Aimovig® 70mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Aimovig 70mg
Lek Aimovig je indikovan u profilaksi migrene kod odraslih osoba koje imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.
Lečenje treba da započne lekar koji ima iskustva sa dijagnozom i terapijom migrene. Doziranje
Terapija je namenjena pacijentima, koji kada započinju lečenje erenumabom, imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.
Preporučena doza je 70 mg erenumaba na svake 4 nedelje. Neki pacijenti mogu da imaju korist od doze 140 mg na svake 4 nedelje (videti odeljak 5.1).
Jedna doza od 140 mg se daje kao supkutana injekcija od 140 mg ili kao dve supkutane injekcije od 70 mg.
Klinička ispitivanja su pokazala da je kod većine pacijenata koji su imali odgovor na terapiju, klinička korist uočena u okviru 3 meseca od početka terapije. Trebalo bi razmotriti obustavu lečenja kod pacijenata koji nisu imali odgovor na terapiju nakon 3 meseca lečenja. Nakon toga, preporučuje se da se vrši redovna procena da li je potrebno nastaviti lečenje.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (65 godina i stariji)
Lek Aimovig nije ispitivan kod starijih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze, jer godine ne utiču na farmakokinetiku erenumaba.
Oštećenje funkcije bubrega / jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Aimovig kod dece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Aimovig je namenjen za supkutanu upotrebu.
Lek Aimovig je namenjen pacijentu koji će ga nakon adekvatne obuke, sam primenjivati. Takođe, injekcije može davati i druga osoba koja je dobila adekvatna uputstva. Injekcija se može primeniti u predeo abdomena, u butinu ili spoljašnji deo nadlaktice (nadlaktica se može koristiti samo ukoliko injekciju daje neko drugi osim pacijenta, videti odeljak 5.2). Mesta primene injekcije je potrebno naizmenično menjati, a injekcije se ne smeju davati u područjima na kojima je koža osetljiva, ima modrice, crvena ili tvrda.
Potrebno je ubrizgati kompletan sadržaj leka Aimovig, napunjeni injekcioni pen. Jedan napunjeni injekcioni pen je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu i izrađen je tako da se isporuči kompletan sadržaj bez bilo kakvog ostatka sadržaja.
Sveobuhvatne instrukcije za primenu, navedene su u Uputstvu za primenu koje se nalazi u Uputstvu za lek.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primenjenog leka.
Kardiovaskularni efekti
Pacijenti sa određenim teškim kardiovaskularnim oboljenjima su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja (videti odeljak 5.1). Nema dostupnih bezbednosnih podataka za ovu grupu pacijenata.
Reakcije preosetljivosti
Ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući osip, angioedem i anafilaktičke reakcije bile su prijavljene uz primenu erenumaba u periodu nakon stavljanja leka u promet. Ove reakcije mogu da se dogode unutar nekoliko minuta od primene leka, iako neke mogu da se dogode i više od nedelju dana nakon terapije. U tom kontekstu, pacijente je potrebno upozoriti na simptome koji su povezani sa reakcijama preosetljivosti. Ukoliko se ozbiljne ili teške reakcije preosetljivosti pojave, treba započeti odgovarajuću terapiju, a terapiju erenumabom treba prekinuti (videti odeljak 4.3).
Konstipacija
Konstipacija je često neželjeno dejstvo erenumaba i najčešće je blagog ili umerenog intenziteta. U većini slučajeva, prva pojava konstipacije je prijavljena nakon prve doze erenumaba; međutim, pacijenti su konstipaciju, takođe, imali i kasnije tokom lečenja. U većini slučajeva, konstipacija se povukla u roku od tri meseca. U periodu nakon stavljanja leka u promet, prijavljena je pojava konstipacije sa ozbiljnim komplikacijama uz primenu erenumaba. U nekim od tih slučajeva je bila potrebna hospitalizacija,
uključujući slučajeve u kojima je bio neophodan hirurški zahvat. Konstipacija u anamnestičkim podacima ili istovremena primena lekova koji su povezani sa smanjenim gastrointestinalnim motilitetom mogu da povećaju rizik od teže konstipacije i mogućnost komplikacija povezanih sa konstipacijom. Pacijente treba upozoriti na rizik od konstipacije i savetovati ih da potraže pomoć lekara u slučaju da konstipacija ne prolazi ili se pogoršava. Pacijenti treba odmah da potraže pomoć lekara ako se razvije teški oblik konstipacije. Konstipaciju je potrebno lečiti prema kliničkoj potrebi. U slučaju teškog oblika konstipacije, potrebno je razmotriti prekid lečenja.
Osobe osetljive na lateks
Zaštitna kapica ovog leka sadrži lateks gumu. Može da izazove teške alergijske reakcije. Sadržaj natrijuma
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je “bez natrijuma”.
Na osnovu metaboličkih puteva monoklonskih antitela ne očekuje se efekat na izloženost istovremeno primenjenih lekova. Nije uočena interakcija sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol/norgestimat) ili sumatriptanom u ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primeni erenumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka Aimovig tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se erenumab izlučuje u majčino mleko. Poznato je da se humani imunoglobulini G (IgG) izlučuju u majčino mleko tokom prvih nekoliko dana nakon porođaja, što se zatim ubrzo smanjuje na male koncentracije; posledično, u ovom kratkom periodu, ne može se isključiti rizik po dojeno novorođenče. Nakon toga, treba razmotriti primenu leka Aimovig tokom perioda dojenja samo ukoliko je klinički neophodno.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala uticaj na žensku i mušku plodnost (videti odeljak 5.3).
Lek Aimovig nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Ukupno više od 2500 pacijenata (više od 2600 pacijent-godina) je bilo lečeno lekom Aimovig u ispitivanjima sprovedenim za registraciju. Od toga, više od 1300 pacijenata je bilo izloženo najmanje 12 meseci, a 218 pacijenata je bilo izloženo 5 godina. Sveobuhvatni bezbednosni profil leka Aimovig je ostao dosledan tokom 5 godina dugoročnog otvorenog ispitivanja.
Prijavljene neželjene reakcije na lek za dozu od 70 mg i 140 mg, su bile reakcije na mestu primene injekcije (5,6%/4,5%), konstipacija (1,3%/3,2%), mišićni spazmi (0,1%/2,0%) i pruritus (0,7%/1,8%). Većina reakcija bila je blaga ili umerena po težini. Manje od 2% pacijenata u ovim ispitivanjima je prekinulo ispitivanje zbog neželjenih reakcija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 1 navedene su neželjene reakcije na lek koje su se javile kod pacijenata lečenih lekom Aimovig tokom 12-nedeljnih placebom kontrolisanih perioda ispitivanja, kao i nakon stavljanja leka u promet. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije na lek su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem redosledu prema ozbiljnosti. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek zasniva se na sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 Lista neželjenih reakcija
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Kategorija učestalosti |
| Poremećaji imunskog sistema | Reakcije preosetljivostia uključujući anafilaksu, angioedem, osip,oticanje/edem i urtikariju | Često |
| Gastrointestinalni poremećaji | Konstipacija | Često |
| Ranice u ustimab | Nepoznato | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Pruritusc | Često |
| AlopecijaOsipd | Nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema ivezivnog tkiva | Mišićni spazmi | Često |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene | Reakcije na mestuprimene injekcijea | Često |
| a Videti odeljak “Opis odabranih neželjenih reakcija”.b Ranice u ustima uključuju preporučene pojmove stomatitis, ulceracije u ustima, plikove na oralnoj sluzokoži.c Pruritus uključuje preporučene pojmove generalizovani pruritus, pruritus i pruritusni osip.d Osip uključuje preporučene pojmove papularni osip, eksfolijativni osip, eritematozni osip, urtikarija, plikovi. | ||
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mestu primene injekcije
U integrisanoj, 12-nedeljnoj placebom kontrolisanoj fazi ispitivanja, reakcije na mestu primene injekcije su bile blage i uglavnom prolazne. Bio je jedan slučaj prekida primene leka kod pacijenta koji je primao dozu od 70 mg zbog osipa na mestu primene injekcije. Najčešće reakcije na mestu primene injekcije su bile lokalizovani bol, eritem i pruritus. Bol na mestu primene injekcije se obično povlačio u roku od jednog sata nakon primene.
Reakcije na koži i reakcije preosetljivosti
U integrisanoj 12-nedeljnoj placebom kontrolisanoj fazi ispitivanja, uočeni su slučajevi osipa, pruritusa i oticanja/edema koji nisu bili ozbiljni, i u većini slučajeva su bili blagi i nisu dovodili do prekida primene leka.
U periodu nakon stavljanja leka u promet, uočeni su slučajevi anafilakse i angioedema.
Imunogenost
Tokom faze dvostruko slepog lečenja u kliničkim ispitivanjima, incidenca razvoja antitela na erenumab je bila 6,3% (56/884) među ispitanicima koji su primali dozu od 70 mg erenumaba (od kojih je 3 imalo in vitro neutrališuću aktivnost) i 2,6% (13/504) među ispitanicima koji su primali dozu od 140 mg erenumaba (od
kojih nijedan nije imao in vitro neutrališuću aktivnost). U otvorenom ispitivanju do 256 nedelja lečenja, incidenca razvoja antitela na erenumab bila je 11,0% (25/225) među pacijentima koji su primali samo dozu od 70 mg ili 140 mg leka Aimovig tokom celog ispitivanja (od kojih je 2 imalo in vitro neutrališuću aktivnost). Razvoj antitela na erenumab nije imao uticaja na efikasnost ili bezbednost erenumaba.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkim ispitivanjima nisu prijavljeni slučajevi predoziranja.
Doze do 280 mg su supkutano primenjene u kliničkim ispitivanjima bez dokaza o dozno-ograničenoj toksičnosti.
U slučaju predoziranja, pacijenta je potrebno lečiti simptomatski i započeti primenu suportivnih mera prema potrebi.
Farmakološki podaci - Aimovig 70mg
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, antagonosti peptida srodnog kalcitoninu (CGRP) ATC šifra: N02CD01
Mehanizam delovanja
Erenumab je humano monoklonsko antitelo koje se vezuje za receptor peptida povezanog sa kalcitoninskim genom (engl. calcitonin gene-related peptide, CGRP). CGRP receptor je smešten na mestima koja su od značaja za patofiziologiju migrene, kao što je trigeminalni ganglion. Erenumab se potentno i specifično takmiči sa vezivanjem CGRP-a i inhibira njegovu funkciju na CGRP receptoru te nema značajnu aktivnost prema drugim receptorima kalcitoninske familije.
CGRP je neuropeptid koji modulira nociceptivnu signalizaciju i vazodilatator koji je povezan sa patofiziologijom migrene. Za razliku od drugih neuropeptida, pokazano je da se nivoi peptida CGRP značajno povećavaju tokom migrene i vraćaju se na normalne nivoe sa ublažavanjem glavobolje. Intravenska infuzija CGRP-a indukuje kod pacijenata glavobolju nalik migreni.
Inhibicija efekata CGRP-a teoretski bi mogla da smanji kompenzatornu vazodilataciju u stanjima koja su povezana sa ishemijom. Ispitivanje je procenjivalo efekat jednokratne intravenske doze od 140 mg leka Aimovig kod pacijenata sa stabilnom anginom, pri fizičkom naporu pod kontrolisanim uslovima. Lek Aimovig je pokazao slično trajanje fizičkog napora u poređenju sa placebom i nije doveo do pogoršanja ishemije miokarda kod tih pacijenata.
Klinička efikasnost i bezbednost
Erenumab je ispitivan u dva pivotalna ispitivanja za profilaksu migrene kroz spektar migrene u hroničnoj i epizodnoj migreni. U oba ispitivanja uključeni pacijenti su najmanje 12 meseci imali migrenu u anamnestičkim podacima (sa ili bez aure) prema dijagnostičkim kriterijumima Međunarodne klasifikacije poremećaja glavobolje (engl. International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Stariji pacijenti (>65 godina), pacijenti sa prekomernom upotrebom opioida u ispitivanju hronične migrene, pacijenti sa prekomernom upotrebom lekova u ispitivanju epizodne migrene, zatim pacijenti sa prethodnim infarktom miokarda, moždanim udarom, tranzitornim ishemijskim napadima, nestabilnom anginom, pacijenti koji su bili podvrgnuti operaciji bajpasa koronarne arterije ili drugim procedurama revaskularizacije tokom 12 meseci pre skrininga su bili isključeni iz ispitivanja. Pacijenti sa slabo kontrolisanom hipertenzijom ili sa BMI >40 su bili isključeni iz Ispitivanja 1.
Hronična migrena Ispitivanje 1
Erenumab je procenjivan kao monoterapija u profilaksi hronične migrene u randomizovanom, multicentričnom, 12-onedeljnom, placebom kontrolisanom, dvostruko slepom ispitivanju kod pacijenata koji imaju migrene sa ili bez aure (≥15 dana sa glavoboljom mesečno uz ≥8 dana sa migrenom mesečno).
Ukupno 667 pacijenata je bilo randomizovano u odnosu 3:2:2 da prime placebo (n = 286) ili 70 mg (n = 191) ili 140 mg (n = 190) erenumaba, stratifikovano prema prisutnosti akutne prekomerne upotrebe lekova (prisutne kod 41% svih pacijenata). Pacijentima je bilo dozvoljeno da koriste terapiju za akutnu glavobolju tokom ispitivanja.
Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih grupa. Pacijenti su imali medijanu godina od 43 godine, 83% su bile žene, a 94% su bili pripadnici bele rase. Srednja učestalost migrene na početku je bila oko 18 dana sa migrenom mesečno. Ukupno je u 68% slučajeva jedna ili više prethodnih profilaktičkih farmakoterapija bila neuspešna zbog nedostatka efikasnosti ili slabe podnošljivosti, a u 49% slučajeva, dve ili više prethodnih profilaktičkih farmakoterapija je bilo neuspešno zbog nedostatka efikasnosti ili slabe podnošljivosti. Ukupno je 366 (96%) pacijenata u grupi kojoj je primenjivan erenumab i 265 (93%) pacijenata u grupi u kojoj je primenjivan placebo, završilo ispitivanje (tj. završilo procenu u 12. nedelji).
Smanjenje u srednjem broju dana sa migrenom mesečno u odnosu na placebo uočeno je u mesečnoj analizi od 1. meseca, a u kontrolnoj nedeljnoj analizi uočeno je nastupanje efekata erenumaba od prve nedelje primene.
početna vrednost mesec 1 mesec 2 mesec 3
Placebo
Erenumab 70 mg
Erenumab 140 mg
Tabela 2 Promena u efikasnosti i ishodima koje su prijavili pacijenti od početne vrednosti do 12. nedelje u Ispitivanju 1
| Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 187) | Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 188) | Placebo (n = 281) | Razlike u lečenju (95% CI) | p-vrednost | |
| Ishod u pogledu efikasnosti | |||||
| DMM | |||||
| Srednja promena | -6,6 | -6,6 | -4,2 | obe -2,5 | obe |
| (95% CI) | (-7,5; -5,8) | (-7,5; -5,8) | (-4,9; -3,5) | (-3,5; -1,4) | <0,001 |
| Početna vrednost (SD) | 17,8 (4,7) | 17,9 (4,4) | 18,2 (4,7) | ||
| Osobe sa odgovorom≥50% u DMMProcenat [%] | 41,2% | 39,9% | 23,5% | n/a | obe<0,001a,d |
| Osobe sa odgovorom≥75% u DMMProcenat [%] | 20,9% | 17,0% | 7,8% | n/a | n/ab |
| Broj dana mesečno sa akutnom terapijom migreneSrednja promena (95% CI) | -4,1(-4,7; -3,6) | -3,5(-4,0; -2,9) | -1,6(-2,1; -1,1) | 70 mg:-1,9 (-2,6; -1,1)140 mg:-2,6 (-3,3; -1,8) | obe<0,001a |
| Početna vrednost (SD) | 9,7 (7,0) | 8,8 (7,2) | 9,5 (7,6) | ||
| Mere ishoda prema proceni pacijenta | |||||
| HIT-6 | 70 mg: | ||||
| Srednja promenac (95% CI) | -5,6 | -5,6 | -3,1 | -2,5 (-3,7; -1,2) | n/ab |
| (-6,5; -4,6) | (-6,5; -4,6) | (-3,9, -2,3) | 140 mg: | ||
| -2,5 (-3,7; -1,2) | |||||
| MIDAS ukupno | 70 mg: | ||||
| Srednja promenac (95% CI) | -19,8 | -19,4 | -7,5 | -11,9 (-19,3; -4,4) | n/ab |
| (-25,6; -14,0) | (-25,2; -13,6) | (-12,4; -2,7) | 140 mg: | ||
| -12,2 (-19,7; -4,8) | |||||
| CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); DMM = broj dana sa migrenom mesečno; HIT-6 = test uticaja glavobolje (engl. headache impact test); MIDAS = procena onesposobljenosti uzrokovane migrenom (engl. migraine disability assessment); n/a – nije primenljivo (engl. not applicable)a Za sekundarne parametre praćenja ishoda, sve p-vrednosti su prijavljene kao neprilagođene p-vrednosti i statistički su od značaja nakon prilagođavanja za višestruka poređenja.b Za eksplorativne parametre praćenja ishoda, nije prikazana p-vrednost.c Za HIT-6: promena i smanjenje u odnosu na početnu vrednost su procenjivani poslednje 4 nedelje 12-nedeljne faze dvostruko slepog ispitivanja. Za MIDAS: promena i smanjenje u odnosu na početnu vrednost su procenjivane tokom 12 nedelja. Za prikupljanje podataka korišćen je period prisećanja od 3 meseca.d p-vrednost je računata na osnovu odnosa verovatnoće. | |||||
Kod pacijenata kod kojih su prethodne jedna ili više profilaktičkih farmakoterapija za migrenu bile neuspešne, razlika u lečenju za smanjenje DMM koja je uočena između erenumaba u dozi od 140 mg i placeba bila je -3,3 dana (95% CI: -4,6, -2,1), zatim između erenumaba u dozi od 70 mg i placeba -2,5 dana (95% CI: -3,8, -1,2). Kod pacijenata kod kojih su dve ili više profilaktičkih farmakoterapija bile neuspešne, razlika u lečenju je bila -4,3 dana (95% CI: -5,8; -2,8) između erenumaba u dozi od 140 mg i placeba i
-2,7 dana (95% CI: -4,2, -1,2) između erenumaba u dozi od 70 mg i placeba. Takođe, veći je bio udeo ispitanika lečenih erenumabom koji su postigli smanjenje DMM od najmanje 50% u poređenju sa placebom u grupi pacijenata kod kojih su jedna ili više profilaktičkih farmakoterapija bile neuspešne (40,8% za 140 mg, 34,7% za 70 mg u odnosu na 17,3% za placebo), uz odnos verovatnoće od 3,3 (95% CI: 2,0; 5,5) za 140 mg i 2,6 (95% CI: 1,6; 4,5) za 70 mg. Kod pacijenata kod kojih su prethodne dve ili više profilaktičkih farmakoterapija bile neuspešne, udeo je bio 41,3% za 140 mg i 35,6% za 70 mg u odnosu na 14,2% za placebo uz odnos verovatnoće od 4,2 (95% CI: 2,2; 7,9) odnosno 3,5 (95% CI: 1,8; 6,6).
Približno 41% pacijenata u ispitivanju prekomerno je upotrebljavalo lekove. Razlika u lečenju uočena između erenumaba u dozi od 140 mg i placeba i između erenumaba u dozi od 70 mg i placeba u smanjenju DMM kod ovih pacijenata bila je -3,1 dana (95% CI: -4,8; -1,4) u oba slučaja, a za smanjenje dana specifične
terapije za akutnu migrenu bila je -2,8 (95% CI: -4,2; -1,4) za dozu od 140 mg i -3,3 (95% CI: -4,7; -1,9) za dozu od 70 mg. Veći je bio udeo pacijenata u grupi koja je dobijala erenumab koji su postigli smanjenje DMM od najmanje 50% u poređenju sa placebom (34,6% za dozu od 140 mg, 36,4% za dozu od 70 mg u odnosu na 17,7% za placebo), uz odnos verovatnoće od 2,5 (95% CI: 1,3; 4,9) odnosno 2,7 (95% CI: 1,4;
5,2).
Efikasnost se održala do 1 godine u ekstenziji Ispitivanja 1 koja je bila otvorena, u kojoj su pacijenti primali dozu od 70 mg i/ili 140 mg erenumaba. 74,1% pacijenata završilo je 52-nedeljni nastavak ispitivanja. Prikupljeno u zbirnim podacima za obe doze, uočeno je smanjenje od -9,3 DMM nakon 52 nedelje u odnosu na početnu vrednost glavnog ispitivanja. 59% pacijenata koji su završili ispitivanje postigli su odgovor od 50% u poslednjem mesecu ispitivanja.
Epizodne migrene Ispitivanje 2
Erenumab je procenjivan za profilaksu epizodne migrene u randomizovanom, multicentričnom, 24- nedeljnom, placebom kontrolisanom, dvostruko slepom ispitivanju kod pacijenata koji boluju od migrene sa aurom ili bez nje (4-14 dana sa migrenom mesečno).
Ukupno je 955 pacijenata bilo randomizovano u odnosu 1:1:1 na primanje 140 mg (n = 319) ili 70 mg (n = 317) erenumaba ili placeba (n = 319). Pacijentima je bilo dozvoljeno da koriste terapiju za akutnu glavobolju tokom ispitivanja.
Demografske i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih grupa. Pacijenti su imali medijanu godina od 42 godine, 85% su bile žene, a 89% su bili pripadnici bele rase. Srednja učestalost migrene na početku bila je otprilike 8 dana sa migrenom mesečno. Sveukupno, u 39% slučajeva su jedna ili više prethodnih profilaktičkih farmakoterapija bile neuspešne zbog nedostatka efikasnosti ili loše podnošljivosti. Ukupno je 294 pacijenata (92%) u grupi koja je primala dozu od 140 mg, 287 (91%) pacijenata u grupi koja je primala dozu od 70 mg i 284 pacijenata (89%) u placebo grupi završilo dvostruko slepu fazu.
Pacijenti lečeni erenumabom imali su klinički relevantno i statistički značajno smanjenje u odnosu na početne vrednosti u učestalosti dana sa migrenom od 4 do 6 meseci (Slika 2) u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Razlike u odnosu na placebo uočene su od prvog meseca nadalje.
početna vrednost mesec 1
mesec 2
mesec 3
mesec 4
mesec 5
mesec 6
Placebo Erenumab 70 mg
Erenumab 140 mg
Tabela 3 Promena u efikasnosti i ishodima koje su prijavili pacijenti od početne vrednosti u 13-24. nedelji u Ispitivanju 2
| Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 318) | Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 312) | Placebo(n = 316) | Razlika u lečenju(95% CI) | p-vrednost | |
| Ishodi u pogledu efikasnosti | |||||
| DMM | |||||
| Srednja promena | -3,7 | -3,2 | -1,8 | 70 mg: -1,4 (-1,9; -0,9) | obe |
| (95% CI) | (-4,0; -3,3) | (-3,6; -2,9) | (-2,2; -1,5) | 140 mg: -1,9 (-2,3; -1,4) | <0,001a |
| Početna vrednost (SD) | 8,3 (2,5) | 8,3 (2,5) | 8,2 (2,5) | ||
| Osobe sa odgovorom≥50% u DMMProcenat [%] | 50,0% | 43,3% | 26,6% | n/a | obe<0,001a,d |
| Osobe sa odgovorom≥75% u DMMProcenat [%] | 22,0% | 20,8% | 7,9% | n/a | n/ab |
| Broj dana mesečno sa specifičnom | 70 mg: | ||||
| terapijom akutne | -0,9 (-1,2; -0,6) | obe | |||
| migrene | -1,6 | -1,1 | -0,2 | 140 mg: | <0,001a |
| Srednja promena | (-1,8; -1,4) | (-1,3; -0,9) | (-0,4; 0,0) | -1,4 (-1,7; -1,1) | |
| (95% CI) | |||||
| Početna vrednost (SD) | 3,4 (3,5) | 3,2 (3,4) | 3,4 (3,4) | ||
| Mere ishoda prema proceni pacijenta | |||||
| HIT-6 | 70 mg: | ||||
| Srednja promenac | -6,9 | -6,7 | -4,6 | -2,1 (-3,0; -1,1) | n/ab |
| (95% CI) | (-7,6; -6,3) | (-7,4; -6,0) | (-5,3; -4,0) | 140 mg: | |
| -2,3 (-3,2; -1,3) | |||||
| MIDAS (izmenjeno) | |||||
| ukupno | n/ab | ||||
| Srednja promenac | -7,5 | -6,7 | -4,6 | 70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9) | |
| (95% CI) | (-8,3; -6,6) | (-7,6; -5,9) | (-5,5; -3,8) | 140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7) | |
| CI = interval pouzdanosti; DMM = broj dana sa migrenom mesečno; HIT-6 = test uticaja glavobolje; MIDAS = procena onesposobljenosti uzrokovane migrenom; n/a – nije primenljivoa Za sekundarne parametre praćenja ishoda, sve p-vrednosti su prijavljene kao neprilagođene p-vrednosti i statistički su od značaja nakon prilagođavanja za višestruka poređenja.b Za eksplorativne parametre praćenja ishoda, nije prikazana p-vrednost.c Za HIT-6: promena i smanjenje u odnosu na početnu vrednost su procenjivani poslednje 4 nedelje 12- nedeljne faze dvostruko slepog ispitivanja. Za MIDAS: promena i smanjenje u odnosu na početnu vrednost su procenjivane tokom 24 nedelje. Za prikupljanje podataka korišćen je period prisećanja od 1 meseca.d p-vrednost je računata na osnovu odnosa verovatnoće. | |||||
Kod pacijenata kod kojih je jedna ili više profilaktičkih farmakoterapija bila neuspešna, razlika u lečenju za smanjenje DMM između erenumaba u dozi od 140 mg i placeba bila je -2,5 (95% CI: -3,4; -1,7), zatim između erenumaba u dozi od 70 mg i placeba -2,0 (95% CI: -2,8; -1,2). Takođe, veći je bio udeo ispitanika lečenih erenumabom koji su postigli smanjenje DMM od najmanje 50% u poređenju sa placebom (39,7% za dozu od 140 mg i 38,6% za dozu od 70 mg, uz odnos verovatnoće od 3,1 [95% CI: 1,7; 5,5] odnosno 2,9
[95% CI: 1,6; 5,3]).
Efikasnost se održala do 1 godine u aktivnom, ponovo randomizovanom delu Ispitivanja 2. Pacijenti su ponovo randomizovani u fazi aktivnog lečenja (ATP engl. active treatment phase) na dozu od 70 mg ili 140 mg erenumaba. 79,8% je završilo celo ispitivanje do 52 nedelje. Smanjenje u danima sa migrenom mesečno u odnosu na početne vrednosti u 52. nedelji bilo je -4,22 u ATP grupi sa dozom od 70 mg, zatim - 4,64 dana u ATP grupi sa dozom od 140 mg. U 52. nedelji udeo ispitanika koji su postigli smanjenje od
≥50% DMM u odnosu na početne vrednosti bio je 61,0% u ATP grupi sa dozom od 70 mg, zatim 64,9% u ATP grupi sa dozom od 140 mg.
Ispitivanje dugoročnog praćenja
Nakon placebom kontrolisanog ispitivanja, 383 pacijenta nastavilo je sa otvorenom fazom lečenja tokom 5 godina u kojoj su na početku primali 70 mg erenumaba (medijana izloženosti: 2,0 godine), od čega je 250 pacijenata povećalo svoju dozu na 140 mg (medijana izloženosti: 2,7 godina). 214 pacijenata završilo je otvorenu fazu lečenja od 5 godina. Od tih 383 pacijenta, 168 (43,9%) je prekinulo lečenje, uz najčešće razloge kao što su zahtev pacijenta (84 pacijenta; 21,9%), neželjeni događaji (19 pacijenata; 5,0%), nemogućnost praćenja (14 pacijenata; 3,7%) i gubitak efikasnosti (12 pacijenata; 3,1%). Rezultati ukazuju da je efikasnost u otvorenoj fazi ispitivanja lečenja bila održana do 5 godina.
Ispitivanje 3: Ispitivanje kod pacijenata kod kojih su 2 do 4 profilaktičke farmakoterapije migrene bile prethodno neuspešne ili neodgovarajuće
246 odraslih pacijenata sa epizodnom migrenom bilo je randomizovano u odnosu 1:1 na primanje 140 mg erenumaba (n = 121) ili placeba (n = 125) tokom 12 nedelja. Troje pacijenata (erenumab: 2, placebo: 1) bilo je isključeno iz primarne analize jer nisu primili ispitivano lečenje. Tokom poslednje 4 nedelje dvostruko slepog lečenja, 30,3% (36/119) pacijenata u grupi sa erenumabom je postiglo je smanjenje DMM-a od najmanje 50% u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa 13,7% (17/124) u grupi sa placebom (p = 0,002).
Ispitivanje 4: Ispitivanje procene podnošljivosti (primarni parametar ishoda) i efikasnosti naspram topiramata
777 odraslih pacijenata sa epizodnom ili hroničnom migrenom je bilo randomizovano u odnosu 1:1 na primanje erenumaba (70 mg ili 140 mg, n = 389) ili 50 do 100 mg topiramata (n = 388) tokom 24 nedelje (dvostruko slepa faza lečenja). Podaci o bezbednosti i efikasnosti su objedinjeni za pacijente koji su primali 70 mg i 140 mg erenumaba i upoređeni sa podacima za pacijente koji su primali topiramat.
Erenumab je pokazao superiornu podnošljivost naspram topiramata na osnovu stope prekida lečenja zbog neželjenih događaja (erenumab: 10,5%, topiramat: 38,9%; p <0,001; primarni parametar ishoda). Dodatno, 55,4% pacijenata u grupi sa erenumabom postiglo je smanjenje DMM-a od najmanje 50% u odnosu na početnu vrednost tokom poslednja 3 meseca ispitivanja u poređenju sa 31,2% u grupi sa topiramatom (p
<0,001).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Aimovig u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u prevenciji migrenskih glavobolja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Erenumab pokazuje nelinearnu kinetiku kao rezultat vezivanja za CGRP-R receptor. Međutim, pri terapijski relevantnim dozama, farmakokinetika erenumaba nakon supkutanog doziranja svake 4 nedelje uglavnom je linearna zbog zasićenja vezivanja za CGRP-R. Supkutana primena doze od 140 mg jednom mesečno i doze od 70 mg jednom mesečno kod zdravih dobrovoljaca rezultovala je srednjim Cmax (standardna devijacija [SD]) od 15,8 (4,8) mikrograma/mL, odnosno 6,1 (2,1) mikrograma/mL i srednjim PIKlast (SD) od 505 (139) dan*mikrogram/mL, odnosno 159 (58) dan*mikrogram/mL.
Manje od dvostruke akumulacije uočeno je pri minimalnim koncentracijama u serumu nakon doza od 140 mg primenjenih supkutano svake 4 nedelje, a minimalne koncentracije u serumu približile su se stanju dinamičke ravnoteže nakon 12 nedelja doziranja.
Resorpcija
Nakon jednokratne supkutane doze od 140 mg ili 70 mg erenumaba primenjene kod zdravih odraslih osoba,
medijana maksimalnih koncentracija u serumu (engl. median peak serum concentrations) postignuta je za 4 do 6 dana, a procenjena apsolutna bioraspoloživost je bila 82%.
Distribucija
Nakon jednokratne intravenske doze od 140 mg, srednji (SD) volumen distribucije tokom terminalne faze (Vz) procenjivan je na 3,86 (0,77) L.
Biotransformacija/Eliminacija
Uočene su dve faze eliminacije za erenumab. Pri malim koncentracijama eliminacija se uglavnom odvija kroz saturaciono vezivanje za ciljni receptor (CGRP-R), dok se pri većim koncentracijama eliminacija erenumaba uglavnom odvija nespecifičnim proteolitičkim putem. Tokom perioda doziranja erenumab se pretežno eliminiše nespecifičnim proteolitičkim putem sa efektivnim poluvremenom od 28 dana.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) nisu bili ispitivani. Populaciona farmakokinetička analiza objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja leka Aimovig nije ukazala na razliku u farmakokinetici erenumaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na one sa očuvanom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Erenumab, kao humano monoklonsko antitelo, ne metaboliše se putem enzima citohroma P450 i hepatički klirens nije glavni put klirensa za erenumab (videti odeljak 4.2).
Farmaceutski podaci - Aimovig 70mg
saharoza; polisorbat 80;
natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); sirćetna kiselina, glacijalna;
voda za injekcije.
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati napunjeni injekcioni pen u originalnom spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Nakon što se izvadi iz frižidera, lek Aimovig se mora upotrebiti u roku od 7 dana u toku kojih se čuva na sobnoj temperaturi (do 25°C), ili se mora odbaciti. Ukoliko se čuva na višim temperaturama ili duži vremenski period, mora se odbaciti.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni pen u kom se nalazi prethodno napunjen injekcioni špric. Špric je napravljen od stakla tipa I, zapremine 1 mL, sa fiksiranom iglom od nerđajućeg čelika (koja je pokrivena štitnikom za iglu od gume koja sadrži lateks) i sa gumenim delom klipa šprica od brombutil gume, koji je obložen fluoropolimerom sa strane koja je u kontaktu sa lekom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjeni injekcioni pen za jednokratnu upotrebu (1 x 1 mL) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Pre primene, rastvor je potrebno vizuelno pregledati. Rastvor se ne sme primeniti ukoliko je zamagljen, jasno žute boje ili sadrži pahuljice ili čestice.
Kako bi se izbegla nelagodnost na mestu primene, napunjeni injekcioni pen je potrebno da se ostavi na sobnoj temperaturi (do 25°C) najmanje 30 minuta pre primene. Takođe, potrebno je da bude zaštićen od direktnog izlaganja sunčevoj svetlosti. Potrebno je primeniti kompletan sadržaj napunjenog injekcionog pena. Pen se ne sme zagrevati primenom toplotnih izvora kao što su topla voda ili mikrotalasna rerna i ne sme se mućkati.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.