno 25% kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2 - Održavanje).
Neuromuskularni blokatori
Kao i drugi inhalacioni anestetici, sevofluran deluje i na intenzitet i na trajanje neuromuskularne blokade nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa. Kada se koristi kao dodatak alfentanil-N2O anesteziji, sevofluran potencira neuromuskularnu blokadu indukovanu sa pankuronijumom, vekuronijumom ili atrakurijumom. Prilagođavanje doze za ove mišićne relaksanse, kada se primenjuju sa sevofluranom je slično kao kod izoflurana. Dejstvo sevoflurana na sukcinilholin i trajanje depolarizacije neuromuskularne blokade nije ispitivano.
Smanjenje doze neuromuskularnih blokatora za vreme indukcije anestezije može dovesti do odlaganja potrebnih uslova za endotrahealnu intubaciju ili do neadekvatne mišićne relaksacije, s obzirom na to da se potenciranje neuromišićnih blokatora primećuje nekoliko minuta posle početka primene sevoflurana. Dejstvo nedepolarizujućih mišićnih blokatora se može antagonizovati neostigminom.
Među nedepolarizujućim lekovima, ispitivale su se interakcije vekuronijuma, pankuronijuma i atrakurijuma. U nedostatku specifičnih smernica: (1) za endotrahealnu intubaciju, ne treba smanjivati dozu nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa i (2) za vreme održavanja anestezije, doza nedepolarizujućih miorelaksanasa će verovatno biti smanjena u poređenju sa onom za vreme N2O/opioid anestezije. Dodatne doze miorelaksanasa treba primeniti u zavisnosti od odgovora na nervnu stimulaciju.
Trudnoća
Studije kod životinja su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih studija kod trudnica; prema tome sevofluran treba koristiti tokom trudnoće samo ako je to neophodno.
Porođaj
U kliničkim studijama je pokazana bezbednost za majku i novorođenče kada se sevofluran primenjuje za anesteziju tokom procedure carskog reza. Bezbednost sevoflurana kod vaginalnog porođaja nije pokazana. Treba biti oprezan sa anestezijom u akušerskim stanjima zbog relaksantnog efekta sevoflurana na uterus i pojačanog krvarenja iz uterusa.
Dojenje
Nije poznato da li se sevofluran ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Treba biti oprezan prilikom primene sevoflurana kod dojilja. Preporučuje se prestanak dojenja u toku 48 sati nakon primene sevoflurana i odbacivanje produkovanog mleka u toku ovog perioda.
Plodnost
Studije sprovedene kod pacova i kunića u dozama do 1 MAC nisu pokazale štetne uticaje na plodnost (videti odeljak 5.3).
Sevofluran treba koristiti tokom trudnoće samo ukoliko je neophodno.
Moguć povećan rizik od krvarenja iz uterusa, usled relaksantnog efekta sevoflurana na uterus.
Iskustva sa primenom prilikom porođaja ograničena su na jedno ispitivanje kod carskog reza sa malim brojem pacijentkinja.
Studije na životinjama ukazuju da sevofluran nije teratogen.
Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene kod pacova i kunića (u dozama do 1 MAC) nisu pokazale uticaj na reproduktivnu sposobnost mužjaka i ženki. U studijama na životinjama nisu primećeni znaci fetalne toksičnosti.
Kao i kod drugih anestetika, pacijente treba upozoriti da neko vreme nakon opšte anestezije mogu imati smanjenu sposobnost za obavljanje radnji koje zahtevaju punu mentalnu pažnju, kao što su upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama (videti odeljak 4.4).
Pacijenti ne smeju upravljati vozilima ni rukovati mašinama neko vreme posle anestezije sevofluranom.
Sažetak bezbednosnog profila
Kao i drugi potentni inhalacioni anestetici, sevofluran može izazvati dozno zavisnu kardio-respiratornu depresiju. Većina neželjenih dejstava su blagog do umerenog intenziteta i prolaznog karaktera. Mučnina i povraćanje su česta neželjena dejstva u postoperativnom periodu i po svojoj su učestalosti slična onima kod drugih inhalacionih anestetika. Ova dejstva su uobičajene posledice hirurške procedure i opšte anestezije, a mogu se javiti zbog upotrebe inhalacionih anestetika, drugih lekova primenjenih za vreme ili posle operacije ili zbog reakcije pacijenta na hiruršku proceduru.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva su sledeća:
Kod odraslih pacijenata: hipotenzija, mučnina i povraćanje; Kod starijih pacijenata: bradikardija, hipotenzija i mučnina;
Kod pedijatrijskih pacijenata: agitacija, kašalj, povraćanje i mučnina.
Tabelarni sažeti prikaz neželjenih dejstava
Podaci o neželjenim događajima izvedeni su iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja sprovedenih u Sjedinjenim Američkim Državama i Evropi na preko 3200 pacijenata. Vrsta, težina i učestalost neželjenih događaja kod pacijenata koji su primali sevofluran bili su uporedivi sa neželjenim događajima kod pacijenata lečenih drugim inhalacionim anesteticima.
Najčešći neželjeni događaji povezani sa sevofluranom bili su mučnina (24%) i povraćanje (17%). Agitacija se često dešavala kod dece (23%).
Sve reakcije, čak i u mogućoj vezi sa sevofluranom, iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva su prikazane u Tabeli ispod u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa, poželjnim terminom i učestalošću. Koriste se sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10),
povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000), uključujući izolovane slučajeve. Postmarketinška neželjena dejstva su prijavljivana spontano iz populacije sa nepoznatom stopom izloženosti. Prema tome nije moguće proceniti pravu incidencu neželjenih dejstava a frekvenca je “nepoznata”. Vrsta, težina i učestalost neželjenih dejstava kod pacijenata na sevofluranu u kliničkim ispitivanjima su bili uporedivi sa neželjenim reakcijama kod pacijenata na drugim referentnim lekovima.
Podaci o neželjenim dejstvima dobijeni iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva
| Podaci o neželjenimsevofluranom | dejstvima | dobijeni | iz | kliničkih | ispitivanja | i postmarketinškog | iskustva | sa |
| Klasa sistema organa (SOC) | Učestalost | Neželjene reakcije | ||||||
| Poremećaji imunskog sistema | Nepoznata | Anafilaktička reakcija1 Anafilaktoidna reakcija Reakcija preosetljivosti1 | ||||||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Povremena | Leukopenija Leukocitoza | ||||||
| Psihijatrijski poremećaji | Veoma česta | Agitacija | ||||||
| Povremena | Konfuzija | |||||||
| Poremećaji nervnog sistema | Česta | Pospanost Vrtoglavica Glavobolja Konvulzije2,3 | ||||||
| Nepoznata | DistonijaPovećan intrakranijalni pritisak | |||||||
| Kardiološki poremećaji | Veoma česta | Bradikardija | ||||||
| Česta | Tahikardija | |||||||
| Povremena | Kompletni atrioventrikularni blok, Srčane aritmije (uključujući Ventrikularne aritmije),Atrijalna fibrilacija AritmijaVentrikularne ekstrasistole | |||||||
| Nepoznata | Supraventrikularne ekstrasistole Ekstrasiostole(ventrikularne, supra-ventrikularne, bigeminije) Srčani arest4Ventrikularna fibrilacija Torsades de pointes Ventrikularna tahikardijaElektrokardiogram sa produženim QT segmentom | |||||||
| Vaskularni poremećaji | Veoma česta | Hipotenzija | ||||||
| Česta | Hipertenzija | |
| Respiratorni, torakalni i torakalni medijastinalni poremećaji | Veoma česta | Kašalj |
| Česta | Respiratorni poremećaji Respiratorna depesijaLaringospazam Opstrukcija disajnih puteva | |
| Povremena | Plućni edem | |
| Nepoznata | Apneja Hipoksija Astma Bronhospazam Dispneja1Zviždanje u plućima1 Zadržavanje daha | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma česta | Mučnina Povraćanje |
| Česta | Pojačana salivacija | |
| Nepoznata | Pankreatitis | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Nepoznata | Hiperkalemija |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Povremena | Urinarna retencija Glikozurija |
| Nepoznata | Tubulointersticijalni nefritis | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Nepoznata | Hepatitis1,2 Insuficijencija jetre1,2 Nekroza jetre1,2 Žutica |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Nepoznata | Kontaktni dermatitis1 PruritusOsip1 Otok lica1Koprivnjača |
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | Nepoznata | Rigidnost mišića |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Česta | Drhtavica Pireksija |
| Nepoznata | Nelagodnost u grudima 1 Maligna hipertermija 1,2 Edem | |
| Ispitivanja | Česta | Promene u vrednostima glukoze u krvi Promene u rezultatima testova funkcije jetre 5 Promene u broju leukocitaPovećane koncentracije fluorida u krvi1 Povećane vrednosti aspartat aminotransferaze |
| Povremena | Povećane vrednosti kreatinina u serumu Povećane vrednosti alanin aminotransferaze Povećane vrednosti laktat-dehidrogenaze u krvi | |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | Česta | Hipotermija |
1Videti odeljak 4.8 - Opis odabranih neželjenih dejstava
2Videti odeljak 4.4
3Videti odeljak 4.8 - pedijatrijska populacija
4Postoje veoma retki izveštaji o srčanom zastoju tokom postmarketinške primene sevoflurana
5Zabeleženi su povremeni slučajevi prolaznih promena u ispitivanjima funkcije jetre pri primeni sevoflurana kao i referentnih lekova.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Prolazno povećanje koncentracije neorganskih fluorida u serumu može se desiti za vreme i posle anestezije sevofluranom. Koncentracije neorganskog fluorida generalno dostižu svoj maksimum u toku dva sata posle završetka primene anestezije sevoflurana i vraćaju se u toku 48 sati na preoperativne vrednosti. U kliničkim ispitivanjima, povećane koncentracije fluorida nisu povezane sa oštećenjem renalne funkcije.
Postoje retki izveštaji postooperativnog hepatitisa. Dodatno, postoje i retki postmarketinški izveštaji hepatične insuficijencije i hepatične nekroze povezane sa primenom potentnih isparljivih anestetika, uključujući sevofluran. Međutim, aktuelna incidenca i veza sevoflurana sa ovim pojavama ne može se ustanoviti sa sigurnošću (videti odeljak 4.4).
Zabeleženi su retki izveštaji preosetljivosti (uključujući konatktni dermatitis, osip, dispneju, zviždanje u plućima, nelagodnost u grudima, oticanje lica, otok očnih kapaka, eritem, urtikarija, pruritus, bronhospazam, anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije) koji su posebno povezani sa dugotrajnim izlaganjem inhalacionim anesteticima, uključujući sevofluran.
Kod osoba sa rizikom, jaki inhalacioni anestetici mogu pokrenuti hipermetaboličko stanje skeletnih mišića koje vodi povećanoj potrebi za kiseonikom i kliničkog sindroma poznatog kao maligna hipertermija (videti odeljak 4.4)
Pedijatrijska populacija
Upotreba sevoflurana je povezana sa pojavom konvulzija. Većina slučajeva je zabeležena kod dece i mlađih odraslih osoba počevši od 2 meseca starosti, od kojih većina nije imala predisponirajuće faktore rizika. U nekoliko slučajeva nije zabeležena istovremena terapija, a najmanje jedan slučaj je potvrđen elektroencefalografijom (EEG). Iako su mnogi slučajevi bili pojedinačni napadi koji su prošli spontano ili nakon terapije, zabeleženi su i slučajevi višestrukih napada. Epileptikčki napadi su se dogodili za vreme ili odmah nakon indukcije sevofluranom, u toku buđenja i u toku postoperativnog oporavka pa sve do sledećeg dana nakon anestezije. Klinička procena je neophodna kada se sevofluran primenjuje kod pacijenata sa rizikom od konvulzija (videti odeljak 4.4)
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd, Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi predoziranja uključuju respiratornu depresiju i cirkulatornu insuficijencija.
U slučaju predoziranja treba preduzeti sledeće mere: obustaviti primenu anestetika, osigurati prohodnost disajnih puteva i započeti veštačku ili kontrolisanu ventilaciju sa čistim kiseonikom, i održavati adekvatnu kardiovaskularnu funkciju.
Farmakološki podaci - Sevofluran 100%
Farmakoterapijska grupa: Opšti anestetici; halogenovani ugljovodonici
ATC šifra: N01AB08
Klinički efekti sevoflurana brzo se menjaju pri svakoj promeni inhalirane koncentracije. Kardiovaskularni efekti
Kao i drugi inhalacioni anestetici, sevofluran uzrokuje dozno zavisnu depresiju kardiovaskularne funkcije. U jednom ispitivanju na dobrovoljcima, povećanje koncentracije sevoflurana prouzorkovalo je smanjenje srednjeg arterijskog pritiska, bez promene srčane funkcije. U tom ispitivanju sevofluran nije uticao na koncentracije noradrenalina u plazmi.
Efekti na nervni sistem
U kliničkim ispitivanjima nisu zabeležene konvulzije.
Kod pacijenata sa normalnim intrakranijalnim pritiskom (IKT), sevofluran praktično minimalno utiče na IKT i ne menja reakciju na CO2. Međutim, bezbednost primene sevoflurana nije ispitivana kod pacijenata sa povećanim IKT. Zbog toga pacijentima kod kojih postoji opasnost od povećanja interkranijalnog pritiska sevofluran treba davati oprezno uz odgovarajuće mere za snižavanje IKT-a, kao što je, na primer, hiperventilacija.
Pedijatrijska populacija
U nekim od publikovanih studija kod dece, primećeni su kognitivni deficiti nakon ponavljane ili produžene izloženosti anesteticima u ranoj životnoj dobi. Ove studije imaju značajna ograničenja i nije jasno da li su uočeni efekti posledica primene anestetika/sedativa ili drugih faktora, kao što su operacija ili osnovna bolest. U objavljenim studijama na životinjama sa nekim anesteticima/sedativima zabeleženi su neželjeni efekti na razvoj mozga u ranoj životnoj dobi (videti odeljak 5.3).
Zbog slabe rastvaraljivosti sevoflurana u krvi, njegove alveolarne koncentracije brzo rasto nakon uvođenja anestetika i brzo opadaju nakon prekida inhalacije.
Kod ljudi se metaboliše < 5% apsorbovanog sevoflurana. Brza i opsežna eliminacija sevoflurana kroz pluća smanjuje količinu anestetika koja se može metabolisati.
Sevofluran se defluoriše posredstvom citohromnog izoenzima P450(CYP)2E1 uz posledično stvaranje heksafluoroizopropanola (HFIP) i oslobađanje neorganskog fluorida i ugljen-dioksida (ili fragmenta sa jednim ugljenikovim atomom). HFIP se, zatim, brzo konjuguje sa glukuronskom kiselinom i izlučuje urinom.
Induktori CYP2E1 (npr. izoniazid i alkohol) mogu pojačati metabolizam sevoflurana, dok barbiturati nemaju nikakvog uticaja na njega.
Za vreme anestezije sevofluranom i posle nje moguća su prolazna povećanja serumske koncentracije neorganskog fluorida. Najveće koncentracije neorganskog fluorida u serumu obično se pojavljuju tokom 2 sata posle anestezije sevofluranom, a vraćaju se na početne vrednosti u roku od 48 sati.
Farmaceutski podaci - Sevofluran 100%
Sevofluran je stabilan kada se čuva u uobičajeno osvetljenom prostoru. Nije uočljiva degradacija sevoflurana u prisustvu jakih kiselina ili pri povišenoj temperaturi. Sevofluran nije korozivan za nerđajući čelik, mesing, aluminijum, niklovani mesing, hromirani mesing ili bakarne legure berilijuma.
Hemijska degradacija se može desiti nakon izlaganja inhalacionih anestetika apsorbensu CO2 unutar aparata za anesteziju. Kada se koristi prema uputstvu sa svežim apsorbentima, razgradnja sevoflurana je svedena na najmanju moguću meru, pa se produkti razgradnje ne mogu detektovati ili nisu toksični. Razgradnju sevoflurana i poslednično stvaranje proizvoda razgradnje podstiču povećanje temperature apsorbensa, isušenst apsorbensa CO2 (posebno koji sadrži kalijum-hidroksid, npr. Baralyme®), povećane koncentracije sevoflurana i smanjenje protoka svežeg gasa. Alkalna razgradnja sevoflurana odvija se na dva načina. Prvi je rezultat gubitka fluorovodonika, što dovodi do stvaranja pentafluoroizopropanil fluorometil etra (PIFE ili poznatiji kao jedinjenje A). Drugi put razgradnje sevoflurana javlja se samo u prisustvu isušenih apsorbenasa CO2 i dovodi do razdvajanja sevoflurana na heksafluoroizopropanol (HFIP) i formaldehid. HFIP je neaktivan, nije genotoksičan, brzo se glukuronizuje i izlučuje iz organizma, a toksičnost mu je uporediva sa sevofluranom. Formaldehid nastaje i u toku normalnih metaboličkih procesa. Ako dođe u kontakt sa izrazito isušenim apsorbensom, formaldehid se može dalje razgraditi na metanol i formijat. Ukoliko je temperatura povišena, prisustvo formijata može doprineti stvaranju ugljen-monoksida. Metanol može da reaguje sa jedinjenjem A i da nestane jedinjenje B. Jedinjenje B može da se podvrgne daljoj HF eliminaciji, pri čemu nastaju jedinjenja C, D i E. Sa izrazito isušenim apsorbensima, posebno onima koji sadrže kalijum-hidroksid (npr. Baralyme®), može da nastane formaldehid, metanol, ugljen monoksid, jedinjenje A i možda neki od njegovih degradacionih jedinjenja B, C i D.
Sevofluran Piramal, 100%, para za inhalaciju, tečnost (boce od tamnog stakla sa dvokomponentnim zatvaračem sa navojem)
5 godina
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 8 nedelja.
Sevofluran Piramal, 100%, para za inhalaciju, tečnost (boce od tamnog stakla sa višekomponentnim zatvaračem sa integrisanim adapterom)
3 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 8 nedelja.
Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne zamrzavati. Čuvati zatvarač čvrsto zatvoren zbog isparljive prirode anestetika. Čuvati boce u uspravnom položaju.
Sevofluran Piramal, 100%, para za inhalaciju, tečnost (boce od tamnog stakla sa dvokomponentnim zatvaračem sa navojem)
Unutrašnje pakovanje je boca (250 mL) od tamnog stakla tip III, (sa ili bez PVC spoljnjeg omotača) sa dvokomponentnim zatvaračem sa navojem, koji se sastoji od spoljašnjeg fenolnog poklopca crne boje i unutrašnjeg providnog kupastog dela od polietilena niske gustine. Pakovanje sadrži obruč žute boje od LDPE.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 ili 6 staklenih boca i Uputstvo za lek.
Sevofluran Piramal, 100%, para za inhalaciju, tečnost (boce od tamnog stakla sa višekomponentnim zatvaračem sa integrisanim adapterom)
Unutrašnje pakovanje je boca (250 mL) od tamnog stakla tip III (sa ili bez spoljnog PVC omotača) sa višekomponentnim zatvaračem sa integrisanim adapterom (od HDPE, EPDM gume i nerđajućeg čelika) koji je za bocu pričvršćen pomoću aluminijumskog prstena.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 ili 6 staklenih boca i Uputstvo za lek.
Sevofluran treba primeniti sa isparivačem specijalno kalibrisanim za sevofluran, uz primenu sistema punjenja projektovanih za primenu sa isparivačem za sevofluran.
Ne sme se dozvoliti da se apsorbens ugljen-dioksida isuši kada se upotrebljava inhalacioni anestetik. Opisane su interakcije između nekih halogenovanih anestetika i osušenih apsorbenasa CO2 uz posledično stvaranje ugljen monoksida. Međutim, da bi se smanjio rizik od stvaranja ugljen-monoksida u inhalacionom sistemu i mogućnost povećanja nivoa karboksihemoglobina, ne sme se dozvoliti isušivanje apsorbensa CO2.
U retkim slučajevima zabeležena je pojava prekomernog stvaranja toplote, dima i/ili plamena u inhalacionom sistemu tokom primene sevoflurana s isušenim apsorbensima CO2. Ako se sumnja da je apsorbens CO2 isušen, treba ga zameniti. Utvrđeno je da se sevofluran razgrađuje u prisustvu jakih Luisovih kiselina koje se mogu stvoriti na metalnim ili staklenim površinama u surovim uslovima, pa treba izbegavati upotrebu isparivača koji sadrže tako jake Luisove kiseline ili koji mogu da ih formiraju u uslovima normalne upotrebe. Treba koristiti samo boce bez oštrog mirisa.
U slučaju da se ne iskoristi ceo sadržaj boce, potrebno je iskoristiti ga u narednih 8 nedelja.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.