Nolvadex® 10mg film tableta

Lek Nolvadex je namenjen za lečenje karcinoma dojke.

Doziranje:

Odrasli

Preporučena dnevna doza tamoksifena je 20 mg. Nema dodatne koristi, u smislu odlaganja relapsa ili produžavanja preživljavanja, sa većim dozama. Nema dokaza koji podržavaju primenu doza od 30 – 40 mg dnevno, iako se ove doze koriste kod nekih pacijentkinja sa uznapredovalom bolešću.

Starije osobe

Slični režimi doziranja se koriste kod starijih pacijentkinja sa karcinomom dojke, a kod nekih od ovih pacijentkinja se lek koristi i kao jedina terapija.

Deca: Tamoksifen se ne koristi kod dece, pošto njegova efikasnost i bezbednost u ovoj populaciji nisu ustanovljene (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Način primene:

Lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Lek Nolvadex se ne sme koristiti:

• U trudnoći. Žene u reproduktivnom periodu treba pažljivo pregledati pre započinjanja lečenja karcinoma dojke tamoksifenom, radi isključenja trudnoće (takođe videti odeljak 4.6).

• U slučaju preosetljivosti na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Istovremena primena sa anastrozolom (videti odeljak 4.5).

Kod jednog broja žena u premenopauzi, koje zbog karcinoma dojke uzimaju lek Nolvadex, može doći do prestanka menstruacije.

Tokom primene leka Nolvadex zapažena je povećana incidenca promena na endometrijumu, uključujući hiperplaziju, polipe, karcinom i sarkom uterusa (uglavnom maligni kombinovani Mullerian tumori). Nije poznat mehanizam koji dovodi do ovih maligniteta, ali može biti povezan sa estrogen-sličnim dejstvima leka Nolvadex. Zbog toga, svaku pacijentkinju koja uzima, ili je prethodno uzimala lek Nolvadex, kod koje se jave abnormalni ginekološki simptomi, posebno vaginalno krvarenje, kao i neregularni ciklusi, vaginalni sekret, bol ili pritisak u maloj karlici, treba bez odlaganja podvrgnuti detaljnom ispitivanju. Tokom kliničkih ispitivanja primene tamoksifena u terapiji karcinoma dojke uočena je pojava drugih primarnih tumora, van endometrijuma ili druge dojke. Nejasno je da li ove pojave imaju klinički značaj, a uzročna veza sa primenjenim lekom nije ustanovljena.

Kod pacijenata sa naslednim angioedemom, lek Nolvadex može izazvati ili pogoršati simptome angioedema.

Venska tromboembolija (VTE)

• Kod zdravih žena koje su dobijale tamoksifen ustanovljen je 2-3 puta veći rizik za pojavu venske tromboembolije (videti odeljak 4.8).

• Lekar koji propisuje lek pacijentkinji sa karcinomom dojke, treba da uzme detaljnu ličnu i porodičnu istoriju bolesti vezanu za vensku tromboemboliju (VTE). Ukoliko nešto u istoriji bolesti ukazuje na protrombinski rizik, neophodno je sprovesti medicinske testove u cilju utvrđivanja faktora trombofilije. Pacijente sa pozitivnim rezultatima testova treba savetovati u vezi rizika za pojavu venskih tromboza. Tek posle pažljive procene potencijalnog rizika može se doneti odluka o početku lečenja tamoksifenom. Kod pacijentkinja sa većim rizikom može biti opravdana profilaktička primena antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.5).

• Izrazita gojaznost, starije životno doba i ostali faktori rizika za VTE dodatno povećavaju rizik od nastanka VTE. Pre lečenja tamoksifenom za svaku pacijentkinju treba pažljivo proceniti rizike i koristi od uzimanja leka. Kod žena sa karcinomom dojke, rizik se povećava tokom istovremene primene hemioterapije (videti odeljak 4.5). Dugotrajna profilaktička primena antikoagulanasa može biti opravdana kod onih pacijentkinja sa karcinomom dojke koje imaju višestruke faktore rizika za VTE.

• Hirurške intervencije i nepokretnost: O prekidu lečenja tamoksifenom kod žena koje imaju karcinom dojke treba razmišljati samo ako rizik tromboembolijskih komplikacija prevazilazi rizik zbog obustave terapije. Pacijentkinjama treba obezbediti odgovarajuću profilaksu tromboza, npr. nošenjem kompresionih čarapa tokom hospitalizacije, što ranijim podizanjem iz postelje ukoliko je moguće i davanjem antikoagulantnih lekova.

• Ako se kod bilo koje pacijentkinje pojave znaci venske tromboze, uzimanje tamoksifena treba odmah prekinuti i započeti sa odgovarajućim merama protiv tromboze. Kod pacijentkinja koje tamoksifen uzimaju zbog karcinoma dojke, odluku o ponovnom uvođenju tamoksifena treba doneti imajući u vidu ukupan rizik za pacijentkinju. Kod jednog broja pacijentkinja, terapija tamoksifenom se može nastaviti uz istovremenu profilaktičku antikoagulantnu terapiju.

• Pacijentkinje treba upozoriti da se odmah obrate lekaru ako primete bilo kakve simptome venske tromboembolije.

Kod odloženih mikrohiruških rekonstrukcija dojki, lek i Nolvadex može da poveća rizik od mikrovaskularnih komplikacija režnja.

U jednoj nekontrolisanoj studiji kod 28 devojčica starosti od 2 do 10 godina sa McCune Albright sindromom (MAS), koje su primale 20 mg tamoksifena jednom dnevno u trajanju do 12 meseci, srednji volumen uterusa se povećao nakon 6 meseci primene, a bio je dvostruko uvećan nakon 12 meseci. Iako je ovakav rezultat u skladu sa farmakodinamskim svojstvima tamoksifena, uzročna veza nije utvrđena (videti odeljak 5.1).

U literaturi je pokazano da CYP2D6 spori metabolizeri imaju smanjenu koncentraciju endoksifena u plazmi, jednog od najvažnijih aktivnih metabolita tamoksifena (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP 2D6 može dovesti do smanjenih koncentracija aktivnog metabolita endoksifena. Zato, snažne inhibitore izoenzima CYP 2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, hinidin, cinakalcet ili bupropion) treba izbegavati kad god je to moguće za vreme terapije tamoksifenom (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Zapaljenjska reakcija na ozračenom mestu (engl. radiation recall) je veoma retko zabeležena kod pacijentkinja koje su uzimale lek Nolvadex pre radioterapije. Reakcija je obično bila reverzibilna nakon privremenog prestanka terapije ili ponovnog uvođenja terapije može rezultirati blažom reakcijom. Terapija lekom Nolvadex je nastavljena u većini slučajeva.

Lek Nolvadex sadrži laktozu. Pacijentkinje sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma po tableti (23 mg) tj. suštinski je bez natrijuma.

Kada se tamoksifen primenjuje u kombinaciji sa kumarinskim antikoagulansima može se javiti značajno povećanje antikoagulantnog efekta. Takve pacijentkinje se moraju pažljivo kontrolisati i klinički pratiti.

Tokom primene kombinacije tamoksifena i citotoksičnih lekova za lečenje karcinoma dojke, povećan je rizik za nastanak tromboembolijskih komplikacija (videti odeljke 4.4 i 4.8). Zbog povećanja rizika od venskih tromboembolija, kod ovih pacijentkinja je u periodu primene istovremene hemioterapije potrebno razmotriti profilaksu tromboze.

Istovremena primena tamoksifena i anastrozola kao adjuvantne terapije nije pokazala poboljšanu efikasnost u odnosu na primenu samog tamoksifena.

Glavni, poznati metabolički put tamoksifena kod ljudi je demetilacija, koju katalizuje izoenzim CYP3A4. Farmakokinetičke interakcije nastaju kada se istovremeno primenjuju lekovi kakav je rifampicin, koji indukuje ovaj izoenzim i može smanjiti koncentracije tamoksifena u krvi. Klinički značaj ovakve interakcije nije za sada poznat.

U literaturi je zabeležena farmakokinetička interakcija sa inhibitorima CYP2D6 izoenzima, koja smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita tamoksifena, 4-hidroksi-N-dezmetiltamoksifena (endoksifena), u plazmi. Farmakokinetička interakcija sa inhibitorima izoenzima CYP 2D6, koja dovodi do smanjenja nivoa u plazmi jednog od aktivnijih oblika leka, tj. endoksifena za 65 – 75%, zabeležena je u literaturi. Smanjena efikasnost tamoksifena je zabeležena prilikom konkomitantne primene sa nekim SSRI antidepresivima (npr. paroksetin) u nekim studijama. Pošto se mogućnost za smanjenu efikasnost tamoksifena ne može isključiti, njegovu istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima izoenzima CYP 2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, hinidin, cinakalcet ili bupropion) treba izbegavati, kad god je to moguće (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Trudnoća

Lek Nolvadex se ne sme primenjivati tokom trudnoće. Postoji mali broj izveštaja o spontanim pobačajima, malformacijama ploda i smrti fetusa kod žena koje su dobijale lek Nolvadex. Uzročno-posledična veza, međutim, nije ustanovljena.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na pacovima, kunićima i majmunima nisu pokazala teratogeni potencijal.

Ispitivanjem efekata tamoksifena na razvoj reproduktivnog sistema glodara pokazano je da su promene slične onima koje izazivaju estradiol, etinilestradiol, klomifen i dietilstilbestrol (DES). Mada značaj ustanovljenih poremećaja nije poznat, neki od njih, posebno vaginalna adenoza, slični su onima nađenim kod mladih žena koje su intrauterino bile izložene dietilstilbestrolu i kod kojih postoji rizik od 1: 1000 za pojavu karcinoma vagine ili cerviksa uterusa. Samo je mali broj trudnih žena bio izložen tamoksifenu. U tim slučajevima nije zapažena vaginalna adenoza ili karcinom cerviksa/vagine, kao što je to bilo kod onih mladih žena koje su tamoksifenu bile izložene intrauterino.

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da ne zatrudne tokom uzimanja terapije tamoksifena a ni tokom 9 meseci nakon prestanka terapije, kao i da koriste mehaničke metode zaštite ili druge nehormonske kontraceptivne metode. Kod pacijentkinja u premenopauzi, pre uzimanja terapije tamoksifena mora se pažljivo isključiti trudnoća. Žene moraju biti upoznate sa rizicima za plod ako tokom terapije, ili 9 meseca posle njenog prekida zatrudne.

Dojenje

Nije poznato da li se tamoksifen izlučuje humanim mlekom i zato se njegova upotreba ne preporučuje u periodu dojenja. Odluka o tome da li će žena prestati sa dojenjem ili će prekinuti terapiju lekom Nolvadex, mora se doneti uzimajući u obzir važnost lečenja za majku.

Malo je verovatno da će lek Nolvadex uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, prijavljen je umor prilikom uzimanja leka Nolvadex, pa je zbog toga potreban oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama dok su takvi simptomi prisutni.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ukoliko nije specificirano, sledeće kategorije učestalosti su računate prema neželjenim reakcijama prijavljenim u velikoj studiji faze III, u kojoj je učestvovalo 9366 postmenopauzalnih žena sa operabilnim karcinomom dojke lečenim 5 godina i ukoliko nije specificirano, nije uzeta u obzir učestalost u komparativnoj grupi ili kada je ispitivač zaključio da je neželjena reakcija povezana sa studijskim lekom.

• Retencija tečnosti

• Naleti vrućine

• Mučnina

• Raš

• Vaginalno krvarenje

• Vaginalna sekrecija

• Umor

• Fibromi uterusa

• Anemija

• Reakcije preosetljivosti

• Ishemijski cerebrovaskularni događaji

• Glavobolja

• Vrtoglavica

• Senzorni poremećaji (uključujući paresteziju i disgeuziju)

• Katarakta

• Retinopatija

• Povraćanje

• Dijareja

• Konstipacija

• Promene vrednosti enzima jetre

• Masna jetra

• Alopecija

• Grčevi u nogama

• Mialgija

• Pruritus vulve

• Promene na endometrijumu (uključujući hiperplaziju i polipe)

• Povećani nivoi triglicerida

• Tromboembolijski događaji (uključujući i duboku vensku trombozu, mikrovaskularnu trombozu i plućnu emboliju)

• Karcinom endometrijuma

• Trombocitopenija

• Leukopenija

• Hiperkalcemija (kod pacijenata sa koštanim metastazama)

• Poremećaji vida

• Intersticijalni pneumonitis

• Pankreatitis

• Ciroza jetre

• Sarkomi uterusa (uglavnom maligni mešoviti Mullerian tumori)^a

• Privremeno pogoršanje simptoma karcinoma („tumour flare”)^a

• Neutropenijaa

• Agranulocitozaa

• Optički neuritis

• Promene na rožnjači

• Optički neuritis^a

• Hepatitis

• Holestazaa

• Hepatična insuficijencijaa

• Hepatocelularne povredea

• Nekroza jetrea

• Angioedem

• Stevens-Johnson-ov sindroma

• Kutani vaskulitis^a

• Bulozni pemfigusa

• Multiformni eritema

• Endometriozaa

• Cistične promene ovarijumaa

• Vaginalni polipi

• Kutani eritematozni lupus^b

• Kasna kožna porfirija^b

• Radiation Recall^b

• Depresija

^a Ova neželjena reakcija nije prijavljena u grupi koja je dobijala tamoksifen (n=3094 pacijenata) u navedenoj studiji, ali je bila prijavljena u drugim studijama ili iz drugih izvora. Učestalost izračunata korišćenjem gornje granice 95%-tnog intervala pouzdanosti za procenu parametara (bazirano na 3/X, gde X predstavlja veličinu uzorka, npr. 3094). Ovo se računa kao 3/3094, tako da spada u kategoriju učestalosti „retko”.

b Ovaj događaj nije zabeležen u drugim velikim kliničkim studijama. Učestalost je računata korišćenjem gornje granice intervala pouzdanosti, 95%, kao tačke procene (bazirano na 3/X, gde X predstavlja veličinu uzorka od 13357 pacijenata u velikim kliničkim studijama). Ovo se računa kao 3/13357, tako da spada u kategoriju učestalosti „veoma retko”.

Neželjena dejstva se mogu klasifikovati na ona koja su posledica farmakološkog dejstva leka (naleti vrućine, vaginalno krvarenje, vaginalna sekrecija, pruritus vulve i „tumour flare”) ili ona koja su opšta (gastrointestinalna nepodnošljivost, glavobolja, vrtoglavica, povremena retencija tečnosti i alopecija).

Kada su neželjena dejstva jakog intenziteta, moguće ih je kontrolisati smanjenjem doze (ne na dozu manju od 20 mg dnevno), bez gubitka kontrole bolesti. U slučaju da se ovakav pristup pokaže neefikasnim, terapija lekom Nolvadex se mora obustaviti.

Zabeleženi su osip na koži (uključujući retke slučajeve multiformnog eritema, Stevens-Johnson-ovog sindroma, toksičnu epidermalnu nekrolizu, kutani vaskulitis i bulozni pemfigus) i česte reakcije preosetljivosti, uključujući angioedem.

Zabeleženi su slučajevi pogoršanja angioedema kod pacijenata sa naslednim angioedemom koji primaju lek Nolvadex.

Povremeno, kod pacijenata sa metastazama nastaje hiperkalcemija kod započinjanja terapije.

Zabeleženi su poremećaji vida, uključujući retke promene na rožnjači i često zabeleženu retinopatiju. Opisana je često i katarakta tokom terapije lekom Nolvadex.

Kod pacijentkinja na terapiji tamoksifenom zabeleženi su slučajevi optičke neuropatije i optičkog neuritisa, a u malom broju slučajeva je došlo i do slepila.

Senzorni poremećaji (uključujući paresteziju i disgeuziju) prijavljeni su često kod pacijenata koji su uzimali lek Nolvadex.

Zabeleženi su slučajevi fibroma materice, endometrioze i druge promene na endometrijumu, uključujući hiperplaziju ili polipe.

Zabeleženo je smanjenje broja trombocita obično do 80000-90000/mm³, ponekad i manje, kod pacijentkinja koje uzimaju tamoksifen za lečenje karcinoma dojke.

Leukopenija je zabeležena nakon primene leka Nolvadex, ponekad sa anemijom i/ili trombocitopenijom. Neutropenija retko nastaje, ponekad može biti teška, a veoma retko su zabeleženi slučajevi agranulocitoze.

Tokom terapije tamoksifenom može doći do ishemijskih cerebrovaskularnih događaja i tromboembolijskih događaja, uključujući trombozu dubokih vena, mikrovaskularnu trombozu i plućnu emboliju (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5). Rizik za pojavu tromboembolijskih komplikacija je veći kada se lek Nolvadex kombinuje sa citotoksičnim lekovima.

Kod pacijentkinja na terapiji lekom Nolvadex često su zabeleženi grčevi u nogama i mialgija. Povremeno se opisuje intersticijalni pneumonitis.

Lek Nolvadex može se dovesti u vezu sa povećanjem koncentracije enzima jetre u krvi, a u retkim slučajevima i sa težim oštećenjima funkcije jetre koja su u nekim slučajevima bila sa smrtnim ishodom, uključujući masnu degeneraciju jetre, holestazu i hepatitis, hepatičnu insuficijenciju, cirozu jetre i hepatocelularne povrede (uključujući hepatičnu nekrozu).

Često se može javiti povećanje nivoa triglicerida u serumu, u nekim slučajevima sa pankreatitisom, koji mogu biti povezani sa primenom leka Nolvadex.

Zabeleženi su slučajevi veoma česte učestalosti depresije, koji mogu biti povezani sa primenom leka Nolvadex.

Oticanje cisti jajnika je bilo retko primećeno kod žena koje su primale lek. Vaginalni polipi su retko zabeleženi kod žena na terapiji lekom Nolvadex.

Kutani eritematozni lupus je zabeležen veoma retko kod pacijentkinja na terapiji lekom Nolvadex. Kasna kožna porfirija^b je zabeležena veoma retko kod pacijentkinja na terapiji lekom Nolvadex.

Umor je prijavljen veoma često kod pacijenata koji uzimaju lek Nolvadex.

Radiation Recall primećen je veoma retko kod pacijenata na terapiji lekom Nolvadex.

Kod primene leka Nolvadex povremeno je zabeležen endometrijalni karcinom i retko sarkom uterusa (u većini slučajeva maligni, mešoviti Mullerian-ov tumor).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Teoretski, u slučaju predoziranja moglo bi da dođe do potenciranja neželjenih efekata, koji su posledica farmakološkog delovanja leka i koji su opisani prethodno. U ispitivanjima na životinjama je zapaženo da ekstremno velike doze (100-200 puta veće od preporučene dnevne doze) mogu da izazovu estrogene efekte.

U literaturi ima podataka da višestruko veće dnevne doze leka Nolvadex mogu da uzrokuju produženje QT intervala.

Ne postoji specifični antidot tamoksifena, terapija je simptomatska.