Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Ecugra 60mg
Lek Ecugra, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA), je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata sa:
Doziranje
Pacijenti koji uzimaju lek Ecugra treba takođe svakodnevno da uzimaju acetilsalicilnu kiselinu u maloj dozi održavanja od 75 - 150 mg, osim ukoliko to nije posebno kontraindikovano.
Akutni koronarni sindrom
Terapiju lekom Ecugra treba započeti inicijalnom udarnom, pojedinačnom dozom od 180 mg (dve tablete od 90 mg), a zatim nastaviti dozom od 90 mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija lekom Ecugra, 90 mg
dva puta dnevno traje 12 meseci kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, osim ukoliko je prekid primene leka Ecugra klinički indikovan (videti odeljak 5.1).
Infarkt miokarda u anamnezi
Kada je kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno produženo lečenje, preporučena doza je 60 mg leka Ecugra dva puta dnevno (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, lečenje se može započeti bez prekida lečenja kao nastavak terapije nakon prvobitnog jednogodišnjeg lečenja lekom Ecugra, 90 mg ili drugim inhibitorima receptora adenozin difosfata (ADP). Lečenje se takođe može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda ili u periodu od jedne godine nakon prekida prethodnog lečenja inhibitorom ADP receptora. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog lečenja.
Ako je potrebno prebacivanje, prva doza leka Ecugra mora se primeniti 24 sata nakon poslednje doze drugog antitrombocitnog leka.
Propuštena doza
Privremene prekide terapije takođe treba izbegavati. Pacijent koji propusti neku dozu leka Ecugra treba da uzme samo jednu tabletu (svoju narednu dozu) u za to predviđeno vreme.
Posebne populacije Starija populacija
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze se ne preporučuje, ali tikagrelor treba primenjivati sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost tikagrelora kod dece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Ne postoji relevantna upotreba tikagrelora kod dece sa bolešću srpastih ćelija (videti odeljke 5.1 i 5.2).
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Lek Ecugra se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Za pacijente koji ne mogu da progutaju cele tablete, tablete se mogu izmrviti do finog praška i razmutiti u pola čaše vode i odmah popiti. Čašu je potrebno isprati sa još pola čaše vode i popiti. Takođe, dobijena mešavina se može primeniti preko nazogastrične sonde (CH8 ili veće). Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom nakon primene mešavine.Videti odeljak 6.6. za dodatne informacije.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videti odeljak 4.8).
-
Aktivno patološko krvarenje.
-
Prethodno intrakranijalno krvarenje (videti odeljak 4.8).
-
Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2)
-
Istovremena primena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je kontraindikovana, s obzirom na to da istovremena primena može da dovede do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (videti odeljak 4.5).
Rizik od krvarenja
Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim povećanim rizikom od krvarenja treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih događaja (videti odeljke 4.8 i 5.1). Ukoliko je primena klinički indikovana, tikagrelor treba sa oprezom primenjivati kod sledećih grupa pacijenata:
-
Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja) ili koji su pod povećanim rizikom od traume. Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).
-
Pacijenti kod kojih se istovremeno primenjuju lekovi koji mogu da povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) u okviru 24 sata od primene tikagrelora.
Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo tikagrelora kod zdravih ispitanika i malo je verovatno da bi bila od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena primena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vreme krvarenja određeno standardizovanim metodama, nije verovatno da će dezmopresin biti efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (videti odeljak 4.5).
Antifibrinolitička terapija (aminokapronska kiselina ili traneksaminska kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu da povećaju hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primenjuje pošto se uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.
Hirurška intervencija
Pacijentima treba savetovati da obaveste svoje lekare i stomatologe ukoliko uzimaju tikagrelor pre nego što se zakaže bilo kakva hirurška intervencija i pre nego što uzmu bilo koji novi lek.
Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti premošćavanju koronarne arterije bajpas graftom (CABG, engl. coronary artery bypass graft), tikagrelor je dovodio do povećanog krvarenja nego klopidogrel kada je primena leka prekinuta 1 dan pre hirurškog zahvata, ali je stopa velikih (engl. major) krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabeleženom kod klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva ili više dana pre hirurškog zahvata (videti odeljak 4.8). Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije poželjno, primenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana pre hirurške intervencije (videti odeljak 5.1).
Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom
Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali ishemijski moždani udar mogu biti lečeni tikagrelorom najduže tokom 12 meseci (studija PLATO).
U studiju PEGASUS nisu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Zbog toga se kod ovih pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje terapija u trajanju dužem od godinu dana.
Oštećenje funkcije jetre
Primena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3). Ograničeno je iskustvo sa primenom tikagrelora kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga se savetuje oprez kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja
Praćenje EKG-a pomoću holtera pokazalo je povećanu učestalost uglavnom asimptomatske ventrikularne pauze tokom terapije tikagrelorom u poređenju sa klopidogelom. Pacijenti sa povećanim rizikom od bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez pejsmejkera (engl. pacemaker) koji imaju sindrom bolesnog sinusa (engl. sick sinus syndrome) AV blok drugog i trećeg stepena ili sinkopu povezanu sa bradikardijom) isključeni su iz glavnih studija u kojima su procenjivani bezbednost i efikasnost tikagrelora. Zbog toga, usled ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.1).
Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primeni tikagrelora sa lekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO studiji nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primene jednog ili više lekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin) (videti odeljak 4.5).
Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata je imalo ventrikularne pauze ≥3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom tokom akutne faze AKS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom pri primeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF, engl. chronic heart failure) nego kod opšte ispitivane populacije tokom akutne faze AKS, ali ne i posle mesec dana primene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije bilo neželjenih kliničkih posledica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 5.1).
Bradikardija i AV blokovi su prijavljeni u postmarketinškom periodu kod pacijenata koji su uzimali tikagrelor (videti odeljak 4.8), prvenstveno kod pacijenata sa AKS, gde su srčana ishemija i istovremena primena lekova koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utiču na srčanu provodljivost potencijalni ometajući faktori. Potrebno je proceniti kliničko stanje pacijenta i istovremeno uzimanje drugih lekova kao moguće uzroke pre prilagođavanja terapije.
Dispneja
Dispneja je zabeležena kod pacijenata lečenih tikagrelorom. Dispneja je obično blagog do umerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP) može postojati povećani apsolutni rizik od pojave dispneje pri primeni tikagrelora. Tikagrelor treba propisivati sa oprezom kod pacijenata koji su ranije imali astmu i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još uvek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu ili pogoršanu dispneju to treba potpuno ispitati i ukoliko je pacijent ne podnosi, terapiju tikagrelorom treba prekinuti. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8.
Centralna apneja u snu
Kod pacijenata koji su uzimali tikagrelor u postmarketinškom periodu zabeležena je centralna apneja u snu, uključujući i Cheyne-Stokes-ovo disanje. Ako se posumnja na centralnu apneju u snu, neophodna su dodatna klinička ispitivanja.
Povećanje koncentracije kreatinina
Koncentracije kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije tikagrelorom. Ovaj mehanizam još uvek nije objašnjen. Funkciju bubrega treba proveriti u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) preporučuje se kontrola funkcije bubrega mesec dana nakon početka terapije tikagrelorom, posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa umerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i onima koji istovremeno primaju terapiju antagonistima angiotenzinskih receptora (ARB, engl. angiotensin receptor blocker).
Povećanje koncentracije mokraćne kiseline
Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom (videti odeljak 4.8). Treba biti oprezan kada se tikagrelor primenjuje pacijentima sa hiperurikemijom ili uričnim artritisom (gihtom) u anamnezi. Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.
Trombotična trombocitopenijska purpura (engl. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP))
Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) se veoma retko javlja kod primene tikagrelora. Karakteriše se nastankom trombocitopenije i mikroangiopatske hemolitičke anemije povezane sa neurološkim nalazima, bubrežnom disfunkcijom ili groznicom-povišenom telesnom temperaturom. TTP je potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje zahteva brzo lečenje, uključujući i plazmaferezu.
Uticaj na testove funkcije trombocita kod dijagnostikovanja heparinom indukovane trombocitopenije (engl.
Heparin-induced thrombocytopenia (HIT))
U testu aktiviranja trombocita izazvanog heparinom (engl. heparin induced platelet activation (HIPA)) koji se koristi za dijagnostifikovanje heparinom indukovane trombocitopenije (Heparin induced thrombocitopenia (HIT)),HIT-a, antitrombocitni faktor 4 i heparin antitela iz seruma pacijenata aktiviraju trombocite zdravih donora u prisustvu heparina. Kod pacijenata koji su primali tikagrelor, prijavljeni su lažno negativni rezultati testova za određivanje funkcije trombocita (uključujući, ali ne ograničavajući se na HIPA test) na HIT. Ovo je povezano sa inhibicijom P2Y12-receptora na trombocitima zdravih donora tikagrelorom prilikom testiranja seruma/plazme pacijenata. Za tumačenje rezultata pri određivanju funkcije trombocita koji se koriste za dijagnostikovanje HIT-a, potrebne su informacije o lekovima koji su primenjivani istovremeno sa tikagrelorom.
Kod pacijenata kod kojih se razvila HIT, potrebno je proceniti odnos koristi i rizika nastavka terapije tikagrelorom, uzimajući u obzir protrombotično stanje kod HIT-a i povećan rizik od krvarenja tokom istovremene primene antikoagulansa i tikagrelora.
Ostalo
Na osnovu odnosa zabeleženog u studiji PLATO između doze održavanja acetilsalicilne kiseline (ASA) i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom, istovremena primena tikagrelora i velike doze održavanja acetilsalicilne kiseline ASA (>300 mg) se ne preporučuje (videti odeljak 5.1).
Prevremeni prekid terapije
Prevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lek Ecugra, može dovesti do povećanog rizika od nastanka kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara zbog postojeće bolesti. Zbog toga, prevremeni prekid terapije treba izbegavati.
Natrijum
Lek Ecugra sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.
Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Tikagrelor je takođe supstrat P- glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor P-gp i on može da poveća izloženost supstratima P-gp.
Uticaj lekova i drugih proizvoda na tikagrelor
Inhibitori CYP3A4
-
Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primena ketokonazola i tikagrelora povećala je vrednosti Cmax i PIK tikagrelora za 2,4 puta odnosno 7,3 puta. Vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita su bile smanjene za 89%, odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba snažnih inhibitora CYP3A4 sa tikagrelorom kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
-
Umereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primena diltiazema sa tikagrelorom povećala je vrednosti Cmax tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta, a smanjila je vrednosti Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila nepromenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentracije diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno primenjivati sa tikagrelorom.
-
Primećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon unosa velikih količina soka od grejpfruta (3 x 200 mL). Ne očekuje se da će ova povećana izloženost biti klinički značajna za većinu pacijenata.
Induktori CYP3A
Istovremena primena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je vrednosti Cmax i PIK tikagrelora za 73% odnosno 86%. Vrednost Cmax aktivnog metabolita je bila nepromenjena, a vrednost PIK je bila smanjena za 46%. Može se očekivati da ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbiton) takođe smanje izloženost tikagreloru. Istovremena primena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i efikasnost tikagrelora, pa se ne preporučuje njihova istovremena primena.
Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)
Istovremena primena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je vrednosti Cmax tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. Vrednost PIK aktivnog metabolita je bila povećana za 32% i vrednost Cmax je bila smanjena za 15% u prisustvu ciklosporina.
Nema dostupnih podataka o istovremenoj primeni tikagrelora sa ostalim lekovima koji su takođe snažni inhibitori P-glikoproteina i umereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i hinidin) koji takođe mogu da povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih lekova ne može izbeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primene.
Drugi lekovi
Kliničke farmakološke studije interakcija su pokazale da istovremena primena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i ASA ili dezmopresinom nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu sa ADP u poređenju sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, lekove koji menjaju hemostazu treba sa oprezom uzimati u kombinaciji sa tikagrelorom.
Odloženo i smanjeno izlaganje oralnim inhibitorima P2Y12, uključujući tikagrelor i njegove aktivne metabolite, primećen je kod pacijenata sa AKS, lečenih morfijumom (35% smanjenje izloženosti tikagreloru). Ova interakcija može biti povezana sa smanjenom gastrointestinalnom pokretljivošću i može se primeniti na druge opioide. Klinička važnost nije poznata, ali podaci ukazuju na potencijalno smanjenje efikasnost tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno primali tikagrelor i morfijum. Kod pacijenata sa AKS, kod kojih se morfin ne može isključiti i kod kojih se brzi inhibitori P2Y12 receptora smatraju neophodnim, može se razmotriti upotrebu parenteralnog P2Y12 inhibitora.
Dejstvo tikagrelora na druge lekove
Lekovi koje metaboliše CYP3A4
-
Simvastatin – Istovremena primena tikagrelora i simvastatina povećala je vrednosti Cmax simvastatina za 81%, a PIK za 56% i povećala je vrednost Cmax simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%, a u nekim individualnim slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primena tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmeriti u odnosu na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje.
-
Atorvastatin – Istovremena primena atorvastatina i tikagrelora povećala je vrednosti Cmax atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%. Slična povećanja vrednosti PIK i Cmax su zabeležena kod svih metabolita atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički značajnim.
-
Sličan uticaj na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to moglo da utiče na bezbednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja je uzimala ove lekove.
Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primena tikagrelora i supstrata CYP3A4 sa uskom terapijskom širinom (tj. cisaprida ili ergot alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da poveća izloženost ovim lekovima.
Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)
Istovremena primena tikagrelora povećala je vrednost Cmax digoksina za 75%, a PIK za 28%. Medijana vrednosti koncentracija digoksina neposredno pred primenu sledeće doze (engl. trough levels) su se povećale za oko 30% pri istovremenoj primeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na vrednosti Cmax i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Zbog toga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se daju P-gp zavisni lekovi sa uskom terapijskom širinom, kao što je digoksin, istovremeno sa tikagrelorom.
Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi. Efekat tikagrelora na ostale supstrate P-g nije ispitivan.
Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C9
Istovremena primena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promene koncentracije bilo kog od ovih lekova u plazmi, što ukazuje na to da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije verovatno da može da promeni metabolizam lekova kao što su varfarin i tolbutamid koji je posredovan sa CYP2C9.
Rosuvastatin
Tikagrelor može da utiče na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumuliranja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima je istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja funkcije bubrega, povećanja koncentracije kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primena tikagrelora i levonorgestrela i etinilestradiola povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije dovela do promene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih kontraceptiva kada se levonorgestrel i etinilestradiol primenjuju istovremeno sa tikagrelorom.
Lekovi za koje se zna da izazivaju bradikardiju
Zbog primećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i bradikardije, treba biti oprezan kada se tikagrelor primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (videti odeljak 4.4). Međutim, u PLATO studiji nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primene jednog ili više lekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin).
Druge istovremene terapije
U kliničkim studijama, tikagrelor se obično istovremeno primenjivao sa acetilsalicilnom kiselinom, inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i blokatorima receptora angiotenzina po potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja, dugotrajno kao i heparin, niskomolekularni heparin i intravenski inhibitori GpIIb/IIIa tokom kraćih perioda (videti odeljak 5.1). Nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim interakcijama sa ovim lekovima.
Istovremena primena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), aktivirano vreme koagulacije (ACT) ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primeni tikagrelora i lekova za koje se zna da menjaju hemostazu.
Zbog prijavljenih abnormalnih kožnih krvarenja pri primeni lekova iz grupe selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, SSRI (npr. paroksetin, sertralin i citalopram), savetuje se oprez kada se SSRI primenjuju sa tikagrelorom, budući da to može povećati rizik od krvarenja.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi tikagrelora kod trudnica ili su oni ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena tikagrelora se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom tikagrelorom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka u studijama sprovedenim na životinjama (videti odeljak 5.3).
Tikagrelor nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom lečenja tikagrelorom prijavljena je vrtoglavica i stanje konfuzije. Zbog toga, pacijenti koji osete ove simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednosni profil tikagrelora procenjivan je u dve studije 3. faze (PLATO i PEGASUS) na više od 39 000 pacijenata (videti odeljak 5.1).
U studiji PLATO, incidenca prekida lečenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali klopidogrel (7,4% u odnosu na 5,4%). U studiji PEGASUS, incidenca prekida lečenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom u odnosu na 8,5% za terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su lečeni tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (videti odeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija ili postmarketinški (Tabela 1).
Neželjene reakcije su klasifikovane prema MedRA klasifikaciji sistema organa (SOC, engl. System Organ Class). U okviru svake SOC grupe, neželjene reakcije su navedene prema kategoriji učestalosti i prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do<1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 – Neželjene reakcije na lek prema učestalosti i klasi sistema organa (SOC)
| Klasa sistemaorgana | Veoma često | Često | Povremeno | Nepoznataučestalost |
| Neoplazme - benigne,maligne i neodređene | Krvarenja tumoraa |
| (uključujući ciste ipolipe) | ||||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Krvarenja povezana saporemećajima krvib | Trombotička trombocitopenijska purpurac | ||
| Poremećaji imunskog sistema | Preosetljivost,uključujući angioedemc | |||
| Poremećajimetabolizma i ishrane | Hiperurikemijad | Giht/UričniArtritis | ||
| Psihijatrijskiporemećaji | Stanje konfuzije | |||
| Poremećaji nervnog sistema | Vrtoglavica,Sinkopa, Glavobolja | Intrakranijalno krvarenjem | ||
| Poremećaji oka | Krvarenje okae | |||
| Poremećaji uha ilabirinta | Vertigo | Krvarenje iz uha | ||
| Kardiološkiporemećaji | Bradiaritmija, AVblokc | |||
| Vaskularniporemećaji | Hipotenzija | |||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji | Dispneja | Krvarenja u respiratornom sistemuf | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | Gastrointestinalno krvarenjeg, dijareja, mučnina, dispepsija,konstipacija | Retroperitonealna hemoragija | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Potkožno ili dermalnokrvarenjeg, Osip, Pruritus | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Krvarenja u mišićimai | |||
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Krvarenja uurinarnom traktuj | |||
| Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki | Krvarenja u reproduktivnomsistemuk | |||
| Ispitivanja | Povećanakoncentracija kreatinina u krvid | |||
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | Postproceduralno krvarenje,Traumatska krvarenjal |
a npr. krvarenje izazvano kancerom mokraćne bešike, želuca ili kancera debelog creva
b npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu, hemoragijskoj dijatezi
c Identifikovano nakon stavljanja leka u promet
d Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (koncentracija mokraćne kiseline se povećava do iznad gornje granice normale u odnosu na početnu vrednost koja je ispod ili u okviru referentnog raspona. Koncentracija kreatinina se povećava do >50% od početne vrednosti), a ne iz učestalosti prijava neželjenih događaja.
e npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje
f npr. epistaksa, hemoptiza
g npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na želucu
h npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija
i npr. hemartroza, krvarenje u mišić
j npr. hematurija, hemoragijski cistitis
k npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje
l npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje
m tj. spontano, povezano sa postupkom ili traumatsko intrakranijalno krvarenje
Opis odabranih neželjenih reakcija
Krvarenje
Zaključci o krvarenju iz studije PLATO
Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PLATO studiji prikazani su u Tabeli 2.
Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meier-ova procena nakon 12 meseci (PLATO)
| Tikagrelor 90 mgdva puta dnevno N=9235 | KlopidogrelN=9186 | p-vrednost* | |
| PLATO ukupno velika | 11,6 | 11,2 | 0,4336 |
| PLATO velika fatalna/opasna po život | 5,8 | 5,8 | 0,6988 |
| Ne-CABG PLATO velika | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
| Ne-proceduralna PLATO velika | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
| PLATO ukupna velika + mala | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
| Ne-proceduralna PLATO velika + mala | 5,9 | 4,3 | < 0,0001 |
| TIMI-definisana velika | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
| TIMI-definisana velika + mala | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
Velika fatalna/opasna po život krvarenja: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50 g/L ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita; ili \ivotno ugrožavajuća; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja iziskuje primenu vazopresora ili hiruršku intervenciju.
Velika ostala krvarenja: Klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno onesposobljavajuća.
Mala krvarenja: Iziskuju medicinsku intervenciju za prekid ili terapiju krvarenja.TIMI Veliko krvarenje: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50 g/L ili intrakranijalnom hemoragijom.
TIMI Malo krvarenje: Klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L.*p-vrednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.
Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali po stopi PLATO velikih životno ugrožavajućih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih velikih krvarenja, TIMI velikih krvarenja ili TIMI malih krvarenja (Tabela 2). Međutim, veći broj PLATO kombinovanih velikih + malih krvarenja se javio sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Nekoliko pacijenata iz PLATO studije je imala fatalna krvarenja: 20 (0,2%) koji su dobijali tikagrelor i 23 (0,3%) koji su dobijali klopidogrel (videti odeljak 4.4).
Na osnovu starosti, pola, telesne mase, rase, geografske regije, istovremenih stanja, istovremene terapije i medicinske istorije bolesti, uključujući i prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nisu mogla da se predvide ukupna ili neproceduralna velika krvarenja u PLATO studiji. Tako da nijedna grupa nije identifikovana kao posebno rizična za bilo koju podgrupu krvarenja.
Krvarenje povezano sa CABG:
U PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenta (12% kohorte) koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je PLATO veliko fatalno/opasno po život krvarenje bez bilo kakve razlike između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6 pacijenata iz svake terapijske grupe (videti odeljak 4.4).
Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa procedurom:
Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali u pogledu PLATO-definisanim velikim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nisu bila u vezi sa CABG, ali PLATO-definisana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika + mala krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj krvarenja se javio kod grupe koja je primala tikagrelor nego kod grupe koja je primala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je primala tikagrelor (2,9%) nego kod grupe koja je primala klopidogrel (1,2%; p<0,001).
Intrakranijalno krvarenje:
Broj intrakranijalnih krvarenja koja nisu bila u vezi sa procedurom bio je veći kod grupe koja je primala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26 pacijenata, 0,3%) nego kod grupe koja je primala klopidogrel (n=14 krvarenja, 0,2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je primala tikagrelor i 1 u grupi koja je primala klopidogrel bilo fatalno. Nije bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.
Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS
Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PEGASUS studiji prikazani su u Tabeli 3.
Tabela 3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meier-ova procena nakon 36 meseci (PEGASUS)
| Tikagrelor 60 mg dva puta dnevno + acetilsalicilna kiselina N=6958 | Samo acetilsalicilna kiselinaN = 6996 | |||
| Bezbednosni ishodi | KM% | Odnos rizika(engl. Hazard ratio)(95% CI) | KM% | p-vrednost |
| Kategorije krvarenja definirane prema TIMI klasifikaciji | ||||
| TIMI Velika | 2,3 | 2,32(1,68; 3,21) | 1,1 | <0,0001 |
| Fatalna | 0,3 | 1,00(0,44; 2,27) | 0,3 | 1,0000 |
| ICH | 0,6 | 1,33(0,77; 2,31) | 0,5 | 0,3130 |
| Ostala TIMI Velika | 1,6 | 3,61(2,31; 5,65) | 0,5 | <0,0001 |
| TIMI Velika ili Mala | 3,4 | 2,54(1,93; 3,35) | 1,4 | <0,0001 |
| TIMI Velika ili Mala ili kojazahtevaju medicinsko praćenje | 16,6 | 2,64(2,35; 2,97) | 7,0 | <0,0001 |
| Kategorije krvarenja definirane prema PLATO | ||||
| PLATO Velika | 3,5 | 2,57(1,95; 3,37) | 1,4 | <0,0001 |
| Fatalna/opasna po život | 2,4 | 2,38(1,73; 3,26) | 1,1 | <0,0001 |
| Ostala PLATO Velika | 1,1 | 3,37(1,95; 5,83) | 0,3 | <0,0001 |
| PLATO Velika ili Mala | 15,2 | 2,71 | 6,2 | <0,0001 |
| (2,40; 3,08) |
U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno, nego kod primene samo acetilsalicilne kiseline. Nije primećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod intrakranijalnih krvarenja primećeno samo malo povećanje u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Primećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod pacijenata koji su bili na terapiji tikagrelorom od 60 mg, bio je primarno posledica veće učestalosti drugih TIMI velikih krvarenja, nastalih kao posledica događaja u gastrointestinalnom sistemu.
Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja, primećeni su i za kategorije TIMI velika ili mala krvarenja i PLATO velika i PLATO velika ili manja krvarenja (videti tabelu 3). Prekid lečenja zbog krvarenja bio je češći kod terapije tikagrelorom od 60 mg, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (6,2% odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao TIMI krvarenja koja zahtevaju medicinski nadzor), npr. epistaksa, stvaranje modrica i hematom.
Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu, telesnoj masi, rasi, geografskoj regiji, istovremenim stanjima, istovremenim terapijama i anamnezi) za krvarenja u kategorijama TIMI velika, TIMI velika ili mala i PLATO velika krvarenja.
Intrakranijalno krvarenje:
Slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod terapije tikagrelorom od 60 mg i kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 13; 0,2% u obe terapijske grupe). Učestalost pojave traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto veća kod terapije tikagrelorom od 60 mg (n = 15; 0,2%), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 10; 0,1%). Zabeleženo je 6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila je mala u obe terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore komorbiditeta i kardiovaskularne faktore rizika ispitivane populacije.
Dispneja
Dispneja, osećaj nedostatka daha, zabeležena je kod pacijenata lečenih tikagrelorom. U PLATO studiji, neželjeni događaji u vidu dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja) su, kada su rezultati kombinovani, zabeleženi kod 13,8% pacijenata lečenih tikagrelorom i kod 7,8% pacijenata lečenih klopidogrelom. Kod 2,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0,6% koji si uzimali klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa tretmanom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila ozbiljna (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (videti odeljak 4.4). Većina zabeleženih simptoma dispneje je bila blagog do
umerenog intenziteta i u većini slučajeva je zabeležena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon započinjanja terapije.
U poređenju sa pacijentima koji su primali klopidogrel, pacijenti sa astmom/HOBP lečeni tikagrelorom mogu imati povećan rizik od javljanja dispneje koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor u odnosu na 0,53% klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0,38% tikagrelor u odnosu na 0,00% klopidogrel). U apsolutnom smislu, ovaj rizik je bio veći nego kod ukupne PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (videti odeljak 4.4).
Oko 30% epizoda je rešeno u roku od 7 dana. PLATO studija je uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata postojala je veća verovatnoća za javljanje dispneje. Što se tiče grupe koja je primala tikagrelor, kod 0,9% pacijenata je prekinuta primena ovog leka zbog dispneje u odnosu na 0,1% pacijenata koji su primali klopidogrel. Veća incidenca dispneje pri primeni tikagrelora nije bila udružena sa novim ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (videti odeljak 4.4). Tikagrelor ne utiče na rezultate testa funkcije pluća.
U studiji PEGASUS, dispneja je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše prijavljenih događaja dispneje bilo je blage do umerene jačine (videti odeljak 4.4). Pacijenti koji su prijavljivali dispneju češće su bili starije dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, HOPB ili astmu.
Ispitivanja
Povećanje koncentracije mokraćne kiseline: U PLATO studiji se koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice normalne vrednosti kod 22% pacijenta koji su primali tikagrelor u odnosu na 13% pacijenata koji su primali klopidogrel. Odgovarajuće vrednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15% posle primene tikagrelora u odnosu na približno 7,5% posle primene klopidogrela, a posle prekida terapije se smanjila na približno 7% kod grupe koja je primala tikagrelor, ali bilo kakvo smanjenje nije zabeleženo kod grupe koja je primala klopidogrel. U studiji PEGASUS, zapaženo je reverzibilno povećanje srednje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60 mg, u poređenju sa smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala placebo. U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrednosti za giht/urični artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju dispneju i ventrikularne pauze (videti odeljak 4.8).
U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim neželjenim reakcijama i razmotriti primenu EKG praćenja.
Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (videti odeljak 5.2). Pri lečenju predoziranja treba se pridržavati lokalne standardne medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomerne primene doze tikagrelora je produženo trajanje rizika od produženog krvarenja povezanog sa inhibicijom trombocita. Malo je verovatno da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem (videti odeljak 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja treba primeniti druge odgovarajuće suportivne mere.
Farmakološki podaci - Ecugra 60mg
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin
ATC šifra: B01AC24 Mehanizam dejstva
Lek Ecugra sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj grupi ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno delujući, selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y12 koji sprečava adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y12 zavisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprečava vezivanje ADP, ali kada se veže sa P2Y12 receptorom, sprečava ADP indukovano prenošenje signala. Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kao što je smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.
Tikagrelor, takođe povećava vrednost lokalnog endogenog adenozina inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).
Zabeleženo je da tikagrelor povećava sledeća adenozinom indukovana dejstva kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS): vazodilataciju (mereno kao povećanje koronarnog protoka krvi kod zdravih ispitanika i pacijenata sa AKS; glavobolja), inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i dispneju. Međutim, veza između primećenog povećanja koncentracije adenozina i kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti razjašnjena.
Farmakodinamska dejstva
Početak dejstva
Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja što se dokazuje srednjom vrednošću inhibicije agregacije trombocita (IPA, engl. Inhibition of Platelet Aggregation) za tikagrelor pola sata posle udarne doze od 180 mg od 41%, gde se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 2-4 sata posle primene doze i održava između 2-8 sati. Devedeset procenata pacijenata je imalo finalnu vrednost IPA >70% 2 sata posle uzimanja doze.
Prestanak dejstva
Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora povećan u odnosu na klopidogrel kada se primena leka prekine manje od 96 sati pre procedure.
Podaci o prelasku sa jednog na drugi lek
Prelazak sa terapije klopidogrelom u dozi od 75 mg na tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se mogu prebacivati sa terapije klopidogrelom na terapiju tikagrelorom bez prekidanja antiagregacionog dejstva (videti odeljak 4.2).
Klinička efikasnost i bezbednost
Klinički dokazi o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora dobijeni su iz dva klinička ispitivanja faze 3:
-
Studija PLATO [engl. PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primenjena u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.
-
Studija PEGASUS TIMI-54 [engl. PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.
Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)
PLATO studija je uključivala 18 624 pacijenta koji su se javili u roku od 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili premošćavanjem koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).
Klinička efikasnost
Nakon prethodne svakodnevne primene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je primenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji ukupnog primarnog cilja kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta miokarda [IM] ili moždanog udara, sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom miokarda. Pacijenti su uzimali udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.
Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika [eng. Absolute Risk Reduction, ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika [engl. Relative Risk Reduction, RRR] od 12% posle 30 dana), sa konstantnim terapijskim efektom tokom celokupnog perioda od 12 meseci, što je dalo godišnje ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno lečiti pacijente tikagrelorom 90 mg dva puta dnevno do 12 meseci (videti odeljak 4.2). Lečenje 54 pacijenta sa AKS tikagrelorom umesto klopidogrelom će sprečiti jedan aterotrombotski događaj; lečenje 91 pacijenta će sprečiti jednu kardiovaskularnu smrt (videti Sliku 1 i Tabelu 4).
Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podeljene na osnovu telesne mase, pola, dijabetes melitus u istoriji bolesti, tranzitornog ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara ili revaskularizacije, istovremenih terapija koje su uključivale heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (videti odeljak 4.5); završni indeks događaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI, ili UA); i načinu lečenja planiran pri randomizaciji (invazivna ili nehirurška).
Slabo značajne terapijske interakcije zabeležene su po regionima, gde je odnos rizika (engl. Hazard Ratio, HR) za primarni cilj bio povoljniji za tikagrelor u ostatku sveta, ali povoljniji za klopidogrel u Severnoj Americi, što je predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane populacije (p-vrednost interakcije = 0,045). Eksplorativne analize su ukazale na moguću povezanost sa dozom acetilsalicilne kiseline, tako da je smanjena efikasnost zabeležena kada je tikagrelor primenjivan zajedno sa povećanim dozama acetilsalicilne kiseline. Hronične dnevne doze acetilsalicilne kiseline koje treba davati istovremeno sa lekom tikagrelor treba da budu 75-150 mg (videti odeljak 4.2 i 4.4).
Slika 1 pokazuje procenu rizika za prvu pojavu bilo kog događaja u kompozitnoj krajnjoj tački efikasnosti
Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)
Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog složenog parametra praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, tikagrelor od 90 mg primenjen dva puta dnevno zajedno sa malom dozom acetilsalicilne kiseline može se primenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente koji su lečeni lekovima kao i one koji su lečeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije graftom (CABG).
Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PLATO)
| Tikagrelor 90 mg dva puta dnevno(% pacijenatasa događajem) N=9333 | Klopidogrel 75 mg jednom dnevno (% pacijenata sadogađajem) N=9291 | ARRa(%/godina) | RRRa (%) (95% CI) | p-vrednost | |
| Kardiovaskularna smrt, IM (isklj. asimptomatski (tihi)IM) ili moždani udar | 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8; 23) | 0,0003 |
| Planirana invazivnaterapija | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6; 25) | 0,0025 |
| Planirana nehirurškaterapija | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 (0,3; 27) | 0,0444d |
| KV smrt | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9; 31) | 0,0013 |
| IM (isklj.asimptomatsi (tihi) IM)b | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5; 25) | 0,0045 |
| Moždani udar | 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17 (-52; 9) | 0,2249 |
| Mortalitet iz svih uzroka, IM (isklj. asimptomatski (tihi)IM), ili moždani udar | 9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8; 23) | 0,0001 |
| Kardiovaskularna | 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5; 19) | 0,0006 |
| smrt, ukupni IM, moždani udar, SRI, RI, TIA, ili drugiATEc | |||||
| Mortalitet iz svihuzroka | 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11; 31) | 0,0003d |
| Definitivna trombozastenta | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8; 49) | 0,0123d |
a ARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog rizika= (1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika.
b Ne iključujući asimptomatski (tihi) infarkt miokarda.
c SRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA = tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj. Ukupni IM uključuju i asimptomatske (tihe) IM, gde se datum otkrivanja događaja smatra datumom događaja.
d Nominalna vrednost značajnosti; sve druge su formalno statistički značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.
Genetska PLATO substudija
CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10 285 pacijenata u PLATO studiji omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna velika krvarenja u PLATO studiji nisu se značajno razlikovala za tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip. Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.
Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbednosti
Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbednosti (KV smrt, IM, moždani udar, ili PLATO definisana „ukupna velika“ krvarenja) ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 meseci posle AKS.
Klinička bezbednost
Holter substudija:
Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć Holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3 000 pacijenata, od kojih su kod približno 2 000 zabeleženi nalazi kako u akutnoj fazi AKS, tako i posle mesec dana. Primarna varijabla od interesa bila je pojavljivanje ventrikularnih pauza ≥3 sekunde. Više pacijenata je imalo ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%) u akutnoj fazi a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo posle mesec dana (videti odeljak 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa prethodnom istorijom CHF (9,2% u odnosu na 5,4% kod pacijenata bez prethodne CHF); kod pacijenata koji su primali klopidogrel 4,0% kod onih koji su imali CHF u anamnezi u odnosu na 3,6% onih bez CHF u anamnezi. Ovakav disbalans se nije javio nakon mesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor odnosno bez prethodne CHF u anamnezi; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posledica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovoj populaciji pacijenata.
Studija PEGASUS (infarkta miokarda u anamnezi)
Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, međunarodna, multicentrična studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21 162 pacijenta, za procenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom primenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta dnevno) u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (75 - 150 mg), u
poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim faktorima rizika za aterotrombozu.
Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više godina, sa IM u anamnezi (1 do 3 godine pre randomizacije) i koji su imali najmanje jedan od sledećih faktora rizika za aterotrombozu: starost ≥65 godina, dijabetes mellitus koji zahteva medikamentoznu terapiju, drugi prethodni IM, dokazanu bolest koronarnih arterija koja zahvata višestruke krvne sudove ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje nije u završnom stadijumu.
Pacijenti nisu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana primena antagonista P2Y12 receptora, dipiridamola, cilostazola ili antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 meseci ili veliku hiruršku intervenciju tokom prethodnih 30 dana.
Klinička efikasnost
Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PEGASUS)
Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PEGASUS)
| Tikagrelor 60 mg dva puta dnevno + acetilsalicilna kiselinaN = 7045 | Samo acetilsalicilna kiselinaN = 7067 | p-vrednost | ||||
| Karakteristika | Pacijenti sa događajem | KM % | HR (95% CI) | Pacijenti sa događajem | KM % | |
| Primarni parametar praćenja ishoda | ||||||
| Složeni parameter praćenja ishoda koji se sastoji odKV smrt /IM | 487 (6,9%) | 7,8% | 0,84(0,74; 0,95) | 578 (8,2%) | 9,0% | 0,0043 (s) |
| /moždanog udara | ||||||
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83(0,68; 1,01) | 210 (3,0%) | 3,4% | 0,0676 |
| IM | 285 (4,0%) | 4,5% | 0,84(0,72; 0,98) | 338 (4,8%) | 5,2% | 0,0314 |
| Moždani udar | 91 (1,3%) | 1,5% | 0,75(0,57; 0,98) | 122 (1,7%) | 1,9% | 0,0337 |
| Sekundarni parametar praćenja ishoda | ||||||
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83(0,68; 1,01) | 210 (3,0%) | 3,4% | - |
| Mortalitet svih uzroka | 289 (4,1%) | 4,7% | 0,89(0,76; 1,04) | 326 (4,6%) | 5,2% | - |
Odnos rizika (eng. Hazard Ratio) i p-vrednosti su izračunate odvojeno za tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.
KM procenat izračunat nakon 36 meseci.
Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne sabiraju se u broj događaja u složenom ishodu.
(s) označava statističku značajnost
CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt miokarda; N = broj pacijenta.
Oba režima tikagrelora u dozi 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih događaja složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentan terapijski efekat tokom celog perioda ispitivanja, dovodeći do smanjenja relativnog rizika 16% RRR i smanjenja apsolutnog rizika za 1,27% ARR za tikagrelor primenjen u dozi od 60 mg, odnosno 15% RRR i 1,19% ARR za tikagrelor primenjen u dozi od 90 mg.
Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični, postoje dokazi da se manja doza bolje podnosi i ima bolji bezbednosni profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Zbog toga se za prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih događaja preporučuje samo primena leka Ecugra u dozi od 60 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.
U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, uzimanje tikagrelora u dozi od 60 mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka od komponenti doprinela je smanjenju primarnog složenog parametra praćenja ishoda (smanjenje relativnog rizika za KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar 25% RRR).
Smanjenje relativnog rizika RRR za složeni parametar praćenja ishoda bilo je slično tokom prve godine (od 1. do 360. dana 17% RRR) u odnosu na period od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog lečenja.
Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, IM i moždanog udara, ali povećanje velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno primenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji su imali IM pre >2 godine, ili više od godinu dana nakon prekida lečenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takođe videti odeljak 4.2).
Klinička bezbednost
Stopa prekida lečenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i dispneje bila je veća kod pacijenata starosti od >75 godina (42%) nego kod mlađih pacijenata (raspon: 23 – 31%), uz razliku u odnosu na placebo veću od 10% (42% u odnosu na 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji faze III sa paralelnim grupama (HESTIA 3), učestvovala su 193 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do manje od 18 godina) sa oboljenjem srpastih ćelija bila su randomizovana za primanje placeba ili tikagrelora u dozama od 15 mg do 45 mg dvaput dnevno, u zavisnosti od telesne mase. Tikagrelor je doveo do medijane inhibicije trombocita od 35% pre primene doze, odnosno 56% 2 sata posle primene doze u stanju dinamičke ravnoteže.
Nije zabeležen koristan učinak terapije tikagrelorom na stopu vazookluzivnih kriza u poređenju sa placebom.
Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja sa lekom lekom Ecugra u svim podgrupama pedijatrijske populacije u odobrenim indikacijama (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (AR- C124910XX) je približno proporcionalna dozi do 1260 mg.
Resorpcija
Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom tmax od približno 1,5 sati. Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe aktivnog) tikagrelora je brzo, sa medijanom tmax od približno 2,5 sata. Posle oralne primene tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg na prazan stomak (natašte) kod zdravih ispitanika vrednost Cmax iznosi 529 nanograma/mL, a vrednost PIK-a iznosi 3451 nanograma*h/mL. Odnos metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za vrednost Cmax i 0,42 za vrednosti PIK-a. Farmakokinetika tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize u studiji PEGASUS, medijana tikagrelora vrednost Cmax iznosila je 391 nanograma/mL, a vrednost PIK 3801 nanograma*h/mL u stanju ravnoteže za tikagrelor u dozi od 60 mg. Za tikagrelor od 90 mg, vrednost Cmax je bila 627 nanograma/mL, a vrednost PIK-a 6255 nanograma*h/mL u stanju dinamičke ravnoteže.
Procenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21% povećanja vrednosti PIK-a tikagrelora i 22% smanjenja vrednosti Cmax aktivnog metabolita, ali to nije imalo nikakav uticaj na vrednost Cmax tikagrelora ili vrednosti PIK-a aktivnog metabolita. Smatra se da ove male promene imaju minimalan klinički značaj, pa se zbog toga tikagrelor može uzimati sa hranom ili bez nje. Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.
Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se primeni oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima bioraspoloživost koja odgovara celim tabletama u smislu vrednosti Cmax i PIK tikagrelora i aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost leku (0,5 i 1 sat nakon uzimanja doze) smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cele tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do 48 sati).
Distribucija
Volumen distribucije tikagrelora u stanju dinamičke ravnoteže je 87,5 L. Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj meri vezuju za proteine humane plazme (>99,0%).
Biotransformacija
CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima se kreću od aktivacije do inhibicije.
Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan što je procenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y12 ADP receptor trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno 30-40% izloženosti tikagreloru.
Eliminacija
Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se daje radioobeleženi tikagrelor, srednja vrednost izlučene radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu). Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najverovatnije bilijarna sekrecija. Srednja vrednost t1/2 je bila približno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.
Posebne populacije
Starije osobe
Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za vrednosti Cmax tako i za vrednosti PIK-a) i njegovom aktivnom metabolitu su zabeležene kod starijih pacijenata (≥ 75godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Primena tikagrelora nije procenjivana kod pacijenata pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 i 5 1).
U ispitivanju HESTIA 3, primenjenom kod pacijenata uzrasta od 2 do manje od 18 godina i telesne mase ≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg odnosno > 48 kg koji su primali tikagrelor u obliku disperzibilnih tableta za decu jačine 15 mg, a u dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dvaput dnevno. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, srednje vrednosti PIK-a kretale su se u rasponu od 1095 nanograma*h/mL do 1458 nanograma*h/mL, a srednja vrednost Cmax u rasponu od 143 nanograma/mL do 206 nanograma/mL u stanju dinamičke ravnoteže.
Pol
Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je zabeležena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).
Kod pacijenata koji su u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi, vrednosti PIK-a i Cmax nakon primene doze 90 mg tikagrelora primenjenog na dan kada nije sprovedena hemodijaliza bile su za 38% odnosno 51% veći u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Slično povećanje izloženosti primećeno je i kada je tikagrelor primenjen neposredno pre hemodijalize (49% odnosno 61% redom), što ukazuje na činjenicu da se tikagrelor ne može ukloniti hemodijalizom. Izloženost aktivnom metabolitu povećala se u manjoj meri (povećanje vrednosti PIK-a 13-14% i Cmax 17-36%). Inhibicija agregacije trombocita tikagrelorom nije zavisila od hemodijalize kod pacijenata u terminalnom stadjumu bubrežne bolesti i bilo je slično efektu koji se postiže kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Vrednosti Cmax i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% veće kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na odgovarajuće zdrave ispitanike, međutim IPA učinak tikagrelora bio je sličan između dve grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata koji su na početku studije imali umereno ili teško povećanje za jednu ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su u proseku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Etnička pripadnost
Pacijenti azijskog porekla imaju 39% veću srednju biološku raspoloživost u odnosu na pacijente bele rase. Pacijenti koji su se sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% manju biološku raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bele rase. U kliničkim farmakološkim studijama izloženost (vrednosti Cmax i PIK) tikagreloru je kod ispitanika japanskog porekla bila približno 40% veća (20% nakon prilagođavanja u odnosu na telesnu masu) veću u poređenju sa onom kod ispitanika bele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju pripadnicima hispanskog ili latino porekla bila je slična onoj kod ispitanika bele rase.
Farmaceutski podaci - Ecugra 60mg
Ecugra, 60 mg, film tablete/Ecugra, 90 mg, film tablete
Jezgro film tablete hipromeloza (E464) manitol (E421)
celuloza, mikrokristalna (E460) natrijum-skrobglikolat magnezijum-stearat (E470b)
Ecugra, 60 mg, film tablete Film (obloga) tablete hipromeloza (E464)
titan-dioksid (E171) makrogol (E1521) talk (E553b)
gvožđe-oksid, crveni (E172)
Ecugra, 90 mg, film tablete Film (obloga) tablete hipromeloza (E464)
titan-dioksid (E171) makrogol (E1521) talk (E553b)
gvožđe-oksid, žuti (E172)
PVC/PVDC-Aluminijumski blister:
Lek čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister:
Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Ecugra, 60 mg, film tablete/ Ecugra, 90 mg, film tablete:
Unutrašnje pakovanje je providni PVC/PVDC/Al blister u kome se nalazi 15 film tableta, i/ili
providni PVC/PE/PVDC/Al blister u kome se nalazi 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Za pacijente koji ne mogu da progutaju celu tabletu/tablete, tablete se mogu smrviti u fini prah i pomešati u pola čaše (minimalno 50 mL do 125 mL) vode i odmah popiti. Čašu treba isprati sa još pola čaše (minimalno 50 mL do 125 mL) vode i popiti sadržaj. Tablete usitnjene u fini prah i pomešane u pola čaše (minimalno 50 mL do 125 mL) vode mogu se davati i preko nazogastrične sonde (CH8 ili više; testirane su samo epruvete sa otvorenim krajem). Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom (pola stakla: najmanje 50 mL do 125 mL) nakon primene smeše.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.