Rissar® 3mg film tableta

Лек Rissar је индикован у терапији схизофреније.

Лек Rissar је индикован у терапији умерених и тешких маничних епизода повезаних са биполарним поремећајем.

Лек Rissar је индикован за краткотрајну терапију (до 6 недеља) перзистентне агресије код пацијената са умереном до тешком деменцијом Алцхајмеровог типа који не реагују на нефармаколошки приступ и када постоји ризик за самоповређивање или повређивање других.

Лек Rissar је индикован за краткотрајну симптоматску терапију (до 6 недеља) перзистентне агресије у поремећају понашања код деце узраста 5 или више година и адолесцената са интелигенцијом испод просека или менталном ретардацијом дијагностикованом према DSM-IV критеријумима, код којих тежина агресије или други облици поремећаја понашањa захтевају фармаколошку терапију. Фармаколошка терапија треба да буде саставни део свеобухватнијег програма лечења, укључујући и психосоцијалну и едукациону интервенцију. Препоручује се да рисперидон прописује лекар специјалиста дечјe неурологије или адолесцентни психијатри или лекари који добро познају методе лечења поремећаја понашања код деце и адолесцената.

Дозирање

Схизофренија

Одрасли

Лек Rissar се може давати једном или два пута на дан.

Почиње се дозом од 2 mg/дан. Доза се може повећати другог дана на 4 mg. После тога, доза може остати непромењена или се даље прилагођава по потреби за сваког пацијента. Највећем броју пацијената одговара доза од 4 до 6 mg/дан. Код неких пацијената може бити потребна спорија титрација дозе и нижа почетна доза и доза одржавања.

Дозе изнад 10 mg/дан се нису показале ефикаснијим од мањих доза, а могу изазвати повећану учесталост екстрапирамидалних симптома. Безбедност примене доза већих од 16 mg/дан није испитана, тако да се њихова примена не препоручује.

Старији пацијенти

Препоручена почетна доза је 0,5 mg ⃰ два пута на дан. Ова доза се може прилагодити према потреби пацијента повећањем од по 0,5 mg ⃰ два пута на дан до 1 до 2 mg два пута на дан.

Педијатриска популација

Примена рисперидона код деце са схизофренијом, млађе од 18 година, се не препоручује услед недостатка података о ефикасности.

Маничне епизоде у биполарном поремећају

Одрасли

Лек Rissar треба применити једном дневно, са почетном дозом од 2 mg рисперидона. Уколико је индиковано, дозу треба прилагођавати повећањем од 1 mg дневно, у временским интервалима који нису краћи од 24 сата. Рисперидон се може применити у флексибилним дозама, у опсегу од 1 до 6 mg/дневно, у циљу оптимизације степена ефикасности и подношљивости лека Rissar код сваког пацијента. Примена дневне дозе изнад 6 mg рисперидона није испитана код пацијената са маничним епизодама.

Као и у случају других симптоматских терапија, континуирана примена лека Rissar се мора проценити и размотрити у више наврата у даљем току терапије.

Старији пацијенти

Препоручена почетна доза је 0,5 mg ⃰ два пута на дан. Ова доза се може прилагодити према потреби пацијента повећањем од по 0,5 mg ⃰ два пута на дан од 1 до 2 mg два пута на дан. С обзиром на ограничено клиничко искуство код старијих особа, потребан је опрез.

Педијатријска популација

Примена рисперидона код деце са манијом код биполарног поремећаја, млађе од 18 година, се не препоручује услед недостатка података о ефикасности.

Перзистентна агресија код пацијената са умереном до тешком деменцијом Алцхајмеровог типа Препоручена почетна доза је 0,25 mg ⃰⃰ два пута на дан. Уколико је неопходно, ова доза се може прилагодити према потреби пацијента повећањем од по 0,25 mg ⃰ два пута на дан, не учесталије од сваког другог дана. Оптимална доза, код већине пацијената, износи 0,5 mg ⃰⃰ два пута на дан. Ипак, код одређеног броја пацијената се побољшање јавља након примене дозе до 1 mg два пута на дан.

Лек Rissar не треба користити дуже од 6 недеља код пацијената са перзистентном агресијом у деменцији Алцхајмеровог типа. У току терапије, пацијенте треба често и редовно прегледати уз разматрање потребе за настављањем терапије.

Поремећај понашања

Деца и адолесценти узраста од 5 до 18 година

Код особа ≥ 50 kg препоручена почетна доза је 0,5 mg ⃰⃰⃰ једном на дан. Уколико је неопходно, ова доза се може прилагодити према потреби пацијента повећањем од 0,5 mg ⃰ једном на дан, не учесталије од сваког другог дана. Оптимална доза код већине пацијената износи 1 mg једном на дан. Међутим, код неких пацијената се побољшање јавља након примене дозе од 0,5 mg⃰⃰⃰ једном дневно, док је код других неопходно применити дозу од 1,5 mg ⃰ једном дневно. Код особа < 50 kg, препоручена почетна доза је 0,25 mg ⃰ једном на дан. Уколико је неопходно, ова доза се може прилагодити према потреби пацијента повећањем од 0,25 mg ⃰ једном на дан, не учесталије од сваког другог дана. Оптимална доза, код већине пацијената, износи 0,5 mg ⃰ једном на дан. Међутим, код неких пацијената се побољшање јавља након примене дозе од 0,25 mg ⃰⃰⃰ једном дневно, док је код других неопходно применити дозе од 0,75 mg ⃰ једном дневно.

Као и у случају других симптоматских терaпија, континуирана примена лека Rissar се мора проценити и размотрити у више наврата у даљем току терапије.

Примена рисперидона код деце са овим поремећајем, млађе од 5 година, се не препоручује услед недостатка искуства примене у овом узрасту.

Оштећење функције бубрега и јетре

Пацијенти са оштећењем функције бубрега имају мању способност елиминације активне фракције с антипсихотичким дејством него одрасли са нормалном бубрежном функцијом. Код пацијената са оштећењем функције јетре долази до повећања концентрације слободне фракције рисперидона у плазми.

Без обзира на индикацију, код пацијената са оштећењем функције бубрега и јетре, почетну и наредне дозе треба смањити на пола, а титрација дозе треба да буде спорија.

Лек Rissar код ових група пацијената, треба примењивати са опрезом.

Начин примене

Лек Rissar намењен је за оралну примену. Храна не утиче на ресорпцију лека Rissar.

Приликом прекида терапије, препоручује се постепено укидање лека. Акутни симптоми обуставе лека, укључујући наузеју, повраћање, знојење и инсомнију, веома ретко су пријављивани након наглог престанка примене високих доза антипсихотика (видети одељак 4.8). Може доћи до поновне појаве психотичних симптома, а пријављене су и појаве невољних покрета (као што су акатизија, дистонија и дискинезија).

Прелаз са других антипсихотика

Уколико је медицински оправдано, током увођења рисперидона препоручује се постепено укидање претходне терапије. Такође, ако је то медицински оправдано, при преласку са лечења антипсихотицима у облику депо-препарата, прва доза лека Rissar се даје у тренутку када би требало применити следећу дозу депо-инјекције. Потребу за настављањем већ започетог лечења антипаркинсоницима треба проценити у више наврата у даљем току терапије.

Лек Rissar је у Републици Србији регистрован у јачини од 1 mg, 2 mg, 3 mg. Подеона линија служи само да олакша ломљење да би се лек лакше прогутао, а не за поделу на једнаке дозе, па се дозе од 0,25mg, 0,5mg, 0,75mg и 1,5mg не могу постићи.

Преосетљивост на рисперидон или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.

Старији пацијенти са деменцијом

Повећан морталитет код старијих пацијената са деменцијом

Мета-анализом 17 плацебо-контролисаних клиничких испитивања у којима су испитивани атипични антипсихотици, укључујући и рисперидон, примећен је пораст морталитета код старијих пацијената са деменцијом који су лечени атипичним антипсихотицима у поређењу са плацебом. У плацебо- контролисаним клиничким испитивањима лека рисперидон, у овој популацији, инциденца морталитета код пацијената лечених леком рисперидон била је 4%, у односу на 3,1% колико је она износила код пацијената који су примали плацебо. Степен вероватноће (95% интервала поузданости) износио је 1,21 (0,7; 2,1). Просечна старост (распон) пацијената који су преминули износила је 86 година ( у распону од 67 до 100 година). Подаци из две велике студије показују да старији пацијенти са деменцијом, лечени конвенционалним антипсихотицима имају такође благо повећан ризик од смрти у односу на оне без терапије. Недовољно је података да би се тачно проценила стопа ризика док је узрок повећаног ризика непознат. Није јасно да ли се узрок повишеног морталитета може приписати антипсихотичним лековима или неким карактеристикама пацијената.

Истовремена употреба са фуросемидом

У плацебо-контролисаним клиничким испитивањима лека рисперидон, код старијих пацијената са деменцијом, већа инциденца морталитета је примећена код пацијената који су истовремено лечени фуросемидом и рисперидоном (7,3%; просечна старост 89 година, у распону од 75-97 година) у поређењу са групом пацијената лечених само рисперидоном (3,1%; просечна старост 84 године, у распону од 70-96 година) или само фуросемидом (4,1%; просечна старост 80 година, у распону од 67-

90 година). Повећан морталитет у групи пацијената лечених истовремено и рисперидоном и фуросемидом запажен је у два од четири спроведена клиничка испитивања. Истовремена употреба

рисперидона и других диуретика (углавном тиазидних диуретка примењених у малим дозама) није показала сличне резултате.

Патофизиолошки механизам који би могао да објасни овај налаз није утврђен, а такође ни сигуран узрок смрти. Ипак, треба бити опрезан и размотрити однос ризика и користи ове комбинације лекова или истовремене примене са другим јаким диуретицима, при доношењу одлуке о примени. Повећање инциденце морталитета код пацијената који су лечени другим диуретицима у комбинацији са рисперидоном није запажено. Без обзира на терапију, дехидратација је уочена као општи фактор ризика за морталитет и зато је треба пажљиво избегавати код старијих дементних пацијената.

Цереброваскуларни нежељени догађаји (енгл. cerebrovascular adverse events, CVAE)

У рандомизованим плацебо-контролисаним клиничким испитивањима, код пацијената са деменцијом који су примали неки атипичан антипсихотик запажен је значајно већи ризик (око 3 пута већи) од цереброваскуларних нежељених догађаја. Прикупљени подаци из шест плацебо-контролисаних студија са леком рисперидон код углавном старијих пацијената (>65 година) са деменцијом указују да се цереброваскуларни нежељени догађаји (озбиљни и неозбиљни, комбиновани) јављају код 3,3% (33/1009) пацијената који су примали рисперидон и 1,2% (8/712) пацијената који су примали плацебо. Степен вероватноће (95% интервал поузданости) износио је 2,96 (1,34;7,50). Механизам овог повећаног ризика није утврђен. Повећан ризик се не може искључити за настанак цереброваскуларних нежељених догађаја код примене других антипсихотичних лекова или код остале популације пацијената. Лек Rissar треба употребљавати са опрезом код пацијената са ризиком од можданог удара.

Ризик за настанак цереброваскуларних нежељених догађаја је био значајно већи код пацијената са комбинованим или васкуларним типом деменције у односу на деменцију Алцхајмеровог типа. Због тога рисперидон не треба давати пацијентима са другим типовима деменције, осим код пацијената са Алцхајмеровим типом деменције.

Лекар треба пажљиво да размотри однос користи и ризика код старијих пацијената са деменцијом пре примене лека рисперидон, узимајућу у обзир друге факторе ризика за настанак цереброваскуларног инсулта код сваког пацијента појединачно. Пацијенти/старатељи треба одмах да пријаве знаке и симптоме потенцијалних цереброваскуларних нежељених догађаја, као што су изненадна слабост, утрнулост лица, руку или ногу, проблеми са говором или видом. Без одлагања треба размотрити све терапијске опције, укључујући прекид терапије рисперидоном.

Лек Rissar је индикован за краткотрајно симптоматско лечење перзистентне агресије код пацијената са умереном до озбиљном деменцијом Алцхајмеровог типа као допуна нефармаколошким приступима лечења који су имали ограничену или недовољну ефикасност и када постоји ризик од самоповређивања или повређивања других.

Пацијенте треба редовно пратити и поново размотрити потребу за наставак терапије.

Ортостатска хипотензија

Како рисперидон делује блокадом алфа-адренергичних рецептора, може доћи до (ортостатске) хипотензије, нарочито у почетној фази титрирања дозе. Током заједничке употребе рисперидона и антихипертензивне терапије током постмаркетиншког периода примећена је клинички значајна хипотензија.

Лек Rissar треба примењивати са опрезом код пацијената са познатим кардиоваскуларним обољењем (нпр. срчана слабост, инфаркт миокарда, абнормалности спровођења импулса срца, дехидратација, хиповолемија или цереброваскуларно обољење). Дозу, као што је и препоручено, треба постепено титрирати (видети одељак 4.2 Дозирање и начин примене). Уколико се код пацијента констатује значајна ортостатска хипотензија која перзистира, треба проценити однос користи и ризика даље терапије леком Rissar.

Леукопенија, неутропенија и агранулоцитоза

Пријављени су случајеви леукопеније, неутропеније и агранулоцитозе при употреби антипсихотика укључујући и рисперидон. Агранулоцитоза је била пријављена веома ретко (< 1/10000 пацијента) током постмаркетиншког периода.

Пацијенте са историјом клинички значајног малог броја белих крвних зрнаца (engl. white blood cell, WBC) или леком изазване леукопеније/неутропеније треба пратити током првих неколико месеци терапије и треба узети у разматрање прекид терапије рисперидоном при појави првог знака клинички значајног пада броја белих крвних зрнаца (WBC) у одсуству других узрочних фактора.

Пацијенте са клинички значајном неутропенијом треба пажљиво пратити због могуће појаве повишене телесне температуре и других знакова инфекције и одговарајуће их третирати ако се такви симптоми појаве. Пацијентима са тешком неутропенијом (апсолутна вредност неутрофила < 1 X 10⁹/L) треба прекинути терапију леком Rissar, а број белих крвних зрнаца (WBC) треба да се прати до опоравка.

Тардивна дискинезија/екстрапирамидални симптоми (TD/EPS)

Лекови који блокирају допаминске рецепторе могу изазвати тардивну дискинезију која се карактерише ритмичким невољним покретима, најчешће језика и/или лица. Показано је да појава екстрапирамидалних симптома представља фактор ризика за настанак тардивне дискинезије. Ако се појаве знаци и симптоми тардивне дискинезије, треба размотрити могућност прекидања терапије свим антипсихотицима.

Опрез је неопходан код пацијената који истовремено у терапији добијају оба лека, психостимулaнсе (укључујући метилфенидат) и рисперидон, јер екстрапирамидални симптоми могу настати приликом прилагођавања дозе једног или оба лека. Препоручује се постепен прекид терапије стимулансом (видети одељак 4.5).

Неуролептички малигни синдром (NMS)

Познато је да употреба антипсихотика може довести до појаве неуролептичког малигног синдрома, који се карактерише хипертермијом, ригидитетом мишића, аутономном нестабилношћу, поремећајем свести и повећаним вредностима креатин фосфокиназе у серуму. Додатни знаци могу укључивати миоглобинурију (рабдомиолиза) и акутну бубрежну инсуфицијенцију. У овом случају, треба прекинути терапију свим антипсихотицима, укључујући и лек Rissar.

Паркинсонова болест и деменција са присуством Левијевих телашаца (енгл. dementia with Lewy bodies, DLB)

Приликом прописивања антипсихотика пацијентима са Паркинсоновом болешћу или деменцијом са

Левијевим телашцима, укључујући и лек Rissar, лекари треба да процене однос ризика и користи пошто је код обе групе пацијената повећан ризик од настанка неуролептичког малигног синдрома, а код ових пацијената, такође, постоји повећана осетљивосг према антипсихотичким лековима. Паркинсонова болест се може погоршати применом рисперидона. Повећана осетљивост на антипсихотике се манифестује конфузијом, умереним до јаким смањењем пажње са смањеним осећајем бола, постуралном нестабилношћу са честим падовима, уз екстрапирамидалне симптоме.

Хипергликемија и дијабетес мелитус

Хипергликемија, дијабетес мелитус или погоршање постојећег дијабетеса, јавља се ретко у току лечења леком Rissar. У неким случајевима постојало је повећање телесне масе, што може представљати предиспонирајући фактор ризика. Веома ретко је постојала придружена кетоацидоза и ретко дијабетична кома. Саветује се одговарајући клинички мониторинг у складу са усвојеним водичима о примени антипсихотика. Код пацијената лечених било којим атипичним антипсихотиком, укључујући и рисперидон, требало би пратити могућу појаву симптома хипергликемије (попут полидипсије, полиурије, полифагије и слабости), као и код пацијената са дијабетес мелитусом код којих је потребна редовна контрола гликемије.

Повећање телесне масе

Значајно повећање телесне масе је пријављено приликом примене лека Rissar. У току терапије треба редовно пратити телесну масу.

Хиперпролактинемија

Хиперпролактинемија је често нежељено дејство терапије рисперидоном. Препоручује се процена нивоа пролактина у плазми код пацијената са доказима могућих нежељених дејстава повезаних са пролактином (нпр гинекомастија, менструални поремећаји, ановулација, поремећај плодности, смањен либидо, еректилна дисфункија, галактореја).

Испитивања на културама ткива указују да раст ћелија тумора дојке код људи може бити стимулисан пролактином. Иако до сада у клиничким и епидемиолошким студијама није била показана повезаност са применом антипсихотика, саветује се опрез код пацијената са релевантном историјом болести. Лек Rissar треба користити са опрезом код пацијената са већ постојећом хиперпролактинемијом и код пацијената са пролактин зависним туморима.

Продужење QT интервала

Продужење QT интервала је пријављивано веома ретко током постмаркетиншког периода. Као и код других антипсихотика, рисперидон треба користити са опрезом код пацијената са познатим кардиоваскуларним обољењем, породичном анамнезом продужења QT интервала, брадикардијом или електролитним дисбалансом (хипокалијемија, хипомагнезијемија), јер се може повећати ризик од настанка аритмогених ефеката, као и код заједничке употребе рисперидона са лековима за које се зна да продужавају QT интервал.

Епилептични напади

Препоручује се опрез када се лек примењује код пацијената са епилепсијом или код осталих стања која могу снизити праг за настанак конвулзија.

Пријапизам

Пријапизам се може јавити током терапије леком Rissar, због ефекта блокаде алфа-адренергичких рецептора.

Регулација телесне температуре

Немогућност организма да одржи нормалну телесну температуру, приписује се деловању антипсихотичних лекова. Препоручује се адекватна нега када се лек Rissar прописује пацијентима који ће бити изложени стањима која могу допринети повећању телесне температуре нпр. напорно вежбање, излагање екстремним врућинама, истовремена примена са антихолинергицима, или дехидратација.

Антиеметички ефекат

У претклиничким студијама са рисперидоном уочен је антиеметички ефекат. Овај ефекат, уколико се јавља код људи, може маскирати знаке и симптоме предозирања неким лековима или стања као што је интестинална опструкција, Reye's синдром и тумор мозга.

Оштећење функције бубрега или јетре

Пацијенти са инсуфицијенцијом бубрега имају мање способности да елиминишу активну антипсихотичку фракцију него одрасли са нормалном функцијом бубрега. Пацијенти са оштећеном функцијом јетре имају повећану концентрацију слободне фракције рисперидона у плазми (видети одељак 4.2).

Венска тромбоемболија

Пријављени су случајеви венске тромбоемболије (ВТЕ) приликом употребе антипсихотика. С обзиром да пацијенти који су на терапији антипсихотицима често имају присутне и стечене факторе ризика за ВТЕ, сви могући фактори ризика за ВТЕ треба да се идентификују пре и током лечења леком Rissar и треба применити све превентивне мере.

Интраоперативни floppy iris синдром

Интраоперативни floppy iris синдром (IFIS) је примећен током операције катаракте код пацијената лечених лековима са ефектом алфа 1а-адренергичких антагониста, укључујући рисперидон.

IFIS може повећати ризик од очних компликација у току и после операције. Офталмолошки хирург треба да буде упознат са тренутном или ранијом употребом лекова са ефектом алфа 1а- адренергичних антагониста пре саме операције. Потенцијална корист од прекида примене алфа 1 блокатора пре операције катаракте није успостављена и мора се одмерити у односу на ризик од прекида антипсихотичне терапије.

Педијатријска популација

Пре прописивања рисперидона детету или адолесценту са поремећајем понашања потребно је целокупно обухватити физичке и социјалне разлоге агресивног понашања као што су бол и неодговарајући захтеви околине.

Седативни ефекат рисперидона је потребно пажљиво пратити у овој популацији због могућих последица на способност учења. Промена времена примања лека рисперидон може смањити ефекат седације на пажњу деце и адолесцената у време наставе.

Употреба рисперидона је повезана са повећањем телесне масе и индекса телесне масе (BMI). Препоручује се праћење телесне масе на почетку терапије и редовно у току лечења.

Промене у висини биле су у границама норми према годинама старости у отвореном клиничком испитивању. Ефекти дуготрајне примене рисперидона на полно сазревање и висину нису адекватно испитивани.

Због потенцијалног деловања продужене хиперпролактинемије на раст и полно сазревање деце и адолесцената потребна је редовна клиничка евалуација ендокринолошког статуса, укључујући мерења висине, телесне масе, полно сазревање, праћење менструалног циклуса и остале потенцијално пролактин-зависне ефекте.

Резултати добијени из мале постмаркетиншке опсервационе студије показали су да су испитаници старости између 8-16 година који су изложени рисперидону, били просечно за око 3,0 до 4,8 cm виши од оних који су добијали друге атипичне антипсихотике. Ова студија није била адекватна за детерминисање да ли је изложеност рисперидону имала било какав утицај на финалну висину одрасле особе, те да ли је резултат био због директног ефекта рисперидона на раст костију или ефекта саме болести на раст костију или је резултат боље контроле саме болести која доводи до повећања линераног раста.

Током терапије рисперидоном потребно је спровођење редовних прегледа због екстрапирамидалних симптома и осталих поремећаја покрета.

Због посебних препорука за дозирање лека код деце и адолесцената видети одељак 4.2.

Помоћне супстанце

Филм таблете садрже лактозу. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.

Филм таблете од 2 mg садрже боју оранж-жуто (Е110), која може изазвати алергијске реакције.

Фармакодинамски повезане реакције

Лекови за које се зна да продужавају QТ интервал

Као и са другим антипсихотицима, треба бити опрезан приликом прописивања рисперидона са лековима за које се зна да продужавају QТ интервал, нпр. антиаритмици (нпр. кинидин, дизопирамид, прокаинамид, пропафенон, амјодарон, соталол), трициклични антидепресиви (нпр. амитриптилин), тетрациклични антидепресиви (тј. мапротилин), неки антихистаминици, други антипсихотици, неки антималарици (нпр. кинин и мефлокин) као и са лековима који изазивају дисбаланс електролита (хипокалемија, хипомагнеземија), брадикардију или онима који инхибирају хепатички метаболизам рисперидона. Овај списак је индикативан, али не и коначан.

Лекови са дејством на централни нервни систем и алкохол

Треба бити опрезан ако се рисперидон даје у комбинацији са другим супстанцама и лековима који изражено делују на централни нервни систем посебно са алкохолом, опијатима, антихистаминицима и бензодиазепинима због повећаног ризика седације.

Леводопа и агонисти допамина

Рисперидон може антагонизовати дејства леводопе и других допаминских агониста. Ако се сматра да је истовремена употреба ових лекова неопходна, нарочито у терминалним стадијумима Паркинсонове болести, треба прописати најмању ефективну дозу сваког појединачног лека.

Психостимуланси

Комбинована употреба психостимуланаса (укључујући метилфенидат) са рисперидоном може довести до екстрапирамидалних симптома након промене терапије једног или оба лека (видети одељак 4.4).

Лекови са хипотензивним ефектом

Током заједничке употребе рисперидона и антихипертензивне терапије примећена је клинички значајна хипотензија у постмаркетиншком периоду.

Палиперидон

Истовремена употреба рисперидона са палиперидоном се не препоручује јер је палиперидон активни метаболит рисперидона и ова комбинација може довести до адитивне активне изложености антипсихотичној фракцији.

Фармакокинетичке интеракције

Храна не утиче на ресорпцију рисперидона.

Рисперидон се углавном метаболише преко CYP2D6, а у мањој мери преко CYP3A4 цитохрома. И рисперидон и његов активни метаболит 9-хидрокси-рисперидон су супстрати P-гликопротеина (P-gp). Супстанце које модификују активност CYP2D6 или супстанце које снажно инхибирају или индукују CYP3A4 и/или P-gp активност, могу утицати на фармакокинетику активне фракције рисперидона са антипсихотичним ефектом.

Снажни CYP2D6 инхибитори

Истовремена примена рисперидона са снажним CYP2D6 инхибиторима, може повећати концентрацију рисперидона у плазми, али не и активне антипсихотичне фракције. Веће дозе снажних CYP2D6 инхибитора могу подићи концентрације активне антипсихотичке фракције рисперидона (нпр., пароксетин, видети испод). Очекује се да остали CYP2D6 инхибитори, као што је хинидин, могу на сличан начин утицати на концентрацију рисперидона у плазми. Када се започиње или обуставља упоредна примена пароксетина, хинидина или неких од других снажних CYP2D6 инхибитора, посебно код већих доза, лекар треба поново да процени да ли је дозирање леком Rissar адекватно.

CYP3A4 и/или P-gp инхибитори

Истовремена примена рисперидона са снажним CYP3A4 и/или P-gp инхибиторима може значајно повећати концентрацију антипсихотичне фракције рисперидона у плазми. Приликом започињања или прекида истовремене терапије итраконазола или другог снажног CYP3A4 и/или P-gp инхибитора, лекар мора поново да процени дозирање леком Rissar.

CYP3A4 и/или P-gp индуктори

Истовремена примена рисперидона са снажним CYP3A4 и/или P-gp индукторима може смањити концентрацију активне антипсихотичне фракције рисперидона. Приликом започињања или прекида истовремене примене карбамазепина или другог снажног CYP3A4 и/или P-gp индуктора, лекар мора поново да процени дозирање леком Rissar. CYP3A4 индуктори испољавају свој ефекат на временски зависан начин и могу трајати најмање две недеље до постизања максималног ефекта након увођења терапије. Такође, након обуставе терапије потребно је најмање две недеље да престане ефекат CYP3A4 индуктора.

Лекови који се у високом проценту везују за протеине плазме

Када се рисперидон узима истовремено са лековима који се у високом проценту везују за протеине плазме, не долази до клинички значајног одвајања лека од протеина плазме.

Код истовремене примене, потребно је прочитати информације о начину метаболизма и могућој потреби прилагођавања дозе.

Педијатријска популација

Студије интеракције су рађене само на одраслим пацијентима. Релевантност резултата ових студија за педијатријске пацијенте није познат.

Комбинована употреба психостимуланаса (нпр.,метилфенидата) са рисперидоном код деце и адолесцената није утицала на фармакокинетику и ефикасност рисперидона.

Примери

Примери лекова који потенцијално могу ступити у интеракцију или за које је доказано да не ступају у интеракцију са рисперидоном наведени су испод:

Ефекти других лекова на фармакокинетику рисперидона

Антибактеријски лекови:

• Еритромицин, умерени инхибитор CYP3A4 и P-gp не мења фармакокинетику рисперидона и активне фракције сa антипсихотичним ефектом.

• Рифампицин, снажни индуктор CYP3A4 и P-gp смањује концентрације активне фракције сa антипсихотичним ефектом у плазми.

  Антихолинестеразе:

• Донепезил и галантамин, супстрати CYP2D6 и CYP3A4, не показују клинички значајан утицај на фармакокинетику рисперидона и активне фракције са антипсихотичним ефектом.

  Антиепилептици:

• Kарбамазепин, снажни индуктор CYP3A4 и P-gp смањује концентрације активне фракције рисперидона са антипсихотичним ефектом у плазми. Слични ефекти се уочавају са фенитоином и фенобарбиталом који такође индукују CYP3A4 хепатичке ензиме, као и P-гликопротеин.

• Топирамат умерено редукује биорасположивост рисперидона, али не и активне фракције са антипсихотичним ефектом. Стога, ова интеракција је малог клиничког значаја.

  Антифунгални лекови:

• Итраконазол, снажни инхибитор CYP3A4 и P-gp у дози од 200 mg/дан повећава плазма концентрацију активне фракције са антипсихотичним ефектом за око 70%, при дозама рисперидона од 2 до 8 mg/дневно.

• Кетоконазол, снажни инхибитор CYP3A4 и P-gp инхибитор, у дози од 200 mg/дан повећава плазма концентрацију рисперидона и смањује плазма концентрацију 9-хидрокси-рисперидона.

  Антипсихотици:

• Фенотиазини могу повећати концентрацију рисперидона у плазми, али не и активне фракције са антипсихотичним ефектом.

  Антивирусни лекови:

• инхибитори протеазе: нису доступни формални подаци из испитивања; међутим, пошто је ритонавир снажан инхибитор CYP3A4 и слаби CYP2D6 инхибитор и ритонавиром појачани инхибитори протеазе потенцијално могу повећати концентрацију активне фракције рисперидона са антипсихотичим ефектом.

  Бета блокатори:

• Неки бета-блокатори могу повећати концентрацију рисперидона у плазми, али не и активне антипсихотичке фракције.

  Блокатори калцијумских канала:

• Верапамил, умерени инхибитор CYP3A4 и P-gp, повећава концентрацију рисперидона и активне фракције са антипсихотичним ефектом у плазми.

  Гастроинтестинални лекови:

• Антагонисти H²-рецептора: циметидин и ранитидин, оба слаби инхибитори CYP2D6 и CYP3A4, повећали су биорасположивост рисперидона, али само маргинално и активну антипсихотичну фракцију.

  SSRI и трициклични антидепресиви:

• Флуоксетин, снажни инхибитор CYP2D6, повећава концентрацију рисперидона у плазми, али мање концентрацију активне фракције са антипсихотичним ефектом.

• Пароксетин, снажни инхибитор CYP2D6, повећава концентрацију рисперидона у плазми, али у дозама до 20 mg/дан, мање утиче на активну антипсихотичку фракцију. Међутим, веће дозе пароксетина могу повећати концентрацију активне фракције рисперидона са антипсихотичним ефектом.

• Трициклични антидепресиви могу повећати концентрацију рисперидона у плазми, али не и концентрацију активне фракције са антипсихотичним ефектом. Амитриптилин не утиче на фармакокинетику рисперидона ни активне антипсихотичне фракције.

• Сертралин, слаб CYP2D6 инхибитор и флувоксамин, слаб инхибитор CYP3A4, у дозама до

  100 mg/дан нису повезани са клинички значајним променама концентрације активне фракције рисперидона. Међутим, дозе веће од 100 mg/дан сертралина или флувоксамина могу повећати концентрације активне фракције рисперидона са антипсихотичним ефектом.

  Ефекат рисперидона на фармакокинетику других лекова Антиепилептици:

• Рисперидон не показује клинички значајан ефекат на фармакокинетику валпроата или топирамата. Антипсихотици:

• Арипипразол, супстрати CYP2D6 и CYP3A4: таблете или инјекције рисперидона не утичу на фармакокинетику ни арипипразола ни његовог активног метаболита, дехидроарипипразола.

  Гликозиди дигиталиса:

• Рисперидон не показује клинички релевантан ефекат на фармакокинетику дигоксина.

  Литијум:

• Рисперидон не показује клинички значајан ефекат на фармакокинетику литијума.

  Истовремена употреба рисперидона и фуросемида

• Видети одељак 4.4 у вези са повећаном смртношћу код старијих пацијената са деменцијом повезаном са истовременом употребом фуросемида.

Трудпоћа

Не постоје адекватни подаци о употреби рисперидона код трудница. Рисперидон није показао тератогена својства у студијама на животињама али су запажени други типови репродуктивне токсичности (видети одељак 5.3). Потенцијални ризик за људе није познат.

Код новорођенчади која су изложена антипсихотицима (укључујући и рисперидон) током последњег триместра трудноће, постоји ризик од нежељених реакција након рођења, укључујући и екстрапирамидалне и/или апстиненцијалне симптоме који могу да варирају у озбиљности и дужини трајања. Постоје извештаји о узнемирености, хипертонији, хипотонији, тремору, сомноленцији, респираторном дистресу и поремећајима храњења. Сходно томе, новорођенчад чије су мајке током трећег триместра користиле рисперидон треба након рођења пажљиво пратити.

Употреба рисперидона се не препоручује током трудноће, осим у случајевима када је то апсолутно неопходно. Ако је услед трудноће неопходно прекинути терапију рисперидоном, то не би требало урадити нагло.

Дојење

У испитивањима на животињама, показано је да се рисперидон и 9-хидрокси-рисперидон излучују у млеко. Такође је показано да се рисперидон и 9-хидрокси-рисперидон у малој количини излучују и у мајчино млеко. Не постоје доступни подаци о нежељеним дејствима рисперидона код одојчади. Стога, лек Rissar треба примењивати у току дојења само у случају када је корист од дојења већа од потенцијалног ризика за одојче.

Плодност

Као и са другим лековима који антагонизују допаминске D2 рецепторе, и лек Rissar повећава ниво пролактина. Хиперпролактинемија може да супримира хипоталамусни GnRH, резултирајући смањеном секрецијом гонадотропина хипофизе. Ово за узврат може да инхибира репродуктивну функцију, смањењем стероидогенезе гонада код пацијената оба пола.

Није било релевантних ефеката уочених у претклиничким студијама.

Лек Rissar може минорно или умерено утицати на способност управљања возилима и руковања машинама због потенцијалног дејства на нервни систем и вид.

Стога, пацијенте треба упозорити да не возе и да не раде на машинама све док се не процени њихова индивидуална осетљивост на лек.

Најчешће пријављивана нежељена дејства лека (инциденца више од 10%) су: паркинсонизам, седација/поспаност, главобоља и инсомнија.

Нежељене реакције које су се јавиле а дозно су зависне укључују паркинсонизам и акатизију.

Доле приказана нежељена дејства лека пријављивана су током клиничких испитивања и постмаркетиншког периода са рисперидоном при чему је учесталост процењена из клиничких испитивања. Примењена је следећа терминологија и учесталост: веома често ≥1/10, често ≥1/100 до

<1/10, повремено ≥ 1/1000 до <1/100, ретко ≥1/10000 до <1/1000 и веома ретко < 1/10000. У свакој групи, учесталост је приказана по опадајућем редоследу:

Инфекције и инфестације

Често: пнеумонија, бронхитис, инфекције горњег респираторног тракта, синузитис, инфекције уринарног тракта, инфекција уха, инфлуенца

Повремено: инфекције респираторног тракта, циститис, инфекција ока, тонзилитис, онихомикоза, целулитис, локализована инфекција, вирусна инфекција, акародерматитис

Ретко: инфекцијa.

Поремећаји крви и лимфног система

Повремено: неутропенија, смањење броја белих крвних зрнаца, тромбоцитопенија, анемија, смањење хематокрита, повећање броја еозинофила

Ретко: агранулоцитоза ^c .

Поремећаји имунског система Повремено: хиперсензитивност Ретко: анафилактичка реакција^c .

Ендокрини поремећаји

Често: хиперпролактинемија^а

Ретко: неадекватна секреција антидиуретичког хормона, појава шећера у урину.

Поремећаји метаболизма и исхране

Често: повећање телесне масе, повећан апетит, смањен апетит

Повремено: дијабетес мелитус^b, хипергликемија, полидипсија, смањење телесне масе, анорексија, повећани нивои холестерола у крви

Ретко: интоксикација водом^c, хипогликемија, хиперинсулинемија^c, повећан ниво триглицерида у крви

Веома ретко: дијабетесна кетоацидоза.

Психијатријски поремећаји

Веома често: несаница^d

Често: поремећаји спавања, агитација, депресија, анксиозност

Повремено: манија, стање конфузије, смањен либидо, нервоза, ноћне море

Ретко: кататонија, заравњен афекат, аноргазмија, сомнамбулизам, поремећај исхране у вези са спавањем.

Поремећаји нервног система

Веома често: седација/сомноленција, паркинсонизам^d, главобоља

Често: акатизија^d, дистонија^d, вртоглавица, дискинезија^d, тремор.

Повремено: тардивна дискинезија, церебрална исхемија, нереаговање на надражаје, губитак свести, смањен ниво свести, конвулзија^d, синкопа, психомоторна хиперактивност, поремећај равнотеже, поремећај координације, постурална вртоглавица, поремећај концентрације, поремећај говора, дисгеузија, хипоестезија, парестезија

Ретко: неуролептички малигни синдром, цереброваскуларни поремећаји, дијабетесна кома, титубација главе.

Поремећаји ока

Често: замућен вид, коњунктивитис

Повремено: фотофобија, суво око, повећано сузење, окуларна хиперемија

Ретко: глауком, поремећај покрета ока, колутање очима, стварање краста на ивицама капка, floppy iris синдром (интраоперативни)^c

Поремећаји уха и лабиринта

Повремено: вертиго, тинитус, бол у уху.

Кардиолошки поремећаји

Често: тахикардија

Повремено: атријална фибрилација, атриовентрикуларни блок, поремећај спровођења, продужен QT интервал на електрокардиограму, брадикардија, поремећен електрокардиограм, палпитације

Ретко: синусна аритмија.

Васкуларни поремећаји

Често: хипертензија

Повремено: хипотензија, ортостатска хипотензија, налети црвенила

Ретко: пулмонални емболизам, венска тромбоза.

Респираторни,торакални и медијастинални поремећаји

Често: диспнеја, фаринголарингеални бол, кашаљ, епистакса, назална конгестија

Повремено: аспирациона пнеумонија, конгестија плућа, конгестија респираторног тракта, пукоти, звиждање у грудима, дисфонија, респираторни поремећаји

Ретко: синдром ноћне апнеје, хипервентилација.

Гастроинтестинални поремећаји

Често: бол у стомаку, нелагодност у стомаку, повраћање, мучнина, отежано пражњење црева, дијареја, диспепсија, сува уста, зубобоља

Повремено: фекална инконтиненција, фекалом, гастроентеритис, дисфагија, флатуленција

Ретко: панкреатитис, интестинална опструкција, оток језика, запаљење усана

Веома ретко: илеус.

Хепатобилијарни поремећаји

Повремено: повећане вредности трансаминаза, повећане вредности гама-глутамил трасферазе, повећане вредности ензима јетре

Ретко: жутица.

Поремећаји коже и поткожног ткива

Често: осип, еритем

Повремено: уртикарија, пруритус, алопеција, хиперкератоза, екцем, сува кожа, дисколорација коже, акне, себороични дерматитис, обољења коже, лезије коже

Ретко: леком изазване ерупције на кожи, перутање

Веома ретко: ангиоедем.

Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива

Често: спазам мишића, мишићно-коштани бол, бол у леђима, бол у зглобовима

Повремено: повећане вредности креатинин фосфокиназе у крви, поремећен положај тела, укоченост зглобова, оток зглобова, слабост у мишићима, болови у врату

Ретко: рабдомиолиза.

Поремећаји бубрега и уринарног система

Често: уринарна инконтиненција

Повремено: полакиурија, уринарна ретенција, дизурија

Трудноћа, пуерперијум и перинатална стања

Ретко: неонатални синдром повлачења лека^c

Поремећаји репродуктивног система и дојки

Повремено: еректилна дисфункција, поремећаји ејакулације, аменореја, поремећаји менструалног циклуса^d, гинекомастија, галактореја, сексуална дисфункција, болне груди, нелагодност у грудима, вагинални исцедак

Ретко: пријапизам^c, кашњење менструалног циклуса, надутост груди, увећањe груди, исцедак из груди

Општи поремећаји и реакције на месту примене

Често: едем^d, пирексија, бол у грудима, астенија, замор, бол

Повремено: едем лица, грозница, повећање телесне температуре, поремећен ход, жеђ, нелагодност у грудима, осећај слабости, осећати се абнормално, нелагодност

Ретко: хипотермија, смањење телесне температуре, осећај хладноће периферних делова тела, апстиненцијални синдром, отврднуће^c

Повреде, тровања и процедуралне компликације

Често: пад

Повремено: процесни бол.

аУ неким случајевима хиперпролактинемија може довести до гинекомастије, поремећаја менструалног циклуса, аменореје, ановулације, галактореје, поремећаја фертилитета, смањеног либида, еректилне дисфункције.

bУ плацебо-контролисаним испитивањима дијабетес мелитус је пријављен код 0,18% код пацијената

који су на терапији рисперидоном у односу на 0,11% у плацебо групи. Укупна инциденца свих клиничких испитивања била је 0,43% код свих рисперидон-третираних пацијената.

cНије примећено у клиничким испитивањима, али је посматрано у постмаркетиншком периоду рисперидона.

^dЕкстрапирамидални поремећаји могу се јавити у облику: паркинсонизам (хиперсекреција саливе

мишићно-скелетна укоченост, паркинсонизам, балављење, ригидитет-феномен (феномен зупчастог- точка), брадикинезија, хипокинезија, лице као маска, укоченост мишића, акинезија, нухална ригидност, ригидност мишића, паркинсонов ход, абнормални глабеларни рефлекс, паркисонични тремор у миру), акатизија (акатизија, немир, хиперкинезија, синдром немирних ногу), тремор, дискинезија (дискинезија, подрхтавање мишића, хореоатетоза, атетоза и миоклонус), дистонија. Дистонија се односи на дистонију, хипертонију, тортиколис, невољне контракције мишића,

контрактуру мишића, блефароспазам, окулогирију, парализу језика, фацијални спазам, ларингоспазам, миотонију, опистотонус, орофарингеални спазам, плеурототонус, спазам језика и тризмус. Треба нагласити да шири спектар симптома који је укључен не мора бити екстрапирамидалног порекла. Несаница укључује иницијалну инсомнију, средњу инсомнију. Конвулзије укључују конвулзије типа Grand mal. Менструални поремећаји укључују: нередован циклус, олигоменореју. Едеми укључују: генерализован едем, периферни едем, тачкасти едем.

Нежељени ефекти примећени са палиперидонским формулацијама

Палиперидон је активни метаболит рисперидона, зато, профил нежељених реакција ових компоненти (укључујући и оралне и инјекционе формулације) одговара и за рисперидон. Поред ових нежељених реакција, следеће нежељене реакције су забележене приликом употребе палиперидонских продуката и могу се јавити и код лека Rissar.

Кардиолошки поремећаји

Синдром постуралне ортостатске тахикардије

Класни ефекти

Продужење QT интервала

Продужење QT интервала је веома ретко пријављивано током постмаркетиншког периода. Други срчани поремећаји који су пријављени при давању антипсихотика који продужују QT интервал укључују вентрикуларну аритмију, вентрикуларну фибрилацију, вентрикуларну тахикардију, изненадну смрт, срчани застој и Torsades de pointes.

Венски тромбоемболизам

У примени антипсихотика, примећени су случајеви венског тромбоемболизма, укључујући и случајеве пулмоналног емболизма и дубоке венске тромбозе (фреквенца непозната).

Повећање телесне масе

У плацебо контролисаним клиничким испитивањима у трајању 6 до 8 недеља у којој су учествовале две групе пацијената са схизофренијом од којих је једна група лечена рисперидоном а друга плацебом а према критеријуму повећања телесне масе ≥ 7%, примећена је статистички значајно већа инциденца добијања на маси код пацијената лечених рисперидон (18%) у односу на пацијенте који су примали плацебо (9%). У плацебо контролисаним клиничким испитивањима која су трајала 3 недеље у којима су учествовали одрасли пацијенти са акутном манијом, повећање телесне масе од ≥7%, је на крају испитивања било упоредиво код групе која је примала рисперидон (2,5%) и групе која је примала плацебо (2,4%), док је код активне групе уочено мало повећање (3,5%).

У популацији деце и адолесцената са поремећајем понашања и другим деструктивним поремећајем понашања , у дуготрајним студијама, средње повећање телесне масе је износило 7,3 kg након 12 месеци терапије. Нормално повећање телесне масе код деце од 5 до 12 година је З kg до 5 kg током годину дана. Добијање на телесној маси у периоду од 12 до 16 година је 3 kg до 5 kg годишње код девојчица, док дечаци добијају 5 kg годишње.

Додатне информације за посебне популације

Нежељена дејства лека која су пријављена са вeћом инциденцом код старих пацијената са деменцијом или педијатријских пацијената у односу на одраслу популацију укључују следеће:

Старији пацијенти са деменцијом

Пролазни исхемијски напад и цереброваскуларни инсулт су нежељена дејства пријављена у клиничким испитивањима са учесталошћу 1,4% и 1,5% код старих пацијената са деменцијом. Инфекција уринарног тракта, периферни едем, летаргија и кашаљ су нежељена дејства пријављена са

учесталошћу од ≥ 5% код старих пацијената са деменцијом, док је код одраслих пацијената пријављена најмање два пута већа учесталост.

Педијатријски пацијенти

Очекује се, уопштено, да типови нежељених дејстава код деце буду слични као код одраслих.

Следећи нежељени ефекти су пријављени код педијатријских пацијената (5 до 17 година) са учесталошћу од ≥ 5%, док је код одраслих пацијената у клиничким испитивањима пријављена најмање два пута већа учесталост: сомноленција/седација, замор, главобоља, повећан апетит, повраћање, инфекција горњег респираторног тракта, назална конгестија, абдоминални бол, вртоглавица, кашаљ, пирексија, тремор, дијареја и енуреза.

Нису довољно проучени ефекти дуготрајне примене рисперидона на полно сазревање и висину (видети одељак 4.4, пододељак „Педијатриска популација“).

Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу

Војводе Степе 458, 11221 Београд Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Симптоми

Описани знаци и симптоми, углавном су последица појачаних фармаколошких својстава лека која су већ позната. Они обухватају поспаност и седацију, тахикардију и хипотензију, као и екстрапирамидалне симптоме. Приликом предозирања, запажени су случајеви продужења QТ интервала и конвулзије.

Torsades de pointes су пријављени у случају предозирања рисперидоном и пароксетином.

У случају акутног предозирања, треба узети у обзир и могућност његовог порекла услед истовремене употребе већег броја лекова.

Лечење

Успоставити и одржавати дисајне путеве и осигурати адекватну оксигенацију и вентилацију. Треба размотрити потребу примене гастричке лаваже (после интубације ако је пацијент без свести) и примену активног угља заједно са лаксативима само уколико је од узете количине лека прошло мање од једног сата. Праћење кардиоваскуларне функције треба започети одмах, што подразумева и континуирано праћење ЕКГ-а, како би се откриле могуће аритмије.

За рисперидон нема специфичног антидота. Стога, треба применити одговарајућу супортивну терапију. Хипотензију и циркулаторни колапс треба лечити одговарајућим мерама, као што је интравенска инфузија течности и/или симпатомиметици. У случају тешких екстрапирамидалних симптома, треба дати антихолинергичку терапију. Пацијента треба пажљиво надгледати и пратити све док се не опорави.