Tigilin® 50mg prašak za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Tigilin 50mg
Lek Tigilin je indikovan za primenu kod odraslih i kod dece uzrasta 8 i više godina u terapiji sledećih infekcija (videti odeljke 4.4 i 5.1):
-
komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), isključujući terapiju dijabetesnog stopala (videti odeljak 4.4);
-
komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated intra-abdominal infections, cIAI).
Lek Tigilin treba koristiti samo u situacijama kada drugi alternativni antibiotici nisu pogodni (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.
Doziranje
Odrasli
Preporučena početna doza je 100 mg, nakon koje se primenjuje doza od 50 mg svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.
Deca i adolescenti (uzrasta 8 do 17 godina)
Deca uzrasta 8 do < 12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12 sati intravenski do maksimalno 50 mg svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.
Adolescenti uzrasta 12 do < 18 godina: 50 mg tigeciklina svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.
Trajanje terapije treba odrediti prema težini infekcije, mestu infekcije i kliničkom odgovoru pacijenta.
Stariji pacijenti
Nije neophodno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).
Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C), potrebno je dozu tigeciklina smanjiti za 50%. Nakon primene inicijalne doze od 100 mg kod odraslih, dozu kod odraslih treba smanjiti na 25 mg na svakih 12 sati. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) potrebno je lečiti sa oprezom i pratiti njihov odgovor na terapiju (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, niti kod pacijenata koji su na hemodijalizi (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost tigeciklina kod dece mlađe od 8 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Lek Tigilin ne treba koristiti kod dece mlađe od 8 godina, zbog promene boje zuba (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Način primene
Tigeciklin se primenjuje isključivo kao intravenska infuzija, tokom 30 do 60 minuta (videti odeljke 4.4 i 6.6). Kod pedijatrijskih pacijenata, poželjno je primenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta (videti odeljak 4.4).
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
-
Pacijenti koji su preosetljivi na tetracikline, mogu biti preosetljivi na tigeciklin.
U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva (cSSTI), komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI), infekcija dijabetesnog stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sprovedenim na rezistentnim patogenima, zabeležena je brojčano veća stopa smrtnosti kod pacijenata koji su primali tigeciklin, u odnosu na pacijente koji su primali alternativnu terapiju. Uzroci ovih nalaza nisu poznati, ali se ne mogu isključiti slabija efikasnost i bezbednost tigeciklina u odnosu na poredbene lekove.
Superinfekcija
U kliničkim studijama kod pacijenata sa cIAI, sporije zarastanje hirurških rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih rane sporije zarastaju treba pažljivo pratiti u cilju detekcije superinfekcije (videti odeljak 4.8).
Smatra se je pojava superinfekcije, naročito nozokomijalne pneumonije, povezana sa slabijim ishodom lečenja. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja superinfekcije. Ukoliko se, pored cSSTI ili cIAI, razvije i druga vrsta infekcije nakon uvođenja terapije tigeciklinom, treba razmotriti primenu alternativne antibiotske terapije, koja je pokazala efikasnost u terapiji prisutne specifične infekcije (ili više njih).
Anafilaksa
Prilikom primene tigeciklina, prijavljene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, koje mogu biti opasne po život (videti odeljke 4.3 i 4.8).
Insuficijencija jetre
Zabeleženi su slučajevi oštećenja funkcije jetre, pretežno holestatskog tipa, kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i neke slučajeve insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom. Iako se insuficijencija jetre kod pacijenata koji primaju tigeciklin može javiti usled prisutnih komorbiditeta ili istovremeno primenjenih lekova, mogući doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (videti odeljak 4.8).
Tetraciklinski antibiotici
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinima. Tigeciklin može izazvati neželjene reakcije karakteristične za tetracikline. U ove reakcije spadaju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis i antianaboličko dejstvo, koje dovodi do povećanja vrednosti azotnih materija u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (videti odeljak 4.8).
Pankreatitis
Tokom terapije tetraciklinom je prijavljena pojava akutnog pankreatitisa, koji može biti ozbiljnog karaktera, (učestalost: povremeno) (videti odeljak 4.8). Treba razmotriti dijagnozu akutnog pankreatitisa kod pacijenata koji primaju tigeciklin, a koji su razvili kliničke simptome, znake ili laboratorijske nalaze koji ukazuju na akutni pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila posle najmanje jedne nedelje terapije. Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pacijenata koji nisu imali poznate faktore rizika za nastanak pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljšava nakon prekida terapije tigeciklinom. Treba razmotriti obustavu terapije tigeciklinom kod pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.
Koagulopatija
Tigeciklin može produžiti protrombinsko vreme (PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT). Takođe je prijavljena hipofibrinogenemija tokom primene tigeciklina. Zbog toga, pre uvođenja tigeciklina, kao i redovno tokom terapije, treba pratiti parametre koagulacije, poput PT ili drugog adekvatnog testa koagulacije, uključujući i fibrinogen u krvi. Preporučuje se poseban oprez kod teško bolesnih i pacijenata koji primaju antikoagulanse (videti odeljak 4.5).
Prisutni komorbiditeti
Iskustvo o primeni tigeciklina u terapiji infekcija kod pacijenata sa teškim komorbiditetima je ograničeno.
U kliničkim ispitivanjima cSSTI, najčešći tip infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom bio je celulitis (58,6%), praćen velikim apscesima (24,9%). U studije nisu bili uključeni pacijenti sa teškim komorbiditetima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je lečenje infekcije zahtevalo period duži od 14 dana (npr. nekrotizirajući fasciitis). Ograničen broj pacijenata sa komorbiditetima kao što su dijabetes (25,8%), periferno vaskularno oboljenje (10,4%), zloupotreba supstanci koje se primenjuju intravenski (4,0%) i HIV infekcija (1,2%) je uključen u ispitivanja. Takođe, postoji ograničeno iskustvo u lečenju pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (3,4%). Stoga se savetuje oprez kod lečenja ovih pacijenata. Rezultati velike studije kod pacijenata sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da je tigeciklin manje efikasan nego lek sa kojim je poređen, zbog čega se primena tigeciklina ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.1).
U kliničkim ispitivanjima cIAI, najčešći oblik infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen drugim dijagnozama koje su ređe prijavljene, kao što su komplikovani holecistitis (9,6%), perforacija creva (9,6%), intraabdominalni apsces (8,7%), perforacija čira na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis (6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). U ovoj grupi pacijenata, 77,8% je imalo hirurški vidljiv peritonitis. Broj pacijenata sa teškim komorbiditetima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima > 15 (3,3%) ili hirurški vidljivim višestrukim intraabdominalnim apscesima (11,4%) je bio ograničen. Takođe, postoji ograničeno iskustvo
u lečenju pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (5,6%). Stoga se savetuje oprez kod lečenja ovih pacijenata.
Treba razmotriti kombinovanu antibiotsku terapiju kada se tigeciklin primenjuje kod teško bolesnih pacijenata sa cIAI, nastalim iz klinički vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa početnim stadijumom sepse ili septičkog šoka (videti odeljak 4.8).
Efekat holestaze na farmakokinetiku tigeciklina nije u potpunosti utvrđen. Eliminacija putem žuči je odgovorna za približno 50% ukupne ekskrecije tigeciklina. Stoga treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih je prisutna holestaza.
Pseudomembranozni kolitis je zabeležen kod skoro svih antibiotskih lekova i može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po život. Zbog toga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili nakon primene bilo kog antibiotika (videti odeljak 4.8).
Primena tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosetljivih organizama, uključujući i gljivice. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije (videti odeljak 4.8).
Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu promene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vreme razvoja zuba (videti odeljak 4.8).
Pedijatrijska populacija
Kliničko iskustvo primene tigeciklina za lečenje infekcije kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 8 godina i starijih je veoma ograničeno (videti odeljke 4.8 i 5.1). Posledično, primenu kod dece treba ograničiti na kliničke situacije u kojima alternativna antibakterijska terapija nije dostupna.
Mučnina i povraćanje su veoma česte neželjene reakcije kod dece i adolescenata (videti odeljak 4.8). Treba obratiti pažnju na moguću dehidrataciju. Kod pedijatrijskih pacijenata, poželjno je primenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta.
Bol u abdomenu je često prijavljiven kod dece i odraslih. Bol u abdomenu može ukazati na pankreatitis. Ukoliko se pankreatitis razvije, terapija tigeciklinom se mora prekinuti.
Pre uvođenja tigeciklina, kao i redovno tokom terapije, treba pratiti funkciju jetre, parametre koagulacije, hematološke parametre, amilazu i lipazu.
Lek Tigilin ne treba primenjivati kod dece mlađe od 8 godina, zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti leka kod ove grupe pacijenata, kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa trajnom promenom boje zuba (videti odeljke 4.2 i 4.8).
Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.
Istovremena primena tigeciklina i varfarina (u pojedinačnoj dozi od 25 mg) kod zdravih ispitanika dovela je do smanjenja klirensa R-varfarina i S-varfarina za 40%, odnosno 23%, i povećanja vrednosti PIK za 68%, odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvek nije razjašnjen. Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do značajnih promena vrednosti INR-a. Međutim, imajući u vidu da tigeciklin može produžiti protrombinsko vreme (PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), odgovarajuće testove koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primenjuje zajedno sa antikoagulansima (videti odeljak 4.4). Varfarin nije ispoljio efekat na farmakokinetički profil tigeciklina.
Tigeciklin se ne podleže obilnom metabolizmu. Stoga se ne očekuje da na njegov klirens utiču lekovi koji inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni niti ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (videti odeljak 5.2).
Tigeciklin, primenjen u preporučenim dozama kod zdravih odraslih osoba, nije uticao na obim i stepen resorpcije, niti na klirens digoksina (inicijalna doza 0,5 mg, zatim 0,25 mg dnevno). Digoksin nije ispoljio uticaj na farmakokinetički profil tigeciklina. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze tigeciklina pri istovremenoj primeni sa digoksinom.
U in vitro studijama nije primećen antagonizam između tigeciklina i drugih često korišćenih grupa antibiotika.
Istovremena primena antibiotika i oralnih kontraceptiva može dovesti do smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva.
Istovremena primena tigeciklina i inhibitora kalcineurina, poput takrolimusa ili ciklosporina, može povećati maksimalne koncentracije inhibitora kalcineurina u serumu. Stoga je potrebno praćenje inhibitora kalcineurina u serumu tokom primene tigeciklina, kako bi se izbegla toksičnost leka.
Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat za P-glikoprotein. Istovremena primena sa inhibitorima (npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može izmeniti farmakokinetiku tigeciklina (videti odeljak 5.2).
Trudnoća
Podataka o primeni tigeciklina kod trudnica nema, ili je njihov broj ograničen. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Kao i tetraciklinska grupa antibiotika, tigeciklin takođe može indukovati trajna oštećenja zuba (promene boje i oštećenje gleđi) i odložiti procese okoštavanja kod ploda, izloženih in utero u drugoj polovini gestacije, kao i kod dece mlađe od 8 godina, zbog nakupljanja u tkivima sa visokim obrtom kalcijuma i formiranja kalcijumskih helatnih kompleksa (videti odeljak 4.4). Tigeciklin ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahteva terapiju tigeciklinom.
Dojenje
Nije poznato da li se tigeciklin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni u animalnim studijama ukazuju da se tigeciklin/njegovi metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili prekine/odloži terapija tigeciklinom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od primene leka za ženu.
Plodnost
Nisu ispitivani efekti tigeciklina na plodnost kod ljudi. Pretkliničke studije tigeciklina, sprovedene na pacovima, nisu pokazale štetne efekte na plodnost ili reproduktivne performanse. Kod ženki pacova nisu zabeleženi efekti aktivne supstance na jajnike i hormonski status, pri izloženostima do 4,7 puta većim od dnevnih doza koje se primenjuju kod ljudi, na osnovu vrednosti PIK (videti odeljak 5.3).
Može se javiti vrtoglavica, koja može imati uticaj na upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Ukupan broj pacijenata sa cSSTI i cIAI koji su primili tigeciklin u trećoj i četvrtoj fazi kliničkih studija iznosio je 2393.
U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije na lek bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koji su se uglavnom javljali rano (prvog ili drugog dana terapije) i bili uglavnom slabog do umerenog intenziteta.
Neželjene reakcije prijavljene tokom primene tigeciklina, uključujući klinička ispitivanja i postmarketinški period, prikazane su u tabeli ispod.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
| Klasa sistema organa | Veoma često≥ 1/10 | Često≥ 1/100 do < 1/10 | Povremeno≥ 1/1,000 do < 1/100 | Retko≥ 1/10,000 do < 1/1,000 | Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka) |
| Infekcije i infestacije | Sepsa/septični šok, pneumonija,apsces, infekcije | ||||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), produženo protrombinskovreme (PT) | Trombocitopenija, povećanje internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) | Hipofibrinogenemija | ||
| Poremećaji imunskog sistema | Anafilaksa/ anafilaktoidne reakcije* (videti odeljke 4.3 i4.4) | ||||
| Poremećajimetabolizma i ishrane | Hipoglikemija, hipoproteinemija | ||||
| Poremećajinervnog sistema | Vrtoglavica | ||||
| Vaskularni poremećaji | Flebitis | Tromboflebitis | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | Mučnina, povraćanje, dijareja | Abdominalni bol, dispepsija, anoreksija | Akutni pankreatitis (videti odeljak4.4) | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | Povećane vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) u serumu,hiperbilirubinemija | Žutica, oštećenje jetre, uglavnom holestatskog tipa | Insuficijencija jetre* (videti odeljak 4.4) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Pruritus, osip | Teške kožne reakcije, uključujući Stevens- Johnson-ovsindrom* | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Usporeno zarastanje rana, reakcija na mestu primene, glavobolja | Inflamacija na mestu primene injekcije, bol na mestu primene injekcije, edem na mestu primene injekcije, flebitis na mestu primeneinjekcije | |||
| Ispitivanja | Povećane vrednosti amilaze u serumu, povećane vrednosti azotnih materija u krvi(BUN) | ||||
| * NRL detektovane postmarketinški. | |||||
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije karakteristične za antibiotike
Pseudomembranozni kolitis, koji može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po život (videti odeljak 4.4).
Preteran rast neosetljivih mikroorganizama, uključujući gljivice (videti odeljak 4.4).
Neželjene reakcije karakteristične za tetracikline
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinima. Neželjene reakcije tetraciklinskih antibiotika uključuju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis, antianabolički efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azotnih materija u krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (videti odeljak 4.4).
Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba, ukoliko se koristi za vreme njihovog razvoja (videti odeljak 4.4).
U trećoj i četvrtoj fazi kliničkih ispitivanja cSSTI i cIAI, ozbiljne neželjene reakcije povezane sa infekcijama češće su se javljale kod ispitanika na terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (5,3%). Primećene su značajne razlike u pojavi sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji tigeciklinom (2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (1,1%).
Izmenjene vrednosti AST i ALT, kod pacijenata lečenih tigeciklinom, su se javljale mnogo češće u periodu posle terapije, nego kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima, kod kojih su se češće javljale u toku terapije.
U svim cSSTI i cIAI studijama faze 3 i 4, bilo je 2,4% smrtnih slučajeva (54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima.
Pedijatrijska populacija
Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbednosti iz dve farmakokinetičke studije (videti odeljak 5.2). U ovim studijama nisu zabeleženi novi ili neočekivani bezbednosni problemi prilikom primene tigeciklina.
U farmakokinetičkoj studiji sa postupnim povećanjem pojedinačne doze otvorenog dizajna, bezbednost tigeciklina je ispitana kod 25 dece uzrasta 8 do 16 godina, koja su se nedavno oporavila od infekcija. Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih.
Bezbednost tigeciklina je takođe ispitana u farmakokinetičkoj studiji otvorenog dizajna sa postepenim povećanjem višestrukih doza, kod 58 dece uzrasta 8 do 11 godina, sa cSSTI (n=15), cIAI (n=24) ili vanbolničkom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 58 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%) i povećanja lipaze u serumu (6,9%) koji su imali veću učestalost kod dece nego kod odraslih.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Tigilin 50mg
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistematsku primenu; tetraciklini
ATC šifra: J01AA12 Mehanizam dejstva
Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina kod bakterija, vezivanjem za 30S subjedinicu ribozoma i blokadom ulaska amino-acil tRNK molekula na A mesto ribozoma. Time sprečava inkorporaciju rezidua aminokiselina u rastuće peptidne lance.
Uopšteno, tigeciklin se smatra bakteriostatikom. U koncentraciji četiri puta većoj od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), primećena je 2-log redukcija broja kolonija kod primene tigeciklina protiv Enterococcus spp, Staphylococcus aureus i Escherichia coli.
Mehanizam rezistencije
Tigeciklin može da savlada dva glavna mehanizma rezistencije na tetracikline, ribozomalnu zaštitu i efluks. Pokazano je da postoji ukrštena rezistencija između tigeciklina i minociklin-rezistentnih izolata familije Enterobacteriaceae, usled postojanja efluks pumpi odgovornih za rezistenciju na više lekova (engl. multidrug resistance, MDR). Ne postoji ciljno utemeljena ukrštena rezistencija između tigeciklina i većine grupa antibiotika.
Tigeciklin je osetljiv na hromozomski kodirane efluks pumpe za više lekova koje poseduju bakterije familije Proteeae i Pseudomonas aeruginosa. Patogeni iz familije Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) su manje osetljivi na terapiju tigeciklinom u odnosu na druge članove familije Enterobacteriaceae. Smanjena osetljivost kod obe grupe se pripisuje pojačanoj ekspresiji nespecifične AcrAB efluks pumpe za više lekova. Smanjena osetljivost kod Acinetobacter baumannii se pripisuje pojačanoj ekspresiji AdeABC efluks pumpe.
Granične vrednosti
Granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ustanovljene od “European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing” (EUCAST) su sledeće:
Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L
Streptococcus spp. osim S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/L i R > 0,5 mg/L
Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/L i R > 0,5 mg/L
Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/L i R > 2 mg/L
(^) Tigeciklin ima smanjenu in vitro aktivnost protiv Proteus, Providencia, i Morganella spp.
Za anaerobne bakterije postoji klinički dokaz efikasnosti u polimikrobnim intraabdominalnim infekcijama, ali ne postoji korelacija između MIK vrednosti, FK/FD podataka i kliničkog ishoda. Iz tog razloga nisu poznate granične vrednosti osetljivosti. Treba napomenuti da su MIK raspodele za organizme iz rodova Bacteroides i Clostridium široke i mogu uključivati vrednosti preko 2 mg/L tigeciklina.
Postoje ograničeni podaci o kliničkoj efikasnosti tigeciklina protiv enterokoka. Ipak, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da polimikrobne intraabdominalne infekcije reaguju na terapiju tigeciklinom.
Osetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može geografski i vremenom varirati kod određenih vrsta, pa je poželjna lokalna informacija o rezistenciji, naročito prilikom lečenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti mišljenje eksperta, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist leka upitna u makar nekoliko tipova infekcija.
| Patogen |
| Često osetljive vrste |
| Gram-pozitivni aerobi Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus heamolyticus Streptococcus agalactiae*Streptococcus anginosus grupa* (obuhvata S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Streptococcus pyogenes*Streptococci viridans grupaGram-negativni aerobi |
| Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli*AnaerobiClostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.†Prevotella spp. |
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem |
| Gram-negativni aerobi Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae*Stenotrophomonas maltophiliaAnaerobiBacteroides fragilis grupa† |
| Prirodno rezistentni organizmi |
| Gram-negativni aerobi Morganella morganii Proteus spp.Providencia spp.Serratia marcescensPseudomonas aeruginosa |
*označava vrste kod kojih se smatra da je u kliničkim studijama pokazana zadovoljavajuća aktivnost.
†videti odeljak 5.1 Granične vrednosti u tekstu iznad.
Elektrofiziologija srca
Intravenska primena pojedinačne doze tigeciklina od 50 mg ili 200 mg nije imala značajan uticaj na QTc interval u randomizovanom, placebo i aktivnim lekom kontrolisanom ukrštenom ispitivanju QTc intervala, sprovedenom na 46 zdravih ispitanika u četiri grupe.
Pedijatrijska populacija
U studiji otvorenog dizajna, sa postepenim povećanjem višestrukih doza, 39 dece uzrasta 8 do 11 godina sa cIAI ili cSSTI je primilo tigeciklin (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg). Svi pacijenti su primili tigeciklin intravenski, najmanje 3 uzastopna dana, do najviše 14 uzastopnih dana, sa opcijom prelaska na oralni antibiotik četvrtog dana ili kasnije.
Klinički ishod je procenjen između 10 i 21 dana nakon primene poslednje terapijske doze. Klinički odgovor u modifikovanim rezultatima populacije svih pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje (engl. modified intent-to-treat, mITT) je prikazan u sledećoj tabeli.
| Klinički ishod, mITT populacija | |||
| 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg | |
| Indikacija | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Ukupno | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
Podatke o efikasnosti koji su navedeni u tabeli iznad treba uzeti u razmatranje sa oprezom, jer je u ovom ispitivanju bila dozvoljena istovremena primena više antibiotika. Dodatno, mali broj uključenih pacijenata takođe treba uzeti u obzir.
Resorpcija
Tigeciklin se primenjuje intravenski, pa mu je bioraspoloživost 100%.
Distribucija
In vitro, tigeciklin se vezuje za proteine plazme približno 71% do 89%, u koncentracijama zabeleženim u kliničkim ispitivanjima (0,1 do 1,0 mikrogram/mL). Farmakokinetička ispitivanja na životinjama i ljudima su pokazala da se tigeciklin brzo distribuira u tkiva.
Nakon primene pojedinačne ili ponovljenih doza 14C-tigeciklina kod pacova, radioaktivnost je bila dobro distribuirana u većinu tkiva, pri čemu je najveća ukupna izloženost zabeležena u koštanoj srži, pljuvačnim žlezdama, tireoidnoj žlezdi, slezini i bubrezima. Kod ljudi, volumen distribucije tigeciklina u stanju ravnoteže se kretao od 500 do 700 L (7 do 9 L/kg), što ukazuje da se tigeciklin obimno distribuira izvan volumena plazme i koncentriše u tkivima.
Ne postoje podaci o tome da li tigeciklin prolazi hematoencefalnu barijeru kod ljudi. U studijama kliničke farmakologije koje su koristile režim doziranja od 100 mg, a zatim 50 mg na 12 sati, vrednost Cmax tigeciklina u serumu u stanju ravnoteže je iznosila 866 ± 233 ng/mL kod infuzije od 30 minuta i 634 ± 97 ng/mL kod infuzije od 60 minuta. Vrednost PIK0-12h u stanju ravnoteže je iznosila 2349 ± 850 ng x h/mL.
Biotransformacija
U proseku, procenjuje se da se manje od 20% tigeciklina metaboliše pre ekskrecije. Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, nakon primene 14C-tigeciklina, u urinu i fecesu je od 14C-obeleženog materijala nađen primarno tigeciklin u nepromenjenom obliku, ali su bili prisutni i glukuronid, N-acetil metabolit i epimer tigeciklina.
In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre ukazuju da tigeciklin ne dovodi do kompetitivne inhibicije metabolizma posredovanog bilo kojim od sledećih 6 izoformi citohroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Dodatno, tigeciklin nije pokazao NADPH-zavisnu inhibiciju CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na odsustvo mehanizma inhibicije ovih CYP enzima.
Eliminacija
Nakon primene 14C-tigeciklina, određivanjem ukupne radioaktivne vrednosti u urinu i fecesu je pokazano da se 59% doze eliminiše putem žuči/fecesa, a 33% ekskretuje urinom. Dakle, primarni put eliminacije tigeciklina je putem žuči u nepromenjenom obliku. Glukuronidacija i renalna ekskrecija tigeciklina u nepromenjenom obliku predstavljaju sekundarne puteve eliminacije.
Ukupan klirens tigeciklina nakon intravenske infuzije je 24 L/h. Renalni klirens predstavlja približno 13% ukupnog klirensa. Tigeciklin pokazuje polieksponencijalnu eliminaciju iz seruma, sa vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije nakon ponovljenog doziranja od 42 sata, mada postoji velika interindividualna varijabilnost.
In vitro studije na Caco-2 ćelijama su pokazale da tigeciklin ne inhibira ulazak digoksina u ćeliju, što ukazuje da tigeciklin nije inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ovaj podatak iz in vitro studija u skladu je sa izostankom dejstva tigeciklina na klirens digoksina, što je zabeleženo u in vivo studiji interakcije lekova, opisanoj u tekstu iznad (videti odeljak 4.5).
Podaci iz in vitro studije na ćelijskoj liniji sa povećanom ekspresijom P-glikoproteina ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina. Mogući uticaj P-gp posredovanog transporta na dispoziciju tigeciklina in vivo nije poznat. Istovremena primena sa inhibitorima (npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Dispozicija tigeciklina nakon pojedinačne doze nije bila promenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B i C), sistemski klirens tigeciklina je smanjen 25%, odnosno 55%, dok je poluvreme eliminacije tigeciklina produženo 23%, odnosno 43% (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Dispozicija tigeciklina nakon pojedinačne doze nije bila promenjena kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min, n = 6). Kod teškog oštećenja funkcije bubrega, vrednost PIK je bila 30% veća u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).
Stariji pacijenti
Nisu zabeležene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih ispitanika i mlađih ispitanika (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika tigeciklina je ispitana u dve studije. Prva studija je obuhvatila decu uzrasta 8 do 16 godina (n = 24) koja su primila jednu dozu tigeciklina (0,5; 1 ili 2 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg, 100 mg, odnosno 150 mg) intravenski tokom 30 minuta. Druga studija je sprovedena na deci uzrasta 8 do 11 godina, koja su primila višestruke doze tigeciklina (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg) na svakih 12 sati intravenski tokom 30 minuta. Udarna doza nije primenjena u ovoj studiji. Farmakokinetički parametri su predstavljeni u tabeli u nastavku teksta.
| Standardizovane doze tigeciklina na srednju vrednost 1 mg/kg ± SD, Cmax i PIK kod dece | |||
| Uzrast (godine) | N | Cmax (nanogram /mL) | PIK (nanogram xh/mL)* |
| Pojedinačna doza | |||
| 8-11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2874 |
| 12-16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
| Višestruka doza | |||
| 8-11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
| *PIK0-∞ za pojedinačnu dozu, PIK0-12h za višestruke doze. | |||
Ciljna vrednost PIK0-12h kod odraslih, nakon primene preporučene udarne doze od 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati, iznosila je približno 2500 nanogram x h/mL.
Populaciona farmakokinetička analiza u oba ispitivanja ustanovila je da je telesna masa kovarijanta klirensa tigeciklina kod dece uzrasta 8 godina i starijih. Režim doziranja od 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12 sati (do maksimalne doze od 50 mg svakih 12 sati) za decu uzrasta od 8 do < 12 godina i od 50 mg svakih 12 sati za adolescente uzrasta od 12 do < 18 godina najverovatnije će dovesti do izloženosti sličnoj onoj koja je zabeležena kod odraslih pacijenata lečenih u skladu sa odobrenim doznim režimom.
U ovim ispitivanjima je kod nekoliko dece primećena veća vrednost Cmax nego kod odraslih pacijenata. Usled toga je potrebno obratiti pažnju na brzinu infuzije tigeciklina kod dece i adolescenata.
Pol
Ne postoje klinički značajne razlike u klirensu tigeciklina između muškaraca i žena. Procenjeno je da je vrednost PIK 20% veća kod žena nego kod muškaraca.
Rasa
Nisu zabeležene razlike u klirensu tigeciklina kod različitih rasa.
Telesna masa
Klirens, klirens normalizovan prema telesnoj masi i vrednost PIK nisu se znatno razlikovali kod pacijenata sa različitom telesnom masom, uključujući i one sa telesnom masom ≥ 125 kg. Vrednost PIK je bila 24% manja kod pacijenata telesne mase ≥ 125 kg. Ne postoje podaci za pacijente čija je telesna masa 140 kg i više.
Farmaceutski podaci - Tigilin 50mg
Trehaloza
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)
Sledeće aktivne supstance ne treba primenjivati istovremeno pomoću istog Y-infuzionog seta sa tigeciklinom: amfotericin B, amfotericin B lipidni kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol i intravenske rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Rok upotrebe neotvorenog leka: 2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) sa sivim gumenim (bromobutil) zatvaračem i aluminijumskim "flip-off" poklopcem koji na vrhu imaju plastični deo bele boje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bočica sa praškom za rastvor za infuziju (ukupno 10 bočica, 10 x 50 mg) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Prašak treba rekonstituisati sa 5,3 mLrastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9 %) za injekcije, rastvora dekstroze 50 mg/mL (5%) za injekcije ili Ringerovim rastvorom za injekcije sa laktatima za postizanje koncentracije od 10 mg/mL tigeciklina. Bočicu treba lagano okretati dok se lek ne rastvori. Nakon toga, 5 mL rekonstituisanog rastvora treba odmah izvući iz bočice i dodati u intravensku kesu za infuziju od 100 mL ili drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).
Za dozu od 100 mg, izvršiti rekonstituciju koristeći dve bočice u intravensku kesu za infuziju od 100 mL ili drugi pogodni kontejner za infuziju (npr. staklena boca). Napomena: Bočica sadrži 6% viška. Zbog toga, 5 mL rekonstituisanog rastvora je ekvivalentno 50 mg aktivne supstance.
Rekonstituisani rastvor treba da bude žute do narandžaste boje; ako nije, rastvor treba odbaciti. Parenteralne proizvode treba vizuelno pregledati na čestice i promenu boje (npr. zelena ili crna) pre primene.
Tigeciklin treba davati intravenozno preko namenske linije ili preko Y-infuzionog seta. Ako se ista intravenska linija koristi za naredne infuzije nekoliko aktivnih supstanci, liniju treba isprati pre i posle infuzije tigeciklina ili sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9% ) za injekcije ili rastvorom dekstroze 50 mg/ml (5 %) za injekcije. Injektovanje treba izvršiti sa infuzionim rastvorom koji je kompatibilan sa tigeciklinom i bilo kojim drugim lekom/lekovima koji se primenjuje preko ove zajedničke linije (videti odeljak 6.2).
Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu; Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Kompatibilni infuzioni rastvori uključuju: rastvor natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, rastvor dekstroze 50 mg/mL (5%) za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije sa laktatima.
Kada se primenjuje preko Y-infuzionog seta, kompatibilnost tigeciklina razblaženog u natrijum hloridu 0,9% za injekcije je pokazana sa sledećim lekovima ili rastvaračima: amikacin, dobutamin, dopamin HCl, gentamicin, haloperidol, Ringerov laktat, lidokain HCl, metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijum hlorid, propofol, ranitidin HCl, teofilin i tobramicin.