Pazopanib Zentiva® 400mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Pazopanib 400mg
Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)
Lek Pazopanib Zentiva je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima zbog uznapredovale bolesti.
Sarkom mekih tkiva (STS)
Lek Pazopanib Zentiva je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa selektivnim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (engl. soft tissue sarcoma, STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 meseci nakon (neo)adjuvantne terapije.
Efikasnost i bezbednost su utvrđeni samo u određenim histološkim podtipovima STS (videti odeljak 5.1).
Terapiju lekom Pazopanib Zentiva treba da započne lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje karcinoma.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom dnevno.
Prilagođavanje doze
Dozu treba prilagođavati (smanjenje ili povećanje doze) postepeno smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se smanjile neželjene reakcije. Doza pazopaniba ne sme da pređe 800 mg.
Pedijatrijska populacija
Pazopanib ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine iz bezbednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrevanje organa (videti odeljke 4.4 i 5.3).
Bezbednost i efikasnost primene pazopaniba kod dece uzrasta od 2 do 18 godina još uvek nisu ustanovljene.
Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Stariji pacijenti
Podaci o primeni leka pazopanib kod pacijenata starosti 65 godina i starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba na pacijentima sa karcinomom bubrežnih ćelija, nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i mlađih pacijenata. U kliničkom iskustvu nisu uočene razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost veće osetljivosti kod nekih starijih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega verovatno neće imati klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to da je mala eliminacija pazopaniba i njegovih metabolita putem bubrega (videti odeljak 5.2). Zato nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 30 mL/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o primeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Pre započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenje jetre (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti. Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani ili kao normalne vrednosti bilirubina ili kao bilo koji stepen povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrednostima bilirubina (> 35% direktnog), najviše do 1,5 puta od gornje granice referentne vrednosti (GGN) bez obzira na vrednosti ALT).
Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljak 5.2).
Primena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta GGN bez obzira na vrednosti ALT).
Videti odeljak 4.4 za praćenje funkcije jetre i prilagođavanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primenom leka.
Način primene
Pazopanib je namenjen za oralnu upotrebu. Potrebno je uzimati bez hrane, najmanje jedan sat pre ili dva sata posle obroka (videti odeljak 5.2). Film tablete treba uzeti sa vodom, cele, bez lomljenja ili mrvljenja (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Dejstvo na jetru
Tokom primene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i one sa smrtnim ishodom). Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primenjivati oprezno i uz pažljivo praćenje. Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem rezultata testova jetre u serumu (definisanim bilo kao normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti ALT ili kao povećanje vrednosti bilirubina do 1,5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bez obzira na vrednost ALT). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se primena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta GGN, bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupna vrednost bilirubina > 3 puta GGN bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod ovakvih pacijenata pri primeni doze od 200 mg je primetno redukovana, ali i znatno varira, uz vrednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju nedovoljnim da bi postigle klinički značajano dejstvo.
U kliničkim ispitivanjima pazopaniboma zabeleženo je povećanje vrednosti transaminaza u serumu (ALT, aspartat aminotransferaze [AST]) i bilirubina (videti odeljak 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi izolovanih povećanja vrednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja vrednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3 x GGN) do teškog (> 8 x GGN) povećanja vrednosti ALT. Pacijenti nosioci HLA-B*57:01 alela imaju povećan rizik od povećanja vrednosti ALT, a koja su povezana sa primenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip ili starost (videti odeljak 5.1).
Testove funkcije jetre treba sprovoditi pre započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3, 5, 7. i 9. nedelji terapije, posle toga u 3. i 4. mesecu terapije uz dodatna ispitivanja, kada je klinički indikovano. Redovna ispitivanja treba nastaviti posle 4 meseca terapije.
Videti Tabelu 1 za smernice prilagođavanja doze kod pacijenata sa početnom ukupnom vrednošću bilirubina
≤ 1,5 puta GGN i početnim vrednostima AST i ALT ≤ 2 puta GGN:
Tabela 1 Prilagođavanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primenom leka
| Vrednost testova jetre | Modifikovanje doze |
| Povećanje vrednosti transaminaza između 3 i 8 puta GGN | Nastaviti sa terapijom pazopanibom uz nedeljno praćenje funkcije jetre, sve dok se vrednost transaminaza ne vrati na Gradus 1 ili na početne vednosti. |
| Povećanje vrednosti transaminaza > 8 puta GGN | Prekinuti primenu pazopaniba sve dok se vrednost transaminaza ne vrati na Gradus 1 ili na početne vednosti.Ukoliko se smatra da je potencijalna korist od ponovnog uvođenja terapije pazopanibom veća odrizika za hepatotoksičnost, treba primeniti |
| redukovanu dozu pazopaniba od 400 mg dnevno i jednom nedeljno tokom 8 nedelja određivati serumske testove funkcije jetre. Ukoliko nakon ponovnog uvođenja pazopaniba dođe do povećanja vrednosti transaminaza > 3 puta GGN, treba trajno prekinuti terapiju pazopanibom. | |
| Povećanje vrednosti transaminaza > 3 puta GGN udruženo sa povećanjem vrednosti bilirubina > 2 puta GGN | Trajno prekinuti terapiju pazopanibom.Pacijente treba pratiti sve dok se vrednosti ne vrate na Gradus 1 ili na početne vrednosti. Pazopanib je inhibitor UGT1A1. Kod pacijenata sa Žilberovim sindromom može doći do razvoja blage indirektne (nekonjugovane) hiperbilirubinemije. Pacijente koji imaju samo blagu indirektnu hiperbilirubinemiju, za koje se zna ili sumnja da imaju Žilberov sindrom, i koji imaju povećane vrednosti ALT > 3 puta GGN treba lečiti u skladu sa preporukama navedenima za izolovano povećanje vrednosti ALT. |
Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za povećanje vrednosti ALT (videti odeljak 4.5) i zato je potreban oprez i pažljivo praćenje pacijenata.
Hipertenzija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeležena je pojava hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno kontrolisati krvni pritisak pre uvođenja pazopaniba. Kod pacijenata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije (ne kasnije od nedelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i često nakog toga ponavljati da bi se obezbedila dobra kontrola krvnog pritiska. Povišene vrednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak ≥ 150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) se javljaju vrlo rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do 9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedelja). Potrebno je kontrolisati krvni pitisak i lečiti ga bez odlaganja primenom antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj proceni) (videti odeljke 4.2 i 4.8). Primenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko su zabeležene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i redukcije doze pazopaniba.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)/Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)
Zabeleženi su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)/sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) koji su bili udruženi sa primenom pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati smrtni ishod. Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom.
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Zabeležena je intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD) udružena sa primenom pazopaniba koja može biti sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju pazopanibom kod pacijenata kod kojih se razviju ILD ili pneumonitis.
Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija
Odnos koristi i rizika primene pazopaniba treba razmotriti pre započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane funkcije. Nisu ispitivane bezbednost i farmakokinetika pazopaniba kod pacijenata sa umerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) niža od referentnih vrednosti.
U kliničkim ispitivanjima pazopaniboma, zabeleženi su slučajevi poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjena LVEF (videti odeljak 4.8). U randomizovanom kliničkom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i na ponovnom merenju. Disfunkcija miokarda se javila kod 13% (47/362) ispitanika u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 11% (42/369) pacijenata u grupi sa sutinibom. Kongestivna srčana insuficijencija je primećena kod 0,5% pacijenata u obe grupe. Kongestivna srčana insuficijencija zabeležena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je rađeno ponovno merenje i praćenje LVEF, zabeleženo je smanjenje LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 3% (1/39) u placebo grupi.
Faktori rizika
Kod 13 od 15 ispitanika kod kojih je zabeleženo smanjenje LVEF u pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III, bila je udružena i hipertenzija, koja je mogla povećanjem naknadnog opterećenja srca da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom. 99% pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze III, uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane funkcije.
Ishod
Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od početnih vrednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do delimičnog oporavka (u okviru opsega normalnih vrednosti, ali > 5% ispod početnih vrednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju nisu bili dostupni za 5 ispitanika.
Lečenje
Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u prethodnom odeljku) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.
Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se procena LVEF, pre započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.
Produženje QT intervala i torsade de pointes
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba javili su se slučajevi produženja QT intervala i torsade de pointes (videti odeljak 4.8). Pazopanib treba uz oprez primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primene pazopaniba preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i održavanje koncentracije elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u normalnim granicama.
Slučajevi arterijske tromboze
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba, uočena je pojava infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su slučajevi sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata koji su imali trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana primena pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6 meseci. Odluku o terapiji treba doneti na osnovu procene koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.
Venski tromboembolijski događaji
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba, zabeleženi su venski tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i plućnu emboliju sa smrtnim ishodom. Iako su zabeleženi i u RCC i u STS kliničkim ispitivanjima, incidenca je bila veća u populaciji sa STS (5%) nego u populaciji sa RCC (2%).
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
Pojava TMA je zabeležena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije, primećeno je povlačenje posledica TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primenu sa drugim agensima.
Hemoragijski događaji
U kliničkim ispitivanjima pazopaniboma prijavljena je pojava hemoragijskih događaja (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su hemoragijski događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su u prethodnih 6 meseci imali hemoptizu, cerebralno krvarenje ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba primeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj meri izloženi riziku od nastanka krvarenja.
Aneurizme i disekcije arterije
Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može da podstakne stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Pre početka primene pazopaniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistula
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi GI perforacija ili fistula (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su i slučajevi perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez primeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.
Zarastanje rana
Nisu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular endothelia growth factor, VEGF) mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana pre zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba doneti na osnovu kliničke procene da li rana normalno zarasta. Lečenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.
Hipotireoidizam
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba zabeleženi su slučajevi hipotireoze (videti odeljak 4.8). Pre započinjanja terapije pazopanibom preporučuje se merenje početnih vrednosti funkcije štitaste žlezde, a pacijente sa hipotireozom treba lečiti prema standardnoj medicinskoj praksi. Sve pacijente tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma poremećaja funkcije štitaste žlezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje štitaste žlezde i ukoliko je potrebno, lečiti je prema standardnoj medicinskoj praksi.
Proteinurija
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba prijavljena je pojava proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta razvije nefrotski sindrom.
Sindrom lize tumora
Nastanak sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS), uključujući sindrom lize tumora sa smrtnim ishodom, povezan je sa primenom pazopaniba (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa povećanim rizikom od sindroma lize tumora su oni sa brzorastućim tumorima, visokim tumorskim opterećenjem, poremećajem funkcije bubrega ili dehidratacijom. Preventivne mere, kao što su lečenje visokih koncentracija mokraćne kiseline i intravenska hidratacija, potrebno je razmotriti pre uvođenja pazopaniba. Pacijente sa rizikom potrebno je pažljivo pratiti i lečiti ako je klinički indikovano.
Pneumotoraks
U kliničkim ispitivanjima pazopaniboma kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, zabeleženi su slučajevi pneumotoraksa (videti odeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.
Pedijatrijska populacija
Zbog svog mehanizma dejstva, pazopanib može imati teške štetne uticaje na rast i sazrevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (videti odeljak 5.3), te se ne sme primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.
Infekcije
Zabeležena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom.
Kombinacija sa drugim sistemskim antitumorskim terapijama
Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa nizom drugih antitumorskih terapija (uključujući na primer pemetreksed, lapatinib ili pembrolizumab) su prekinuta ranije zbog zabrinutosti zbog povećane toksičnosti i/ili smrtnosti, i bezbedna i efikasna kombinacija doza nije ustanovljena za ove režime lečenja.
Trudnoća
U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Ukoliko se pazopanib primenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (videti odeljak 4.6).
Interakcije
Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbegavati istovremenu terapiju jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. Breast cancer resistance protein, BCRP) (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti druge lekove koji se daju istovremeno sa pazopanibom, koji nemaju nikakav ili imaju minimalni potencijal inhibiranja CYP3A4, P-gp ili BCRP.
Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbegavati zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (videti odeljak 4.5).
Zabeleženi su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primene sa ketokonazolom.
Istovremenu primenu pazopaniba sa supstratima uridin-difosfat-glukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1 (videti odeljak 4.5).
Tokom terapije pazopanibom treba izbegavati sok od grejpfruta (videti odeljak 4.5). Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.
Uticaj drugih lekova na pazopanib
In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan putem CYP3A4, uz manji uticaj CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmeniti metabolizam pazopaniba.
Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP
Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.
Istovremena primena pazopaniba (400 mg jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba, redom, u odnosu na primenu samog pazopaniba (400 mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opseg srednjih vrednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/mL) i PIK(0-24) (opseg srednjih vrednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/mL) nakon primene 800 mg pazopaniba i nakon primene 400 mg pazopaniba primenjenog zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrednost Cmax 59,2 mikrograma/mL, srednja vrednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/mL) ukazuje na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u sistemskoj izloženosti sličnoj onoj, zabeleženoj nakon primene 800 mg pazopaniba jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku ekspoziciju veću od one zabeležene nakon primene 800 mg pazopaniba.
Istovremenom primenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.
Primena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax za približno 50% do 60%, u odnosu na primenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom verovatno je doprinela povećanoj izloženosti pazopanibu.
Istovremena primena pazopaniba sa inhibitorima CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju pazopaniba u centralni nervni sistem (CNS).
Treba izbegavati istovremenu primenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva druga terapijska opcija snažnim CYP3A4 inhibitorima, dozu pazopaniba treba redukovati na 400 mg, jednom dnevno, tokom istovremene primene sa drugim lekovima. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalju redukciju doze.
Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba izbegavati, odnosno preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal inhibiranja P-gp ili BCRP.
Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP
Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu smanjiti koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.
Uticaj pazopaniba na druge lekove
U studijama in vitro na mikrozomima humane jetre, pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrednosti PIK i Cmax midazolama (CYP3A4 ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrorfan u urinu od 33% do 64% nakon oralne primene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat). Istovremena primena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedeljno, dovela je do srednjeg povećanja PIK paklitaksela za 26% i njegove Cmax za 31%.
Na osnovu vrednosti IC50 in vitro i plazma Cmax in vivo, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprineti čistom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Treba biti oprezan kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.
In vitro, pazopanib je inhibirao humani polipeptidni nosač organskih anjona (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, videti u daljem tekstu „Uticaj istovremene primene pazopaniba i simvastatina”).
In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m2 i irinotekanom 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.
Uticajistovremene primene pazopaniba i simvastatina
Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava verovatnoću porasta ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je ALT > 3 puta GGN zabeležen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nisu koristili statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji lekom simvastatin javi porast ALT, treba pratiti smernice za primenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (videti odeljak 4.4). Takođe, istovremenu primenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primene na nivo ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku ostalih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).
Uticaj hrane na pazopanib
Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Dakle, pazopanib treba primenjivati najmanje jedan sat pre ili dva sata posle jela.
Lekovi koji povećavaju pH želuca
Istovremena primena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primenu pazopaniba sa lekovima koji povećavaju pH u želucu treba izbegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se primena pazopaniba van obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora, pazopanib treba uzeti van obroka, najmanje 2 sata pre ili najmanje 10 sati posle primene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primeniti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle primene kratkodelujućih antacida. Preporuke o načinu primene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.
Trudnoća/kontracepcija kod muškaraca i žena
Nema odgovarajućih podataka o primeni pazopaniba kod trudnica. U studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.
Pazopanib ne treba koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva terapiju pazopanibom. Ukoliko se pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.
Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba koriste odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbegavaju da zatrudne dok primaju terapiju.
Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba kako bi se izbegla moguća izloženost leku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom periodu.
Dojenje
Nije utvrđeno da li je bezbedno koristiti pazopanib tokom perioda dojenja. Nije poznato da li se pazopanib izlučuje u majčino mleko. Na osnovu ispitivanja na životinjama, nema podataka o izlučivanju pazopaniba u mleko kod životinja. Ne može se isključiti rizik po odojče. U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.
Plodnost
Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).
Lek Pazopanib Zentiva nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne mogu se predvideti štetni uticaji leka na navedene aktivnosti. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osećaju vrtoglavicu, zamor ili malaksalost, treba da izbegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Zbirni podaci iz pivotalnog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192, n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225), i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) su procenjivani u smislu ukupne bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (videti odeljak 5.1).
Zbirni podaci iz pivotalnog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procenjeni su prilikom sveobuhvatne procene bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija n=382) kod ispitanika sa STS (videti odeljak 5.1)
Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije zabeležene u RCC i STS kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt mozga i infarkt miokarda, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, torsade de pointes i plućno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1% lečenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske tromboebolijske događaje, disfunkciju leve komore i pneumotoraks.
Neželjena dejstva sa smrtnim ishodom za koje se smatralo da mogu biti u vezi s pazopanibom obuhvatala su gastrointestinalno krvarenje, plućno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i ishemijski moždani udar.
Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, zamor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje
telesne mase, bol, povećane vrednosti alanin aminotransferaze i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze.
Neželjene reakcije svih stepena, koje su prijavljene kod pacijenata sa RCC ili STS ili tokom postmarketinškog perioda, prema sistemu klasifikacije organa MedDRA, učestalosti i gradusu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Procenjivani su postmarketinški podaci o bezbednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po opadajućojozbiljnosti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 2 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u RCC kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog perioda
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi gradusi) | Neželjene reakcije | Svi gradusi n (%) | Gradus 3 n (%) | Gradus 4 n (%) |
| Infekcije i infestacije | Često | infekcije (sa ili bezneutropenije)† | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| Povremeno | Infekcije gingive | 1 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Infektivni peritonitis | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene(uključujući ciste i polipe) | Povremeno | Bol uzrokovan tumorom | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Trombocitopenija | 80 (7%) | 10 (< 1%) | 5 (< 1%) |
| Neutropenija | 79 (7%) | 20 (2%) | 4 (< 1%) | ||
| Leukopenija | 63 (5%) | 5 (< 1%) | 0 | ||
| Povremeno | Policitemija | 6 (0,03%) | 1 | 0 | |
| Retko | Trombotična mikroangiopatija (uključujući trombotičnu trombocitopenijsku purpuru i hemolitičkouremijski sindrom) † | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Endokrini poremećaji | Često | Hipotireoidizam | 83 (7%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često | Smanjen apetite | 317 (28%) | 14 (1%) | 0 |
| Često | Hipofosfatemija | 21 (2%) | 7 (< 1%) | 0 | |
| Dehidratacija | 16 (1%) | 5 (< 1%) | 0 | ||
| Povremeno | Hipomagnezijemija | 10 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Nepoznato | Sindrom lize tumora* | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Psihijatrijskiporemećaji | Često | Insomnija | 30 (3%) | 0 | 0 |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Disgeuzijac | 254 (22%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Glavobolja | 122 (11%) | 11 (< 1%) | 0 |
| Često | Vrtoglavica | 55 (5%) | 3 (< 1%) | 1 (< 1%) | |
| Letargija | 30 (3%) | 3 (< 1%) | 0 | ||
| Parestezija | 20 (2%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Periferna senzornaneuropatija | 17 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Hipoestezija | 8 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Tranzitorni ishemijskiatak | 7 (< 1%) | 4 (< 1%) | 0 | ||
| Somnolencija | 3 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Cerebrovaskularnidogađaj | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | ||
| Ishemijski moždaniudar | 2 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Retko | Posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom/ sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije † | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Poremećaji oka | Često | Zamućenje vida | 19 (2%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Povremeno | Ablacija retine † | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Rascep retine † | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Diskoloracija trepavica | 4 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Kardiološki poremećaji | Povremeno | Bradikardija | 6 (< 1%) | 0 | 0 |
| Infarkt miokarda | 5 (< 1%) | 1 (< 1%) | 4 (< 1%) | ||
| Poremećaj funkcijesrcaf | 4 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Ishemija miokarda | 3 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Hipertenzija | 473 (41%) | 115 (10%) | 1 (< 1%) |
| Često | Naleti vrućine | 16 (1%) | 0 | 0 | |
| Venski tromboembolijskidogađaj g | 13 (1%) | 6 (< 1%) | 7 (< 1%) | ||
| Crvenilo praćenonaletima vrućine | 12 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Hipertenzivna kriza | 6 (< 1%) | 0 | 2 (< 1%) | |
| Krvarenje | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Retko | Aneurizme i disekcijearterije† | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Često | Epistaksa | 50 (4%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Disfonija | 48 (4%) | 0 | 0 | ||
| Dispneja | 42 (4%) | 8 (< 1%) | 1 (< 1%) | ||
| Hemoptiza | 15 (1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Povremeno | Rinoreja | 8 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Plućna hemoragija | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Pneumotoraks | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Retko | Intersticijalna bolestpluća/pneumonitis† | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Dijareja | 614 (53%) | 65 (6%) | 2 (< 1%) |
| Mučnina | 386 (34%) | 14 (1%) | 0 | ||
| Povraćanje | 225 (20%) | 18 (2%) | 1 (< 1%) |
| Bol u abdomenua | 139 (12%) | 15 (1%) | 0 | ||
| Često | Stomatitis | 96 (8%) | 4 (< 1%) | 0 | |
| Dispepsija | 83 (7%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Flatulencija | 43 (4%) | 0 | 0 | ||
| Abdominalnadistenzija | 36 (3%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Ulceracije u ustima | 28 (2%) | 3 (< 1%) | 0 | ||
| Suva usta | 27 (2%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Pankreatitis | 8 (< 1%) | 4 (< 1%) | 0 | |
| Rektalno krvarenje | 8 (< 1%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Hematohezija | 6 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Gastrointestinalnokrvarenje | 4 (< 1%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Melena | 4 (< 1%) | 1(< 1%) | 0 | ||
| Pojačana peristaltikacreva | 3 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Analno krvarenje | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Perforacija debelogcreva | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Krvarenje u ustima | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Krvarenje iz gornjih partija gastrointestinalnogtrakta | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Enterokutana fistula | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Hematemeza | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Krevarenje hemoroida | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Perforacija ileuma | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Ezofagealna krvarenje | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Retroperitonealnokrvarenje | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | Hiperbilirubinemija | 38 (3%) | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) |
| Poremećaj funkcije jetre | 29 (3%) | 13 (1%) | 2 (< 1%) | ||
| Hepatotoksičnost | 18 (2%) | 11(< 1%) | 2 (< 1%) | ||
| Povremeno | Žutica | 3 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Oštećenje jetreuzrokovano lekovima | 2 (< 1%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Insuficijencija jetre† | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Promena boje kose | 404 (35%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | 206 (18%) | 39 (3%) | 0 | ||
| Alopecija | 130 (11%) | 0 | 0 | ||
| Osip | 129 (11%) | 7 (< 1%) | 0 | ||
| Često | Hipopigmentacija kože | 52 (5%) | 0 | 0 | |
| Suva koža | 50 (4%) | 0 | 0 | ||
| Pruritus | 29 (3%) | 0 | 0 | ||
| Eritem | 25 (2%) | 0 | 0 | ||
| Depigmentacija kože | 20 (2%) | 0 | 0 | ||
| Hiperhidroza | 17 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Poremećaji noktiju | 11 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Ljuštenje kože | 10 (< 1%) | 0 | 0 |
| Fotosenzitivna reakcija | 7 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Eritematozni osip | 6 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Poremećaj kože | 5 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Makulozni osip | 4 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Osip praćen svrabom | 3 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Vezikulozni osip | 3 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Generalizovanipruritus | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Generalizovani osip | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Papulozni osip | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Plantarni eritem | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Ulkus na koži† | nepoznato | nepoznato | nepoznato | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva | Često | Artralgija | 48 (4%) | 8 (< 1%) | 0 |
| Mijalgija | 35 (3%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Grčevi mišića | 25 (2%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Mišićno-koštani bol | 9 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Veoma često | Proteinurija | 135 (12%) | 32 (3%) | 0 |
| Povremeno | Krvarenje iz urinarnogtrakta | 1 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Povremeno | Menoragija | 3 (< 1%) | 0 | 0 |
| Vaginalno krvarenje | 3 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Metroragija | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Opšti poremećaji i promene na mestu primene | Veoma često | Zamor | 415 (36%) | 65 (6%) | 1 (< 1%) |
| Često | Zapaljenje mukoze | 86 (7%) | 5 (< 1%) | 0 | |
| Astenija | 82 (7%) | 20 (2%) | 1 (< 1%) | ||
| Edemb | 72 (6%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Bol u grudima | 18 (2%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Povremeno | Drhtavica | 4 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Poremećaj mukoznemembrane | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Ispitivanja | Veoma često | Povećana vrednosti alaninaminotransferaze | 246 (21%) | 84 (7%) | 14 (1%) |
| Povećanae vrednostiaspartat aminotransferaze | 211 (18%) | 51 (4%) | 10 (< 1%) | ||
| Često | Smanjenje telesnemase | 96 (8%) | 7 (< 1%) | 0 | |
| Povećana koncentracijabilirubina u krvi | 61 (5%) | 6 (< 1%) | 1 (< 1%) | ||
| Povećanakoncentracija kreatinina u krvi | 55 (5%) | 3 (< 1%) | 0 | ||
| Povećanakoncentracija lipaze | 51 (4%) | 21 (2%) | 7 (< 1%) | ||
| Smanjen broj belihkrvnih ćelijad | 51 (4%) | 3 (< 1%) | 0 | ||
| Povećanakoncentracijahormone TSH u krvi | 36 (3%) | 0 | 0 | ||
| Povećana vrednost | 35 (3%) | 7 (< 1%) | 0 |
| amilaze | |||||
| Povećana vrednost gama-glutamiltransferaze | 31 (3%) | 9 (< 1%) | 4 (< 1%) | ||
| Povišen krvni pritisak | 15 (1%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Povećanakoncentracija uree u krvi | 12 (1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Poremećaj testovafunkcije jetre | 12 (1%) | 6 (< 1%) | 1 (< 1%) | ||
| Povremeno | Povećane vrednostienzima jetre | 11 (< 1%) | 4 (< 1%) | 3 (< 1%) | |
| Smanjena koncentracija glukozeu krvi | 7 (< 1%) | 0 | 1 (< 1 %) | ||
| Produžen QT intervalna elektrokardiogramu | 7 (< 1%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Povećane vrednostitransaminaza | 7 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Poremećaj rezultata testova funkciještitaste žlezde | 3 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Povišen dijastolnikrvni pritisak | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Povišen sistolni krvnipritisak | 1 (< 1%) | 0 | 0 |
† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave događaja i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)
*Neželjene reakcije povezane sa lečenjem prijavljene samo tokom postmarketinškog perioda. Učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka.
Sledeći termini su kombinovani:
a Bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena i bol u donjem delu abdomena
b Edem, periferni edem, edem oka, lokalizovani edem i edem lica
c Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija
d Smanjen broj belih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i smanjen broj leukocita
e Smanjen apetit i anoreksija
f Poremećaj srčane funkcije, disfunkcija leve komore, srčana insuficijencija i restriktivna kardiomiopatija
g Tromboembolijski venski događaji, duboka venska tromboza, plućna embolija i tromboza
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.
Tabela 3 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, opisane u STS kliničkim ispitivanjima (n=382) ili tokom postmarketinškog perioda
| Klasa sistema organa | Učestalost(svi gradusi) | Neželjene reakcije | Svigradusi n (%) | Gradus 3 n (%) | Gradus 4 n (%) |
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcije gingive | 4 (1%) | 0 | 0 |
| Neoplazme – benigne,maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | Veoma često | Bol uzrokovan tumorom | 121 (32%) | 32 (8%) | 0 |
| Poremećaji krvi i limfnog sistemaf | Veoma često | Leukopenija | 106 (44%) | 3 (1%) | 0 |
| Trombocitopenija | 86 (36%) | 7 (3%) | 2 (< 1%) | ||
| Neutropenija | 79 (33%) | 10 (4%) | 0 |
| Povremeno | Trombotična mikroangiopatija (uključujući trombotičnu trombocitopenijsku purpuru i hemolitički uremijski sindrom) | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Endokrini poremećaji | Često | Hipotireoidizam | 18 (5%) | 0 | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veomačesto | Smanjen apetit | 108 (28%) | 12 (3%) | 0 |
| Hipoalbuminemijaf | 81 (34%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Često | Dehidratacija | 4 (1%) | 2 (1%) | 0 | |
| Povremeno | Hipomagnezijemija | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Nepoznato | Sindrom lizetumora* | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Insomnija | 5 (1%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Poremećaji nervnog sistema | Veomačesto | Disgeuzijac | 79 (21%) | 0 | 0 |
| Glavobolja | 54 (14%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Često | Periferna senzornaneuropatija | 30 (8%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Vrtoglavica | 15 (4%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Somnolencija | 3 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Parestezija | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Infarkt mozga | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Poremećaji oka | Često | Zamućen vid | 15 (4%) | 0 | 0 |
| Kardiološki poremećaji | Često | Poremećaj srčanefunkcijeg | 21 (5%) | 3 (< 1%) | 1 (< 1%) |
| Poremećaj funkcijeleve komore | 13 (3%) | 3 (< 1%) | 0 | ||
| Bradikardija | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Infarkt miokarda | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Vaskularni poremećaji | Veomačesto | Hipertenzija | 152 (40%) | 26 (7%) | 0 |
| Često | Venski tromboembolijskidogađajd | 13 (3%) | 4 (1%) | 5 (1%) | |
| Valunzi | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| Crvenilo | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Krvarenje | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Retko | Aneurizme i disekcije arterije | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Često | Epistaksa | 22 (6%) | 0 | 0 |
| Disfonija | 20 (5%) | 0 | 0 | ||
| Dispneja | 14 (4%) | 3 (< 1%) | 0 | ||
| Kašalj | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| Pneumotoraks | 7 (2%) | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | ||
| Štucanje | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Plućna hemoragija | 4 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Povremeno | Orofaringealni bol | 3 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Bronhijalnahemoragija | 2 (< 1%) | 0 | 0 |
| Rinoreja | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Hemoptiza | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Retko | Intersticijalna bolestpluća/pneumonitis† | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Dijareja | 174 (46%) | 17 (4%) | 0 |
| Mučnina | 167 (44%) | 8 (2%) | 0 | ||
| Povraćanje | 96 (25%) | 7 (2%) | 0 | ||
| Bol u abdomenua | 55 (14%) | 4 (1%) | 0 | ||
| Stomatitis | 41 (11%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Često | Distenzija abdomena | 16 (4%) | 2 (1%) | 0 | |
| Suva usta | 14 (4%) | 0 | 0 | ||
| Dispepsija | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| Krvarenje u ustima | 5 (1%) | 0 | 0 | ||
| Flatulencija | 5 (1%) | 0 | 0 | ||
| Analno krvarenje | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Gastrointestinalnokrvarenje | 2 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Rektalno krvarenje | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Enterokutana fistula | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Krvarenje u želucu | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Melena | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Krvarenje u jednjaku | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Peritonitis | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Retroperitonealnokrvarenje | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Krvarenje iz gornjih partija gastrointestinalnogtrakta | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Perforacija ileuma | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | Povremeno | Poremećaj funkcije jetre | 2 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) |
| Nepoznato | Insuficijencija jetre* | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Promena boje kose | 93 (24%) | 0 | 0 |
| Hipopigmentacijakože | 80 (21%) | 0 | 0 | ||
| Eksfolijativni osip | 52 (14%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Često | Alopecija | 30 (8%) | 0 | 0 | |
| Poremećaj kožec | 26 (7%) | 4 (1%) | 0 | ||
| Suva koža | 21 (5%) | 0 | 0 | ||
| Hiperhidroza | 18 (5%) | 0 | 0 | ||
| Poremećaj noktiju | 13 (3%) | 0 | 0 | ||
| Pruritus | 11 (3%) | 0 | 0 | ||
| Eritem | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Ulkus na koži | 3 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Osip | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Papulozni osip | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Reakcijafotosenzitivnosti | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Sindrom palmarno-plantarne | 2 (< 1%) | 0 | 0 |
| eritrodizestezije | |||||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Često | Mišićno-koštani bol | 35 (9%) | 2 (< 1%) | 0 |
| Mijalgija | 28 (7%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Grčevi mišića | 8 (2%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Artralgija | 2 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Povremeno | Proteinurija | 2 (< 1%) | 0 | 0 |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Povremeno | Vaginalno krvarenje | 3 (< 1%) | 0 | 0 |
| Menoragija | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veomačesto | Zamor | 178 (47%) | 34 (9%) | 1 (< 1%) |
| Često | Edemb | 18 (5%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Bol u grudima | 12 (3%) | 4 (1%) | 0 | ||
| Drhtavica | 10 (3%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Zapaljenje mukozee | 1 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Astenija | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Ispitivanjah | Veomačesto | Smanjenje telesnemase | 86 (23%) | 5 (1%) | 0 |
| Često | Neuobičajen nalazpregleda uha, grla i nosae | 29 (8%) | 4 (1%) | 0 | |
| Povećana vrednostalanin aminotransferaze | 8 (2%) | 4 (1%) | 2 (< 1%) | ||
| Poremećaj vrednostiholesterola u krvi | 6 (2%) | 0 | 0 | ||
| Povećana vrednost aspartataminotransferaze | 5 (1%) | 2 (< 1%) | 2 (< 1%) | ||
| Povećana vrednostgama- glutamiltransferaze | 4 (1%) | 0 | 3 (< 1%) | ||
| Povremeno | Povećanakoncentracija bilirubina u krvi | 2 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Aspartataminotransferaza | 2 (< 1%) | 0 | 2 (< 1%) | ||
| Alaninaminotransferaza | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Smanjen brojtrombocita | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Produžen QT intervalna EKG-u | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| † Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave događaja i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja pazopaniboma)*Neželjene reakcije povezane sa lečenjem prijavljene samo tokom postmarketinškog perioda. Učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka.Sledeći termini su kombinovani:a Bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena i gastrointestinalni bolb Edem, periferni edem, edem očnih kapakac Većina ovih slučajeva bili su sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezijed Venski tromboembolijski događaji – uključuju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozue Većina ovih slučajeva opisuje mukozitisf Učestalost se zasniva na tabeli laboratorijskih vrednosti iz VEG110727 (N=240). Oni su od strane istraživača ređe opisani kao neželjeni događaji nego što to pokazuju tablice laboratorijskih vrednosti. | |||||
g Slučajevi poremećaja srčane funkcije – obuhvataju poremećaj funkcije leve komore, srčanu insuficijenciju i restriktivnu kardiomiopatiju
h Učestalost se zasniva na neželjenim događajima koje su prijavili istraživači. Laboratorijski poremećaji opisani su od
strane istraživača kao neželjeni događaji ređe nego što na to ukazuju tabele laboratorijskih vrednosti
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.
Pedijatrijska populacija
Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom prijavljenom pri primeni pazopaniba kod odraslih u odobrenim indikacijama na osnovu podataka dobijenih kod 44 pedijatrijska pacijenta iz ispitivanja faze I ADVL0815 i 57 pedijatrijskih pacijenata iz ispitivanja faze II PZP034X2203 (videti odeljak 5.1).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkim ispitivanjima su procenjivane doze pazopaniba do 2000 mg. Zamor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primećen je kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.
Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a lečenje predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mera.
Farmakološki podaci - Pazopanib 400mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze; ostali inhibitori proteinkinaze
ATC šifra: L01EX03 Mehanizam dejstva
Pazopanib je lek namenjen za oralnu primenu, koji je snažan inhibitor tirozin-kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) koji ciljano deluje na više vrsta receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR) -1, -2 i -3; receptore faktora rasta poreklom iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor, PDGFR)-alfa i -beta i receptore faktora matičnih ćelija (c- KIT), sa vrednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nanomolara, redom. U pretkliničkim eksperimentima, pazopanib je zavisno od doze u ćelijama inhibirao autofosforilaciju indukovanu ligandom VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-beta receptora u ćelijama . In vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-
2 u plućima miševa, angiogenezu kod raznih životinjskih modela i rast više ksenograftova humanog tumora kod miševa.
Farmakogenomika
U farmakogenetičkoj meta-analizi podataka iz 31 kliničke studije pazopaniba primenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima, ALT > 5 x GGN – gornje granice referentne vrednosti (NCI CTC Gradus 3) primećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10% ispitanika koji nisu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235 (6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (videti odeljak 4.4).
Klinička ispitivanja
Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)
Bezbednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocenjivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procena i upoređivanje dve terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i glavni sekundarni cilj bio je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Ostali ciljevi bili su procena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.
Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFalfa. Performans status (ECOG) je bio sličan u grupi koja je dobijala pazopanib i u grupi koja je dobijala placebo (ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema skali MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Svi pacijenti su imali histološki svetle ćelije (engl. clear cell) ili predominantno histološki svetle ćelije. Približno polovina svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze, lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).
Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije primao terapiju ili je prethodno lečen citokinima (53% i 47% u grupi koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo). Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno lečenih citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.
Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imalo nefrektomiju (89% u grupi na pazopanibu i 88% u grupi na placebu) i/ili prethodnu radioterapiju (22% u grupi koja je dobijala pazopanib i 15% u grupi koja je dobijala placebo).
Primarna analiza primarnog parametra praćenja ishoda PFS zasnovana je na proceni oboljenja na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika (pacijenti koji nisu primali terapiju i pacijenti prethodno lečeni citokinima).
Tabela 4 Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne ocene (VEG105192)
| Parametri praćenjaishoda/Ispitivana populacija a | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrednost(jednostrana) |
| PFS | ||||
| Ukupno* ITT | N = 290 | N = 145 | ||
| Medijana (meseci) | 9,2 | 4,2 | 0,46 (0,34; 0,62) | < 0,0000001 |
| Stopa odgovora | N = 290 | N = 145 | ||
| % (95% CI) | 30 (25,1; 35,6) | 3 (0,5; 6,4) | – | < 0,001 |
| HR = hazard ratio; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti.* - populacija pacijenata koja prethodno nije primala terapiju i populacija koja je prethodno lečena citokinima. | ||||
Slika 1 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za ukupnu populaciju (populacija koja prethodno nije primala terapiju i populacija prethodno lečena citokinima) (VEG105192).
x osa; meseci, y osa; srazmeran deo bez progresije, pazopanib (N = 290) medijana 9,2 meseca; placebo (N = 145) medijana 4,2 meseca; Hazard ratio = 0,46; 95% CI (0,34; 0,62); P < 0,0000001
Slika 2 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za populaciju koja prethodno nije primala terapiju (VEG105192)
x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib (N = 155) medijana 11,1 meseci; placebo (N
= 78) medijana 2,8 meseci; Hazard ratio = 0,40; interval pouzdanosti 95 % (0,27; 0,60), P < 0,0000001
Slika 3 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za populaciju koja je prethodno lečena citokinima (VEG105192)
x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib (N = 135) medijana 7,4 meseca; placebo (N
= 67) medijana 4,2 meseca; Hazard ratio = 0,54, interval pouzdanosti 95 % (0,35; 0,84), P < 0,001
Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedelja, a medijana trajanja odgovora prema nezavisnoj analizi iznosila je 58,7 nedelja (VEG105192).
Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj analizi preživljavanja bila je 22,9 meseci i 20,5 meseci [HR = 0,91 (95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je dpazopanib odnosno placebo grupu. Postoji mogućnost postojanja pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54% pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu primilo je narednu liniju terapije po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata na pazopanibu.
Između terapijskih grupa nisu uočene statistički značajne razlike u smislu opšteg kvaliteta života prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.
U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom svetlih ćelija bubrega, histološki svetlih ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedelja. Medijana PFS iznosila je 11,9 meseci.
Bezbednost, efikasnost i kvalitet života tokom lečenja pazopanibom naspram sunitiniba su procenjivani u randomizovanom ispitivanju neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844).
U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastazirajućim RCC, a koji nisu prethodno dobijali sistemsku terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba jednom dnevno u kontinuitetu, ili 50 mg sunitiniba jednom dnevno u šestonedeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedeljno davanje terapije nakon čega slede dve nedelje bez terapije.
Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da proceni i uporedi PFS kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obe terapijske grupe.
Karakteristike bolesti pri postavljanju dijagnoze i pri skriningu (eng. screening) su bile uravnotežene između obe terapijske grupe pri čemu je većina pacijenata imala histološki svetle ćelije i bolest stadijuma IV.
Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni parameter praćenja ishoda PFS, i pokazalo da je pazopanib neinferioran u odnosu na sunitinib, pošto je gornja granica intervala pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) od 95% za hazard ratio bila manja od protokolom definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5: Ukupni rezulati efikasnosti (VEG108844)
| Parametar praćenja ishoda | Pazopanib N = 557 | Sunitinib N = 553 | HR (95% CI) |
| PFS | |||
| Ukupno | |||
| Medijana (meseci) | 8,4 | 9,5 | 1,047 |
| (95% CI) | (8,3; 10,9) | (8,3; 11,0) | (0,898; 1,220) |
| Ukupno preživljavanje | |||
| Medijana (meseci) | 28,3 | 29,1 | 0,915a |
| (95% CI) | (26,0; 35,5) | (25,4; 33,1) | (0,785; 1,065) |
HR = hazar ratio; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; a p vrednost = 0,245 (dvostrana)
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Slika 4 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za ukupnu populaciju (VEG108844)
Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe obuhvata hazard ratio 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procena hazard ratio bila viša od 1,25; tj. kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), sa početnom vrednosti LDH > 1,5 x GGN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943, 3,139)), i sa MSKCC: nepovoljan rizik (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937, 2,313)).
Sarkom mekih tkiva (STS)
Efikasnost i bezbednost pazopaniba kod STS procenjena je u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom, registracionom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno 369 pacijenata sa uznapredovalim STS bilo je randomizovano na 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS bilo dozvoljeno da učestvuju u kliničkom ispitivanju, zbog toga se efikasnost i bezbednost pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS i terapija pazopanibom treba da bude ograničena na ove podtipove STS.
Sledeći tipovi tumora su bili pogodni:
Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori, takozvani fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH džinovskih ćelija, zapaljenski MFH), lejomiosarkomi, maligni glomus tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi), vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno diferencirani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni, svetlih ćelija, dezmoplastični malih okruglih ćelija, ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori omotača perifernih nerava, nediferentovani sarkomi mekih tkiva koji nisu drugačije klasifikovani (engl. not otherwise specified, NOS) i ostali tipovi sarkoma (koji nisu navedeni kao oni koji nisu pogodni).
Sledeći tipovi tumora nisu bili pogodni:
Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nisu ni alveolarni ni pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni sarkom, maligni mezoteliom i mešoviti mezodermalni tumori uterusa.
Treba napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni iz registracionog kliničkog ispitivanja faze III, jer u preliminarnom ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedelji) pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisani stepen za dalja klinička testiranja.
Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 studije bili su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i progresija bolesti unutar 6 meseci od terapije za metastatsku bolest ili rekurencija unutar 12 meseci od neo/adjuvantne terapije.
Pre uključivanja u ispitivanje, 98 % ispitanika prethodno je primilo doksorubicin, 70% ifosfamid, a 65% ispitanika primilo je najmanje tri ili više hemioterapijskih lekova.
Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma SZO, (engl. WHO performance status, WHO PS) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju linija prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram2+). U svakoj terapijskoj grupi, bilo je neznatno više pacijenata sa 2+ linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58% u placebo grupi i 55% u pazopanib grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne sistemske terapije (42% placebo i 45% pazopanib). Medijana vremena praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije do datuma poslednje kontrole ili smrti) bila je slična u obe ispitivane grupe: 9,36 meseci placebo [opseg od 0,69 do 23,0 meseca] i 10,04 meseci pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3 meseca].
Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procenjeno od strane nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i dužinu trajanja odgovora.
Tabela 6: Ukupni rezultati efikasnosti STS prema nazavisnoj proceni (VEG110727)
| Parametri praćenja ishoda/populacija ispitanika | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrednost (dvostrano) |
| PFS | ||||
| Ukupno ITT | N = 246 | N = 123 | ||
| Medijana (nedelje) | 20,0 | 7,0 | 0,35 (0,26; 0,48) | < 0,001 |
| Lejomiosarkom | N = 109 | N = 49 | ||
| Medijana (nedelje) | 20,1 | 8,1 | 0,37 (0,23; 0,60) | < 0,001 |
| Podgrupe sinovijalnih sarkoma | N = 25 | N = 13 | ||
| Medijana (nedelje) | 17,9 | 4,1 | 0,43 (0,19; 0,98) | 0,005 |
| ‘Druge STS’ podgrupe | N = 112 | N = 61 | ||
| Medijana (nedelje) | 20,1 | 4,3 | 0,39 (0,25; 0,60) | < 0,001 |
| OS | ||||
| Ukupan ITT | N = 246 | N = 123 | ||
| Medijana (meseci) | 12,6 | 10,7 | 0,87 (0,67;1,12) | 0,256 |
| Lejomiosarkom* | N = 109 | N = 49 | ||
| Medijana (meseci) | 16,7 | 14,1 | 0,84 (0,56; 1,26) | 0,363 |
| Podgrupe sinovijalnog sarkoma* | N = 25 | N = 13 | ||
| Medijana (meseci) | 8,7 | 21,6 | 1,62 (0,79; 3,33) | 0,115 |
| ‘Druge STS’ podgrupe* | N = 112 | N = 61 | ||
| Medijana (meseci) | 10,3 | 9,5 | 0,84 (0,59; 1,21) | 0,325 |
| Stopa odgovora (CR+PR) | ||||
| % (95% CI) | 4 (2,3; 7,9) | 0 (0,0, 3,0) | ||
| Trajanje odgovora | ||||
| Medijana (nedelje) (95% CI) | 38,9 (16,7; 40,0) | |||
| HR = hazard ratio; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. CR = kompletan odgovor; PR = parcijalni odgovor. OS = ukupno preživljavanje* Ukupno preživljavanje za odgovarajuće STS histološke podgrupe (lejomiosarkom, sinovijalni sarkom i “druge” STS) treba interpretirati sa oprezom zbog malog broja ispitanika i širokog intervala pouzdanosti | ||||
Slično poboljšanje u PFS zasnovano na proceni istraživača u studiji, uočeno je u pazopanib grupi u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj ITT populaciji: 0,39; 95% CI, 0,30 do 0,52, p < 0,001).
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Silka 5 Kaplan-Meier kriva za PFS kod STS prema nezavisnoj proceni za ukupnu populaciju (VEG110727)
U finalnoj analizi OS, izvedenoj nakon što se javilo 76% događaja (280/369) (HR 0,87, 95% IP 0,67; 1,12 p=0,256), nisu uočene značajne razlike u OS između dve terapijske grupe.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje faze I (ADVL0815) pazopaniba sprovedeno je kod 44 pedijatrijska pacijenta sa raznim recidivirajućim ili refraktornim solidnim tumorima. Primarni cilj bio je ispitati najveću podnošljivu dozu, bezbednosni profil i farmakokinetička svojstva pazopaniba kod dece. Medijana trajanja izloženosti u ovom ispitivanju bila je 3 meseca (1-23 meseca).
Ispitivanje faze II (PZP034X2203) pazopaniba sprovedeno je kod 57 pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim solidnim tumorima uključujući rabdomiosarkom (n=12), sarkome mekih tkiva koji nisu rabdomiosarkom (n=11), Ewing-ov sarkom/pPNET (n=10), osteosarkom (n=10), neuroblastom (n=8) i hepatoblastom (n=6). Ispitivanje je bilo monoterapijsko, nekontrolisano, otvoreno ispitivanje utvrđivanja terapijske aktivnosti pazopaniba kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do < 18 godina. Pazopanib je primenjen dnevno u obliku tablete pri dozi od 450 mg/m2/doza ili u obliku oralne suspenzije pri 225 mg/m2/doza. Najveća dozvoljena dnevna doza bila je 800 mg za tablete i 400 mg za oralnu suspenziju. Medijana trajanja izloženosti bila je 1,8 meseci (1 dan-29 meseci).
Rezultati ovog ispitivanja nisu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku aktivnost u navedenoj pedijatrijskoj populaciji. Pazopanib se stoga ne preporučuje za lečenje ovih tumora u pedijatrijskoj populaciji (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Evropska Agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži pazopanib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svetlih ćelija, mezoblastnog nefroma, karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni leka).
Resorpcija
Nakon oralne primene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/mL, za medijanu vremena od 3,5 sata (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK0-∞ od približno 650 ± 500 mikrograma x h/mL. Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T za 1,23 do 4 puta.
Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja PIK ili Cmax. Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima zajedno sa hranom.
Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax od
približno 2 puta. Zbog toga pazopanib treba primenjivati najmanje dva sata posle jela ili jedan sat pre jela (videti odeljak 4.2).
Primena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK(0-72) za 46%, a Cmax približno dva puta, dok je tmax kraće za približno dva sata, u poređenju sa primenom cele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primene, povećavaju, nakon primene izmrvljene tablete u odnosu na primenu cele tablete (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99% i ne zavisi od koncentracije leka u plazmi u rasponu koncentracije od 10 do 100 mikrograma/mL. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.
Biotransformacija
Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti leka u plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim potencijalom kao pazopanib, a drugi su od 10 do 20 puta manje aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim delom zavisi od izloženosti samom pazopanibu.
Eliminacija
Pazopanib se sporo eliminiše sa prosečnim poluvremenom eliminacije od 30,9 sati, nakon primene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4% primenjene doze.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primenjenog pazopaniba eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika sa početnim vrednostima klirensa kreatinina od 30,8 mL/min do 150 mL/min) pokazuju da je malo verovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 mL/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min, s obzirom na to da nema podataka o primeni pazopaniba u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Blaga
Medijana Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano bilo kao normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti (GGN) bez obzira na vrednosti ALT) nakon primene 800 mg jednom dnevno su slični medijani kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti Tabelu 7). 800 mg pazopaniba, jednom dnevno, je
preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre u serumu (videti odeljak 4.2).
Umerena
Maksimalna podnošljiva doza (MTD) pazopaniba kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 puta do 3 puta GGN bez obzira na vrednost ALT) bila je 200 mg, jednom dnevno. Medijane vrednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod pacijenata sa umerenim poremećajem funkcije jetre iznosile su približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre (videti Tabelu 7).
Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, kod osoba sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg, jednom dnevno (videti odeljak 4.2).
Teška
Medijana vrednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od odgovarajućih vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao ukupni bilirubin > 3 puta GGN bez obzira na vrednost ALT (videti odeljak 4.2).
Tabela 7: Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre
| Grupa | Ispitivana doza | Cmax (mikrograma/mL) | PIK (0-24)(mikrograma x h/mL) | Preporučena doza |
| Normalna funkcija | 800 mg jednom | 52,0 | 888,2 | 800 mg jednom |
| jetre | dnevno | (17,1 – 85,7) | (345,5 – 1482) | dnevno |
| Blago oštećenje | 800 mg jednom | 33,5 | 774,2 | 800 mg jednom |
| funkcije jetre | dnevno | (11,3 – 104,2) | (214,7 – 2034,4) | dnevno |
| Umereno oštećenje | 200 mg jednom | 22,2 | 256,8 | 200 mg jednom |
| funkcije jetre | dnevno | (4,2 – 32,9) | (65,7 – 487,7) | dnevno |
| Teško oštećenje | 200 mg jednom | 9,4 | 130,6 | Ne preporučuje se |
| funkcije jetre | dnevno | (2,4 – 24,3) | (46,9 – 473,2) |
Pedijatrijska populacija
Nakon primene pazopaniba u dozi od 225 mg/m2 (u obliku oralne suspenzije) kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri (Cmax, Tmax i PIK) bili su slični onim prethodno prijavljenim kod odraslih pacijenata lečenih sa 800 mg pazopaniba. Rezultati ne ukazuju na značajnu razliku u klirensu pazopaniba, normalizovano telesnom površinom, između dece i odraslih.
Farmaceutski podaci - Pazopanib 400mg
Pazopanib Zentiva, 200 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (E460); Natrijum-skrobglikolat (tip A); Povidon K30 (E1201); Magnezijum-stearat (E470b).
Film (obloga) tablete: Hipromeloza (E464); Titan-dioksid (E171); Makrogol 400 (E1521);
Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Polisorbat 80 (E433).
Pazopanib Zentiva, 400 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (E460); Natrijum-skrobglikolat (tip A); Povidon K30 (E1201); Magnezijum-stearat (E470b).
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza (E464); Titan-dioksid (E171); Makrogol 400 (E1521);
Polisorbat 80 (E433).
Pazopanib Zentiva, 200 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje je aluminijum-PVC/PE/PVDC blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.
Pazopanib Zentiva, 400 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 60 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca i Uputstvo za lek.