Rosuhol® 5mg film tableta

• Terapija hiperholesterolemije

  Kod odraslih, adolescenata i dece starije od 6 godina sa primarnom hiperholesterolemijom (tipa IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili sa mešovitom dislipidemijom (tipa IIb) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije, kao dodatak dijeti, kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. fizička aktivnost-vežbanje, smanjenje telesne mase) ne daju adekvatan odgovor.

  Kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kao dodatak dijeti i drugim vrstama terapije za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili ako takve terapije nisu primerena.

  Prevencija kardiovaskularnih događaja

  Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju veliki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja, kao dodatak korekciji drugih faktora rizika (videti odeljak 5.1).

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola koju treba nastaviti i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšte prihvaćenim smernicama.

Lek Rosuhol se može uzimati u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Terapija hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg, jednom dnevno uzeta oralnim putem kod pacijenata koji ranije nisu primali statine i kod onih koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir nivo holesterola svakog pacijenta i buduće kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku).

Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sledećoj većoj dozi, povećanje se može izvršiti nakon četvrte nedelje (videti odeljak 5.1).

Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri primeni doze od 40 mg u poređenju sa ostalim dozama (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod kojih se terapijski cilj ne postiže dozom od 20 mg i kod kojih će se sprovoditi rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4). Kada se uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor lekara specijaliste.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, primenjena je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (< II-V stadijumu po Tanner-u)

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uobičajena početna doza je 5mg dnevno.

• Kod dece uzrasta od 6 do 9 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5 do 10 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doza većih od 10 mg nisu ispitivani u ovoj populaciji.

• Kod dece uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5 do 20 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doza većih od 20 mg nisu ispitivani u ovoj populaciji.

Titriraciju treba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je navedeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastationom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

.

Kod dece uzrasta od 6 do 17 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, preporučena maksimalna doza je 20 mg jednom dnevno.

Preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i prethodne primene statina. Titraciju do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovesti u skladu sa individualnim odgovorom i tolerancijom kod pedijatrijskih pacijenata, prema preporukama za primenu kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Postoji ograničeno iskustvo sa drugim dozama, osim sa 20 mg, u ovoj populaciji. Film tablete od 40 mg nisu pogodne za primenu u pedijatrijskoj populaciji.

Deca mlađa od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene kod dece mlađe od 6 godina nije ispitivana. Zbog toga se upotreba leka Rosuhol ne preporučuje kod dece mlađe od 6 godina.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza je 5 mg (videti odeljak 4.4). Nisu potrebna druga prilagođavanja doze u odnosu na godine.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Upotreba rosuvastatina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindikovana u svim dozama (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child Pugh skorom 7 ili manjim. Međutim, uočena je veća sistemska izloženost kod pacijenata sa Child Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata potrebno je proceniti funkciju bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustva sa pacijentima koji imaju skor Child Pugh veći od 9. Lek Rosuhol je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost uočena je kod pacijenata Azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Kod pacijenata Azijskog porekla preporučena početna doza je 5 mg. Kod ovih pacijenata, doza od 40 mg je kontraindikovana.

Genetski polimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja doza leka Rosuhol.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije preporučuje se početna doza od 5 mg (videti odeljak 4.4). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa transportnim proteinima (npr.ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, treba razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko

je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Lek Rosuhol je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjivo i perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koji prelazi trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti (engl. uper limit of normal, ULN),

• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min),

• kod pacijenata sa miopatijom,

• kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju sofosbuvir / velpatasvir / voksilaprevir (videti odeljak 4.5)

• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,

• tokom perioda trudnoće i dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu a koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

  Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa faktorima predispozicije za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi faktori su:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min),

• hipotiroidizam,

• postojanje naslednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj anamnezi,

• mišićna toksičnosti pri primeni nekog od inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrate u anamnezi,

• zloupotreba alkohola,

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi,

• pacijenti Azijskog porekla,

• istovremena primena fibrata. (Videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, detektovana „dipstick“ metodom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata kod kojih su primenjivane veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba razmotriti procenu bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju dozu od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i retko rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama > 20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Farmakodinamska interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti poglavlje 4.5).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa primenom rosuvastatina je veća pri dozi od 40 mg.

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Merenje vrednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se

potvrdi da su vrednosti CK veće od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, ne treba započinjati terapiju.

Pre terapije

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,

• hipotireoidizam,

• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,

• mišićna toksičnost pri primeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrate u anamnezi,

• zloupotreba alkohola,

• starosna dob preko 70 godina,

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2),

• istovremena primena fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ne treba započinjati terapiju.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili groznicom (povišenom telesnom temperaturom). Kod ovih pacijenata treba odrediti vrednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrednosti CK značajno povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primenom najmanjih doza i uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrednosti kod pacijenata bez simptoma. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski-posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa drugom terapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni fungicidi, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije, ako se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti korist od daljih promena nivoa lipida usled istovremene primene rosuvastatina i fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Rosuvastatin se ne sme uzimati istovremeno sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili u roku od 7 dana od prestanka terapije fusidinskom kiselinom.Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, terapiju statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5).

Pacijenta treba savetovati da odmah zatraži medicinsku pomoć ako se pojave simptomi slabosti mišića, bolova ili osetljivosti. Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Rosuhol I fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja I pod strogim lekarskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Uticaj na funkciju jetre

Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju preterane količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu.

Incidenca prijavljenih teških hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom manifestuju kao povećane vrednosti transaminaza jetre) je veća pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazavanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti primarnu bolest pre započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pripadnika Azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti korist od smanje nivoa lipida primenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje nivoa rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze rosuvastatina. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo podešena, ne preporučuje se istovremena upotreba sa inhibitorima proteaze (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Fusidinska kiselina

Rosuvastatin se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim oblikom fusidinske kiseline, kao ni 7 dana nakon prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata gde je primena fusidinske kiseline neophodna, treba prekinuti lečenje statinom za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji su istovremeno uzimali statine i fusidinsku kiselinu (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da hitno zatraže savet lekara u slučaju pojave bilo kakvih simptoma slabosti mišića, bola ili osetljivosti.

Terapija statinima se može ponovo uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

U posebnim okolnostima u kojima je potrebno produžiti sistemsku primenu fusidinske kiseline, npr. u terapiji teških infekcija, potrebu za istovremenu terapiju rosuvastatinom i fusidinskom kiselinom treba pojedinačno proceniti, od slučaja do slučaja, pod strogim nadzorom lekara.

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Karakteristike ove bolesti uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznica (povećanje telesne temperature)). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa lekova mogu povećati koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata, sa visokim rizikom za razvoj dijabetesa, a mogu dovesti I do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (preprandijalne vrednosti glukoze u krvi (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m², povećan nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, BMI (engl.body mass index- indeksa telesne mase) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanner-ovoj skali kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je bila ograničena na period od dve godine. Nakon 2 godine terapije tokom studije, nije primećen uticaj na rast, telesnu masu, indeks telesne mase (BMI) ili polnu zrelost (videti odeljak 5.1).

U kliničkoj studiji u kojoj su deca i adolescenti primali rosuvastatin u period od 52 nedelje, primećeno je da se češče javljaju povećane vrednosti CK (veće od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i mišićni simptomi simptomi nakon vežbanja ili pojačane fizičke aktivnosti su zabeleženi mnogo češće u odnosu na nalaze dobijene u kliničkim ispitivanjima kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Rosuhol sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5- Tabelu 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene primene terapije rosuvastaina i ciklosporina, primećeno je da su PIK vrednosti rosuvastatina u proseku 7 puta veće nego kod zdravih ispitanika (videti Tabelu 1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako nije poznat tačan mehanizam interakcije, istovremena primena sa inhibitorima proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) kod zdravih ispitanika je dovedena u vezu sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIKi sedmostrukim povećanjem vrednosti C^max rosuvastatina u stanju ravnoteže.Prema tome, istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena upotreba rosuvastatina i gemfibrozila dovodi do dvostrukog povećanja vrednosti C^max i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se značajna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom; ipak, može doći do farmakodinamičke interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i niacin (nikotinska kiselina) u dozi korišćenoj za smanjenje nivoa lipida (≥ 1g dnevno) povećavaju rizik od miopatije kada se primenjuju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zbog toga što mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se propisuju kao monoterapija. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod istovremene primene sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti sa dozom od 5 mg rosuvastatina.

Ezetimib: Istovremena primena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezitimiba dovodi do povećanja vrednosti PIK-a rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (videti Tabelu 1). Ne može se isključiti

farmakodinamička interakcija između rosuvastatina i ezitimiba, u smislu neželjenih dejstava (videti odeljak 4.4).

Antacidi: Istovremena primena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum- hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50 %. Ovo dejstvo je ublaženo primenom antacida 2 sata nakon primene rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije proučavan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja vrednosti PIK za 20 % i smanjenja vrednosti C^max rosuvastatina za 30 %. Ova interakcija može biti izazvana povećanjem pokretljivosti creva koje izaziva eritromicin.

Citohrom P450 enzimi: Rezultati in vitro i in vivo studija pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor niti inductor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuje interakcija usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitora CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva i više puta treba započeti lečenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba podesiti tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina dnevno bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer: doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Tabela 1: Dejstvo istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (vrednosti PIK; po opadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkih studija

Sledeći lekovi/kombinacije nisu imali značajno dejstvo na odnos vrednosti PIK-a rosuvastatina pri istovremenoj primeni:

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana doziranja; Fenofibrat 67 mg 7 dana TID doziranja; Fluconazol 200 mg 11 dana

OD doziranja; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje; Ketokonazol 200 mg 7 dana BID doziranje; Rifampin 450 mg7 dana OD doziranja; Silimarin 140 mg 5 dana TID doziranje.

Dejstvo rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjenje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja vrednosti INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola i norgestrela za 26 %, odn. 34 %. Ovo povećanje vrednosti u plazmi treba uzeti u obzir pri izboru doze oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj primeni rosuvastatina i HST; zbog toga se ne mogu isključiti slična dejstva. Ipak, ova kombinacija je u velikoj meri korišćena kod žena u kliničkim studijama i podnošljivost je bila dobra.

Ostali lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina:

Studije interakcije sa rosuvastatinom i fusidinskom kiselinom nisu sprovedene. Istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline u formulaciji za sistemsku primenu može povećati rizik od miopatije, uključujući I rabdomiolizu. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamički ili farmakokinetički ili obuhvata oba) još uvek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju.

Ukoliko je neophodno lečenje sistemskom fusidinskom kiselinom, lečenje rosuvastatinom se mora prekinuti tokom trajanja lečenja fusidinskom kiselinom. Takođe pogledajte odeljak 4.4.

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Primena rosuvastatina je kontraindikovana u trudnoći i tokom perioda dojenja. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste određene kontraceptivne mere. Trudnoća

S obzirom na to da su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom primene ovog leka, terapiju treba odmah prekinuti.

Dojenje

Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčinom mleku. Nema podataka o izlučivanju u majčinom mleku kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir moguću pojavu vrtoglavice tokom terapije.

Neželjeni događaji koji se javljaju usled primene rosuvastatina su uglavnom blagi i prolaznog karaktera. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod manje od 4 % pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu kliničkih podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog post-marketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti javljanja i sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sledeći način: Česta (≥1/100 do < 1/10), Povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), Retka(≥1/10000 do <1/1000), Veoma retka (<1/10000), Nije poznato (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek zavisi od doze.

Uticaj na funkciju bubrega: Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, primećena je proteinurija, detektovana „dipstick“ (test traka) metodom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu od „podpunog odusustva“ ili „prisustva u tragovima“ do „++“ ili više, primećene su kod < 1

% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod 3 % pacijenata koji su uzimali dozu od 40 mg. Manji porast vrednosti od „potpunog odsustva “ ili „prisustva u tragovima“ do „+“, primećen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, primećena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je ova pojava retka.

Uticaj na skeletno-mišićni sistem: Uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko, rabdomioliza, sa ili bez akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri primeni svih doza rosuvastatina, posebno kod doza > 20 mg.

Povećanje koncentracije CK koje zavise od doze, primećen je kod pacijenata koji primaju rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna. Ukoliko su vrednosti CK povećane u početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i kod svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, povećanje vrednosti transaminaza u zavisnosti od doze, primećeno je kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.

Prijavljene su sledeće neželjene reakcije pri primeni nekih statina:

• Seksualna disfunkcija.

• Retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno usled dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Stope prijavljivanja rabdomiolize, teških poremećaja bubrežne funkcije i teških poremećaja funkcije jetre (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrednosti transaminaza jetre) veće su pri dozi od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: u jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se povećanje vrednosti kreatin kinaze (više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka.Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mere. Potrebno je pratiti fukciju jetre i vrednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.