Methotrexat Ebewe® 20mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

• Aktivni reumatoidni artritis kod odraslih pacijenata

• Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada ne postoji odgovarajući odgovor na nesteroidneantiinflamatornelekove (NSAIL)

• Teška, uporna, onesposobljavajuća forma psorijaze vulgaris koja nema adekvatan odgovor na druge oblike terapije, kao što su fototerapija, PUVA i primena retinoida, kao i teška forma psorijatičnog artritisa kod odraslihpacijenata.

  Važne napomene koje se odnose na doziranje metotreksata:

  Metotreksat se u terapiji reumatskih oboljenja ili oboljenja kože sme primenjivati samo jednom nedeljno.

  Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih dejstava uključujući smrtni ishod. Molimo vas da veoma pažljivo pročitate ovaj odeljak Sažetka karakteristika leka.

Lek Methotrexat Ebewe treba da propisuje samo lekar koji je upoznat sa različitim osobinama leka i njegovim mehanizmom delovanja.

Lek Methotrexat Ebewe se injektira samo jednom nedeljno.

Pacijentu se mora jasno naznačiti da se lek Methotrexat Ebewe primenjuje samo jednom nedeljno.

Preporuka je da se odredi određeni dan u nedelji koji će biti „dan za injekciju“.

Pacijenti moraju biti edukovani i obučeni o pravilnoj tehnici primene leka kada sami ubrizgavaju metotreksat. Prvo ubrizgavanje metotreksata treba izvršiti pod direktnim medicinskim nadzorom.

Doziranje kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom:

Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjeno supkutano, intramuskularno ili intravenski. U zavisnosti od individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti leka od strane pacijenta, inicijalna doza se može povećati. Nedeljna doza od 25 mg ne sme se premašiti. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti, naročito supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju može se očekivati nakon približno 4-8 nedelja. Kada se jednom postigne željeni terapijski rezultat, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Doziranje kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa:

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine (BSA) /nedeljno. Kod slučajeva refraktornih na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/ m² telesne površine /nedeljno. Međutim, ako se doza poveća indikovano je učestalije praćenje pacijenata.

Zbog ograničenosti dostupnih podataka o intravenskoj primeni kod dece i adolescenata, parenteralna primena je ograničena na supkutanu i intramuskularnu injekcionu primenu.

Pacijente sa JIA bi uvek trebalo uputiti na odeljenje za reumatologiju koje je specijalizovano za terapiju kod dece/adolescenata.

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje jer nije dostupno dovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti za ovu populaciju.

Doziranje kod pacijenata sa teškim formama psorijaze vulgaris i psorijatičnim artritisom:

Preporučuje se da se test doza od 5-10 mg primeni parenteralno jednu nedelju pre početka terapije, kako bi se zabeležila moguća idiosinkrazijska neželjena dejstva. Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjeno supkutano, intramuskularno ili intravenski. Dozu treba postepeno povećati, ali ona ne bi trebalo da premašuje maksimalnu nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doze veće od 20 mg nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno sa supresijom koštane srži. Generalno, odgovor na terapiju se može očekivati nakon približno 2-6 nedelja. Kada se jednom postigne željeni terapijski rezultat, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Dozu treba postepeno povećavati ako je potrebno, ali generalno ne bi trebalo da premašuje maksimalnu nedeljnu dozu od 25 mg. U nekoliko izuzetnih slučajeva, može biti klinički opravdano i povećanje doze, ali maksimalno do 30 mg metotreksata nedeljno, jer će toksičnost metotreksata značajno porasti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i oštećenjem funkcije jetre:

Lek Methotrexat Ebewe treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Doze treba prilagoditi na sledeći način:

Metotreksat, ako ga uopšte treba davati, treba primeniti sa velikim oprezom kod pacijenata sa značajnim prisutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, posebno kada je oboljenje uzrokovano alkoholom. Metotreksat je kontraindikovan ako je vrednost bilirubina > 5 mg/dL (85,5 mikromol/L). Videti odeljak 4.3.

Stariji pacijenti

Kod starijh pacijenata treba razmotriti smanjenje doze zbog smanjenja funkcije jetre i bubrega, kao i zbog smanjenja rezerve folata koja se javlja sa starenjem.

Primena kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (pleuralni izliv, ascites):

S obzirom na to da se poluvreme eliminacije metotreksata može produžiti 4 puta u odnosu na normalne vrednosti, kod pacijenata koji imaju treći prostor distribucije može biti potrebno smanjenje doze ili, u nekim

slučajevima, i prekid primene metotreksata (videti odeljak 5.2 i 4.4).

Dužina i način primene leka:

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu primenu.

Lek Methotrexat Ebewe rastvor za injekcije se može injektirati intramuskularno, intravenski ili supkutano (kod dece i adolescenata samo supkutano ili intramuskularno).

Kod odraslih, intravenska primena treba da bude u vidu bolus injekcije. Videti odeljak 6.6.

Ukupnu dužinu terapije određuje lekar. Rastvor treba vizuelno pregledati pre upotrebe.

Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica.

Potrebno je izbegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! U slučaju kontaminacije, zahvaćeni deo treba odmah isprati sa velikom količinom vode! Videti odeljak 6.6.

Terapija reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, teške psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa lekom Methotrexat Ebewe je dugotrajna.

Reumatoidni artritis

Terapijski odgovor kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom se može očekivati nakon 4-8 nedelja. Simptomi se mogu vratiti nakon prestanka terapije.

Teške forme psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa

Terapijski odgovor se generalno može očekivati nakon 2-6 nedelja. U zavisnosti od kliničke slike i promena laboratoriskih parametara, terapija se može nastaviti ili prekinuti.

Napomena:

Kada se prelazi sa oralne primene na parenteralnu primenu leka, može biti potrebno smanjenje doze leka, zbog različite bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primene.

Potrebno je razmotriti suplementaciju folne kiseline u skladu sa postojećim terapijskim smernicama.

Lek Methotrexat Ebewe je kontraindikovan kod:

• preosetljivosti na metotreksat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• teškog oštećenja funkcije jetre, ako je koncentracija bilirubina u serumu > 5 mg/dL (85,5 mikromol/L) (videti odeljak 4.2),

• zloupotrebe alkohola,

• teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 20 mL/min), ili koncentracije kreatinina u serumu > 2 mg/dL (videti odeljke 4.2 i 4.4),

• prisutne krvne diskrazije, kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija,

• imunodeficijencije,

• ozbiljnih, akutnih ili hroničnih infekcija, kao što su tuberkuloza i HIV,

• stomatitisa, ulceracija u usnoj duplji i poznate aktivne gastrointestinalne ulkusne bolesti,

• trudnoće, dojenja (videti odeljak 4.6),

• istovremene vakcinacije živim vakcinama.

Pacijentima treba jasno naglasiti da se terapija primenjuje jednom nedeljno, a ne svakoga dana. Nepravilna primena metotreksata može dovesti do teških neželjenih dejstava, uključujući i potencijano smrtni ishod.

Zdravstveni radnici i pacijenti moraju biti u potpunosti informisani o ovome.

Posebno kod starijih pacijenata smrtni ishodi su prijavljeni kod slučajnog dnevnog davanja nedeljne doze.

Zbog potencijalnog toksičnog dejstva na jetru, tokom terapije sa metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične lekove, osim ako je to zaista neophodno, a konzumiranje alkohola treba izbegavati ili značajno smanjiti (videti odeljak 4.5).

Bubrežna funkcija

Ako su prisutni faktori rizika, kao što su - čak i granični slučajevi - oštećenje funkcije bubrega, istovremena primena nesteroidnih antiflogističkih lekova se ne preporučuje (moguća je pojačana toksičnost).

Metotreksat je potrebno primenjivati sa velikim oprezom i u najmanjim dozama kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom s obzirom da je kod njih usporena eliminacija metotreksata (videti odeljak 4.2).

S obzirom da se metotreksat pre svega izlučuje putem bubrega, povećana koncentracija se može očekivati u slučajevima oštećenja bubrežne funkcije, što može dovesti do teških neželjenih reakcija, kao što su smanjena bubrežna funkcija pa sve do insuficijencije bubrega. Pri istovremenoj primeni sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima zabeležena su teška neželjena dejstva, uključujući i smrtne ishode.

Tokom lečenja metotreksatom može doći do pogoršanja funkcije bubrega uz povećanje vrednosti određenih laboratorijskih analiza (kreatinin, urea i mokraćna kiselina u serumu).

Gastrointestinalna toksičnost

Stanja koja dovode do dehidratacije (povraćanje, dijareja, stomatitis), mogu takođe povećati toksičnost metotreksata zbog povećanih koncentracija leka u plazmi. U ovim slučajevima, treba prekinuti sa primenom metotreksata dok se simptomi ne povuku.

Metotreksat i pleuralna efuzija/ascites

Kod pacijenata sa patološkim nagomilavanjem tečnosti u telesnim šupljinama („treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv, poluvreme eliminacije metotreksata iz plazme je produženo, što dovodi do neočekivane toksičnosti.

Pleuralni izliv i ascites treba drenirati pre započinjanja terapije metotreksatom.

Obično je potreban povećan oprez kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetesom melitusom, kao i pri oštećenoj funkciji pluća.

Infekcije i imunska stanja

Zbog mogućih uticaja metotreksta na imunski sistem, metotreksat može dovesti do lažnih rezulata vakcinacije i laboratorijskih analiza (imunske procedure za beleženje imunske rekacije).

Tokom terapije metotreksatom ne sme se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama. Postoje izveštaji o disemenovanim infekcijama kravljim boginjama nakon preventivne vakcinacije protiv velikih boginja kod pacijenata koji su primali terapiju metotreksatom.

Metotreksat je uzrokovao reaktivaciju infekcije hepatitisom B ili pogoršanje infekcije hepatitisom C, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod. U nekim slučajevima je došlo do reaktivacije hepatitisa B nakon prekida terapije metotreksatom. Kako bi se procenilo postojeće oboljenje jetre kod pacijenata sa ranijim infekcijama hepatitisom B ili C, neophodno je sprovesti klinička i laboratorijska ispitivanja. Ta ispitivanja mogu pokazati da terapija metotreksatom nije odgovarajuća za pojedinepacijente.

Osim toga, u prisustvu inaktivne, hronične infekcije kao što su herpes zoster ili tuberkuloza neophodan je poseban oprez zbog moguće aktivacije bolesti.

Tokom terapije metotreksatom, mogu se javiti oportunističke infekcije uključujući Pneumocistis carinii

pneumoniju, koje mogu imati smrtni ishod.

Pulmonalna toksičnost

Pulmonalne komplikacije, pleuralni izliv, alveolitis ili pneumonitis sa simptomima kao što su opšti osećaj slabosti, suv nadražajni kašalj, dispneja, pa sve do dispneje u mirovanju, kašalj, bolovi u grudnom košu, povišena telesna temperatura, hipoksemija i infiltrati na rendgenskom snimku grudnog koša tokom terapije

metotreksatom mogu biti znaci ozbiljnog oštećenja sa mogućim smrtnim ishodom.

Bolesti pluća indukovane metotreksatom, kao što je pneumonitis, mogu se akutno pojaviti u bilo koje vreme tokom lečenja, nisu uvek potpuno reverzibilne, a prijavljene su pri svim dozama (uključujući i male doze od 7,5 mg nedeljno).

Ukoliko se sumnja na ove komplikacije, potrebno je odmah prekinuti lečenje metotreksatom i neophodna je diferencijacija sa infekcijom (uključujući pneumoniju).

Pored toga, pri primeni metotreksata u reumatološkim i sa njima povezanim indikacijama prijavljeni su slučajevi plućne alveolarne hemoragije. Ovaj događaj može se takođe povezati sa vaskulitisom i ostalim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju potrebno je razmotriti hitna ispitivanja radi potvrđivanja dijagnoze.

Toksične reakcije na koži

Prijavljene su teške, ponekad sa smrtnim ishodom, alergijske reakcije na koži kao Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom).

Dermatitis uzrokovan zračenjem i opekotine od sunca mogu se ponovno javiti tokom primene metotreksata (tzv. „recall“ reakcije). Primena UV zračenja i istovremena terapija metotreksatom mogu pogoršati psorijatične lezije.

Kod primene metotreksata u maloj dozi sporadično je prijavljena pojava malignih limfoma; u nekim slučajevima su se povukli nakon prestanka terapije metotreksatom. Ukoliko se limfom ne povuče spontano, treba započeti citotoksičnu terapiju. Povećana incidenca limfoma kod pacijenata koji su na terapiji metotreksatom nije se mogla utvrditi novijim istraživanjem.

Intravenska primena metotreksata može dovesti do akutnog encefalitisa (zalajenja mozga) i akutne encefalopatije (patološke promene mozga) sa smrtnim ishodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata lečenih metotreksatom zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), većinom kod kombinacije s drugim imunosupresivima. PML može imati smrtni ishod i potrebno ga je uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih pacijenata s novonastalim ili pogoršanim neurološkim simptomima.

Primena kod starijih

Posebno kod starijih pacijenata su zabeleženi smrtni slučajevi kod nehotične primene nedeljne doze na dnevnoj bazi. Pored toga, starije pacijente treba kontrolisati u kratkim vremenskim razmacima kako bi se uočili rani znaci toksičnosti. Treba prilagoditi dozu metotreksata zbog starijeg životnog doba i smanjene funkcije jetre i bubrega (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Lečenje dece i adolescenata metotreksatom treba da sprovode i nadziru lekari specijalisti koji imaju dovoljno iskustva u dijagnozi i lečenju postojeće bolesti.

Plodnost i reprodukcija Plodnost

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i

kratak period nakon prekida terapije, kao i da utiče na smanjenje plodnosti, utičući na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda primene – dejstva za koja se smatra da su reverzibilna nakon prestanka terapije.

Teratogenost – Reproduktivni rizik

Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i anomalije fetusa kod ljudi. Zbog toga je potrebno razgovarati sa ženama u reproduktivnom dobu o mogućim rizicima usled dejstva metotreksata na reprodukciju, kao i da

može doći do pobačaja i kongenitalnih malformacija (videti odeljak 4.6). Mora se potvrditi odsustvo trudnoće pre započinjanja primene leka Methotrexat Ebewe. Ukoliko se leče žene koje su u reproduktivnom periodu, mora se primeniti efektivna kontracepcija tokom terapije i najmanje tokom šest meseci nakon završetka terapije. Za savete o kontacepciji kod muškaraca videti odeljak 4.6.

Preporučena ispitivanja i mere bezbednosti:

Pacijente na terapiji metotreksatom treba pažljivo pratiti, kako bi se simptomi intoksikacije odmah primetili. Pre početka terapije:

• kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita

• enzimi jetre (ALT [GPT], AST [GOT], bilirubin

• albumin u serumu

• ukoliko je neophodno rendgenski snimak grudnog koša

• analize funkcije bubrega (ukoliko je neophodno sa klirensom kreatinina)

• serološki testovi za hepatitis (A, B, C)

• isključiti tuberkulozu ukoliko je neophodno

Tokom terapije (jednom nedeljno tokom prve dve nedelje, zatim na dve nedelje tokom narednog meseca; a nakon toga, u zavisnosti od broja leukocita i stabilnosti pacijenta najmanje jednom mesečno tokom sledećih 6 meseci, a zatim najmanje na svaka tri meseca).

Takođe je potrebno uzeti u obzir učestalije praćenje kada se povećava doza (npr. zbog dehidracije, povećane toksičnosti metotreksata).

1. Pregled usne duplje i grla zbog mogućih promena na sluzokoži.

2. Komletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita.

3. Funkcionalni testovi jetre:

   Lečenje ne treba započeti ili ga treba prekinuti ako postoje perzistentne ili značajne abnormalnosti u testovima funkcije jetre, drugim neinvazivnim ispitivanjima fibroze jetre ili biopsijama jetre.

   Privremeno povećanje vrednosti transaminaza do dva ili tri puta veće u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti prijavljeno je kod pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Perzistentno povećanje enzima jetre i/ili smanjenje vrednosti albumina u serumu može biti indikativno za tešku hepatotoksičnost. U slučaju stalnog povećanja vrednosti enzima jetre, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

   Histološke promene, fibroza i ređe ciroza jetre ne moraju biti praćeni prethodno abnormalnim testovima funkcije jetre. Postoje slučajevi ciroze gde su transaminase normalne. Stoga, pored testova funkcije jetre, treba razmotriti neinvazivne dijagnostičke metode za praćenje stanja jetre. Biopsiju jetre treba razmotriti na individualnoj osnovi uzimajući u obzir komorbiditete pacijenta, istoriju bolesti i rizike vezane za biopsiju. Faktori rizika za hepatotoksičnost uključuju prekomernu prethodnu konzumaciju alkohola, uporno povišenje enzima jetre, istoriju bolesti jetre, porodičnu istoriju naslednih poremećaja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodni kontakt sa hepatotoksičnim lekovima ili hemikalijama i produženo lečenje metotreksatom.

   Tokom lečenja metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične lekove osim ako je to neophodno. Treba izbegavati konzumiranje alkohola (videte odeljke 4.3 i 4.5). Pažljivije praćenje vrednosti enzima jetre treba preduzeti kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične lekove.

   Kod pacijenata sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina, potreban je povećan oprez, jer se tokom terapije metotreksatom u izolovanim slučajevima razvijala ciroza jetre bez ikakvog povećanja vrednosti transaminaza.

4. Kontrola funkcije bubrega/vrednosti kreatinina u serumu

   Ako su vrednosti kreatinina u serumu povećane, dozu je potrebno smanjiti. Ako su vrednosti kreatinina u serumu > 2 mg/dL, ne treba primenjivati terapiju metotreksatom.

   U slučajevima granične funkcije bubrega (npr. kod starijih pacijenata), neophodno je češće (pažljivo) praćenje. Ovo se posebno odnosi na istovremenu primenu sa lekovima koji deluju na izlučivanje metotreksata, uzrokuju oštećenje funkcije bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi) ili oni koji mogu potencijalno da dovedu do poremećaja hematopoeze.

5. Ispitati pacijenta o mogućim poremećajima funkcije pluća, ako je potrebno uraditi funkcionalne testovepluća.

Napomene

S obzirom na rizik od teških ili čak toksičnih reakcija sa smrtnim ishodom, lekar treba detaljno da informiše pacijente o rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) i preporuči mere bezbednosti. Treba ih obavestiti o neophodnosti da odmah potraže lekarsku pomoć ukoliko se pojave simptomi trovanja, kao i o neophodnosti daljeg praćenja simptoma trovanja (uključujući redovna laboratorijska ispitivanja).

Doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti, naročito supresijom koštane srži.

Posebna napomena

Potrebno je izbegavati kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom. U slučaju kontaminacije, zahvaćeni deo treba odmah isprati sa velikom količinom vode.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

U studijama na životinjama nestreoidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući salicilnu kiselinu uzrokovali su smanjenje tubularne sekrecije metotreksata, a time i povećanje njegovog toksičnog dejstva. Međutim, u kliničkim studijama, gde su NSAIL i salicilna kiselina primenjivani istovremeno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, nije uočen porast neželjenih reakcija. Terapija reumatoidnog artritisa ovim lekovima se može nastaviti tokom terapije sa niskim dozama metotreksata, ali samo pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) može uzrokovati odlaganje ili blokadu renalne eliminacije metotreksata i time uzrokovati povećanje koncentracije metotreksata u plazmi sa kliničkim znacima i simptomima toksičnosti metotreksata. Kod pacijenata sa oslabljenom bubrežnom funkcijom neophodan je oprez.

Redovno konzumiranje alkohola i dodatna primena hepatotoksičnih lekova povećavaju mogućnost pojave hepatotoksičnog dejstva metotreksata.

Pacijente koji uzimaju potencijalno hepatotoksične lekove tokom terapije metotreksatom (npr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin i retinoidi) treba pažljivo pratiti zbog mogućeg povećanja hepatotoksičnosti. Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe treba izbegavati konzumiranje alkohola.

Salicilati, fenilbutazon, fenitoin, barbiturati, trankilizeri, oralni kontraceptivi, tetraciklini, amidopirinski derivati, sulfonamidi i p-aminobenzoeva kiselina istiskuju metotreksat sa mesta vezivanja za serumske albumine i time povećavaju njegovu bioraspoloživost (indirektno povećanje doze).

Probenecid i slabe organske kiseline mogu takođe smanjiti tubularnu sekreciju metotreksata i time, takođe, mogu uzrokovati indirektno povećanje doze.

Antibiotici, kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi i cefalotin mogu, u individualnim slučajevima, smanjiti renalni klirens metotreksata, tako da se može javiti povećanje koncentracije metotreksata u serumu sa istovremenom hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću.

Ciprofloksacin smanjuje tubularnu sekreciju u bubrezima. Treba pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata sa ovim lekom.

Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, hloramfenikol i ne-resorbilni antibiotici širokog spektra mogu smanjiti

intestinalnu resorpciju metotreksata ili uticati na enterohepatičnu cirkulaciju, tako što inhibiraju intestinalnu floru ili suprimiraju metabolizam bakterija.

Pre terapije i tokom terapije sa supstancama koje mogu imati neželjena dejstva na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, hloramfenikol, pirimetamin), treba uzeti u obzir mogućnost značajnih hematopoetskih poremećaja.

Istovremena primena lekova koji uzrokuju deficit folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol) može dovesti do povećanja toksičnosti metotreksata. Iz istih razloga je takođe potreban poseban oprez ako već postoji deficit folne kiseline.

Sa druge strane, istovremena primena lekova koji sadrže folinsku kiselinu ili vitaminskih preparata, koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate, može smanjiti efikasnost metotreksata.

Povećanje toksičnosti metotreksata se generalno ne očekuje kada se metotreksat istovremeno primenjuje sa ostalim antireumaticima (npr. preparati zlata, penicilamin, hidroksihlorokvin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin).

Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati efikasnost metotreksata zbog inhibicije sinteze folne kiseline od strane sulfasalazina, i time dovesti do povećanja rizika od pojave neželjenih dejstava, ova neželjena dejstva su uočena samo kod pojedinih pacijenata tokom nekoliko kliničkih studija.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga je neophodno pratiti vrednosti teofilina u krvi ako se istovremeno uzima metotreksat.

Tokom terapije metotreksatom potrebno je izbegavati prekomerno konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, pića koja sadrže kofein, crni čaj), s obzirom na to da efikasnost metotreksata može biti smanjenja zbog moguće interakcije između metotreksata i metilksantina na adenozinskim receptorima.

Kombinovana primena metotreksata i leflunomida može povećati rizik od pancitopenije. Metotreksat dovodi do porasta vrednosti merkaptopurina u plazmi. Zbog toga kombinacija ova dva leka može zahtevati prilagođavanje doze.

Primena azot monoksida potencira dejstvo metotreksata na metabolizam folne kiseline i dovode do teške nepredvidljive mijelosupresije i stomatitisa. Iako se ovaj efekat može umanjiti primenom kalcijum-folinata, potrebno je izbegavati istovremenu primenu azot monoksida i metotreksata.

Tokom terapije metotreksatom ne sme se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Potrebno je imati na umu farmakokinetičke interakcije metotreksata i antikonvulzivnih lekova (smanjenje vrednosti metotreksata u krvi), i 5-fluorouracila (povećava t1/2 5-fluorouracila).

Trudnoća

Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće u ne-onkološkim indikacijama (videti odeljak 4.3). Ako dođe do trudnoće tokom terapije metotreksatom i do šest meseci nakon toga, potrebno je dati medicinski savet o riziku pojave štetnog dejstva na dete povezanim sa terapijom, a treba uraditi prglede ultrazvukom kako bi se potvrdio normalan razvoj fetusa.

U studijama na životinjama, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (videti odeljak 5.3). Pokazano je da metotreksat ima teratogeno dejstvo kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje smrt fetusa, pobačaje i/ili kongenitalne malformacije (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, centralnog nervnog sistema ili vezane za ekstremitete).

Metotreksat kod ljudi ima jako teratogeno dejstvo, uz povećan rizik od spontanih pobačaja, zastoja u intrauterinom rastu i kongenitalnih malformacija u slučaju izloženosti tokom trudnoće.

• Spontani pobačaji zabeleženi su u 42,5% trudnica izloženih lečenju malom dozom metotreksata (manjoj od 30 mg/nedeljno), u poređenju sa zabeleženom stopom od 22,5% kod pacijentkinja sa istom bolešću, ali lečenih drugim lekovima umesto metotreksata.

• Veliki urođeni defekti nastali kod 6,6% živorođene dece žena izloženih lečenju malom dozom metotreksata (manjom od 30 mg/nedeljno) tokom trudnoće, u poređenju sa približno 4% živorođene dece kod pacijentkinja sa istom bolešću, ali lečenih drugim lekovima umesto metotreksata.

Dostupni podaci o izloženosti metotreksatu tokom trudnoće u dozi višoj od 30 mg nedeljno su nedovoljni, ali očekuju se više stope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija.

Kada je terapija metotreksatom prekinuta pre koncepcije, prijavljene su normalne trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod žena

Žene ne smeju ostati u drugom stanju tokom terapije metotreksatom, i treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije metotreksatom i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije (videti odeljak 4.4). Pre započinjanja terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaveštene o riziku od malformacija koji je povezan sa terapijom metotreksatom, a trudnoća se mora sa sigurnošću isključiti, preduzimanjem odgovarajućih mera, npr. test trudnoće. Tokom terapije test trudnoće treba ponoviti, ukoliko je klinički potrebno (npr. nakon razmaka u primeni kontracepcije). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju se posavetovati o sprečavanju trudnoće i planiranju.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li je metotreksat prisutan u semenu. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnog dejstva na ćelije sperme ne može u potpunosti isključiti.

Ograničeno kliničko iskustvo ne ukazuje na povećan rizik od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca maloj dozi metotreksata (manjoj od 30 mg nedeljno). Za više doze nema dovoljno podataka da bi se procenili rizici od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca.

Kao mera opreza, polno aktivnim pacijentima ili njihovim partnerkama se preporučuje upotreba efektivne kontracepcije tokom lečenja pacijenta i najmanje 3 meseca nakon prestanka primene metotreksata. Muškarci ne smeju da doniraju spermu tokom lečenja i 3 meseca nakon prestanka primene metotreksata.

Dojenje

S obzirom na to da metoreksat prelazi u majčino mleko i može uzrokovati toksičnost kod odojčeta, terapija je kontraindikovana tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3). Ako upotreba leka tokom perioda dojenja postane neophodna, dojenje treba prekinuti pre terapije.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. Kod ljudi je zabeleženo da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju. Izgleda da su ti efekti u većini slučajeva reverzibilni nakon prestanka terapije.

S obzirom da se tokom primene metotreksata mogu javiti neželjene reakcije centralnog nervnog sistema, kao što su zamor i vertigo sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama može u nekim slučajevima biti smanjena (videti odeljak 4.8). To je posebno izraženo ako tokom terapije metotreksatom uzima i alkohol.

Učestalost i težina neželjenih dejstava zavisi od jačine doze i učestalosti primene metotreksata. Međutim, s obzirom da se teške neželjene reakcije mogu javiti čak i pri manjim dozama, neohodno je da lekar prati stanje pacijenta redovno u kratkim vremenskim intervalima.

Većina neželjenih dejstava je reverzibilna ako se prepozna na vreme. Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju, i treba preduzeti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.9). Terapiju metotreksatom treba ponovo uvoditi sa oprezom, sa pažljivom procenom neophodnosti terapije i sa povećanim oprezom zbog moguće ponovne pojave toksičnosti.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: Veoma često (≥ 1/10), često (≥

1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Detalji su dati u dolenavedenoj tabeli. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Mogu se javiti sledeće neželjene reakcije:

1. Smanjile su se u velikom broju slučajeva nakon prekida terapije metotreksatom.

2. Prvi znaci ovih životno-ugrožavajućih komplikacija mogu biti: povišena telesna temperature (groznica), bol u grlu, ulceracije oralne sluzokože, simptomi slični gripu, izražena iscrpljenost, epistaksa i dermatoragija. Primenu metotreksata treba odmah prekinuti ako dođe do značajnog pada broja krvnih ćelija.

3. Potrebno je razjasniti da li je zbog bakterijske ili mikotične septikemije.

4. Uključujući arterijsku i cerebralnu trombozu, tromboflebitis, duboku vensku trombozu, trombozu retinalne vene, plućnu emboliju.

5. Nezavisno od doze i dužine trajanja terapije metotreksatom.

6. Kod pojave dijareje ili ulceracija na području usta i ždrela može biti potreban prekid lečenja, zbog opasnosti od gastrointestinalne perforacije ili hemoragičnog enteritisa.

7. Naročito tokom prvih 24-48 sati nakon primene metotreksata

8. Javlja se često uprkos redovnom praćenju, normalnim vrednostima enzima jetre

9. Supkutana primena metotreksata se lokalno dobro podnosi. Uočene su samo blage lokalne kožne reakcije, koje se smanjujutokom terapije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Limfom/limfoproliferativni poremećaji: zabeleženi su pojedinačni slučajevi limfoma i drugih limfoproliferativnih poremećaja koji se u određenom broju slučajeva povukao nakon prestanka terapije metotreksatom.

Neželjene reakcije koje su primećene obično kod viših doza metotreksata u onkologiji uključuju:

Povremeno: Teška nefropatija, insuficijencija bubrega

Veoma retko: Neuobičajene kranijalne senzacije, prolazno slepilo/gubitak vida

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

1. Simptomi predoziranja

   Postmarketinška iskustva pokazuju da do predoziranja metotreksatom obično dolazi nakon oralne primene, ali takođe i nakon intravenske i intramuskularne primene. U slučajevima predoziranja nakon oralne primene, propisana nedeljna doza je nehotice uzeta svakodnevno (kao jedna doza ili u nekoliko manjih doza). Simptomi nakon predoziranja oralnim putem uglavnom pogađaju hematopoetski i gastrointestinalni sistem.

   Simptomi uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, neutropeniju, depresiju koštane srži, mukozitis, stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointetsinalne ulceracije i gastrointestinalno krvarenje. Neki pacijenti ne pokazuju znake predoziranja.

   Postoje izveštaji o smrtnom ishodu usled predoziranja. U tim slučajevima su takođe prijavljeni sepsa, septični šok, bubrežna insuficijencija i aplastična anemija.

2. Terapija predoziranja

Kalcijum folinat je specifični antidot za neutralizaciju toksičnih neželjenih dejstava metotreksata.

U slučaju pada broja leukocita tokom primene malih doza metotreksata, može se npr. dati 6 do 12 mg kalcijum folinata putem intravenske ili intramuskularne injekcije što je pre moguće, a zatim nekoliko puta (najmanje 4 puta) dati istu dozu u intervalima od 3 do 6 sati.

U slučaju masivnog predoziranja, može biti neophodna hidratacija i alkalizacija urina kako bi se sprečila precipitacija metotreksata i/ili njegovih metabolita u renalnim tubulima. Nije pokazano da hemodijaliza ili peritonealna dijaliza povećavaju eliminaciju metotreksata. Efektivni klirens metotreksata je prijavljen kod akutne, intermitentne hemodijalize primenom visoko-protočnih dijalizera.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartritičnim juvenilnim idiopatskim artritisom, psorijaznim artritisom ili psorijazom vulgaris, primena folne ili folinske kiseline može smanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalni simptomi, zapaljenje oralne sluzokože, gubitak kose i povećanje vrednosti enzima jetre), videti odeljak 4.5. Pre upotrebe produkata folne kiseline, preporučuje se praćenje vrednosti vitamina B12, s obzirom da folna kiselina može maskirati postojeću deficijenciju vitamina B12, naročito kod odraslih starijih od 50 godina.