Lek Estrela je indikovan kao monoterapija koja utiče na tok bolesti kod veoma aktivne relapsno - remitentne multiple skleroze kod sledećih grupa odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 i više godina:

• Pacijenti sa veoma aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i adekvatnom režimu terapije najmanje jednom terapijskom opcijom koja modifikuje tok bolesti (za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja leka iz organizma (engl. washout period) videti odeljke 4.4 i 5.1).

  ili

• Pacijenti kod kojih se brzo razvija teška relapsno - remitentna multipla skleroza koja se definiše pojavom dva ili više relapsa koji onesposobljavaju pacijenta tokom jedne godine, i jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum prilikom snimanja mozga magnetnom rezonancom (engl. Magnetic resonance imaging, MRI), ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u poređenju sa prethodnom skorašnjom MRI.

Terapiju treba da započne i nadzire lekar koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Za odrasle pacijente preporučena doza leka Estrela je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Za pedijatrijske pacijente (uzrasta 10 godina i više) preporučena doza zavisi od telesne mase:

• pedijatrijski pacijenti telesne mase ≤ 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

• pedijatrijski pacijenti telesne mase > 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Lek Estrela, kapsule, tvrde jačine 0,25 mg nije dostupan na tržištu Republike Srbije.

Pedijatrijske pacijente koji započnu terapiju dozom od 0,25 mg, a kasnije dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg, treba prevesti na kapsule od 0,5 mg.

Pri prevođenju sa doze od 0,25 mg dnevno na dozu od 0,5 mg dnevno, preporučuje se da se ponovi isti način praćenja primene prve doze od 0,5 mg, kao i na početku terapije.

Isti način praćenja prve doze kao i na početku terapije se preporučuje kada se terapija prekida na:

• jedan ili više dana tokom prve dve nedelje terapije;

• duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedelje terapije;

• duže od dve nedelje posle jednog meseca terapije.

Ako prekid terapije traje kraće od gore navedenog, terapiju treba nastaviti narednom dozom prema planiranom rasporedu (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lek Estrela treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata starosti 65 godina i više zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak 5.2).

Poremećaj funkcije bubrega

Fingolimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu studija kliničke farmakologije, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Poremećaj funkcije jetre

Lek Estrela se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa

C) (videti odeljak 4.3). Iako nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim poremećajem funkcije jetre, potreban je oprez kada se započinje terapija kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene fingolimoda kod dece mlađe od 10 godina nisu još uvek utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primeni leka kod dece uzrasta 10-12 godina (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primene

Lek je namenjen za oralnu primenu.

Lek Estrela se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljak 5.2). Kapsule uvek treba progutati cele, bez otvaranja.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Sindrom imunodeficijencije.

• Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (što uključuje one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).

• Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).

• Aktivne maligne bolesti.

• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

• Pacijenti koji su tokom prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski napad (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja zahteva stacionarno lečenje) ili srčanu insuficijenciju klase III/IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva (engl. New York Heart Association NYHA ) (videti odeljak 4.4).

• Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama kojima je potrebna terapija aritmije antiaritmicima klase Ia ili klase III (videti odeljak 4.4).

• Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom Mobitz tip II drugog stepena ili AV blokom trećeg stepena, ili sa sindromom bolesnog sinusa, ukoliko ne nose pejsmejker (videti odeljak 4.4).

• Pacijenti koji imaju početnu vrednost QTc intervala ≥ 500 milisekundi (videti odeljak 4.4).

• Kod trudnica i žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Bradiaritmija

Započinjanje terapije lekom Estrela dovodi do prolaznog smanjenje srčane frekvence i takođe može da bude povezano sa usporenim atrioventrikularnim sprovođenjem, uključujući pojavu izolovanih slučajeva prolaznog, kompletnog AV bloka koji spontano prolazi (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, usporenje srčane frekvence započinje u roku od jednog sata i dostiže maksimum u roku od 6 sati. Ovaj efekat nakon primenjene doze traje tokom narednih nekoliko dana, mada obično u blažem obliku, i obično se povlači tokom narednih nedelja. Sa nastavkom primene leka, prosečna vrednost srčane frekvence se vraća na početne vrednosti u roku od jednog meseca. Međutim, kod pojedinih pacijenata, postoji mogućnost da se srčana frekvenca ne vrati na početnu vrednost do kraja prvog meseca. Poremećaji sprovođenja su obično prolazni i asimptomatski. Obično nisu zahtevali terapiju i povukli su se tokom prva 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvence izazvano fingolimodom se može lečiti parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina.

Kod svih pacijenata treba uraditi EKG i izmeriti krvni pritisak pre prve doze i 6 sati nakon prve doze leka Estrela. Sve pacijente treba pratiti tokom 6 sati zbog pojave znakova i simptoma bradikardije uz merenje srčane frekvence i krvnog pritiska svakog sata. Preporučuje se kontinuirani (engl. real time) EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.

Iste mere predostrožnosti kao i nakon primene prve doze preporučuju se kada pacijenti treba da budu prevedeni sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

Ako nakon primene doze dođe do pojave simptoma povezanih sa bradiaritmijom, treba započeti prikladno kliničko lečenje, i treba nastaviti sa praćenjem sve dok se ovi simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebna terapija lekovima tokom praćenja posle prve doze, treba nastaviti praćenje tokom cele noći u medicinskoj ustanovi i praćenje kao posle prve doze treba ponoviti posle druge doze leka Estrela.

Ako je srčana frekvenca najmanja u 6-om satu od primene prve doze (ukazujući na to da se maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još uvek nije ispoljilo), praćenje treba produžiti za najmanje 2 sata i dok se srčana frekvenca opet ne poveća. Dodatno, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, odnosno < 55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i više , ili < 60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 12 godina, ili EKG pokazuje novi nastup AV bloka drugog ili višeg stepena ili je QTc interval ≥ 500 milisekundi, neophodno je sprovesti produženi

nadzor (bar tokom cele noći) i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produženi nadzor (bar tokom cele noći).

Uticaj na srčanu frekvencu i atrioventrikularno sprovođenje može se ponovo javiti pri ponovnom uvođenju leka Estrela u terapiju, zavisno od trajanja privremenog prekida terapije i vremena proteklog od početka terapije lekom Estrela. Kada se terapija privremeno prekida preporučuje se isto praćenje posle prve doze na isti način kao i na početku terapije (videti odeljak 4.2).

Kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom prijavljeni su veoma retki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa lekar koji je propisao lek treba da proveri da nema udruženih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se zatraži savet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, lek Estrela se ne sme primenjivati kod pacijenata sa sino-atrijalnim srčanim blokom, sa simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 milisekundi (žene), QTc > 460 milisekundi (devojčice) ili > 450 milisekundi (muškarci i dečaci)), nekontrolisanom hipertenzijom ili teškom apnejom tokom spavanja (videti odeljak 4.3). Kod ovih pacijenata, terapiju lekom Estrela treba razmatrati samo ako očekivana korisna dejstva prevazilaze potencijalne rizike i ako je pre početka lečenja zatražen savet kardiologa kako bi se odredilo najprikladnije praćenje. Za početak terapije se preporučuje produženi nadzor bar tokom cele noći (videti takođe odeljak 4.5).

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (videti odeljak 4.3).

Iskustvo sa fingolimodom je ograničeno kod pacijenata koji imaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem), ili drugim lekovima koji mogu smanjiti srčanu frekvencu (npr. ivabradin, digoksin, inhibitori acetilholinesteraze ili pilokarpin). S obzirom na to da je započinjanje terapije fingolimodom takođe povezano sa smanjenjem srčane frekvence (videti odeljak 4.8, Bradiaritmija), istovremena primena ovih lekova tokom započinjanja terapije lekom Estrela može biti udružena sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućih aditivnih efekata na srčanu frekvencu, terapiju lekom Estrela ne treba započinjati kod pacijenata koji se istovremeno leče ovim lekovima (videti takođe odeljak 4.5). Kod ovih pacijenata, terapiju lekom Estrela treba razmotriti samo ako očekivana korisna dejstva prevazilaze potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lekom Estrela, treba potražiti savet od kardiologa vezano za prevođenje na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu pre započinjanja terapije. Ako ne može da se prekine primena lekova koji smanjuju srčanu frekvencu, treba potražiti savet od kardiologa da bi se odredilo odgovarajuće praćenje posle prve doze, a preporučuje se produženi nadzor bar tokom cele noći (videti takođe odeljak 4.5).

QT interval

U opsežnom ispitivanju QT intervala pri dozama od 1,25 mg ili 2,5 mg fingolimoda u ravnotežnom stanju, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda i dalje bilo prisutno, terapija fingolimodom dovela je do produženja QTc intervala, sa gornjom granicom 90% CI ≤13,0 milisekundi. Nema povezanosti između fingolimoda i produženja QTc intervala u smislu odnosa doza-odgovor ili izloženost-odgovor. Nije bilo konzistentnih znakova koji bi ukazivali na povećanu incidencu odstupanja od raspona QTc intervala, bilo kao apsolutnih vrednosti ili promene u odnosu na početne vrednosti, koja se dovodi u vezu sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze, klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala nisu zabeležena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT nisu bili uključeni u kliničke studije.

Stoga je najbolje izbegavati lekove koji mogu da produže QTc interval kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika, npr. hipokalemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.

Imunosupresivni efekti

Fingolimod ima imunosupresivni efekat što povećava rizik od infekcije kod pacijenta, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti fatalne, i povećati rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, naročito malignih bolesti kože. Potrebno je da lekar pažljivo prati pacijente, posebno one sa istovremenim stanjima ili poznatim faktorima rizika, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ukoliko se sumnja na ovakav rizik, lekar treba da razmotri da li je neophodan prekid terapije zavisno od slučaja (videti takođe odeljak 4.4 Infekcije i Neoplazme kože i odeljak 4.8 Limfomi).

Infekcije

Ključno farmakodinamsko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi na 20-30% od početnih vrednosti. Ovo je posledica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Pre započinjanja terapije lekom Estrela, treba imati što skorije rezultate kompletne krvne slike (tj. rezultate dobijene u poslednjih 6 meseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procena kompletne krvne slike preporučuje se i periodično tokom terapije, u trećem mesecu i najmanje jednom godišnje nakon toga, i u slučaju znakova infekcije. Ako se utvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2x10⁹/L, terapija treba da se prekine, sve do oporavka, jer je u kliničkim studijama terapija fingolimodom prekinuta kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x10⁹/L.

Započinjanje terapije lekom Estrela treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se infekcija ne izleči.

Efekti fingolimoda na imunski sistem mogli bi povećati rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji imaju simptome infekcije tokom terapije treba primeniti efikasne dijagnostičke i terapijske procedure. Prilikom procene pacijenta sa sumnjom na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, treba razmotriti upućivanje infektologu. Za vreme terapije, pacijente treba uputiti da svom lekaru odmah prijave simptome infekcije.

Treba razmotriti prekid terapije lekom Estrela ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija i treba uzeti u obzir odnos koristi i rizika pre ponovnog započinjanja terapije.

Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može trajati do dva meseca pa zato tokom tog perioda treba nastaviti sa praćenjem pacijenta zbog pojave mogućih infekcija. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije u periodu do 2 meseca nakon prestanka primene fingolimoda.

Infekcija herpes virusom

Ozbiljni, životno ugrožavajući, slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa ponekad i sa smrtnim ishodom, uzrokovani virusima herpes simplex i varicella zoster desili su se u bilo kom trenutku tokom terapije fingolimodom. Ako se pojave herpesni encephalitis, meningitis ili meningoencefalitis, potrebno je prekinuti terapiju lekom Estrela i primeniti odgovarajuće lečenje ovih infekcija.

Pre terapije lekom Estrela treba proceniti imunitet pacijenta na virus varicella (ovčije boginje). Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi potvrđene od zdravstvenog radnika ili dokumentaciju o sprovedenoj potpunoj vakcinaciji vakcinom protiv virusa varicella testiraju na antitela na varicella zoster virus (VZV) pre nego što se započne terapija fingolimodom. Pre nego što se započne terapija lekom Estrela preporučuje se sprovođenje pune vakcinacije vakcinom protiv virusa varicella kod pacijenata sa negativnim rezultatom na antitela (videti odeljak 4.8). Započinjanje lečenja fingolimodom treba odložiti za 1 mesec kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad sa smrtnim ishodom, zabeleženi su nakon stavljanja leka u promet nakon približno 2-3 godine lečenja, mada tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata (videti odeljak 4.8). Pacijente koji imaju simptome i znake koji odgovaraju kriptokoknom meninigitisu (npr. glavobolja praćena mentalnim promenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili izmene ličnosti) treba odmah dijagnostički proceniti. Ako se utvrdi diagnoza kriptokokni meningitis, primenu

fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je konsultovati više lekara specijalista (npr. infektologa) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabeležena je tokom lečenja fingolimodom nakon odobrenja za stavljanje leka u promet (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje John Cunningham virus (JCV) i koja može biti sa smrtnim ishodom ili može dovesti do teške onesposobljenosti. Slučajevi PML-a su se javili nakon približno 2-3 godine lečenja monoterapijom bez prethodne izloženosti natalizumabu. Mada se čini da procenjeni rizik raste sa kumulativnom izloženošću tokom vremena, tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata. Dodatni slučajevi PML-a su se javili kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni natalizumabom, koji ima već poznatu povezanost sa PML-om. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije JCV-om. Ako se sprovodi testiranje na JCV, potrebno je imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti–JCV antitela nije bio ispitivan kod pacijenata lečenih fingolimodom. Takođe treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om. Pre započinjanja terapije fingolimodom, potrebno je imati početni snimak magnetnom rezonancom (obično napravljen u okviru tri meseca) kao referencu. Nalazi MRI mogu biti očigledni pre kliničkih znakova i simptoma. Tokom rutinskog snimanja magnetnom rezonancom (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama), lekari treba da obrate pažnju na lezije koje upućuju na PML. MRI se može smatrati kao deo povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML-a. Slučajevi asimptomatskog PML-a zasnovani na nalazima MRI i pozitivnom nalazu DNK JCV-a u cerebrospinalnoj tečnosti zabeleženi su kod pacijenata lečenih fingolimodom. Ako se sumnja na PML, neophodno je odmah obaviti snimanje MR u dijagnostičke svrhe, a lečenje fingolimodom treba obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

Infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displazije, bradavice i kancer povezan sa HPV infekcijama, zabeleženi su kod pacijenata na terapiji fingolimodom u periodu nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV-a pre početka lečenja fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Skrining na rak, uključujući i PAPA test, preporučuju se prema standardu zdravstvene zaštite.

Makularni edem

Makularni edem sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljen je kod 0,5% pacijenata na terapiji sa 0,5 mg fingolimoda uglavnom u prva 3-4 meseca terapije (videti odeljak 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon započinjanja terapije. Ako se pacijent požali na bilo kakve poremećaje vida u bilo kom trenutku dok prima ovu terapiju, treba izvršiti pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Pacijenti sa uveitisom u anamnezi i pacijenti sa dijabetes melitusom imaju povećani rizik od razvoja edema makule (videti odeljak 4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji istovremeno imaju i dijabetes melitus. Preporučuje se da se pacijentima koji istovremeno imaju multiplu sklerozu i dijabetes melitus ili uveitis u anamnezi, pre započinjanja terapije uradi oftalmološki pregled, a da im se potom obavljaju redovni kontrolni pregledi tokom terapije.

Nije procenjivan nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se terapija lekom Estrela obustavi ako se kod pacijenta razvije makularni edem. Pri donošenju odluke o tome da li nakon povlačenja makularnog edema treba ponovo započeti terapiju lekom Estrela, neophodno je uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta pojedinačno.

Oštećenje funkcije jetre

Povećane vrednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaze (ALT), ali i gama glutamiltransferaze (GGT) i aspartat transaminaze (AST), zabeležene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji fingolimodom. Takođe su zabeleženi slučajevi akutne insuficijencije jetre koji su zahtevali transplantaciju jetre i slučajevi klinički značajnog oštećenja funkcije jetre. Znaci oštećenja funkcije jetre, uključujući izrazito povećane vrednosti enzima jetre u serumu i povećani ukupni bilirubin, pojavili su se već

deset dana nakon primene prve doze, a takođe su zabeleženi i nakon produžene primene. U kliničkim studijama, došlo je do povećanja ALT do vrednosti tri ili više puta većih od gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN) kod 8,0% odraslih pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su primali placebo. Povećanje do vrednosti petostruko veće od ULN zabeleženo je kod 1,8% pacijenata koji su primali fingolimod i kod 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim studijama, primena fingolimoda je obustavljana ako je povećanje bilo veće od petostruke vrednosti ULN. Ponovno povećanje vrednosti transaminaza jetre javljalo se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima, povećanje vrednosti transaminaza javljalo se u bilo kom trenutku tokom trajanja terapije, iako se većina javljala tokom prvih 12 meseci. Vrednosti transaminaza u serumu su se normalizovale u roku od približno 2 meseca nakon obustave terapije fingolimodom.

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod ovih pacijenata ne sme da se koristi (videti odeljak 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, započinjanje ove terapije treba odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom, dok se ne izleči.

Pre započinjanja terapije lekom Estrela potrebno je imati skorašnje (tj. ne starije od 6 meseci) rezultate vrednosti transaminaza i bilirubina. Ako nema kliničkih simptoma, vrednosti transaminaza jetre i bilirubina u serumu treba pratiti u 1, 3, 6, 9. i 12. mesecu terapije, i periodično nakon toga do 2 meseca nakon prekida terapije lekom Estrela. U odsustvu kliničkih simptoma, ako vrednosti transaminaza jetre budu veće od trostruke ali manje od petostruke vrednosti ULN bez povećanja vrednosti bilirubina u serumu, treba ih kontrolisati češće, uključujući određivanje vrednosti bilirubina u serumu i alkalne fosfataze (ALP) kako bi se utvrdilo da li će doći do daljih povećanja i kako bi se utvrdilo da li je prisutna neka druga etiologija disfunkcije jetre. Ako su vrednosti transaminaza jetre najmanje 5 puta veće od ULN ili najmanje 3 puta veće od ULN uz bilo kakvo povećanje vrednosti bilirubina u serumu, terapiju lekom Estrela treba obustaviti. Treba nastaviti praćenje funkcije jetre. Ako se vrednosti u serumu vrate na uobičajene (uključujući otkrivanje nekog drugog uzroka poremećaja funkcije jetre), može se ponovo početi sa primenom leka Estrela na osnovu pažljive procene koristi i rizika za pacijenta.

Pacijentima koji razviju simptome koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, abdominalni bol, zamor, anoreksija, ili žutica i/ili tamna prebojenost urina, treba odmah proveriti vrednosti enzima jetre i bilirubina, i obustaviti terapiju ako se potvrdi značajno oštećenje jetre. Terapija se ne sme nastaviti, osim ako se ne utvrdi neka druga verovatna etiologija za znake i simptome oštećenja funkcije jetre.

Iako nema podataka prema kojima bi se utvrdilo da su pacijenti sa postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povišenih vrednosti funkcionalnih testova jetre kada primaju lek Estrela, treba biti oprezan sa primenom leka Estrela kod pacijenata koji imaju značajno oboljenje jetre u anamnezi.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije pod kontrolom lekovima nisu učestvovali u kliničkim studijama sprovedenim pre stavljanja leka u promet, i potreban je poseban oprez kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom koji su na terapiji fingolimodom.

U kliničkim studijama multiple skleroze pacijenti koji su lečeni sa 0,5 mg fingolimoda su imali prosečno povećanje sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg a dijastolnog približno 1 mmHg, što je otkrivano po prvi put približno 1 mesec po započinjanju terapije i održavalo se u nastavku terapije. U dvogodišnjoj placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabeležena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni pritisak treba redovno pratiti tokom terapije lekom Estrela.

Respiratorna dejstva

Manja, dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeležena su tokom terapije fingolimodom počevši od prvog

meseca, i nakon toga su ostala stabilna. Lek Estrela treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (videti odeljak 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) zabeleženi su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Zabeleženi simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promenu mentalnog stanja, poremećaje vida i epileptične napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odlaganje dijagnoze i lečenja može dovesti do trajnih neuroloških posledica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lekom Estrela treba prekinuti.

Prethodno lečenje imunosupresivima i imunomodulatorima

Nisu sprovedene studije kojima bi se procenila efikasnost i bezbednost primene fingolimoda kada se pacijenti prevode sa terapije teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na terapiju fingolimodom. Prilikom prevođenja pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lek Estrela, u obzir se moraju uzeti poluvreme eliminacije i način delovanja druge terapije radi izbegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Određivanje kompletne krvne slike se preporučuje pre započinjanja terapije lekom Estrela da bi se osiguralo da su se imunski efekti prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Generalno, terapija lekom Estrela se može započeti odmah nakon prekida terapije interferonom ili glatirameracetatom.

Za dimetilfumarat, period eliminacije leka iz organizma mora da bude dovoljan za oporavak kompletne krvne slike pre započinjanja terapije lekom Estrela.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 meseca nakon obustave. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez procedure ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se procedura ubrzane eliminacije opisana u Sažetku karakteristika leka za teriflunomid, u suprotnom period eliminacije leka iz organizma ne sme da bude kraći od 3,5 meseci. Neophodan je oprez zbog mogućeg istovremenog imunskog efekta kada se pacijenti prevode sa natalizumaba ili teriflunomida na lek Estrela.

Alemtuzumab ima snažne i produžene imunosupresivne efekte. S obzirom na to da je stvarno vreme trajanja ovih efekata nepoznato, ne preporučuje se započinjanje terapije lekom Estrela nakon terapije alemtuzumabom, osim ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi rizik kod svakog pacijenta pojedinačno.

Odluku o istovremenoj primeni produžene terapije kortikosteroidima treba doneti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 treba primenjivati sa oprezom. Istovremena primena sa kantarionom se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Maligne bolesti

Maligne bolesti kože

Kod pacijenata na terapiji fingolimodom su prijavljeni karcinom bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma, BCC) i druge kožne neoplazme, uključujući maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom Merkel-ovih ćelija (videti odeljak 4.8). Neophodno je pomno praćenje pojave kožnih lezija i preporučuje se lekarski pregled kože na početku primene leka, a potom svakih 6 do 12 meseci prema kliničkoj proceni. U slučaju da se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži, pacijente koji se leče fingolimodom treba upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne smeju primiti istovremenu fototerapiju sa UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemoterapiju.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim studijama i nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su heterogene prirode, uglavnom non-Hodgkin-ov limfom, uključujući limfome B- ćelija i T-ćelija. Primećeni su slučajevi kožnog limfoma T-ćelija (lat. micosis fungoides). Takođe je zabeležen slučaj B-ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) sa smrtnim ishodom. Ako se sumnja na limfom, terapiju lekom Estrela treba prekinuti.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika po fetus, primena fingolimoda je kontraindikovana tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Pre započinjanja lečenja, žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaveštene o riziku po fetus, moraju imati negativan test trudnoće i moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 2 meseca nakon prekida lečenja (videti odeljke 4.3 i 4.6 i edukativni materijal namenjen lekarima i pacijentima/roditeljima/starateljima).

Tumefaktivne lezije

U uslovima nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su retki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom MS. U slučaju teških relapsa, treba da se uradi snimak mozga MR-om kako bi se isključile tumefaktivne lezije. Lekar treba da razmotri prekid terapije lekom Estrela od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir pojedinačne koristi i rizike.

Ponovna aktivacija bolesti nakon prekida terapije fingolimodom

U uslovima nakon stavljanja leka u promet retko je primećeno ozbiljno pogoršanje bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali da uzimaju fingolimod. Ovo je generalno primećeno u roku od 12 nedelja nakon prestanka primene fingolimoda, ali je takođe zabeleženo i do 24 nedelje nakon prekida terapije fingolimodom. Zbog toga je neophodan oprez pri prestanku terapije fingolimodom. Ukoliko je potrebno prekinuti terapiju fingolimodom, treba razmotriti mogućnost ponovnog javljanja bolesti izuzetno velike aktivnosti, a pacijente treba nadgledati radi praćenja relevantnih znakova i simptoma, i započeti odgovarajuće lečenje prema potrebi (videti “Prekid terapije” u nastavku).

Prekid terapije

Ako je doneta odluka da se obustavi terapija lekom Estrela, potrebno je da prođe 6 nedelja bez terapije, na osnovu vrednosti poluvremena eliminacije, kako bi se fingolimod odstranio iz cirkulacije (videti odeljak 5.2). Broj limfocita se kod većine pacijenata progresivno vraća na uobičajene vrednosti u roku od 1-2 meseca po prekidu terapije (videti odeljak 5.1), iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može potrajati znatno duže. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo po obustavi leka Estrela može da dovede do aditivnog dejstva na imunski sistem, pa je stoga neophodan oprez.

Oprez je takođe neophodan pri prestanku primene fingolimoda zbog rizika od ponovne aktivacije bolesti (videti odeljak “Ponovna aktivacija bolesti nakon prekida terapije fingolimodom” iznad). Ako je potrebno prekinuti terapiju lekom Estrela, pacijente treba nadgledati u ovom periodu kako bi se utvrdilo da li ima znakova ponovne ativacije bolesti.

Uticaj na serološke analize

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi putem preraspodele u sekundarnim limfoidnim organima, broj limfocita u perifernoj krvi ne može se koristiti za procenu statusa podgrupa limfocita kod pacijenata lečenih lekom Estrela. Za laboratorijske analize koje uključuju korišćenje cirkulišućih mononuklearnih ćelija potrebna je veća količina krvi zbog smanjenja broja cirkulišućih limfocita.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil kod pedijatrijskih pacijenata sličan je onom kod odraslih, pa se upozorenja i mere opreza za odrasle takođe primenjuju i na pedijatrijske pacijente.

Pri propisivanju leka Estrela pedijatrijskim pacijentima posebno treba nagasiti sledeće:

• Treba se pridržavati mera opreza kod primene prve doze (videti u prethodnom tekstu

  „Bradiaritmija“). Iste mere opreza kao i kod prve doze preporučuju se kod prevođenja pacijenata sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

• U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311 zabeleženi su slučajevi epileptičnih napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa većom učestalošću kod pacijenata lečenih fingolimodom u poređenju sa pacijentima lečenim interferonom beta-1a. Neophodan je oprez u ovoj populaciji (videti „Pedijatrijska populacija“ u odeljku 4.8).

• Blago izolovano povećanje vrednosti bilirubina primećeno je kod pedijatrijskih pacijenata koji primaju fingolimod.

• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti završe sve imunizacije u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom Estrela (videti „Infekcije“ u prethodnom tekstu).

• Postoje vrlo ograničeni podaci o deci uzrasta 10–12 godina, telesne mase manje od 40 kg ili stupnja razvoja po Tanerovoj skali <2 (videti odeljke 4.8 i 5.1). U ovim podgrupama je potreban oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih studija.

• Podaci o bezbednosti dugoročne primene kod pedijatrijske populacije nisu dostupni.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapiju antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba primenjivati istovremeno sa lekom Estrela zbog rizika od aditivnih efekata na imunski sistem (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Takođe je potreban oprez kod prevođenja pacijenata sa dugodelujućih terapija sa imunskim efektima kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (videti odeljak 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije lekom Estrela i do dva meseca po njenoj obustavi, vakcinacija može biti manje delotvorna. Upotreba živih atenuisanih vakcina može predstavljati rizik za razvoj infekcije i stoga je treba izbegavati (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Lekovi koji izazivaju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod primenjivan sa atenololom u studiji interakcija sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrednosti srčane frekvence na početku lečenja fingolimodom, što nije zabeleženo sa diltiazemom. Terapiju lekom Estrela ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore, ili druge lekove koje mogu da smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumskih kanala (kao što su verapamil ili diltiazem), ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin, zbog potencijalnih aditivnih dejstva na srčanu frekvencu (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lekom Estrela, treba potražiti savet kardiologa u vezi sa prevođenjem na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu ili vezano za odgovarajuće praćenje pri započinjanju terapije, pri čemu se preporučuje praćenje barem tokom cele noći, u slučaju da ne može da se prekine primena lekova koji smanjuju srčanu frekvencu.

Farmakokinetičke interakcije - uticaj drugih lekova na fingolimod

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se ni da će snažni inhibitori transportnih proteina uticati na raspodelu fingolimoda. Istovremena primena fingolimoda sa ketokonazolom dovela je do 1,7 puta većeg izlaganja fingolimodu i fingolimod-fosfatu (izraženo kroz vrednost PIK - površina ispod krive) inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa lekovima koji mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin).

Istovremena primena karbamazepina u dozi od 600 mg dva puta dnevno u ravnotežnom stanju i jednokratne doze fingolimoda u dozi od 2 mg smanjila je vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu smanjiti vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita, bar do te mere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primene. Istovremena primena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije - uticaj fingolimoda na druge lekove

Malo je verovatno da će fingolimod stupati u interakciju sa lekovima koji se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih proteina nosača.

Istovremena primena fingolimoda sa ciklosporinom nije dovela do promene u izloženosti ni ciklosporinu ni fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se da će fingolimod menjati farmakokinetiku lekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremena primena fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol i levonorgestrel) nije dovela do promene u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne očekuje dejstvo fingolimoda na izloženost ovim lekovima.

Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljak 4.3). Zbog toga, pre započinjanja terapije kod žena u reproduktivnom periodu, neophodno je imati negativan rezultat testa na trudnoću i obezbediti savetovanje vezano za ozbiljan rizik po fetus. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 2 meseca nakon prekida primene leka Estrela, jer je fingolimodu potrebno približno 2 meseca da se eliminiše iz organizma nakon prekida lečenja (videti odeljak 4.4).

Posebne mere su takođe uključene u edukativni materijal namenjen lekarima i pacijentima /roditeljima/ starateljima. Te mere se moraju sprovesti pre nego što se fingolimod propiše pacijentkinji kao i tokom terapije.

Kada se terapija fingolimodom prekida radi planiranja trudnoće, treba uzeti u obzir moguću ponovnu aktivaciju bolesti (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva na ljudima, podaci dobijeni nakon stavljanja leka u promet sugerišu da je primena fingolimoda tokom trudnoće povezana sa dvostruko povećim rizikom od većih urođenih malformacija u poređenju sa stopom primećenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Najčešće su prijavljene sledeće velike malformacije:

• Kongenitalna oboljenja srca kao što su atrijalni i ventrikularni septalni defekt, tetralogija Fallot

• Poremećaji funkcije bubrega

• Mišićno-koštani poremećaji.

Nema podataka o dejstvu fingolimoda na trudove i porođaj.

Studije sprovedene na životinjama ukazale su na reproduktivnu toksičnost, uključujući gubitak ploda i oštećenja organa, naročito perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (videti odeljak 5.3). Osim toga, poznato je da je receptor na koji deluje fingolimod (sfingozin 1-fosfat receptor) uključen u razvoj krvnih sudova tokom embriogeneze.

Shodno tome, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Terapiju fingolimodom treba prekinuti 2 meseca pre planiranja trudnoće (videti odeljak 4.4). Ako žena zatrudni tokom lečenja,

terapija fingolimodom se mora prekinuti. Treba savetovati pacijentkinju vezano za rizik od štetnih efekata na fetus koji je povezan sa terapijom i obaviti ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mleko životinja koje su primale ovaj lek tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija na fingolimod kod odojčadi, žene koje primaju lek Estrela ne treba da doje.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da bi primena fingolimoda mogla da bude povezana sa povećanim rizikom od smanjene plodnosti (videti odeljak 5.3).

Fingolimod nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se započinje terapija ovim lekom. Kada se započinje terapija lekom Estrela preporučuje se da se pacijent prati tokom perioda od 6 sati (videti odeljak 4.4, Bradiaritmija).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥10%) pri dozi od 0,5 mg fingolimoda bila su glavobolja (24,5%), povećanje vrednosti enzima jetre (15,2%), dijareja (12,6%), kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima, kao i one koje potiču iz spontanih prijava slučajeva ili slučajeva iz literature u periodu nakon stavljanja leka u promet prikazane su u nastavku. Učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

** PML i kriptokokne infekcije (uključujući slučajeve kriptokoknog meningitisa) zabeležene su nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.4)

*** Neželjene reakcije na lek iz spontanog prijavljivanja i literature

**** Kategorija učestalosti i procena rizika zasnovani su na procenjenoj izloženosti više od 24000 pacijenata fingolimodu u dozi od 0,5 mg u svim kliničkim ispitivanjima.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) pri dozi od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim, infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj meri infekcija herpes virusom i pneumonija bile su češće kod pacijenata koji su primali fingolimod.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabeleženi su čak i pri dozi od 0,5 mg.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi infekcija oportunističkim virusnim (npr. virusom varicella zoster [VZV], virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i rak povezan sa HPV (videti odeljak 4.4). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV-a pre započinjanja lečenja fingolimodom, uzimajući u obzir preporuke o vakcinaciji. Skrining na rak, uključujući PAPA test, savetuje se prema standardu zdravstvene zaštite.

Makularni edem

U kliničkim studijama multiple skleroze makularni edem se javio kod 0,5% pacijenata lečenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata lečenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u prvih 3-4 meseca terapije. Neki pacijenti su se žalili na zamagljen vid ili oslabljenu oštrinu vida, ali ostali slučajevi su bili asipmtomatski i dijagnostikovani na redovnom oftalmološkom pregledu. Makularni edem se po pravilu smanjivao, ili spontano povlačio po obustavi primene leka. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju leku nije procenjivan.

Incidenca makularnog edema povećana je kod pacijenata sa multiplom sklerozom sa uveitisom u anamnezi (17% sa uveitisom u anamnezi naspram 0,6% bez podataka o uveitisu u anamnezi). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom, oboljenjem koje je povezano sa povećanim rizikom od edema makule (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa transplantiranim bubregom u koje su bili uključeni i pacijenti sa dijabetes melitusom, terapija fingolimodom u dozama od 2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja incidence edema makule.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije lekom Estrela dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može da bude povezano sa odlaganjem atrioventrikularnog sprovođenja. U kliničkim studijama multiple skleroze maksimalno smanjenje srčane frekvence zabeleženo je tokom 6 sati od započinjanja terapije, sa smanjenjem srednje vrednosti srčane frekvence za 12-13 otkucaja u minuti kada se prima 0,5 mg fingolimoda. Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minuti kod odraslih i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata je retko zabeležena kod pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda. Prosečna vrednost srčane frekvence se vratila na početne vrednosti u roku od mesec dana hronične terapije. Bradikardija je uglavnom bila asimptomatska, ali su neki pacijenti ipak imali blage do umerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su nestajali tokom prvih 24 sata nakon uvođenja terapije (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) uočen je nakon početka terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pojavio se kod 4,7% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena uočen je kod manje od 0,2% odraslih pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda.

Nakon stavljanja leka u promet, tokom šestosatnog perioda praćenja nakon prve doze fingolimoda zabeleženi su izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti uočeni kako u kliničkim studijama, tako i nakon stavljanja leka u promet, bili su obično prolazni, asimptomatski i povlačili su se tokom prvih 24 sata od započinjanja terapije. Iako većini pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je primao 0,5 mg fingolimoda primio je izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni blok drugog stepena tipa Mobitz I.

Nakon stavljanja leka u promet, u toku 24 sata od prve doze javili su se izolovani događaji sa odloženim početkom koji su uključivali prolaznu asistolu i neobjašnjivu smrt. Ovim slučajevima doprinosi i istovremena primena drugih lekova i/ili prethodno postojeće oboljenje. Povezanost ovih događaja sa primenom fingolimoda nije pouzdana.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze primena 0,5 mg fingolimoda bila je povezana sa prosečnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što se manifestovalo približno 1 mesec nakon početka terapije. Ovaj povećanje se održalo u nastavku terapije. Hipertenzija je prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Nakon stavljanja leka u promet, prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog meseca od započinjanja terapije i prvog dana terapije, koji mogu zahtevati terapiju antihipertenzivnim lekovima ili prekid terapije fingolimodom (videti takođe odeljak 4.4, Dejstva na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povećanje vrednosti enzima jetre zabeleženo je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji fingolimodom. U kliničkim studijama, kod odraslih pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda 8,0% je imalo asimptomatsko povećanje vrednosti ALT u serumu ≥3 puta vrednost ULN, a 1,8% pacijenata je imalo to povećanje ≥5 puta vrednost ULN. Ponovno povećanje vrednosti transaminaza jetre javilo se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa ovim lekom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja vrednosti transaminaza su se javljala u bilo koje vreme tokom lečenja, međutim većina se javljala tokom prvih 12 meseci lečenja. Vrednosti ALT su se vratile na uobičajene u roku od približno 2 meseca po obustavi terapije ovim lekom. Kod malog broja pacijenata (N=10 na 1,25 mg, N=2 na 0,5 mg) kod kojih su zabeležena povećanja vrednosti ALT ≥ 5x ULN i kod kojih je terapija fingolimodom nastavljena, vrednosti ALT su se vratile na uobičajene u roku od približno 5 meseci (videti odeljak 4.4, Funkcija jetre).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata koji su primali veće doze fingolimoda (1,25 mg ili 5,0 mg), javili su se retki događaji na nivou nervnog sistema, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji nalik akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

U kliničkim studijama i u periodu nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata koji su primali fingolimod zabeleženi su slučajevi epileptičnih napada, uključujući status epilepticus.

Vaskularni poremećaji

Retki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabeleženi su kod pacijenata koji su primali veće doze fingolimoda (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja, dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV¹) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeležena su pri primeni fingolimoda počevši od prvog meseca,

nakon čega su ostala stabilna. U 24. mesecu, smanjenje u odnosu na početne vrednosti u procentima predviđenog FEV¹ iznosilo je 2,7% za 0,5 mg fingolimoda i 1,2% za placebo, gde je ova razlika nestala po obustavi terapije. Za

DLCO, smanjenje u 24. mesecu iznosilo je 3,3% za 0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo (videti takođe odeljak 4.4. Respiratorni efekti).

Limfomi

Zabeleženi su slučajevi različitih vrsta limfoma, i u kliničkim studijama i nakon stavljanja leka u promet, uključujući i smrtni slučaj B ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV). Učestalost slučajeva non-Hodgkin-ovog limfoma (B ćelija i T ćelija) bila je veća u kliničkim studijama nego što se očekuje u opštoj populaciji. Zabeleženi su i slučajevi limfoma T-ćelija u razdoblju nakon stavljanja leka u promet, uključujući slučajeve kožnog T-ćelijskog limfoma (lat. mycosis fungoides) (videti takođe odeljak

4.4. Maligne bolesti).

Hemofagocitni sindrom

Veoma retki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabeleženi su kod pacijenata lečenih fingolimodom u prisustvu infekcije. HFS je retko stanje za koje se smatra da je povezano sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunskim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 (videti odeljak 5.1) bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 18 godina) koji su primali fingolimod u dozi od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno bio je sličan onome kod odraslih pacijenata. Pored toga, u studiji je primećeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. U ovoj podgrupi je potreban oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničke studije.

U pedijatrijskoj studiji zabeleženi su slučajevi epileptičnih napada kod 5,6% pacijenata lečenih fingolimodom i 0,9% pacijenata lečenih interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji oboleloj od multiple skleroze. Depresija i anksioznost su takođe zabeleženi kod pedijatrijskih pacijenata lečenih fingolimodom.

Blago izolovano povećanje bilirubina zabeleženo je kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali fingolimod. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su bile do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje u grudima ili nelagodnost koja je klinički odgovarala reaktivnosti malih disajnih puteva.

Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Smanjenje srčane frekvence obično započinje u roku od jednog sata od primene prve doze, i najizraženije je u roku od 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo fingolimoda traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih dana terapije (za detalje videti odeljak 4.4). Postoje izveštaji o usporenom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog, kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ako prekomerna doza predstavlja prvo izlaganje fingolimodu, važno je pratiti pacijenta sa kontinuiranim (engl. real time) EKG-om i merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom prvih 6 sati (videti odeljak 4.4).

Dodatno, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, < 55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i više, ili < 60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 godina do 12 godina, ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, praćenje treba produžiti barem tokom cele noći i dok se simptomi ne povuku. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produžen nadzor, uključujući praćenje tokom cele noći.

Fingolimod ne može da se ukloni iz organizma ni dijalizom, ni izmenom plazme.