Natrijum-oksibat Kalceks 500mg/mL oralni rastvor
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Natrijum-oksibat 500mg/mL
Terapiju treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju poremećaja spavanja.
Doziranje
Preporučena početna doza je 4,5 g/dan natrijum-oksibata podeljena u dve jednake doze od 2,25 g/dozi. Doza treba da se titrira u skladu sa efikasnošću i podnošljivošću (videti odeljak 4.4) do maksimalno 9 g/dan, podeljeno u dve jednake pojedinačne doze od 4,5 g/doza, prilagođavajući dozu povećanjem ili smanjenjem za 1,5 g/dan (tj. 0,75 g po dozi). Preporučuje se razmak od najmanje jedne do dve nedelje između povećanja doze. Doza od 9 g/dan ne sme se prekoračiti zbog mogućeg pojavljivanja ozbiljnih simptoma pri dozama od 18 g/dan ili više (videti odeljak 4.4).
Pojedinačne doze od 4,5 g ne smeju se davati osim ako pacijent prethodno nije titriran na nivo te doze.
Ako se natrijum-oksibat i valproat koriste istovremeno (videti odeljak 4.5), preporučuje se smanjenje doze natrijum-oksibata za 20 %. Preporučena početna doza za natrijum-oksibat, kada se koristi istovremeno sa valproatom, je 3,6 g/dan uzeta oralno u dve jednake doze od oko 1,8 g. Ako je istovremena upotreba opravdana, treba pratiti odgovor pacijenta i podnošljivost i dozu prilagoditi prema tome (videti odeljak 4.4).
Prekid terapije
Efekti prekida primene natrijum-oksibata nisu sistematski procenjeni u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.4).
Ako pacijent prerstane da uzima lek duže od 14 uzastopnih dana, titraciju treba ponovo započeti od najmanje doze.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Starije pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg oštećenja motoričkih i/ili kognitivnih funkcija tokom uzimanja natrijum-oksibata (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Kod svih pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, početnu dozu treba prepoloviti, i pažljivo pratiti odgovor na povećanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod svih pacijentata sa oštećenjem funkcije bubrega treba slediti preporuku za smanjenje unosa natrijuma (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost natrijum-oksibata kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Natrijum-oksibat Kalceks treba uzimati oralno neposredno pre spavanja, i zatim ponovo između 2,5 do 4 sata kasnije. Preporučuje se da se obe doze natrijum-oksibata pripreme istovremeno pre odlaska na spavanje. Lek Natrijum-oksibat Kalceks je namenjen za upotrebu sa graduisanim mernim špricem i dve merice za doziranje od 90 mL sa sigurnosnim zatvaračem sa navojem za decu. Svaka izmerena doza leka mora se izmeriti u merici za doziranje i razblažiti sa 60 mL vode pre primene.
Pošto hrana značajno smanjuje bioraspoloživost natrijum-oksibata, pacijenti treba da jedu najmanje nekoliko sati (2-3) pre uzimanja prve doze natrijum-oksibata neposredno pre spavanja. Pacijenti treba uvek da se pridržavaju istog vremena doziranja u odnosu na obroke. Doze treba uzeti u roku od 24 sata nakon pripreme (videti odeljak 6.3), u suprotnom ih treba baciti.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa teškom depresijom.
Pacijenti sa nedostatkom sukcininske semialdehid dehidrogenaze. Pacijenti koji se leče opioidima ili barbituratima.
Lek Natrijum-oksibat Kalceks može da izazove respiratornu depresiju.
Respiratorna i depresija centralnog nervnog sistema (CNS)
Natrijum-oksibat takođe može da izazove respiratornu depresiju. Apnea i respiratorna depresija zabeležene su kod zdravih ispitanika nakon pojedinačnog uzimanja doze od 4,5 g (dvostruko veća doza od preporučene početne doze). Pacijente treba ispitati u vezi sa znakovima depresije centralnog nervnog sistema (CNS) ili respiratorne depresije. Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa postojećim poremećajem respiratornog
sistema. Zbog povećanog rizika od apnee u snu, pacijente sa BMI ≥40 kg/m2 treba pažljivo pratiti prilikom uzimanja natrijum-oksibata.
Približno 80 % pacijenata koji su primali natrijum-oksibat tokom kliničkih ispitivanja i dalje su koristili CNS stimulanse. Nije poznato da li je to uticalo na disanje tokom noći. Pre povećanja doze natrijum-oksibata (videti odeljak 4.2), lekari koji propisuju lek treba da budu svesni da se apnea u snu javlja kod do 50 % pacijenata sa narkolepsijom.
-
-
-
Benzodiazepini
S obzirom na mogućnost povećanja rizika od respiratorne depresije, treba izbegavati istovremenu upotrebu benzodiazepina i natrijum-oksibata.
-
Alkohol i depresori CNS-a
Kombinovana upotreba alkohola ili bilo kojeg depresora CNS-a sa natrijum-oksibatom može dovesti do pojačanja depresornih efekata natrijum-oksibata na CNS, kao i povećati rizik od respiratorne depresije. Stoga pacijente treba upozoriti da izbegavaju upotrebu alkohola zajedno sa natrijum-oksibatom.
-
Inhibitori gama-hidroksibutirat (GHB) dehidrogenaze
Potreban je oprez kod pacijenata koji se istovremeno leče valproatom ili drugim inhibitorima GHB dehidrogenaze, budući da su uočene farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije kada se natrijum-oksibat primenjuje zajedno sa valproatom (videti odeljak 4.5). Ako je istovremena upotreba opravdana, treba razmotriti prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2). Dodatno, treba pažljivo pratiti odgovor pacijenta i podnošljivost, a dozu treba prilagoditi prema tome.
-
Topiramat
Nakon istovremene primene natrijum-oksibata i topiramata zabeleženi su klinički slučajevi kome i povećane koncentracije GHB u plazmi. Stoga pacijente treba upozoriti da izbegavaju upotrebu topiramata zajedno sa natrijum-oksibatom (videti odeljak 4.5).
Mogućnost zloupotrebe i zavisnost
Natrijum-oksibat, koji je natrijumova so GHB-a, je aktivna supstanca koja uzrokuje depresiju CNS-a sa dobro poznatom mogućnošću zloupotrebe. Pre početka lečenja, lekari treba da procene pacijente u vezi sa zloupotrebom lekova u anamnezi ili sklonošću zloupotrebe lekova. Pacijente treba redovno pratiti i u slučaju sumnje na zloupotrebu, terapiju natrijum-oksibatom treba prekinuti.
Zabeleženi su slučajevi zavisnosti nakon nedozvoljene upotrebe GHB-a u čestim ponavljanim dozama (18-250 g/dan) većim od uobičajenog terapijskog raspona doza. Iako nema jasnih dokaza o pojavi zavisnosti kod pacijenata koji uzimaju natrijum-oksibat u terapijskim dozama, ova mogućnost ne može se isključiti.
Pacijenti sa porfirijom
Natrijum-oksibat se ne smatra bezbednim kod pacijenata sa porfirijom jer je pokazano da ima porfirogeni efekat kod životinja ili u in vitro sistemima.
Neuropsihijatrijski događaji
Pacijenti mogu postati konfuzni tokom lečenja natrijum-oksibatom. Ako se to desi, treba ih ponovo u potpunosti proceniti i ako je potrebno sprovesti odgovarajuću individualno prilagođenu intervenciju. Mogu se javiti i drugi neuropsihijatrijski događaji kao što su anksioznost, psihoza, paranoja, halucinacije i agitacija. Ako se tokom lečenja natrijum-oksibatom jave poremećaji razmišljanja, uključujući misli o izvršenju nasilnih dela (uključujući nanošenje povrede drugima) i/ili neuobičajeno ponašanje, potrebno je napraviti detaljnu i pravovremenu procenu.
Ako se pojavi depresija kod pacijenata koji se leče natrijum-oksibatom potrebna je pravovremena i detaljna procena stanja pacijenta. Pacijente koji u anamnezi imaju depresivna oboljenja i/ili pokušaj samoubistva treba naročito pažljivo pratiti zbog pojave simptoma depresije tokom uzimanja natrijum-oksibata. Primena natrijum-oksibata kod pacijenata sa teškom depresijom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Ako se pacijentu tokom terapije natrijum-oksibatom javi inkontinencija urina ili fecesa, lekar koji je propisao lek treba da razmotri sprovođenje dodatnih ispitivanja radi isključivanja drugih uzroka.
Prijavljeni su slučajevi hodanja u snu kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa natrijum-oksibatom. Nije poznato da li neka ili sve te epizode odgovaraju pravom somnambulizmu (parasomnija koja se javlja tokom non-REM faze spavanja) ili nekom drugom specifičnom medicinskom poremećaju. Treba voditi računa o riziku od povrede ili samopovređivanja kod pacijenata koji hodaju u snu. Stoga epizode hodanja u snu treba u potpunosti proceniti i razmotriti sprovođenje odgovarajućih intervencija.
Unos natrijuma
Ovaj lek sadrži 0,41 g natrijuma u dozi od 2,25 g, što odgovara 20 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Maksimalna dnevna doza ovog proizvoda je ekvivalentna 80 % maksimalnog preporučenog dnevnog unosa natrijuma prema preporukama SZO.
Smatra se da lek Natrijum-oksibat Kalceks ima veliki sadržaj natrijuma. To treba posebno uzeti u obzir kod osoba koje su na režimu ishrane sa malim sadržajem soli. Treba pažljivo razmotriti preporuku za smanjenje unosa natrijuma prilikom lečenja pacijenata sa srčanom insuficijencijom, hipertenzijom ili oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.9).
Starije osobe
Postoje vrlo ograničena iskustva sa primenom natrijum-oksibatom kod starijih osoba. Stoga, starije pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja oštećene motoričke i/ili kognitivne funkcije prilikom uzimanja natrijum-oksibata.
Pacijenti sa epilepsijom
Kod pacijenata koji su se lečili natrijum-oksibatom su primećeni napadi. Kod pacijenata sa epilepsijom, bezbednost i efikasnost natrijum-oksibata nisu utvrđene, stoga se kod ovih pacijenata ne preporučuje upotreba natrijum-oksibata.
Rebound efekti i sindrom obustave
Efekti prekida primene natrijum-oksibata nisu sistematski procenjivani u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Kod nekih pacijenata, katapleksija se može ponovo javiti sa većom učestalošću nakon prestanka terapije natrijum-oksibatom, međutim, to može biti posledica normalne varijabilnosti bolesti. Iako iskustvo iz kliničkih ispitivanja sa primenom natrijum-oksibatom u terapijskim dozama kod pacijenata sa narkolepsijom/katapleksijom ne ukazuju na mogućnost pojave sindroma obustave, u retkim slučajevima nakon prekida primene GHB-a primećeni su događaji poput nesanice, glavobolje, anksioznosti, vrtoglavice, poremećaja spavanja, pospanosti, halucinacija i psihičkih poremećaja.
-
-
Istovremena upotreba alkohola sa natrijum-oksibatom može dovesti do pojačanog depresivnog efekta natrijum-oksibata na centralni nervni sistem (CNS). Pacijente treba upozoriti da ne koriste alkoholna pića zajedno sa natrijum-oksibatom.
Natrijum-oksibat se ne sme koristiti istovremeno sa sedativnim hipnoticima ili drugim depresorima CNS-a.
Sedativni hipnotici
U ispitivanjima interakcija lekova sprovedenim kod zdravih odraslih osoba kod kojih su istovremeno primenjivani natrijum-oksibat (pojedinačna doza od 2,25 g) i lorazepam (pojedinačna doza od 2 mg) i zolpidem-tartrat (pojedinačna doza od 5 mg) nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije. Povećana pospanost je primećena nakon istovremene primene natrijum-oksibata (2,25 g) i lorazepama (2 mg). Farmakodinamička interakcija sa zolpidemom nije procenjena. Kada se istovremeno primenjuju velike doze natrijum-oksibata do 9 g/dan sa velikim dozama hipnotika (unutar preporučenog terapijskog raspona), ne može se isključiti pojava farmakodinamičkih interakcija povezanih sa simptomima depresije CNS-a i/ili respiratorne depresije (videti odeljak 4.3).
Tramadol
U ispitivanjima interakcija lekova sprovedenim kod zdravih odraslih osoba kod kojih su istovremeno primenjivani natrijum-oksibat (pojedinačna doza od 2,25 g) i tramadol (pojedinačna doza od 100 mg) nisu zabeležene farmakokinetičke/farmakodinamičke interakcije. Kada se istovremeno primenjuju velike doze natrijum-oksibata do 9 g/dan sa velikim dozama opioida (unutar preporučenog terapijskog raspona), ne može se isključiti pojava farmakodinamičkih interakcija povezanih sa simptomima depresije CNS-a i/ili respiratorne depresije (videti odeljak 4.3).
Antidepresivi
U ispitivanjima interakcija lekova sprovedenim kod zdravih odraslih osoba nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije natrijum-oksibata (pojedinačna doza od 2,25 g) i antidepresiva protriptilin-hidrohlorid (pojedinačna doza od 10 mg) i duloksetina (60 mg u stanju dinamičke ravnoteže). Nije primećen dodatni efekat na pospanost pri poređenju pojedinačnih doza samo natrijum-oksibata (2,25 g) i kombinacije natrijum-oksibata (2,25 g) i duloksetina (60 mg u stanju dinamičke ravnoteže). Antidepresivi se takođe koriste u lečenju katapleksije. Mogući dodatni efekat antidepresiva i natrijum-oksibata ne može se isključiti. Stopa neželjenih reakcija je povećana kada se natrijum-oksibat primenjuje istovremeno sa tricikličnim antidepresivima.
Modafinil
U ispitivanjima interakcija lekova sprovedenim kod zdravih odraslih osoba nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije između natrijum-oksibata (pojedinačna doza od 4,5 g) i modafinila (pojedinačna doza od 200 mg). U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa narkolepsijom, natrijum-oksibat je primenjivan istovremeno sa stimulansima CNS-a kod približno 80% pacijenata. Nije utvrđeno ima li to uticaja na disanje tokom noći.
Omeprazol
Istovremena primena omeprazola nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku natrijum-oksibata. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu natrijum-oksibata tokom istovremene primene sa inhibitorima protonske pumpe.
Ibuprofen
U ispitivanjima interakcija lekova sprovedenim kod zdravih odraslih osoba nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije između natrijum-oksibata i ibuprofena.
Diklofenak
U ispitivanjima interakcija lekova sprovedenim kod zdravih odraslih osoba nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije između natrijum-oksibata i diklofenaka. Istovremena primena natrijum-oksibata i diklofenaka kod zdravih dobrovoljaca smanjila je nedostatak pažnje koji je uzrokovao sam natrijum-oksibat, što je mereno psihometrijskim testovima.
Inhibitori GHB dehidrogenaze
S obzirom na to da se natrijum-oksibat metaboliše putem GHB dehidrogenaze, postoji potencijalni rizik od interakcije sa lekovima koji stimulišu ili inhibiraju ovaj enzim (npr. valproat, fenitoin ili etosuksimid) (videti odeljak 4.4).
Istovremena primena natrijum-oksibata (6 g dnevno) sa valproatom (1250 mg dnevno) rezultirala je povećanjem sistemske izloženosti natrijum-oksibatu za približno 25% i bez značajne promene Cmax. Nije primećen efekat na farmakokinetiku valproata. Nastali farmakodinamički efekti, uključujući povećano oštećenje kognitivne funkcije i pospanost, bili su veći pri istovremenoj primeni nego kada se primenjivao lek sam. Ako je istovremena upotreba opravdana, odgovor pacijenta i podnošljivost treba pratiti i, ako je potrebno, prilagoditi doze (videti odeljak 4.2).
Topiramat
Moguće farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije kada se natrijum-oksibat koristi istovremeno sa topiramatom nije moguće isključiti, s obzirom na to da su prijavljene kliničke opservacije kome i povećane
koncentracije GHB u plazmi kod pacijenta (pacijenata) koji su koristili natrijum-oksibat i topiramat istovremeno (videti odeljak 4.4).
Studije in vitro sa ljudskim jetrenim mikrozomima ukazuju da natrijum-oksibat ne inhibira značajno aktivnost humanih izoenzima (videti odeljak 5.2).
Plodnost , trudnoća i dojenje
Trudnoća
Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale teratogenost, ali je zabeležena smrtnost embriona i u studijama na pacovima i kunićima (videti odeljak 5.3).
Podaci dobijeni od ograničenog broja trudnica izloženih leku u prvom trimestru trudnoće ukazuju na mogući povećan rizik od spontanih pobačaja. Do danas nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Ograničeni podaci dobijeni od trudnica tokom drugog i trećeg trimestra ukazuju na odsustvo malformacija ili toksičnih efekta natrijum oksibata na plod/novorođenče.
Natrijum-oksibat se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Natrijum-oksibat i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u majčino mleko. Kod dojene dece čije su majke bile izložene natrijum-oksibatu primećene su promene u obrascima spavanja, što može biti povezano sa poznatim efektima ovog leka na nervni sistem. Natrijum-oksibat ne treba koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o uticaju natrijum-oksibata na plodnost. Studije sprovedene na mužjacima i ženkama pacova kod kojih su primenjivane doze do 1000 mg/kg/dan GHB-a nisu pokazale dokaze o štetnom uticaju na plodnost.
Nismo uspeli da konvertujemo ovo poglavlje Sažetka karakteristika leka (SPC). Proverite PDF dokument.
Natrijum-oksibat značajno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašina.
Najmanje šest sati nakon uzimanja natrijum-oksibata, pacijenti ne smeju obavljati aktivnosti koje zahtevaju potpunu mentalnu budnost ili koordinaciju pokreta, kao što su rukovanje mašinama ili upravljanje vozilima. Kada pacijenti prvi put počnu da uzimaju natrijum-oksibat moraju biti izuzetno oprezni prilikom upravljanja vozilima, rukovanja teškim mašinama ili obavljanja bilo kojeg drugog zadatka koji bi mogao biti opasan ili zahtevati potpunu mentalnu budnost sve dok ne utvrde kako ovaj lek utiče na njih sledećeg dana.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije su vrtoglavica, mučnina i glavobolja, koje se javljaju kod 10 do 20% pacijenata. Najozbiljnije neželjene reakcije su pokušaj samoubistva, psihoza, respiratorna depresija i konvulzije.
Bezbednost i efikasnost natrijum-oksibata za lečenje simptoma narkolepsije su utvrđene u četiri multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja sa paralelnim grupama kod pacijenata sa narkolepsijom sa katapleksijom, osim kod jednog ispitivanja u kojem katapleksija nije bila uslov za uključivanje. Sprovedena su dva dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja sa paralelnim grupama faze 3 i jedno faze 2 kako bi se procenila indikacija za upotrebu natrijum-oksibata kod fibromialgije. Takođe, sprovedena su randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana unakrsna ispitivanja interakcija sa ibuprofenom, diklofenakom i valproatom kod zdravih ispitanika, a rezultati su objedinjeni u odeljku 4.5.
Pored neželjenih reakcija prijavljenih tokom kliničkih studija, neželjene reakcije su prijavljene i tokom perioda nakon stavljanja leka u promet. Nije uvek moguće pouzdano proceniti učestalost njihovog javljanja u populaciji koja se leči.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji MedDRA klasa sistema organa.
Procena učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo retko (<1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Infekcije i infestacije
Često: nazofaringitis, sinuzitis.
Poremećaji imunskog sistema
Povremeno: preosetljivost.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: anoreksija, smanjen apetit.
Nepoznato: dehidratacija, povećan apetit.
Psihijatrijski poremećaji
Često: depresija, katapleksija, anksioznost, neuobičajeni snovi, konfuzno stanje, dezorijentacija, noćne more, hodanje u snu, poremećaj spavanja, nesanica, srednja nesanica, nervoza.
Povremeno: pokušaj samoubistva, psihoza, paranoja, halucinacija, neuobičajeno razmišljanje, agitacija, početna nesanica.
Nepoznato: suicidalne misli, homicidne misli, agresivnost, euforično raspoloženje, poremećaj ishrane povezan sa spavanjem, napad panike, manija/bipolarni poremećaj, deluzija, škripanje zubima, razdražljivost i povećan libido.
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: vrtoglavica, glavobolja.
Često: paraliza sna, pospanost, tremor, poremećaj ravnoteže, poremećaj pažnje, hipoestezija, parestezija, sedacija, disgeuzija.
Povremeno: mioklonus, amnezija, sindrom nemirnih nogu.
Nepoznato: konvulzije, gubitak svesti, diskinezija.
Poremećaji oka
Često: zamućen vid.
Poremećaji uha i labirinta
Često: vertigo.
Nepoznato: zujanje u ušima.
Kardiološki poremećaji
Često: palpitacije.
Vaskularni poremećaji
Često: hipertenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: dispneja, hrkanje, nazalna kongestija.
Nepoznato: respiratorna depresija, apneja u snu.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često: mučnina (učestalost mučnine je veća kod žena nego kod muškaraca).
Često: povraćanje, dijareja, bol u gornjem delu trbuha.
Povremeno: inkontinencija stolice.
Nepoznato: suva usta.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: hiperhidroza, osip.
Nepoznato: urtikarija, angioedem, seboreja.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Često: artralgija, grčevi mišića, bol u leđima.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Često: noćno mokrenje, inkontinencija urina.
Nepoznato: polakiurija/neodloživa potreba za mokrenjem, nokturija.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Često: astenija, umor, osećaj pijanstva, periferni edem.
Ispitivanja
Često: povišen krvni pritisak, smanjenje telesne mase.
Povrede, trovanja i komplikacije usled postupka
Često: pad.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kod nekih pacijenata, katapleksija se može vratiti sa većom učestalošću nakon prekida terapije natrijum-oksibatom, međutim, to može biti posledica normalne varijabilnosti bolesti. Iako kliničko iskustvo sa natrijum-oksibatom u terapijskim dozama kod pacijenata sa narkolepsijom/katapleksijom ne ukazuje na mogućnost pojave sindroma obustave, u retkim slučajevima, nakon prekida primene GHB-a zabeležene su neželjene reakcije kao što su nesanica, glavobolja, anksioznost, vrtoglavica, poremećaj spavanja, pospanost, halucinacije i psihički poremećaji.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agencije za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Informacije o znacima i simptomima povezanim sa predoziranjem natrijum-oksibatom su ograničene. Većina podataka potiče od nedozvoljene upotrebe GHB. Natrijum-oksibat je natrijumova so GHB-a. Događaji povezani sa sindromom obustave primećeni su pri dozama koje su bile izvan terapijskog raspona.
Simptomi
Pacijenti su ispoljili različite stepene suženog stanja svesti koje može značajno varirati od konfuzije, agitiranog borbenog stanja sa ataksijom i kome. Može se javiti povraćanje (čak i kod poremećaja svesti),
pojačano znojenje, glavobolja i poremećene psihomotoričke sposobnosti. Prijavljen je zamagljen vid. Pri većim dozama uočeno je povećanje stepena kome.
Prijavljeni su mioklonus i tonično-klonični napadi. Postoje izveštaji o smanjenoj frekvenciji i dubini disanja i životno ugrožavajućoj respiratornoj depresiji koja zahteva intubaciju i veštačku ventilaciju. Uočeno je i Cheyne-Stokes-ovo disanje i apnea. Gubitak svesti može biti praćen bradikardijom i hipotermijom kao i mišićnim hipotonusom, ali tetivni refleksi ostaju očuvani. Bradikardija je reagovala na intravenski primenjen atropin. Događaji hipernatremije sa metaboličkom alkalozom prijavljeni su u kontekstu istovremene upotrebe infuzije NaCl.
Lečenje
Ako postoji sumnja na istovremeno uzimanje drugih supstanci, može se razmotriti ispiranje želuca. Budući da može doći do povraćanja u stanju poremećaja svesti, pacijenta treba staviti u odgovarajući položaj (levo bočno ležeći položaj) i omogućiti prohodnost disajnih puteva intubacijom. Iako gag refleks može biti odsutan kod pacijenata u dubokoj komi, čak i pacijenti bez svesti mogu postati agresivni kod intubacija, pa treba razmotriti primenu brze indukcije anestezije (bez upotrebe sedativa).
Primenom flumazenila ne može se očekivati poništavanje centralnih depresivnih efekata natrijum-oksibata. Nema dovoljno dokaza da se preporuči upotreba naloksona u lečenju predoziranja GHB-om. Upotreba hemodijalize i drugih oblika ekstrakorporalnog uklanjanja leka nije proučavana u slučaju predoziranja natrijum-oksibatom. Međutim, zbog brzog metabolizma natrijum-oksibata, ove mere nisu opravdane.
Farmakološki podaci - Natrijum-oksibat 500mg/mL
Farmakoterapijska grupa: Ostali lekovi koji deluju na nervni sistem ATC kod: N07XX04
Natrijum-oksibat je depresor centralnog nervnog sistema koji smanjuje prekomernu dnevnu pospanost i katapleksiju kod pacijenata sa narkolepsijom i modifikuje arhitekturu sna smanjujući isprekidanost spavanja tokom noći. Tačan mehanizam delovanja natrijum-oksibata nije poznat, ali se pretpostavlja da deluje tako što podstiče nastajanje sporih (delta) talasa tokom spavanja i poboljšava spavanje tokom noći. Natrijum-oksibat koji se primenjuje pre noćnog spavanja pojačava faze sna 3 i 4 i produžava vreme do uspavljivanja, dok istovremeno smanjuje učestalost REM perioda pri uspavljivanju (engl. sleep onset REM period, SOREMP). Drugi mehanizmi, koji još uvek nisu razjašnjeni, mogu biti uključeni. Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja, više od 80% pacijenata je istovremeno koristilo stimulanse sa natrijum-oksibatom.
Efektivnost natrijum-oksibata u lečenju simptoma narkolepsije je dokazana u četiri multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana ispitivanja u paralelnim grupama (Ispitivanje 1, 2, 3 i 4) kod pacijenata sa narkolepsijom sa katapleksijom, osim u Ispitivanju 2 gde katapleksija nije bila uslov za uključivanje. Istovremena primena stimulansa sa natrijum-oksibatom bila je dozvoljena u svim ispitivanjima (osim tokom faze aktivnog lečenja u Ispitivanju 2), a upotreba antidepresiva je bila prekinuta pre početka aktivnog lečenja u svim ispitivanjima, osim u Ispitivanju 2. U svakom ispitivanju, dnevna doza je bila podeljena na dve jednake doze. Svake noći, prva doza se uzimala pre spavanja, a druga doza se uzimala 2,5-4 sata kasnije.
Tabela 1. Objedinjeni podaci kliničkih ispitivanja sprovedenih korišćenjem natrijum-oksibata za lečenje narkolepsije
| Ispitiv anje | Primarna meraefikasnosti | N | Sekundarne mere efikasnosti | Trajanje | Aktivno lečenje i doza (g/d) |
| Ispitiva nje 1 | EDS (ESS); CGIc | 246 | MWT/arhitektura spavanja/ katapleksija/Naps/FOSQ | 8 nedelja | Natrijum-oksibat 4.5–9 |
| Ispitiva nje 2 | EDS (MWT) | 231 | Arhitektura spavanja/ ESS/CGIc/Naps | 8 nedelja | Natrijum-oksibat 6–9Modafinil 200-600 mg |
| Ispitivanje 3 | Katapleksija | 136 | EDS (ESS)/CGIc/Naps | 4 nedelja | Natrijum-oksibat 3–9 |
| Ispitivanje 4 | Katapleksija | 55 | / | 4 nedelja | Natrijum-oksibat 3–9 |
EDS (engl. excessive daytime sleepiness) – prekomerna dnevna pospanost; ESS (engl. Epworth sleepiness scale) – Epworth-ova skala pospanosti; MWT (engl. Maintenance of Wakefulness Test) – test održavanja budnosti; Naps (engl. Number of inadvertent daytime) – broj nenamernih dnevnih epizoda spavanja; CGIc (engl. Clinical Global Impressions of Change) – klinička globalna procena promene; FOSQ (engl. Functional Outcomes of Sleep Questionnaire) – upitnik o funkcionalnom ishodu spavanja.
Ispitivanje 1 je obuhvatilo 246 pacijenata sa narkolepsijom i uključilo period postepenog povećanja doze tokom 1 nedelje. Primarne merene efekasnosti su bile promene u prekomernoj dnevnoj pospanosti merene pomoću Epworth-ove skale pospanosti (ESS), kao i promene u ukupnoj težini simptoma pacijenata sa narkolepsijom, procenjena od strane istraživača korišćenjem metode Kliničke globalne procene promene (CGI-c).
Tabela 2 Rezultati ispitivanja EES-a u Ispitivanju 1
| Epworth-ova skala pospanosti (ESS; raspon 0-24) | ||||
| Doza [g/d (n)] | Početno stanje | Krajno stanje | Medijana promene u odnosu napočetno stanje | Promena od početnog stanja u poređenju sa placebom(p-vrednost) |
| Placebo (60) | 17,3 | 16,7 | -0,5 | - |
| 4,5 (68) | 17,5 | 15,7 | -1,0 | 0,119 |
| 6 (63) | 17,9 | 15,3 | -2,0 | 0,001 |
| 9 (55) | 17,9 | 13,1 | -2,0 | <0,001 |
Tabela 3 Rezultati ispitivanja CGI -a u Ispitivanju 1
| Klinička globalna procena promene (CGI-c) | ||
| Doza [g/d (n)] | Pacijenti sa odgovorom* N (%) | Promena od početnog stanja uodnosu na placebo (p-vrednost) |
| Placebo (60) | 13 (21,7) | - |
| 4,5 (68) | 32 (47,1) | 0,002 |
| 6 (63) | 30 (47,6) | <0,001 |
| 9 (55) | 30 (54,4) | <0,001 |
* CGI-c podaci analizirani su na način da su pacijenti sa odgovorom definisani kao oni kojima se stanje značajno ili veoma značajno popravilo.
Ispitivanje 2 je uporedilo efekte oralno primenjenog natrijum-oksibata, modafinila i kombinacije natrijum-oksibata i modafinila sa placebom u lečenju dnevne pospanosti kod narkolepsije. Tokom 8-nedeljnog perioda dvostruko slepe primene, pacijenti su primali modafinil u svojoj utvrđenoj dozi ili ekvivalent placeba. Doza natrijum-oksibata ili ekvivalenta placeba bila je 6 g/dnevno u prvih 4 nedelje, a zatim je povećana na 9 g/dnevno u preostalih 4 nedelje. Primarna mera efikasnosti bila je prekomerna dnevna pospanost, procenjena objektivnim odgovorom u Testu održavanja budnosti (MWT).
Tabela 4 Rezutati MVT-a u Ispitivanju 2
| ISPITIVANJE 2 | ||||
| Doza | Početnostanje | Krajnje stanje | Srednja vrednostpromene u | Krajnje stanje u odnosu naplacebo (p-vrednost) |
| odnosu napočetno stanje | ||||
| Placebo (56) | 9,9 | 6,9 | -2,7 | - |
| Natrijum-oksibat(55) | 11,5 | 11,3 | 0,16 | <0,001 |
| Modafinil (63) | 10,5 | 9,8 | -0,6 | 0,004 |
| Natrijum-oksibat + Modafinil (57) | 10,4 | 12,7 | 2,3 | <0,001 |
U ispitivanje 3 uključeno je 136 pacijenata sa narkolepsijom sa umerenom do teškom katapleksijom (medijana napada katapleksije je iznosila 21 napada nedeljno) na početku ispitivanja. Primarna mera efikasnosti u ovom ispitivanju bila je učestalost napada katapleksije.
Tabela 5 Sažetak ishoda u Ispitivanju 3
| Doza | Broj ispitanika | Napadi katapleksije | ||
| Ispitivanje 3 | Početno stanje | Medijana promene od početnog stanja | Promena od početnog stanja u odnosu na placebo (p-vrednost) | |
| Medijana napada/nedelja | ||||
| Placebo | 33 | 20,5 | -4 | - |
| 3,0 g/dan | 33 | 20,0 | -7 | 0,5235 |
| 6,0 g/dan | 31 | 23,0 | -10 | 0,0529 |
| 9,0 g/dan | 33 | 23,5 | -16 | 0,0008 |
Ispitivanje 4 uključilo je 55 pacijenata sa narkolepsijom koji su u otvorenom ispitivanju uzimali natrijum-oksibat tokom 7 do 44 meseca. Pacijenti su zatim randomizovani i nastavili su lečenje natrijum-oksibatom u stabilnoj dozi ili placebom. Ispitivanje 4 je specifično osmišljeno da bi se procenila kontinuirana efikasnost natrijum-oksibata nakon dugotrajne upotrebe. Primarna mera efikasnosti u ovom ispitivanju bila je učestalost napada katapleksije
Tabela 6 Sažetak ishoda u Ispitivanju 4
| Lečena grupa | Broj ispitanika | Napadi katapleksije | ||
| Ispitivanje 4 | Početno stanje | Medijana promene od početnog stanja | Promena od početnog stanja u odnosu na placebo (p-vrednost) | |
| Medijana napada/dve nedelje | ||||
| Placebo | 29 | 4.0 | 21.0 | - |
| Natrijum-oksibat | 26 | 1.9 | 0 | p <0.001 |
U Ispitivanju 4, odgovor je bio brojčano sličan za pacijente koji su lečeni dozama od 6 do 9 g/dan, ali nije primećen efekat kod pacijenata lečenih dozama manjim od 6 g/dan.
Natrijum-oksibat se brzo i skoro u potpunosti resorbuje nakon oralne primene; resorpcija je odložena i smanjena nakon obroka sa velikim sadržajem masti. Eliminiše se uglavnom metabolizmom sa poluvremenom od 0,5 do 1 sat. Farmakokinetika je nelinearna sa površinom ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) u odnosu na vreme koja se povećava 3,8 puta kako se doza udvostruči (sa 4,5 g na 9 g). Farmakokinetika se ne menja pri ponovljenom doziranju.
Resorpcija
Natrijum-oksibat se brzo resorbuje nakon oralne primene uz apsolutnu bioraspoloživost od oko 88%. Nakon primene dnevne doze od 9 g podeljene u dve ekvivalentne doze date u razmaku od četiri sata, prosečna maksimalna koncentracija u plazmi je iznosilau 78 mikrograma/mL, odnosno 142 mikrograma/mL. Prosečno vreme za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) iznosilo je od 0,5 do 2 sata. Nakon oralne primene, koncentracije natrijum-oksibata u plazmi se povećavaju više nego proporcionalno sa povećanjem doze. Pojedinačne doze veće od 4,5 g nisu ispitivane. Primena natrijum-oksibata neposredno nakon obroka sa velikim sadržajem masti imala je za posledicu odloženu resorpciju (prosečan Tmax povećan sa 0,75 na 2,0 sata) i smanjenu maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) u proseku za 58% i sistemske izloženosti (PIK) za 37%.
Distribucija
Natrijum-oksibat je hidrofilno jedinjenje sa prosečnim prividnim volumenom distribucije od 190 do 384 mL/kg. Pri koncentracijama natrijum-oksibata u rasponu od 3 do 300 mikrograma/mL, manje od 1% se vezuje za proteine plazme.
Biotransformacija
Ispitivanja na životinjama pokazuju da je metabolizam glavni put eliminacije natrijum-oksibata, koji proizvodi ugljen-dioksid i vodu putem ciklusa trikarboksilne kiseline (Krebs-ov ciklus) i sekundarno beta-oksidacijom. Primarni put uključuje citosolni NADP+ vezan enzim, GHB dehidrogenazu, koji katalizuje konverziju natrijum-oksibata u sukcinat-semaldehid, koji se zatim biotransformiše u sukcinatnu kiselinu pomoću enzima sukcinat-semialdehid dehidrogenaza. Sukcinatna kiselina ulazi u Krebs-ov ciklus gde se dalje metaboliše u ugljen-dioksid i vodu. Drugi mitohondrijski oksidoredukcijski enzim, transhidrogenaza, takođe katalizuje konverziju u sukcinat-semaldehid u prisustvu alfa-ketoglutarata. Alternativni put biotransformacije uključuje beta-oksidaciju preko 3,4 dihidroksibutirata do acetil CoA, koji takođe ulazi u ciklus limunske kiseline da bi rezultirao stvaranjem ugljen-dioksida i vode. Nisu identifikovani aktivni metaboliti.
Ispitivanja in vitro sa združenim humanim jetrenim mikrozomima pokazuju da natrijum-oksibat ne inhibira značajno aktivnosti ljudskih izoenzima: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A u koncentracijama od 3 mM (378 mikrograma/mL). Ove koncentracije su znatno veće od koncentracija postignutih sa terapeutskim dozama.
Eliminacija
Klirens natrijum-oksibata je skoro u potpunosti posledica biotransformacije u ugljen-dioksid, koji se zatim eliminiše disanjem. U proseku, manje od 5% nepromenjenog leka se pojavljuje u ljudskom urinu u roku od 6 8 sati nakon doziranja. Izlučivanje putem stolice je zanemarljivo.
Starije osobe
Kod ograničenog broja pacijenata starijih od 65 godina, farmakokinetika natrijum-oksibata se nije razlikovala u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika natrijum-oksibata kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina nije ispitivana.
Oštećenje funkcije bubrega
Bubrezi nemaju značajnu ulogu u izlučivanju natrijum-oksibata; ne očekuje se da funkcija bubrega deluje na farmakokinetiku natrijum oksibata.
Oštećenje funkcije jetre
Natrijum-oksibat se podvrgava značajnom presistemskom metabolizmu (prvi prolaz kroz jetru). Nakon pojedinačne oralne doze od 25 mg/kg, PIK vrednosti su bile udvostručene kod pacijenata sa cirozom jetre sa očiglednim oralnim klirensom smanjenim sa 9,1 kod zdravih odraslih ispitanika na 4,5, odnosno 4,1 mL/min/kg u klasi A (bez ascitesa) i klasi C (sa ascitesom). Poluvreme eliminacije je bilo značajno duže kod pacijenata klase C i klase A nego kod kontrolnih ispitanika (srednja vrednost t1/2 od 59 i 32 u odnosu na 22
minuta). Početnu dozu treba prepoloviti kod svih pacijenata sa oštećenjem jetre, a odgovor na povećanje doze treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2).
Rasa
Uticaj pripadnosti rasi na metabolizam natrijum-oksibata nije procenjen.
Farmaceutski podaci - Natrijum-oksibat 500mg/mL
Jabučna kiselina (za podešavanje pH vrednosti) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti) Prečišćena voda
3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 40 dana.
Nakon razblaživanja u mericama za doziranje, preparat treba upotrebiti u roku od 24 sata.
Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka videti odeljak 6.3.
Za uslove nakon razblaživanja leka videti odeljak 6.3.
leka
Unutrašnje pakovanje je PET boca (smeđe boje) od 200 mL, koja je zatvorena polipropilen/HDPE sigurnosnim zatvaračem za decu (bele boje) i unutrašnjim slojem od polespana koja sadrži 180 mL oralnog rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu, LDPE press-in adapter, polipropilen/HDPE graduisani špric (graduacija od 1,5 g do 4,5 g), dve merice za doziranje od polipropilena smeđe boje sa sigurnosnim HDPE screw cup zatvaračem za decu.