Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni i antireumatski proizvodi; koksibi ATC šifra: M01AH05 Mehanizam dejstva

U kliničkom rasponu doza etorikoksib je oralni, selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2).

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima i pri dozama od 150 mg na dan, etorikoksib je dozno-zavisno inhibirao COX-2, a nije imao efekat na COX-1. Etorikoksib nije blokirao sintezu prostaglandina u želucu i nije imao efekat na funkciju trombocita.

Ciklooksigenaza je odgovorna za stvaranje prostaglandina. Poznate su dve izoforme: COX-1 i COX-2. COX- 2 je izoforma enzima za koji je dokazano da ga indukuju proinflamatorni stimulusi i smatra se da je primarno odgovoran za sintezu prostanoidnih medijatora bola, zapaljenja i povišene telesne temperature. COX-2 ima ulogu i u ovulaciji, implantaciji i zatvaranju duktus arterioususa, regulisanju bubrežne funkcije i funkcija centralnog nervnog sistema (indukcija povišene telesne temperature, percepcija bola i kongitivne funkcije).

Takođe postoji mogućnost da ima ulogu i u zaceljenju ulkusa. COX-2 je pronađen u tkivu koje okružuje gastrički ulkus kod ljudi, ali njegov značaj u zaceljenju ulkusa nije utvrđen.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost

Kod pacijenata sa osteoartritisom (OA), etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno ostvario je značajno poboljšanje u parametrima vezanim za bol i procenu stanja bolesti od strane samog pacijenta. Ovi povoljni efekti uočeni su već drugog dana terapije i zadržali su se i do 52. nedelje. U ispitivanjima sa etorikoksibom u dozi od 30 mg jednom dnevno pokazana je veća efikasnost etorikoksiba od efikasnosti placeba tokom 12 nedelja terapije (korišćena je slična procena kao i u gore navedenim studijama). U ispitivanju raspona doza, etorikoksib u dozi od 60 mg pokazao je značajno veće poboljšanje nego kada se davao u dozi od 30 mg, a za sva tri primarna parametra praćenja efikasnosti tokom 6 nedelja terapije. Doza od 30 mg nije ispitivana kod pacijenata sa osteoartritisom ruku.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), etorikoksib u dozi od 60 mg i 90 mg jednom dnevno ostvario je značajno poboljšanje u parametrima vezanim za bol, zapaljenje i pokretljivost ispitanika. U studijama u kojima su ispitivane doze od 60 mg i 90 mg, ovi povoljni efekti zadržani su tokom svih 12 nedelja terapije. U studiji u kojoj je ispitivana doza od 60 mg u odnosu na dozu od 90 mg, doze etorikoksiba od 60 mg jednom dnevno i 90 mg jednom dnevno, bile su efektivnije u odnosu na placebo. Doza od 90 mg je pokazala veću delotvornost u odnosu na dozu od 60 mg prema opštoj proceni bola od strane pacijenta (engl.Patient Global Assessment of Pain, 0-100 mm vizuelna analogna skala) sa prosečnom vrednošću poboljšanja od -2,71mm (95% interval pouzdanosti: -4,98 mm, -0,45 mm).

Kod pacijenata sa napadima akutnog uričkog artritisa, etorikoksib je u dozi od 120 mg jednom dnevno u trajanju od 8 dana ublažio umereni do jak bol u zglobovima i zapaljenje, a efekti su bili uporedivi sa efektima indometacina primenjenog u dozi od 50 mg tri puta na dan. Ublažavanje bola uočeno je već četiri sata nakon početka terapije.

Kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, etorikoksib u dozi od 90 mg jednom dnevno značajno je ublažio bol u kičmi, inflamaciju, ukočenost i poboljšao funkciju kičme. Klinički efekat etorikoksiba je uočen već drugog dana nakon započinjanja terapije i zadržao se tokom 52 nedelje terapije. U drugoj studiji u kojoj je ispitivana doza od 60 mg u odnosu na dozu od 90 mg, doze etorikoksiba od 60 mg dnevno i 90 mg dnevno pokazale su sličnu efikasnost u odnosu na naproksen u dozi od 1000 mg dnevno. Među ispitanicima koji nisu ispoljili adekvatan odgovor na dozu od 60 mg na dan tokom 6 nedelja, povećanje doze na 90 mg na dan dovelo je do poboljšanja rezultata procene intenziteta bola u leđima (0-100mm vizuelna analogna skala) u odnosu na nastavak terapije dozom od 60 mg na dan, sa prosečnim poboljšanjem od -2,70mm (95% interval pouzdanosti: -4,88mm, -0,52mm).

U kliničkoj studiji koja je procenjivala postopetativni bol nakon stomatološke intervencije, etorikoksib u dozi od 90 mg je primenjivan jednom dnevno u toku 3 dana. U podgrupi pacijenata sa umerenim bolom na početku ispitivanja, etorikoksib u dozi od 90 mg je pokazao sličan analgetski efekat kao ibuprofen u dozi od 600 mg (16,11 naspram 16,39; P=0,722) a veći od efekta kombinovane primene paracetamol/kodein u dozi od 600mg/60mg (11,00; P<0,001) i placeba (6,84; P<0,001), određivano u odnosu na ukupno ublažavanje bola u toku prvih 6 sati (ukupno olakšanje bola nakon prvih 6 sati, TOPAR6). Procenat pacijenata koji su prijavili uzimanje leka za brzo ublažavanje bola (engl. rescue medication) u toku prvih 24 sata od doziranja bio je 40,8% za etorikoksib u dozi od 90 mg, 25,5% za ibuprofen u dozi od 600 mg u toku prvih 6 sati i 46,7% za kombinovanu primenu paracetamol/kodein u dozi od 600 mg/60 mg u toku prvih 6 sati u poređenju sa 76,2% za placebo. U ovoj studiji medijana početka dejstva (primetno olakšanje bola) nakon primene etorikoksiba od u dozi 90 mg, bilo je 28 minuta nakon doziranja.

Bezbednost Multinacionalni program dugotrajnog ispitivanja primene etorikoksiba i diklofenaka u terapiji artritisa (MEDAL)

MEDAL Program je bio prospektivno dizajniran Cardiovascular (CV) Safety Outcomes Program na osnovu zbirnih podataka iz tri randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja u kojima se za poređenje primenjivao aktivni komparator. Ta tri ispitivanja su MEDAL studija i studije EDGE II i EDGE.

Primarni cilj MEDAL studije bio je utvrđivanje kardiovaskularnih događaja kod 17804 pacijenta sa OA i 5700 pacijenata sa RA koji su primali etorikoksib u dozama od 60 mg (OA) ili 90 mg (OA i RA) ili diklofenak u dozi od 150 mg dnevno, gde je srednje vreme trajanja terapije bilo 20,3 meseca (najviše 42,3 meseca, medijana 21,3 meseca). U ovom ispitivanju zabeleženi su samo teški neželjeni događaji, kao i slučajevi prekida terapije zbog bilo kog neželjenog događaja.

U EDGE i EDGE II studijama poredila se gastrointestinalna podnošljivost etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom. EDGE studija je uključivala 7111 pacijenata sa osteoartritisom koji su dobijali etorikoksib u dozi od 90 mg dnevno (doza 1,5 puta veća od preporučene doze za OA) ili diklofenak u dozi od 150 mg dnevno, gde je srednje vreme trajanja terapije bilo 9,1 meseci (najviše 16,6 meseci, medijana 11,4 meseca). EDGE II studija je uključivala 4086 pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali etorikoksib u dozi od 90 mg dnevno ili diklofenak u dozi od 150 mg dnevno, gde je srednje vreme trajanja terapije bilo 19,2 meseca (najviše 33,1 mesec, medijana 24 meseca).

U zbirnim podacima iz MEDAL Programa, 34701 pacijenata sa OA ili RA primali su terapiju u proseku 17, 9 meseci (najviše 42,3 meseca, medijana 16,3 meseca) pri čemu je oko 12800 pacijenata primalo terapiju duže od 24 meseca. Pacijenti koji su uključeni u ovaj Program imali su širok opseg kardiovaskularnih i gastrointestinalnih faktora rizika na početku ispitivanja. Iz ispitivanja su isključeni oni pacijenti koji su nedavno imali infarkt miokarda, bajpas graftovima na koronarnim arterijama (engl. Coronary Artery Bypass Grafting, CABG) ili pacijenti koji su imali perkutanu koronarnu intervenciju u periodu od 6 meseci pre početka ispitivanja. U svim ispitivanjima odobrena je upotreba gastroprotektivnih lekova i niskih doza acetilsalicilne kiseline.

Sveukupna bezbednost

Nije bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka u učestalosti trombotičkih kardiovaskularnih događaja. Kardiorenalni neželjeni događaji češće su uočeni kod pacijenata koji su primali etorikoksib nego kod onih koji su dobijali diklofenak, a ovaj efekat je bio dozno-zavisan (videti dole navedene specifične podatke).

Neželjeni događaji na nivou gastrointestinalnog trakta i jetre značajno su češće uočeni kod pacijenata koji su primali diklofenak nego kod onih koji su dobijali etorikoksib. Incidenca neželjenih događaja u EDGE i EDGE II studijama, kao i incidenca neželjenih događaja koji su bili ozbiljni ili su doveli do prekida terapije u MEDAL studiji, bila je veća u grupi koja je primala etorikoksib nego kod pacijenata koji su dobijali diklofenak.

Rezultati kardiovaskularne bezbednosti

Učestalost potvrđenih trombotičkih kardiovaskularnih ozbiljnih neželjenih događaja (koji su uključivali kardiološke, cerebrovaskularne i periferne vaskularne događaje) bila je uporediva između etorikoksiba i diklofenaka, a podaci o tome su sumirani u donjoj tabeli. Nije bilo statistički značajnih razlika u učestalosti trombotičkih događaja između etorikoksiba i diklofenaka u svim podgrupama čiji su rezultati analizirani uključujući kategorije pacijenata sa širokim opsegom kardiovaskularnih rizika na početku ispitivanja. Kada se odvojeno razmatra, relativni rizici za pojavu potvrđenih trombotičkih kardiovaskularnih teških neželjenih događaja kod pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg ili 90 mg u poređenju sa pacijentima koji su dobijali diklofenak u dozi od 150 mg, bio je sličan.

Tabela 2: Učestalost potvrđenih trombotičkih kardiovaskularnih događaja (Zbirni podaci iz MEDAL Programa)
	Etorikoksib (N = 16819) 25836 pacijent-	Diklofenak (N = 16483) 24766 pacijent-	Poređenje između dva leka
	Učestalost† (95% CI)	Učestalost† (95% CI)	Relativni rizik (95% CI)
Potvrđeni ozbiljni trombotički kardiovaskularni neželjeni događaji
Prema protokolu	1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
Intent-to-treat	1,25 (1,14; 1,36)	1,19 (1,08; 1,30)	1,05 (0,93; 1,19)
Potvrđeni kardiološki neželjeni događaji
Prema protokolu	0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
Intent-to-treat	0,69 (0,61; 0,78)	0,70 (0,62; 0,79)	0,99 (0,84; 1,17)
Potvrđeni cerebrovaskularni neželjeni događaji
Prema protokolu	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)	1,08 (0,80; 1,46)
Intent-to-treat	0,33 (0,28; 0,39)	0,29 (0,24; 0,35)	1,12 (0,87; 1,44)
Potvrđeni periferni vaskularni neželjeni događaji
Prema protokolu	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)	0,92 (0,63; 1,35)
Intent-to-treat	0,24 (0,20; 0,30)	0,23 (0,18; 0,28)	1,08 (0,81; 1,44)
†Neželjeni događaji na 100 pacijent-godina; CI = interval pouzdanosti N = ukupan broj pacijenata uključen u populaciju po protokolu Prema protokolu: svi neželjeni događaji u okviru ispitivane terapije ili u vremenu od 14 dana nakon prekida terapije (isključeni su pacijenti koji su uzimali < 75% svog ispitivanog leka ili koji su uzimali NSAIL koji nisu bili ispitivani lek > 10% vremena. Grupa pacijenata predviđenih za lečenje (engl., intent-to-treat): svi potvrđeni neželjeni događaji sve do kraja ispitivanja (uključujući pacijente koji su potencijalno bili izloženi intervencijama koje nisu bile deo studije nakon prekida uzimanja ispitivanog leka). Ukupan broj randomizovanih pacijenata, n=17412 na etorikoksibu i 17289 na diklofenaku.

Mortalitet usled kardiovaskularnih događaja, kao i sveukupni mortalitet, bili su slični kod pacijenata koji su primali etorikoksib i onih koji su dobijali diklofenak.

Kardiorenalni događaji

Oko 50% pacijenata koji su uključeni u MEDAL studiju imali su hipertenziju na početku ispitivanja. Tokom studije, incidenca prekida terapije usled neželjenih događaja nastalih usled hipertenzije bila je statistički značajno veća kod etorikoksiba nego kod diklofenaka. Incidenca neželjenih događaja u smislu kongestivne srčane insuficijencije (prekid terapije i ozbiljan neželjeni događaj) dešavala se sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg u poređenju sa diklofenakom u dozi od 150 mg, ali je bila veća kod pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od 90 mg u poređenju sa diklofenakom u dozi od 150 mg (statistički značajna razlika za etorikoksib u dozi od 90 mg u odnosu na diklofenak u dozi od 150 mg u grupi MEDAL OA). Incidenca potvrđenih neželjenih događaja u smislu kongestivne srčane insuficijencije (događaji koji su bili ozbiljni i rezultirali su u hospitalizaciji pacijenta ili odlasku pacijenta u urgentni centar) nije bila značajno veća kod etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom u dozi od 150 mg i ovaj efekat je bio dozno zavisan. Incidenca prekida terapije zbog neželjenih događaja vezanih za edem bila je veća kod etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom u dozi od 150 mg i ovaj efekat je bio dozno zavisan (statistički značajan za etorikoksib od 90 mg, ali ne i za etorikoksib od 60 mg).

Kardiorenalni podaci u EDGE i EDGE II studijama bili su u skladu sa onima opisanim u MEDAL studiji.

U individualnim studijama MEDAL Programa, za etorikoksib (60 mg ili 90 mg) apsolutna incidenca prekida terapije u bilo kojoj terapijskoj grupi bila je do 2,6% za hipertenziju, do 1,9% za edem i do 1,1% za kongestivnu srčanu insuficijenciju, pri čemu je veća učestalost prekida terapije zabeležena kod etorikoksiba u dozi od 90 mg nego kod etorikoksiba u dozi od 60 mg.

MEDAL Program – rezultati gastrointestinalne podnošljivosti

Značajno niža učestalost prekida terapije za bilo koji klinički gastrointestinalni neželjeni događaj (npr. dispepsija, abdominalni bol, ulkus) uočena je kod etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom u sve tri studije MEDAL Programa. Učestalost prekida terapije usled neželjenih kliničkih gastrointestinalnih događaja na 100 pacijent-godina, a tokom celog perioda studije bila je: 3,23 za etorikoksib i 4,96 za diklofenak u MEDAL studiji; 9,12 za etorikoksib i 12,28 za diklofenak u EDGE studiji i 3,71 za etorikoksib i 4,81 za diklofenak u EDGE II studiji.

MEDAL Program – rezultati bezbednosti koji se odnose na gastrointestinalni trakt

Svi događaji na nivou gornjeg dela gastrointestinalnog trakta definisani su kao perforacije, ulkusi i krvarenja. Događaji u gornjem delu gastrointestinalnog trakta za koje se smatralo da su komplikovani uključivali su perforacije, opstrukcije i komplikovano krvarenje; podgrupa događaja u gornjem delu gastrointestinalnog trakta za koje se smatralo da nisu komplikovani uključivali su nekomplikovana krvarenja i nekomplikovane ulkuse. Značajno manja učestalost ukupnih događaja u gornjem delu gastrointestinalnog trakta zabeležena je pri primeni etorikoksiba u odnosu na primenu diklofenaka. Nije bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka u učestalosti komplikovanih događaja. S obzirom na učestalost krvarenja u gornjem delu GI trakta (i komplikovano i nekomplikovano) nije bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka.

Prednost etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom u smislu efekata na gornji deo GI, a kod pacijenata koji su istovremeno uzimali acetilsalicilnu kiselinu u malim dozama (oko 33% pacijenata), nije bila statistički značajna.

Učestalost potvrđenih komplikovanih i nekomplikovanih kliničkih događaja u gornjem delu GI trakta na 100 pacijent-godina (perforacije, ulceracije i krvarenja - PUK) bila je 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) za etorikoksib i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) za diklofenak, iz čega proizilazi da je relativni rizik 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

Procenjena je i učestalost potvrđenih događaja u gornjem delu GI trakta kod starijih pacijenata i

najveće smanjenje zabeleženo je kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (1,35 (95% CI 0,94; 1,87) u odnosu na 2,78 (95% CI 2,14; 3,56)) događaja na 100 pacijent-godina za etorikoksib, odnosno diklofenak.

Učestalost potvrđenih kliničkih događaja u donjem delu GI trakta (perforacija tankog ili debelog creva, opstrukcija ili krvarenje – POK) nije bila značajno različita između etorikoksiba i diklofenaka.

MEDAL Program – rezultati bezbednosti koji se odnose na jetru

Primena etorikoksiba je bila povezana sa statistički značajno ređim prekidom učešća u ispitivanju zbog neželjenih efekata na jetru, u odnosu na primenu diklofenaka. U zbirnim rezultatima MEDAL Programa, 0,3% pacijenata koji su primali etorikoksib i 2,7% pacijenata koji su primali diklofenak, prekinuli su terapiju zbog pojave neželjenih efekata na jetru. Učestalost na 100 pacijent-godina bila je 0,22 za etorikoksib i 1,84 za diklofenak (p < 0,001 za etorikoksib u odnosu na diklofenak). Međutim, većina neželjenih efekata na jetru u okviru MEDAL programa nije bila ozbiljna.

Dodatni podaci o bezbednosti – trombotički kardiovaskularni događaji

U kliničkim studijama, isključujući studije MEDAL Programa, oko 3100 pacijenata je primalo etorikoksib u dozi od ≥ 60 mg na dan u trajanju od 12 nedelja ili duže. Nije zabeležena vidljiva razlika u učestalosti potvrđenih ozbiljnih trombotskih kardiovaskularnih događaja između pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od ≥ 60 mg na dan, onih koji su primali placebo ili onih koji su primali NSAIL osim naproksena.

Međutim, učestalost ovih događaja bile su veće kod pacijenata koji su primali etorikoksib u poređenju sa onima koji su primali naproksen u dozi od 500 mg dva puta dnevno. Razlika u antitrombotičkoj aktivnosti između nekih NSAIL koji inhibiraju COX-1 i selektivnih inhibitora izoenzima COX-2 može da bude klinički značajna kod pacijenata sa rizikom od razvoja trombo-embolijskih događaja. Selektivni COX-2 inhibitori smanjuju stvaranje sistemskog (a time verovatno i endotelnog) prostaciklina a da pri tome ne utiču na tromboksan u trombocitima. Do sada nije utvrđen klinički značaj ovih zapažanja.

Dodatni podaci o bezbednosti – neželjeni događaji na nivou gastrointestinalnog trakta

U dve 12-nedeljne, dvostruko slepe, endoskopske studije, kumulativna incidenca gastroduodenalnih ulceracija bila je značajno manja kod pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od 120 mg jednom dnevno nego kod pacijenata koji su primali naproksen u dozi od 500 mg dva puta na dan ili ibuprofen u dozi od

800 mg tri puta na dan. Etorikoksib je, u poređenju sa grupom koja je primala placebo, imao veću incidencu ulceracija.

Ispitivanje funkcije bubrega kod starijih pacijenata

U randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju paralelnih grupa, procenjeni su efekti 15-dnevne terapije etorikoksibom u dozi od 90 mg, celekoksibom u dozi od 200 mg dva puta na dan, naproksenom u dozi od 500 mg dva puta na dan i placebom na izlučivanje natrijuma urinom, krvni pritisak, i druge parametre bubrežne funkcije kod ispitanika između 60 i 85 godina starosti kod kojih je unos natrijuma putem hrane ograničen na 200 mEq na dan. Etorikoksib, celekoksib i naproksen ispoljili su slične efekte na izlučivanje natrijuma urinom, tokom dve nedelje terapije. U odnosu na placebo, sva tri aktivna komparatora su dovela do povećanja sistolnog krvnog pritiska. Međutim, 14.-og dana terapije, povećanje krvnog pritiska pri primeni etorikoksiba bilo je statistički značajno u poređenju sa primenom celekoksiba i naproksena (srednja promena od početne vrednosti sistolnog krvnog pritiska: etorikoksib 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).