• Simptomatska koronarna bolest srca:

  • Hronična stabilna angina pektoris (angina u naporu)

  • Nestabilna angina pektoris (krešendo angina, angina u miru)

  • Vazospastična angina pektoris (Prinzmetalova angina, varijantna angina)

• Hipertenzija.

Doziranje

Ukoliko nije propisano drugačije, za odrasle osobe važe sledeće preporuke za doziranje:

Koronarna bolest srca

Dva puta dnevno jedna tableta sa produženim oslobađanjem (što odgovara 180 mg diltiazem-hidrohlorida dnevno).

U slučaju nedovoljnog dejstva, doza može postepeno da se povećava na maksimalnih 360 mg diltiazem- hidrohlorida dnevno.

U slučaju dugotrajne terapije i trajnog terapijskog efekta preporučuje se da se u razmacima od 2-3 meseca proveri, da li dnevna doza leka može da se smanji.

Hipertenzija

Dva puta dnevno jedna tableta sa produženim oslobađanjem (što odgovara 180 mg diltiazem-hidrohlorida dnevno).

U slučaju nedovoljnog smanjenja krvnog pritiska, doza može postepeno da se povećava na maksimalnih 360 mg diltiazem-hidrohlorida dnevno.

Nakon postizanja stabilnog antihipertenzivnog efekta preporučuje se da se proveri mogućnost smanjenja doze.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i/ili bubrega kao i kod starijih pacijenata diltiazem mora da se dozira pažljivo.

Način primene

Tablete sa produženim oslobađanjem treba progutati cele bez žvakanja sa dosta tečnosti (jedna čaša vode), najbolje posle obroka.

Trajanje terapije

Terapija lekom je obično dugotrajna.

Do prekida ili izmene u doziranju sme doći samo po preporuci lekara.

Obustavljanje terapije diltiazemom, naročito kod pacijenata sa anginom pektoris, ne sme da bude naglo, već postepeno.

Diltiazem-hidrohlorid ne sme da se uzima u slučaju:

• preosetljivosti (alergije) na diltiazem-hidrohlorid ili na neku od pomoćnih supstanci leka (videti odeljak 6.1)

• AV bloka II ili III stepena, SA bloka II ili III stepena, sindroma bolesnog sinusnog čvora, osim kod pacijenata sa pejsmejkerom

• šoka

• akutnog infarkta miokarda sa komplikacijama (bradikardija, izražena hipotenzija, insuficijencija levog srca)

• manifestne srčane insuficijencije

• atrijalne fibrilcije/atrijalnog flatera i istovremenog postojanja WPW sindroma (povećani rizik od nastanka ventrikularne tahikardije)

• bradikardije (srčana frekvencija u mirovanju manja od 50 otkucaja u minutu)

• trudnoće i dojenja (videti odeljak 4.6)

• istovremene primene sa dantrolenom intravenski (videti odeljak 4.5)

• istovremene primene sa ivabradinom (videti odeljak 4.5)

• istovremene primene sa lomitapidom (videti odeljak 4.5).

Za vreme terapije lekom Cortiazem retard ne treba davati istovremeno intravenski beta blokatore.

Savetuje se pažljiv lekarski nadzor kod pacijenata sa:

• AV blokom I stepena ili SA blokom I stepena (rizik od egzacerbacije i retko od kompletnog bloka)

• poremećajem intraventrikularne provodljivosti (npr. blok leve ili desne grane)

• bradikardijom (rizik od egzacerbacije)

• hipotenzijom (sistolni pritisak ispod 90 mmHg)

• oštećenom funkcijom jetre ili bubrega kao i kod starijih pacijenata (produženje poluvremena eliminacije). Ove pacijente treba pažljivo pratiti u pogledu krvnog pritiska i srčane frekvencije i ako je potrebno, prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2)

• istovremenom oralnom terapijom beta blokatorima (videti odeljak 4.5).

  U slučaju istovremene terapije diltiazema sa karbamazepinom, midazolamom, triazolamom, alfentanilom, teofilinom, ciklosporinom A, digoksinom ili digitoksinom treba preventivno obratiti pažnju na simptome predoziranja ovim lekovima (videti odeljak 4.5).

  Pre uvođenja u opštu anesteziju, anesteziolog mora biti obavešten da je pacijent na terapiji diltiazemom. Usled primene anestetika, blokatori kalcijumskih kanala mogu izazvati depresiju kontraktilnosti, provodljivosti i automatizma srca kao i vaskularnu dilataciju.

  Zabeleženi su slučajevi akutne insuficijencije bubrega kao posledice smanjene bubrežne perfuzije kod pacijenata sa postojećim srčanim oboljenjem, posebno sa smanjenom funkcijom leve komore, teškom bradikardijom ili teškom hipotenzijom. Preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije.

  Blokatori kalcijumskih kanala, kao što je diltiazem, mogu biti povezani sa promenama raspoloženja, uključujući depresiju.

  Kao i drugi blokatori kalcijumskih kanala, diltiazem deluje inhibitorno na motilitet creva. Zbog toga se mora koristiti s oprezom kod pacijenata sa rizikom od intestinalne opstrukcije. Ostaci tableta sa produženim oslobađanjem mogu dospeti u stolicu pacijenta, što je svakako bez kliničkog značaja.

  Lečenje visokog krvnog pritiska sa ovim lekom zahteva redovnu lekarsku kontrolu.

  Pažljivo praćenje je neophodno kod pacijenata sa latentnim ili manifestnim diabetes mellitus-om zbog mogućeg povećanja vrednosti glukoze u krvi.

  Lek Cortiazem retard sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

  Lek Cortiazem retard sadrži ricinusovo ulje koje može izazvati stomačne tegobe i dijareju.

  Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je ‘bez natrijuma’.

Treba uzeti u obzir sledeće interakcije:

Dantrolen (intravenski)

U eksperimentu na životinjama je zabeležena letalna ventrikularna fibrilacija pri istovremenoj primeni verapamila i dantrolena intravenski. Zbog toga treba izbegavati istovremenu intravensku primenu dantrolena i diltiazema (videti odeljak 4.3).

Litijum

Diltiazem može da poveća osetljivost na litijum (neurotoksičnost).

Diltiazem-hidrohlorid može da pojača dejstvo istovremeno primenjenih lekova za smanjenje krvnog pritiska.

Kod istovremene primene diltiazema i lekova koji smanjuju snagu miokarda, snižavaju frekvenciju srca i/ili inhibiraju sprovođenje impulsa (AV provodljivost) (npr. beta blokatori, antiaritmici ili kardiotonični glikozidi) moguće je pojačavanje dejstva, npr. veći stepen AV bloka, smanjenje srčane frekvencije, teško smanjenje krvnog pritiska kao i eventualna pojava srčane insuficijencije.

Zato je kod istovremene primene diltiazem-hidrohlorida i ovih lekova indikovano pažljivo praćenje pacijenta. Za vreme terapije sa diltiazem-hidrohloridom ne davati istovremeno intravenski beta blokatore (videti odeljak 4.3).

Diltiazem-hidrohlorid može da inhibira metabolizam lekova koji se metabolišu preko određenih enzima citohroma P-450, naročito onih iz grupe citohroma 3A. Tu spadaju inhibitori HMG CoA reduktaze koji se metabolišu preko CYP3A4, kao što su npr. simvastatin, lovastatin ili atorvastatin. Ovo može dovesti do

povećanog i/ili produženog dejstva uključujući i neželjena dejstva tih lekova (npr. rabdomioliza, miozitis ili hepatitis). Ako je moguće, sa diltiazemom treba zajedno koristiti statin koji se ne metaboliše putem CYP3A4; u suprotnom je potrebno pažljivo praćenje znakova i simptoma moguće toksičnosti statina.

Inhibitori mTOR (engl.mammalian target of rapamycin - rapamicinsko mesto vezivanja kod sisara):

Nakon istovremene oralne primene 10 mg sirolimusa u obliku rastvora i 120 mg diltiazema, Cmax i PIK sirolimusa (CYP3A4 supstrat) povećali su se 1,4 odnosno i 1,6 puta. Diltiazem može povećati koncentraciju everolimusa u krvi inhibiranjem metabolizma preko CYP3A4 ili inhibiranjem transporta everolimusa iz ćelija creva pomoću P-glikoproteina.

Smanjenje doze mTOR inhibitora, kao što su sirolimus, temsirolimus ili everolimus, može biti potrebno ukoliko se istovremeno primenjuju sa diltiazemom.

Za vreme istovremene terapije diltiazem-hidrohloridom, može se povećati koncentracija karbamazepina, alfentanila, teofilina, ciklosporina A kao i digoksina i digitoksina u plazmi. Zato preventivno treba obratiti pažnju na simptome predoziranja ovim lekovima, eventualno odrediti koncentraciju leka u plazmi i ako je potrebno smanjiti dozu aktivne supstance (videti odeljak 4.4).

Diltiazem dovodi do značajnog povećanja plazma koncentracije i produženja poluvremena eliminacije midazolama i triazolama. Savetuje se poseban oprez kada se pacijentima na terapiji diltiazemom propisuju kratkodelujući benzodiazepini koji se metabolišu putem CYP3A4 (videti odeljak 4.4).

Rifampicin: Postoji rizik od smanjenja plazma koncentracije diltiazema nakon započinjanja terapije rifampicinom. Treba pažljivo pratiti pacijenta pri započinjanju ili prekidu terapije rifampicinom.

Derivati nitrata: Može doći do pojačanog hipotenzivnog dejstva i osećaja slabosti (dodatni vazodilatatorni efekat). Kod svih pacijenata na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala, derivate nitrata treba uvesti samo uz postepeno povećavanje doze.

Istovremena terapija sa antagonistima alfa-adrenergičkih receptora može izazvati ili pogoršati već postojeću hipotenziju. Kombinovanu terapiju diltiazema i antagonista alfa-adrenergičkih receptora treba razmotriti samo uz pažljivo praćenje vrednosti krvnog pritiska.

U slučaju istovremenog davanja diltiazem-hidrohlorida i midazolama ili alfentanila može biti produženo postoperativno trahealno vreme ekstubacije.

U slučaju istovremene primene diltiazem-hidrohlorida i cimetidina ili ranitidina može doći do porasta koncentracije diltiazema-hidrohlorida u plazmi. Treba pažljivo pratiti pacijente na terapiji diltiazemom pri započinjanju ili prekidu terapije antagonistima H²-receptora. Može biti neophodno prilagođavanje dnevne doze diltiazema.

U slučaju istovremene primene diltiazem-hirdrohlorida i inhalacionih anestetika u retkim slučajevima može doći do hipotenzije ili bradikardije.

Diltiazem-hidrohlorid smanjuje klirens nifedipina. U slučaju istovremene terapije indikovano je pažljivo praćenje pacijenata, eventualno smanjenje doze nifedipina.

U slučaju istovremene terapije sa diazepamom moguće je smanjenje koncentracije diltiazem-hidrohlorida u plazmi, čiji je uzrok verovatno smanjenje resorpcije.

Istovremena primena sa ivabradinom je kontraindikovana zbog dodatnog efekta diltiazema na smanjenje srčane frekvencije (videti odeljak 4.3).

Lomitapid: diltiazem (umereni inhibitor CYP3A4) može povećati koncentracije lomitapida u plazmi putem inhibicije CYP3A4, što dovodi do povećanog rizika za povećanje koncentaracija enzima jetre (videti odeljak 4.3).

Kada se primenjuje zajedno sa fenitoinom, diltiazem može povećati koncentraciju fenitoina u plazmi. Preporučuju se praćenje fenitoina u plazmi.

Istovremenu primenu acetilsalicilata (ASA i LAS) sa diltiazemom treba razmotriti sa oprezom zbog povećanog rizika od krvarenja usled potencijalnog aditivnog efekta na agregaciju trombocita.

Kardiovaskularni efekti kao što je hipotenzija pri intravenskoj primeni kontrastnih sredstava sa jodom, mogu se povećati kod pacijenata koji su na terapiji diltiazemom.

Poseban oprez je potreban kod pacijenata koji istovremeno primaju diltiazem i rendgen kontrastna sredstva. Diltiazem zato ne treba primenjivati zajedno sa nekom od navedenih supstanci bez jasnih preporuka lekara.

Napomena:

Nakon transplantacije posebno obratiti pažnju:

Koncentracija ciklosporina A u plazmi može da se poveća pri istovremenoj terapiji sa diltiazemom. Pri dugotrajnoj terapiji ciklosporinom A i diltiazem-hidrohloridom (oralno) potrebno je redukovati doze ciklosporina A radi održavanja konstantnih vrednosti ciklosporina A u plazmi. Redukovanje doze mora biti individualno, uz kontrolu koncentracije ciklosporina A pomoću specifične metode (npr. pomoću monoklonskih antitela).

Opšte informacije koje treba uzeti u obzir

Zbog mogućnosti aditivnih efekata, kod pacijenata koji dobijaju diltiazem zajedno sa drugim lekovima za koje je poznato da mogu da utiču na srčanu kontraktilnost i/ili sprovođenje impulsa, potreban je poseban oprez i pažljiva titracija doze.

Diltiazem se metaboliše putem CYP3A4. U slučajevima zajedničke primene sa jačim inhibitorom CYP3A4 postoje izveštaji o umerenom povećanju (manje od dva puta) koncentracije diltiazema u plazmi. Diltiazem je takođe i inhibitor CYP3A4 izoformi. Zajednička primena sa drugim CYP3A4 supstratima može da dovede do povećanja plazma koncentracije oba primenjena leka. Zajednička primena diltiazema sa nekim induktorom CYP3A4 može da dovede do smanjenja koncentracije diltiazema u plazmi.

Glukokortikoidi (metilprednizolon): inhibicija metabolizma metilprednizolona (CYP3A4) i inhibicija P- glikoproteina. U slučaju uvođenja terapije sa metilprednizolom, pacijenta treba adekvatno pratiti. Možda će biti neophodno prilagođavanje doze metilprednizolona.

Sok od grejpfruta može povećati vrednosti diltiazema u krvi što može usloviti pojavu povećanog broja neželjenih dejstava. Ako se sumnja na interakciju sok od grejfruta treba izbegavati.

Za vreme trudnoće i dojenja diltiazem-hidrohlorid se ne sme uzimati. Trudnoća

Ne postoji dovoljno iskustava o primeni diltiazem-hidrohlorida kod trudnica. Nakon primene diltiazem- hidrohlorida u prvom trimestru, kod dva slučaja postoje izveštaji o kardiovaskularnim defektima kod novorođenčadi. Studije sprovedene na životinjama sa diltiazem-hidrohloridom pokazale su reproduktivnu toksičnost uključujući teratogene efekte (videti odeljak 5.3). Iz tog razloga je kontraindikovano uzimanje diltiazem-hidrohlorida u trudnoći (videti odeljak 4.3). Kod žena u reproduktivnom periodu pre terapije sa diltiazem-hidrohloridom mora se isključiti mogućnost trudnoće. Za vreme terapije diltiazem-hidrohloridom moraju biti preduzete odgovarajuće mere kontracepcije.

Dojenje

S obzirom da se izlučuje u majčino mleko, kontraindikovana je primena diltiazema za vreme dojenja. Ako se primena diltiazem-hidrohlorida smatra neophodnom mora se prekinuti dojenje (videti odeljak 4.3).

Fertilitet

Na osnovu in vivo i in vitro studija (videti odeljak 5.3) u slučaju dugotrajne primene diltizem-hidrohlorida, ne mogu se isključiti reverzibilni poremećaji fertiliteta muškaraca.

Ovaj lek može i u slučaju uobičajene upotrebe da promeni sposobnost reagovanja, naruši sposobnost aktivnog učešća u saobraćaju, rukovanja mašinama ili rada bez sigurnog oslonca. Ovo u pojačanoj meri važi na početku terapije, kod povećanja doze i promene leka kao i u interakciji sa alkoholom. Nisu sprovedene odgovarajuće studije.

Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100,

<1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), retko (≥1/10000, <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Za vreme dužeg trajanja terapije može veoma retko da se javi hiperplazija gingive (voditi računa o oralnoj higijeni) koja se nakon ukidanja diltiazema potpuno povlači.

*Preporučuje se da se parametri funkcije jetre proveravaju u pravilnim razmacima.

**Naročito u višem opsegu doza i/ili u slučaju postojećeg oboljenja srca.

***Na ovo bi pre svega trebalo da obrate pažnju pacijenti koji imaju diabetes mellitus.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje diltiazem-hidrohloridom može dovesti do teške hipotenzije i akutnog pogoršanja funkcije bubrega, bradikardije sa ili bez izoritmičke disocijacije, srčane insuficijencije, AV bloka sve do srčanog zastoja i bubrežne insuficijencije.

Terapijske mere u slučaju predoziranja

Do sada nije poznat specifičan antidot; terapija zavisi od kliničkih simptoma.

Treba iskoristiti sve mogućnosti primarne eliminacije putem gastrične lavaže, povraćanja itd. Vitalni parametri moraju da se prate tj. koriguju u uslovima intenzivne nege u slučaju:

• pada krvnog pritiska:

  postavljanje pacijenta u horizontalni položaj, nadoknada volumena, eventualno intravensko davanje simpatomimetika (npr. dopamin, dobutamin, noradrenalin)

• bradikardije, AV bloka II ili III stepena:

  intravensko davanje parasimpatolitika (npr. atropina) ili simpatomimetika (npr. orciprenalina), eventualno privremena terapija pejsmejkerom

• znakova srčane insuficijencije:

  kompenzacija intravenskim davanjem glikozida digitalisa, diuretika, eventualno kateholaminima (npr. dopamin, dobutamin) .

• Kardiiovaskularni zastoj:

eksterna masaža srca, veštačko disanje, EKG nadzor, eventualno terapija pejsmejkerima ili defibrilacija.

Sekundarna eliminacija: kontinuirana membranska separacija plazme pomoću plazmafereze sa humanim albuminom.