Clopicor® 75mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotički lekovi (antikoagulansi); Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC šifra: B01AC04

Mehanizam dejstva

Klopidogrel je prolek, čiji je jedan od metabolita inhibitor agregacije trombocita. Da bi prešao u aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita, klopidogrel se metaboliše putem CYP450 enzima. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin-difosfata (ADP) za njegove P2Y¹² receptore na trombocitima i na taj način, preko ADP-posredovane aktivacije glikoproteina IIb/IIIa kompleksa, inhibira agregaciju trombocita. Usled ireverzibilnog vezivanja, na zahvaćene trombocite uticaj inhibicije traje čitavo vreme njihovog života u plazmi (oko 7 – 10 dana), a ponovno uspostavljanje normalne trombocitne funkcije dešava se posle vremena potrebnog za stvaranje novih trombocita iz koštane srži. Agregacija trombocita indukovana agonistima različitim od ADP je takođe inhibirana blokadom stimulacije agregacije trombocita oslobođenim ADP-om.

S obzirom na to da aktivni metabolit nastaje putem enzima CYP450, od kojih su neki polimorfni ili mogu biti inhibirani od strane drugih lekova, neće se kod svih pacijenata razviti adekvatna inhibicija trombocitne aktivnosti.

Farmakodinamski efekti

Ponovljene doze od 75 mg na dan dovode do značajne inhibicije ADP-om indukovane agregacije trombocita, već od prvog dana primene. Ovaj efekat se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže (engl. steady state) između 3. i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže, primenom doze od 75 mg dnevno, registrovana je prosečna vrednost inhibicije od 40% do 60%. Agregacija trombocita i vreme krvarenja se postepeno vraćaju na početne vrednosti, u roku od 5 dana nakon prekida terapije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost klopidogrela procenjene su kroz 7 dvostruko slepih studija koje su uključivale preko 100 000 pacijenata: studija CAPRIE poredila je primenu klopidogrela i ASK, a studije CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A su poredile primenu klopidogrela sa placebom, obe terapije su primenjene u kombinaciji sa ASK i drugim standardnim terapijama.

Nedavni infarkt miokarda (IM), nedavni moždani udar ili ustanovljeno periferno arterijsko oboljenje

CAPRIE studija je uključivala 19 185 pacijenata sa aterotrombozom koja se manifestovala nedavnim infarktom miokarda (<35 dana), nedavnim ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 meseci) ili razvijenom perifernom arterijskom bolešću (engl. peripheral arterial disease, PAD). Pacijenti su randomizovani u dve grupe i primali 75 mg klopidogrela, odnosno 325 mg ASK dnevno i praćeni su tokom 1 do 3 godine. U podgrupi pacijenata sa infarktom miokarda, većina ih je primala ASK prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Klopidogrel je, u poređenju sa ASK, značajno smanjio incidencu pojave novih ishemijskih događaja (parametar praćenja ishoda kao kombinacija infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U statističkoj analizi (engl. intention to treat analysis, ITT), u grupi koja je primala klopidogrel registrovano je 939 događaja, a u grupi koja je primala ASK 1020 događaja [relativno smanjenje rizika (engl. relative risk reduction, RRR) 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4); p=0,045], što znači da na svakih 1000 pacijenata lečenih tokom 2 godine dolazi dodatnih 10 pacijenata (CI: 0 do 20) kod kojih je sprečeno javljanje novog ishemijskog događaja. Analiza ukupne smrtnosti kao sekundarnog krajnjeg ishoda nije pokazala postojanje značajnije razlike između klopidogrela (5,8%) i ASK (6,0%).

Analiza podgrupa prema oboljenju koje ih kvalifikuje (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar i periferna arterijska bolest (PAD)) pokazala je da je najveća korist ovog leka bila (dostižući statističku značajnost na nivou p=0,003) kod pacijenata uključenih u ispitivanje zbog PAD (posebno onih koji su u anamnezi imali i infarkt miokarda) (RRR=23,7%; CI: 8,9 do 36,2), a manja (ne statistički značajno različita od efekta ASK) kod pacijenata sa ishemijskim moždanim udarom (RRR=7,3%;CI:-5,7 do 18,7 [p=0,258]). Kod pacijenata koji su u ispitivanje uključeni isključivo na osnovu nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel se pokazao numerički slabijim, ali se statistički nije razlikovao od ASK (RRR=-4,0%; CI:-22,5 do 11,7 [p=0,639]).

Osim toga, analiza podgrupa prema starosti upućuje na to da je korist od primene klopidogrela kod pacijenata starijih od 75 godina manja od koristi kod onih starih 75 godina i mlađih.

S obzirom na to da CAPRIE studija nije koncipirana tako da obuhvati procenu efikasnosti pojedinačnih podgrupa, ostalo je nejasno da li su razlike u pogledu redukcije relativnog rizika po podgrupama stvarne, ili slučajne.

Akutni koronarni sindrom

CURE studija je uključivala 12 562 pacijenta sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST- segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), koji su se javili unutar 24 sata po nastupanju poslednje epizode bola u grudima ili simptoma koji odgovaraju ishemiji. Pacijenti su morali imati neki od sledećih pokazatelja: promene na EKG-u, koje odgovaraju novoj ishemiji ili povećanju vrednosti srčanih enzima ili vrednosti troponina I ili T najmanje dvostruko veće od gornje granice normalnih vrednosti. Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim 75 mg, dnevno, N=6259) ili u grupu koja je dobijala placebo (N=6303). U obe grupe terapija je sprovedena u kombinaciji sa ASK (75 mg-325 mg jednom dnevno) i drugim standardnim terapijama. Pacijenti su lečeni u trajanju do godinu dana. U CURE studiji 823 (6,6%) pacijenata je istovremeno primalo i terapiju antagonistom

receptora glikoproteina IIb/IIIa. Heparini su primenjeni kod više od 90% pacijenata. Istovremena primena heparina nije značajno uticala na relativan odnos učestalosti krvarenja između grupe na klopidogrelu i grupe na placebu.

Broj pacijenata koji su imali primarni kombinovani ishod [kardiovaskularna (KV) smrt, infarkt miokarda (IM) ili moždani udar] u grupi koja je primala klopidogrel bio je 582 (9,3%) odnosno 719 (11,4%) u grupi koja je primala placebo, što predstavlja smanjenje relativnog rizika od 20% (95% CI 10%-28%; p=0,00009) u grupi na klopidogrelu (17% smanjenje relativnog rizika (RRR) kod konzervativno lečenih pacijenta, 29% podvrgnutih perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA), sa ili bez ugradnje stenta, a 10% pacijenata kod kojih je urađen koronarni arterijski bajpas (CABG, engl.Coronary Artery Bypass Graft ). Novi kardiovaskularni događaji su prevenirani sa smanjenjem relativnog rizika od 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) i 14% (CI: -31,6; 44,2), tokom studijskih perioda

od 0 do 1 meseca, 1do 3 meseca, 3 do 6 meseci, 6 do 9 meseci, odnosno 9 do 12 meseci. Tako se, korisni efekat, u grupi lečenoj kombinacijom klopidogrela sa ASK, nije povećavao posle 3. meseca terapije, dok je rizik za krvarenje ostao (videti odeljak 4.4).

Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem potrebe za tromboliticima (RRR=43,3%; CI: 24,3, 57,5%) i inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Broj pacijenata kod kojih se javio drugi primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi lečenoj klopidogrelom, odnosno 1187 (18,8%) u grupi lečenoj placebom, što predstavlja redukciju relativnog rizika za 14% (95% CI 6%-21%, p=0,00005) u grupi koja je primala klopidogrel. Korist od primene klopidogrela potiče uglavnom od značajnog smanjenja učestalosti javljanja infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi lečenoj klopidogrelom, odnosno 363 (5,8%) u grupi koja je primala placebo]. Nije primećeno dejstvo na stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine.

Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q talasa, pacijenti sa velikim ili malim rizikom, dijabetesom, potrebom za revaskularizacijom, različitim godištem, polom, itd.) nisu odstupali od rezultata primarnih analiza. Konkretno, u tzv. post -hoc analizi 2172 pacijenta (17% svih pacijenata uključenih u CURE studiju) kod kojih je postavljan stent (Stent- CURE), podaci post-hoc analize su pokazali da je klopidogrel po pitanju pojave ko-primarnog krajnjeg ishoda (KV smrt, infarkt miokarda, moždani udar) u poređenju sa placebom pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 26,2%. Isto tako, kod pojave drugog ko-primarnog krajnjeg ishoda (KV smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) klopidogrel je takođe pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 23,9% u odnosu na placebo. Osim toga, bezbednosni profil klopidogrela u ovoj podgrupi nije zahtevao posebna razmatranja. Rezultati dobijeni u ovoj podgrupi su, dakle, sasvim u skladu sa rezultatima ispitivanja u celini.

Korisni efekti primene klopidogrela bili su potpuno nezavisni od drugih akutno ili dugoročno primenjenih lekova (kao što su heparini/niskomolekularni heparini, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, hipolipemici, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela nije zavisila od doze acetilsalicilne kiseline (u dozi od 75 mg-325 mg dnevno).

Infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta

Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) bezbednost i efikasnost klopidogrela procenjivana je putem dve randomizovane, placebo-kontrolisane, dvostruko slepe studije: CLARITY, prospektivne analize podgrupe u okviru CLARITY studije (CLARITY PCI) i COMMIT.

CLARITY studija je uključila 3 491 pacijenta koji su se javili unutar 12 sati od početka simptoma infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta, koji su bili predviđeni za trombolitičku terapiju. Pacijenti su primali klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a potom 75 mg/dan, N=1752) ili placebo (N=1793); oba u kombinaciji sa ASK (udarna doza od 150 mg do 325 mg, a potom 75 mg do 162 mg/dan), fibrinolitičkim agensom i po potrebi, heparinom. Pacijenti su praćeni tokom 30 dana. Primarni parametar praćenja ishoda bila je pojava kombinacije okluzije arterije usled infarkta na angiogramu urađenom pred otpust ili smrtni ishod ili ponovni infarkt miokarda pre koronarne angiografije. Za pacijente kojima nije urađena angiografija primarni parametar praćenja ishoda bio je smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do dana otpuštanja iz

bolnice. Populacija pacijenata obuhvatala je 19,7% žena i 29,2% pacijenata starosti 65 godina i više. Ukupno 99,7% pacijenata je dobijalo fibrinolitičke lekove (fibrin-specifične: 68,7%, fibrin-nespecifične: 31,1%); heparin je primalo 89,5%, beta blokatore 78,7%, ACE inhibitore 54,7% i 63% statine.

Primarni parametar praćenja ishoda je zabeležen kod 15% pacijenata u grupi koja je primala klopidogrel i kod 21,7% pacijenata u grupi koja je primala placebo, što predstavlja apsolutno smanjenje za 6,7% i 36% smanjenja rizika u korist klopidogrela (CI 95%: 24, 47%; p<0,001), uglavnom vezano za smanjenje okluzije arterija odgovornih za infarkt. Ovaj pozitivan efekat se javio, bez izuzetka, kod svih predefinisanih podgrupa formiranih prema starosti pacijenata, polu, lokalizaciji infarkta i po tipu primenjenog fibrinolitika ili heparina.

Analiza CLARITY PCI podgrupe uključila je 1863 pacijenata sa STEMI koja su se podvrgavala PKI-ju. Pacijenti koji su primili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (n=933) imali su značajno smanjenu incidencu kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara nakon PKI u poređenju sa onima koji su primili placebo (n=930) (3,6% kod pacijenata koji su prethodno primili klopidogrel nasuprot 6,2% kod pacijenata koji su primili placebo, OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). Pacijenti koji su primili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg imali su značajno smanjenje incidence kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara kroz 30 dana nakon PKI u poređenju sa onima koji su primili placebo (7,5% kod pacijenata koji su prethodno primili klopidogrel nasuprot 12,0% kod pacijenata koji su primili placebo, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81; p=0,001). Međutim, kada je ovaj kompozitni ishod procenjivan u ukupnoj populaciji koja je učestvovala u CLARITY studiji, on nije bio statistički značajan kao sekundarni ishod. Nije uočena značajna razlika u stopama većeg ili manjeg krvarenja između oba načina lečenja (2,0% kod pacijenata koji su prethodno primili klopidogrel nasuprot 1,9% kod pacijenata koji su primili placebo, p>0,99). Rezultati ove analize idu u korist primene rane udarne doze klopidogrela u STEMI i strategije rutinskog prethodnog lečenja klopidogrelom kod pacijenata koji se podvrgavaju PKI.

U 2x2 faktorijalno dizajniranoj COMMIT studiji bilo je uključeno 45 852 pacijenta koji su u zadnjih 24 sata imali početak simptoma infarkta miokarda podržano sa EKG poremećajima (tj. ST-elevacija, ST-depresija ili blok leve grane snopa). Pacijenti su dobijali klopidogrel (75 mg dnevno, N= 22 961) ili placebo (N=22 891) u kombinaciji sa ASK (162 mg dnevno), tokom 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Primarni krajnji parametar praćenja ishoda su bili smrt usled bilo kog uzroka i pojava prvog ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti. Populacija je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenta starosti ≥60 godina (26% ≥70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali i fibrinolitičku terapiju.

Klopidogrel je značajno redukovao relativni rizik od smrti bilo kog uzroka i to za 7% (p=0,029), kao i relativni rizik od kombinacije ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti, za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutnu redukciju od 0,5%, odnosno 0,9%. Ovo korisno dejstvo se javilo kod pacijenata svih starosnih grupa, oba pola sa ili bez istovremene primene fibrinolitika, a primećeno je već nakon 24 sata.

Udarna doza klopidogrela od 600 mg kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji se podvrgavaju PKI

CURRENT-OASIS-7 (engl. Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes)

Ovo randomizovano faktorijalno ispitivanje uključivalo je 25 086 ispitanika sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) i predviđenih za ranu PKI. Ispitanici su nasumično raspoređeni u grupu koja je primala dvostruku dozu (600 mg 1.dan, zatim 150 mg 2. do 7.dan, zatim 75 mg dnevno) naspram grupe koja je primala standardne doze (300 mg 1.dan, zatim 75 mg dnevno) klopidogrela i u grupu koja je primala velike doze (300 mg-325 mg) naspram grupe koja je primala male doze (75 mg do100 mg) ASK. Ukupno 24 835 ispitanika sa AKS-om podvrgnuto je koronarnoj angiografiji a 17 263 je podvrgnuto PKI. Među 17 263 ispitanika koji su podvrgnuti PKI lečenju, u poređenju sa standardnom dozom, dvostruka doza klopidogrela smanjila je stopu primarnog ishoda (3,9% naspram 4,5%, prilagođeni HR= 0,86, 95% CI 0,74-0,99, p=0,039)

i značajno je smanjena tromboza stenta (1,6% naspram 2,3%, HR: 0,68; 95% CI: 0,55 0,85; p=0,001). Veliko krvarenje bilo je češće kod primene dvostruke doze nego kod standardne doze klopidogrela (1,6% naspram 1,1%, HR=1,41, 95% CI 1,09-1,83, p=0,009). U ovom ispitivanju udarna doza klopidogrela od 600 mg pokazala je doslednu efikasnost kod ispitanika starosti ≥75 godina i kod ispitanika mlađih od 75 godina.

ARMYDA-6 MI (engl. The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty - Myocardial Infarction)

Ovo randomizovano, prospektivno, internacionalno, multicentrično ispitivanje procenilo je prethodno lečenje udarnom dozom klopidogrela od 600 mg naspram 300 mg u uslovima hitne PKI za STEMI. Ispitanici su primali udarnu dozu klopidogrela od 600 mg (n=103) ili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (n=98) pre PKI, zatim im je propisano 75 mg/dan narednog dana nakon PKI sve do godinu dana nakon PKI. Ispitanici koji su primili udarnu dozu klopidogrela od 600 mg imali su značajno smanjenu jačinu infarkta naspram onih koji su primili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg. Kod udarne doze od 600 mg bila je manja učestalost trombolize u toku infarkta miokarda stepena <3 nakon PCI (5,8% nasuprot 16,3%; p=0,031), poboljšan LVEF pri otpuštanju (52,1±9,5% nasuprot 48,8±11,3%; p=0,026) i bilo je manje ozbiljnih neželjenih kardiovaskularnih događaja tokom 30 dana (5,8% nasuprot 15%; p=0,049). Nije bilo zapaženo povećanje krvarenja ili komplikacija na mestu ulaska (sekundarne krajnje tačke na 30.dan).

HORIZONS-AMI (engl. Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction)

Ovo post-hoc analitičko ispitivanje sprovedeno je kako bi se procenilo da li udarna doza klopidogrela od 600 mg obezbeđuje bržu i veću inhibiciju aktivacije trombocita. Analiza je ispitivala uticaj udarne doze od 600 mg naspram doze od 300 mg na 30-dnevne kliničke ishode kod 3311 ispitanika iz glavnog ispitivanja (n=1153; grupa koja je primala udarnu dozu od 300 mg; n=2158; grupa koja je primala udarnu dozu od 600 mg) pre kateterizacije srca nakon čega sledi doza od 75 mg/dan tokom najmanje 6 meseci nakon otpuštanja iz bolnice. Rezultati su pokazali značajno manje 30-dnevne neprilagođene stope mortaliteta (1,9% naspram 3,1%, p=0,03), ponovnog infarkta (1,3% naspram 2,3%, p=0,02) i sigurne ili verovatne tromboze stenta (1,7% naspram 2,8%, p=0,04) s udarnom dozom od 600 mg bez viših stopa krvarenja.

Multivarijabilnom analizom, udarna doza od 600 mg bila je nezavisni prediktor nižih stopa 30-dnevnih velikih neželjenih kardioloških događaja (HR: 0,72 [95% CI: 0,53–0,98], p=0,04). Stopa velikog krvarenja (koja nije povezana sa CABG) bila je 6,1% u grupi sa udarnom dozom od 600 mg i 9,4% u grupi sa udarnom dozom od 300 mg (p=0,0005). Stopa manjih krvarenja iznosila je 11,3% u grupi sa udarnom dozom od 600 mg i 13,8% u grupi sa udarnom dozom od 300 mg (p=0,03).

Dugotrajna terapija (12 meseci) klopidogrelom kod STEMI pacijenata nakon PKI

CREDO (engl.Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)

Ovo randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje sprovedeno je u SAD i Kanadi kako bi se procenila korist dugotrajnog (12 meseci) lečenja klopidogrelom nakon PKI. Ispitivanje je uključivalo 2116 ispitanika randomizovanih za primanje udarne doze klopidogrela od 300 mg (n=1053) ili placeba (n=1063) 3 do 24 sata pre PKI. Svi ispitanici su takođe primili 325 mg acetilsalicilne kiseline. Nakon toga, svi ispitanici su primali klopidogrel od 75 mg/dan do 28. dana u obe grupe. Od 29. dana do 12 meseci ispitanici u grupi koja je primala klopidogrel su dobijali 75 mg/dan klopidogrela, a kontrolna grupa placebo. Obe grupe su primale ASK tokom celog trajanja ispitivanja (81 do 325 mg/dan). Nakon 1 godine primećeno je značajno smanjenje kombinovanog rizika od smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara u grupi koja je primala klopidogrel (26,9% relativno smanjenje, 95% CI: 3,9%-44,4%; p=0,02; apsolutno smanjenje 3%) u poređenju sa placebom. Nije primećeno značajno povećanje stope velikog krvarenja (8,8% primenom klopidogrela naspram 6,7% primenom placeba, p=0,07) ili manjeg krvarenja (5,3% primenom klopidogrela naspram 5,6% primenom placeba, p=0,84) nakon 1 godine. Glavni nalaz ove studije je bio da nastavak uzimanja klopidogrela i ASK tokom najmanje 1 godine dovodi do statistički i klinički značajnog smanjenja velikih trombotskih događaja.

EXCELLENT (engl. Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting)

Ovo prospektivno, otvoreno, randomizovano ispitivanje sprovedeno je u Koreji kako bi se procenilo da li 6- mesečna dualna antitrombocitna terapija (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) pokazuje neinferiornost u odnosu na 12-mesečnu DAPT terapiju nakon ugradnje stentova koji oslobađaju lek. Ispitivanje je uključivalo 1443 ispitanika koji su podvrgnuti ugradnji i randomizovani su da primaju 6-mesečnu DAPT terapiju (ASK 100-200 mg/dan i klopidogrel 75 mg/dan tokom 6 meseci i nakon toga samo ASK do 12 meseci) ili 12- mesečnu DAPT terapiju (ASK 100-200 mg/dan i klopidogrel 75 mg/dan tokom 12 meseci). Nije primećena

značajna razlika u incidenci otkazivanja ciljnog krvnog suda (kompozit srčane smrti, infarkta miokarda ili revaskularizacije ciljnog krvnog suda) što je bila primarna krajnja tačka između 6-mesečne i 12-mesečne DAPT grupe (HR=1,14; 95% CI: 0,70-1,86, p=0, 60). Takođe, studija nije pokazala značajnu razliku u bezbednosnoj krajnjoj tački (kompozit smrti, infarkta miokarda, moždanog udara, tromboze stenta ili TIMI velikog krvarenja) između 6-mesečne i 12-mesečne DAPT grupe (HR=1,15; 95% CI: 0,64-2,06, p=0, 64). Glavni zaključak ove studije bio je da 6-mesečni DAPT nije bio inferioran u odnosu na 12-mesečni DAPT kod rizika od otkazivanja ciljnih krvnih sudova.

De-eskalacija P2Y¹²inhibitora kod akutnog koronarnog sindroma

Prelazak sa snažnijeg inhibitora P2Y¹² receptora na klopidogrel u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom nakon akutne faze akutnog koronarnog sindroma (engl. acute Coronary syndrome, ACS) procenjen je u dva randomizovana ispitivanja sponzorisana od strane ispitivača (enlg. Investigator- sponsored studies, ISS) TOPIC i TROPICAL- ACS, sa podacima o kliničkim ishodima.

Klinička korist koju su u pivotalnim ispitivanjima pokazali snažniji inhibitori P2Y^12, tikagrelor i prasugrel, povezana je sa značajnim smanjenjem rekurentnih ishemijskih događaja (uključujući akutnu i subakutnu trombozu stenta, infarkt miokarda i hitnu revaskularizaciju). Iako je korist, s obzirom na ishemiju, bila konzistentna tokom prve godine lečenja, veće smanjenje u pogledu ponovne pojave ishemije nakon akutnog koronarnog sindroma uočeno je tokom prvih dana nakon započinjanja lečenja. Nasuprot tome, post-hoc analize pokazale su statistički značajno povećanje rizika od ^{krvarenja kod primene snažnih inhibitora P2Y}12, ^{koja su se javljala pretežno tokom faze održavanja,} nakon prvog meseca od pojave akutnog koronarnog sindroma. Ispitivanja TOPIC i TROPICAL-ACS dizajnirana su da ispitaju kako smanjiti događaje krvarenja a istovremeno zadržati efikasnost leka.

TOPIC (engl. Timing of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome, TOPIC)

Ovo randomizovano, otvoreno ispitivanje uključivalo je pacijente sa akutnim koronarnim sindromom kod kojih je bila potrebna perkutana koronarna intervencija (PKI). Pacijentima koji su primali ^{acetilsalicilnu kiselinu i snažan blokator P2Y}12 i ^{koji nisu imali neželjene događaje prvih mesec} dana dodeljen je ili prelazak na fiksnu dozu acetilsalicilne kiseline i klopidogrela (de-eskalirana dualna antitrombocitna terapija – engl. Dual Antiplatet Therapy, DAPT) ili nastavak postojećeg režima lečenja (nepromenjen DAPT).

Ukupno je ispitano 645 od 646 pacijenata sa infarktom miokarda sa ST elevacijom (STEMI), infarktom miokarda bez ST elevacije (NSTEMI) i nestabilnom anginom (smanjena DAPT (n=322); nepromenjena DAPT (n=323)). Praćenje u periodu od godinu dana sprovedeno je kod 316 pacijenata (98,1%) u grupi sa de-eskaliranm DAPT-om i 318 pacijenata (98,5%) u grupi sa nepromenjenim DAPT-om. Medijana praćenja u obe grupe je bila 359 dana. Karakteristike ispitivane kohorte bile su slične u obe grupe.

Primarni parametar praćenja ishoda, koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, moždanog udara, hitne revaskularizacije i BARC (engl. Bleeding Academic Reasearch Consortium, BARC ) stepena krvarenja ≥ 2 u prvoj godini nakon akutnog koronarnog sindroma dogodio se kod 43 pacijenta (13,4%) u grupi sa de- eskaliranim DAPT-om i kod 85 pacijenata (26,3%) u grupi sa nepromenjenim DAPT-om. Ova statistički značajna razlika uglavnom je posledica manjeg broja događaja krvarenja, bez prijavljene razlike u ishemijskim merama ishoda (p=0,36), dok se BARC stepen krvarenja ≥ 2 javljao ređe u grupi sa de- eskaliranim DAPT-om (4,0%) u odnosu na 14,9% u grupi sa nepromenjenim DAPT-om (p < 0,01).

Događaji krvarenja definisani kao sv BARC stepeni krvarenja javili su se kod 30 pacijenata (9,3%) u grupi sa de-eskaliranim DAPT-om i kod 76 pacijenata (23,5%) u grupi sa nepromenjenim DAPT-om (p< 0,01).

TROPICAL ACS (engl. Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Ukupno 2610 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa pozitivnim biomarkerima bilo je uključeno u randomizovano, otvoreno ispitivanje nakon uspešne perkutane koronarne intervencije. Pacijenti su bili randomizirani tako da primaju prasugrel u dozi od 5 ili 10 mg/dan (dan 0-14) (N=1306)

ili prasugrel u dozi od 5 ili 10 mg/dan (0-7 dana) nakon čega su prebačeni na de-eskaliranu terapiju - klopidogrelom u dozi od 75 mg/dan (8-14 dana) (N=1304) u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (< 100 mg/dan). Ispitivanje funkcije trombocita je sprovedeno 14-tog dana. Pacijenti koji su primali samo prasugrel nastavili su da primaju prasugrel još 11,5 meseci.

Pacijenti na de-eskaliranoj terapiji bili su podvrgnuti ispitivanju visoke reaktivnosti trombocita (engl. High Platelet Reactivity, HPR). Ako je HPR bio ≥ 46 jedinica, pacijenti su vraćeni na lečenje prasugrelom u dozi od 5 mg ili 10 mg/dan još 11,5 meseci. Ako je HPR bio < 46 jedinica pacijenti su nastavili lečenje klopidogrelom u dozi od 75 mg/dan još 11,5 meseci. Dakle, u grupi sa de-eskalacijom vođenoj na osnovu vrednosti HPR-a, pacijenti su primali ili prasugrel (40%) ili klopidogrel (60%). Svi pacijenti su nastavili da primaju acetilsalicilnu kiselinu i bili su praćeni godinu dana.

Primarni parametar praćenja ishoda (kombinovana incidenca kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara i BARC stepen krvarenja ≥ 2 za 12 meseci) je ostvaren i pokazana je neinferiornost.

Devedeset pet pacijenata (7%) u grupi sa vođenom de-eskalacijom i 118 pacijenata (9%) u kontrolnoj grupi (p neinferiornosti=0,0004) imalo je događaj. Vođena de-eskalacija nije rezultirala povećanjem u kombinovanom riziku od ishemijskih događaja (2,5 % u grupi sa vođenom de-eskalacijom u odnosu na 3,2% u kontrolnoj grupi; p neinferiornosti=0,0115) niti u ključnom sekundarnom parametru praćenja ishoda, BARC stepena krvarenja ≥ 2 ((5%) u grupi sa vođenom de-eskalacijom u odnosu na 6% u kontrolnoj grupi (p=0,23)). Kumulativna incidenca svih događaja krvarenja (BARC stepen krvarenja od 1 do 5) bila je 9% (114 događaja) u grupi sa vođenom de-eskalacijom u odnosu na 11% (137 događaja) u kontrolnoj grupi (p=0,14).

Dualna antitrombocitna terapija DAPT (engl. Dual Antiplatelet Therapy) u akutnom manjem ishemijskom moždanom udaru ili umerenom do visoko rizičnom prolaznom ishemijskom napadu

DAPT primenom kombinacije klopidogrela i acetilsalicilne kiseline kao terapije za prevenciju moždanog udara nakon akutnog manjeg IMU ili TIA umerenog do visokog rizika procenjena je u dva randomizovana ispitivanja koja je sponzorisao istraživač (engl. Investigator-sponsored studies- ISS) - CHANCE i POINT - sa podacima o bezbednosti i efikasnosti iz tih kliničkih studija.

CHANCE (engl. Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) Ovo randomizovano, dvostruko-slepo, multicentrično, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje uključivalo je 5170 pacijenata žute rase sa akutnim TIA (ABCD2 skor≥4) ili akutnim manjim moždanim udarom (NIHSS ≤3). Pacijentima iz obe grupe propisana je acetilsalicilna kiselina 1. dana (doze su se kretale od 75 mg do 300 mg, u zavisnosti od slobodne procene lekara). Pacijenti koji su randomizovani u klopidogrel-ASK grupu primili su udarnu dozu od 300 mg klopidogrela prvog dana a od 2. do 90. dana su primali doze od 75 mg klopidogrela jednom dnevno i acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 75 mg od 2. do 21. dana. Pacijenti randomizovani u acetilsalicilnoj grupi dobijali su placebo verziju klopidogrela od 1. do 90. dana i acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 75 mg dnevno od 2. do 90. dana.

Primarni ishod efikasnosti je bio bilo koji novi moždani udar (ishemijski ili hemoragijski) u prvih 90 dana nakon akutnog manjeg IMU ili TIA visokog rizika. Ovo se dogodilo kod 212 pacijenata (8,2%) u klopidogrel-ASK grupi u poređenje sa 303 pacijenta (11,7%) u ASK grupi (odnos rizika hazard ratio [HR], 0,68; 95% interval pouzdanosti [CI]; 0,57 do 0,81; P<0,001). IMU se dogodio kod 204 pacijenta

(7,9%) u klopidogrel-ASK grupi u odnosu na 295 (11,4%) u ASK grupi (HR; 0,67; 95% interval pouzdanosti; 0,56 do 0,81; P<0,001). Hemoragijski moždani udar dogodio se kod 8 pacijenata u svakoj od dve ispitivane grupe (0,3% u svakoj grupi).

Umerena ili teška krvarenja pojavila su se kod sedam pacijenata (0,3%) u klopidogrel-ASK grupi kod osam (0,3%) u ASK grupi (P=0,73). Stopa pojave bilo kog krvarenja je bila 2,3% u klopidogrel-ASK grupi u poređenju sa 1,6% u ASK grupi (HR; 1,41; 95% interval pouzdanosti, 0,95 do 2,10; P=0,09).

POINT (engl. Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Ovo randomizovano, dvostruko-slepo, multicentrično, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje uključivalo je 4881 internacionalnog pacijenta sa akutnim TIA (ABCD2 skor ≥4) ili blažim moždanim udarom (NIHSS ≤3). Pacijenti iz obe grupe dobijali su acetilsalicilnu kiselinu od 1. do 90. dana (doze su se kretale od 50-325 mg u zavisnosti od slobodne procene lekara). Pacijenti koji su randomizovani u klopidogrel grupu dobili su udarnu dozu od 600 mg klopidogrela tokom 1. dana, a od 2. do 90. dana su

primali doze od 75 mg klopidogrela jednom dnevno. Pacijenti koji su randomizovani u placebo grupi primali su klopidogrel placebo od 1. do 90. dana.

Primarni ishod efikasnosti je bio neki od velikih ishemijskih događaja (IMU, MI ili smrt usled ishemijskog vaskularnog događaja) u 90. danu. On se pojavio kod 121 pacijenta (5,0%) koji su uzimali klopidogrel zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom u poređenju sa 160 pacijenata (6,5%) koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu (HR, 0,75; 95% interval pouzdanosti, 0,59 do 0,95; P = 0,02). Sekundarni ishod efikasnosti, IMU, pojavio se kod 112 pacijenata (4,6%) koji su uzimali klopidogrel zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom u odnosu na 155 pacijenata (6,3%) koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu (HR, 0,72; 95% interval pouzdanosti; 0,56 do 0,92; P = 0,01). Primarni ishod bezbednosti, velika krvarenja, pojavio se kod 23 od 2432 pacijenta (0,9%) koji su uzimali klopidogrel zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom i kod 10 od 2449 pacijenata (0,4%) koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu (HR, 2,32; 95% interval pouzdanosti, 1,10 do 4,87; P = 0,02). Mala krvarenja pojavila su se kod 40 pacijenata (1,6%) koji su uzimali klopidogrel zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom i kod 13 (0,5%) koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu (HR, 3,12; 95% interval pouzdanosti, 1,67 do 5,83; P < 0,001).

CHANCE i POINT analiza vremenske raspodele u ispitivanjima

Primena DAPT terapije duže od 21 dan nije dala rezultate u pogledu efikasnosti. Vremenska raspodela velikih ishemijskih događaja i velikog krvarenja prema uvedenom lečenju napravljena je kako bi se analizirao efekat kratkoročne vremenske raspodele DAPT.

Tabela 1- Vremenska raspodela velikih ishemijskih događaja i velikog krvarenja prema uvedenom lečenju u ispitivanjima CHANCE i POINT

Atrijalna fibrilacija

Studije ACTIVE-W i ACTIVE-A, zasebnih ispitivanja u ACTIVE programu, uključivale su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju bar jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu kriterijuma za uključivanje, lekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W studiju ukoliko su bili kandidati za terapiju antagonistima vitamina K (AVK), kao što je varfarin. U ACTIVE-A studiju uključivani su pacijenti koji nisu bili u stanju ili nisu želeli da dobiju terapiju AVK.

ACTIVE-W studija pokazala je da je lečenje zajedno sa antagonistima vitamina K efikasnije od klopidogrela i ASK.

Studija ACTIVE-A (N=7554) je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija koja je poredila klopidogrel 75mg/dan uz ASK (N=3772) i placebo uz ASK (N=3782). Preporučena doza ASK je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na terapiji do 5 godina.

Pacijenti randomizovani u ACTIVE programu imali su dokazanu AF tj. ili postojeću AF ili najmanje dve epizode intermitentne AF u poslednjih 6 meseci, i imali su najmanje jedan od navedenih faktora rizika: starost ≥ 75 godina ili starost od 55 do 74 godine sa dijabetes melitusom koji se mora lečiti ili sa dokazanim prethodnim IM ili sa dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; pacijenti na terapiji usled sistemske hipertenzije; prethodni moždani udar, tranzitorni ishemijski napad (engl. transient ischaemic attack, TIA) ili sistemski embolus koji se ne odnosi na CNS; leva ventrikularna disfunkcija sa levom ventrikularnom frakcijom izbacivanja <45%; ili dokazanu perifernu vaskularnu bolest. Prosečni CHADS2 skor bio je 2,0 (na skali 0-6). Glavni kriterijum za isključivanje pacijenata bili su dokumentovani peptički ulkus u toku

prethodnih 6 meseci; prethodno intracerebralno krvarenje; značajna trombocitopenija (broj trombocita < 50 x 10⁹/L); potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima ili netolerancija prema bilo kojoj od dve komponente.

Sedamdeset tri procenta (73%) pacijenata koji su uvedeni u studiju ACTIVE-A nisu smeli da uzimaju terapiju AVK prema proceni lekara, neuklapanja u INR (engl. International Normalized Ratio, INR) način praćenja, predispozicije za pad ili povrede glave, ili specifičnih rizika od krvarenja; za 26% pacijenata odluka lekara zasnivala se na nespremnosti pacijenata da primene AVK.

U populaciji pacijenata 41,8% su bile žene. Prosek godina bio je 71 godina, 41,6% pacijenata je imalo ≥ 75 godina starosti. Ukupno 23% pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta blokatore, 54,6% ACE inhibitore i 25,4% statine.

Broj pacijenata koji su dosegli primarni ishod (vreme do prve pojave moždanog udara, IM, embolus koji nije poreklom od CNS ili smrti vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi koja je lečena klopidogrelom u kombinaciji sa ASK i 924 (24,4%) u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa ASK (redukcija relativnog rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013) primarno zbog velikog smanjenja incidence moždanih udara. Moždani udar se pojavio kod 296 (7,8%) pacijenata koji su primali klopidogrel uz ASK i kod 408 (10,8%) pacijenata koji su primali placebo u kombinaciji sa ASK (redukcija relativnog rizika 28,4%; 95% CI; od 16,8% do 38,3%; p=0,00001).

Pedijatrijska populacija

U studiji sa postepenim povećanjem doze, u koju je bilo uključeno 86-oro novorođenčadi ili dece uzrasta do 24 meseca pod rizikom od tromboze (PICOLO studija), procenjivano je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg telesne mase kod novorođenčadi i dece do dve godine starosti, a u dozi od 0,15 mg/kg telesne mase samo kod novorođenčadi. Sa dozom od 0,2 mg/kg telesne mase, postignuta je prosečna inhibicija od 49,3 % (5 mikromola ADP-om indukovane agregacije trombocita), što je uporedivo sa rezultatom koji je postignut kod odraslih pacijenata koji su klopidogrel primali u dozi od 75 mg dnevno.

U randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (CLARINET), 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i odojčad) sa cijanoznom kongenitalnom bolešću srca, ublaženom sistemsko-pulmonarnim arterijskim šantom, podeljeno je nasumično u dve paralelne grupe, od kojih je jedna primala klopidogrel 0,2 mg/mL (N= 467), a druga placebo (N=439) uz istovremenu primenu već postojeće terapije do druge faze hirurškog zahvata.

Vreme između ublažavanja bolesti šantom i prve primene ispitivanog leka iznosilo je u proseku 20 dana. Približno 88% pacijenata primalo je istovremeno ASK (u opsegu od 1 do 23 mg/kg/dan). Nije bilo značajne razlike među grupama u pogledu primarnih zajedničkih ishoda smrti, tromboze šanta ili srčane intervencije u periodu od 120 dana od tromboembolijskog događaja (89 [19,1%] za grupu koja je primala klopidogrel i 90 [20,5%] za placebo grupu) (videti odeljak 4.2). Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo bilo je krvarenje i u grupi na placebu i na klopidogrelu; međutim nije bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja među grupama. U okviru dugoročnog praćenja bezbednosti u studiji, 26 pacijenata starosti jedne godine, koji su još uvek imali šant, primalo je klopidogrel sve do 18 meseci starosti. Nisu zapaženi novi podaci u pogledu bezbednosti tokom ovog dugoročnog praćenja.

Studije CLARINET i PICOLO sprovedene su upotrebom konstituisanog rastvora klopidogrela. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti leka kod odraslih, konstituisani rastvor klopidogrela pokazao je sličan obim i nešto veću brzinu resorpcije od glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita u poređenju sa film tabletom.

Resorpcija

Posle pojedinačne i ponovljene primene oralne doze od 75 mg dnevno, klopidogrel se brzo resorbuje. Srednje vrednosti maksimalnih koncentracija nepromenjenog leka u plazmi (oko 2,2-2,5 nanograma/mL posle pojedinačne oralne doze od 75 mg) javljaju se oko 45 minuta nakon primene doze. Na osnovu izlučivanja metabolita klopidogrela urinom, procenjeno je da se najmanje 50% unete doze leka resorbuje.

Distribucija

Klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) cirkulišući metabolit reverzibilno se vezuju in vitro za humane proteine plazme (98%, odnosno 94%). U in vitro uslovima vezivanje nije saturabilno unutar širokog opsega koncentracija.

Biotransformacija

Klopidogrel se intenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metaboliše pomoću dva osnovna metabolička puta: jedan posredovan esterazom koji dovodi do hidrolize leka u neaktivni derivat karboksilne kiseline (85% cirkulišućih metabolita), a drugi put je posredovan sa više izoenzima P450.

Klopidogrel se prvo metaboliše do intermedijera 2-okso-klopidogrela, koji finalno prelazi u aktivni metabolit tiolnog derivata klopidogrela. Ovaj metabolički put in vitro je posredovan putem CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 and CYP2B6. Aktivni tiolni derivat, koji je izolovan in vitro, brzo i ireverzibilno se vezuje za receptore na trombocitima i na taj način inhibira agregaciju trombocita. Vrednost C^max aktivnog metabolita je dva puta veća nakon jednokratne udarne doze od 300 mg klopidogrela, nego nakon četvorodnevne primene doze održavanja od 75 mg. Vrednost C^max se postiže približno 30 do 60 minuta nakon doziranja.

Eliminacija

Posle uzimanja oralne doze ¹⁴C obeleženog klopidogrela kod ljudi, približno 50% unete doze se izluči urinom i približno 46% fecesom, u periodu od 120 sati posle uzimanja leka. Posle uzimanja pojedinačne oralne doze od 75 mg, poluvreme eliminacije klopidogrela bilo je oko 6 sati. Poluvreme eliminacije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita bilo je 8 sati i nakon primene pojedinačne doze i kod ponovljenog doziranja.

Farmakogenetika

CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i intermedijernog metabolita 2-okso klopidogrela. Farmakokinetika i antitrombocitni učinak aktivnog metabolita klopidogrela, kako je izmereno u ex vivo testovima agregacije trombocita, razlikuje se u zavisnosti od genotipa za enzim CYP2C19.

CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su CYP2C19*2 i CYP2C19*3

aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli čine većinu alela sa smanjenom funkcijom kod slabih metabolizera kod ljudi bele rase (85%) i Azijata (99%). Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni. Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju 2 nefunkcionalna alela. Učestalost pacijenata sa genotipom sporog metabolizma preko CYP2C19 izoenzima, prema objavljenim podacima, iznosi oko 2% kod populacije bele rase, 4% kod populacije crne rase i čak 14% kod Kineza.

Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata.

U ukrštenoj studiji na 40 zdravih ispitanika, po 10 iz svake grupe CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, brzi, umereni i slabi), procenjen je farmakokinetički i antiagregacioni odgovor upotrebom doze od 300 mg, nakon čega je sledila doza od 75 mg/dan, i doze od 600 mg, nakon čega je sledila doza od 150 mg/dan, u trajanju od ukupno 5 dana (stanje dinamičke ravnoteže). Nisu zapažene značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosečnoj vrednosti inhibicije agregacija trombocita (engl. inhibition of platelet aggregation, IPA) među ultrabrzim, brzim i umerenim metabolizerima. Kod slabih metabolizera, izloženost aktivnom metabolitu bila je manja za 63-71% u poređenju sa brzim metabolizerima. Nakon doznog režima od 300 mg/75 mg, antitiagregacioni odgovor bio je smanjen kod slabih metabolizera sa srednjom vrednošću IPA (5 mikromola ADP) od 24% (nakon 24 sata) i 37% (5 dana) u poređenju sa vrednostima IPA-e od 39% (24 sata) i 58% (peti dan) za brze metabolizere, a 37% (24 sata) i 60% (peti dan) za umerene metabolizere. Kad su slabi metabolizeri primili dozu od 600 mg/150 mg, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća nego kod režima doziranja od 300 mg/75mg. Dodatno, vrednost IPA iznosila je 32% (24 sata) i 61% (dan 5), što je više nego kod slabih metabolizera koji su primili režim doziranja od 300 mg/75 mg i slično je u ostalim grupama CYP2C19 metabolizera koji su primali doze od 300 mg/75 mg. U kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju pacijenata.

U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizi koja je uključivala 6 studija sa 335 pacijenata lečenih klopidogrelom u stanju dinamičke ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu smanjena za 28% za umerene metabolizere, a 72% za spore metabolizere, dok je inhibicija agregacije trombocita (5 mikromola ADP) smanjena s razlikama za vrednost IPA-e od 5,9%, odnosno 21,4% u poređenju sa brzim metabolizerima.

Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata lečenih klopidogrelom nije procenjivan u prospektivnim, randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima. Međutim, postoji veći broj retrospektivnih analiza za procenu ovog efekta kod pacijenata lečenih klopidogrelom za koje postoje rezultati genotipizacije: CURE (N=2721), CHARISMA (N=2428), CLARITY-TIMI 28 (N=227), TRITON-TIMI 38 (N=1477), i

ACTIVE-A (N=601) kao i određeni broj objavljenih kohortnih kliničkih studija.

U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili umerenih metabolizera, imala je veću učestalost kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili tromboza stenta, u poređenju sa brzim metabolizmom.

U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), povećan broj slučajeva bio je zapažen samo kod slabih metabolizera, u poređenju sa brzim metabolizerima.

U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije uočena povećana učestalost slučajeva zasnovano na metabolizerskom statusu.

Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine da bi se zapazile razlike u ishodu kod slabih metabolizera.

Posebne populacije

Nije poznata farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela kod ovih posebnih populacija.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno kod ispitanika sa ozbiljnim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 mL/min), inhibicija agregacije trombocita indukovana pomoću ADP bila je manja (25 %) od one koja je registrovana kod zdravih ispitanika. Ipak, produžavanje vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih ispitanika koji primaju 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, kod svih pacijenata klinička podnošljivost leka bila je dobra.

Oštećenje funkcije jetre

Posle ponovljene primene doze od 75 mg klopidogrela dnevno, tokom 10 dana, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je slična onoj koja se javlja kod zdravih ispitanika. Prosečno produženje vremena krvarenja bilo je takođe slično kao kod zdravih ispitanika.

Rasa

Prevalenca alela CYP2C19 koji rezultuju intermedijernim ili slabim CYP2C19 metabolizmom varira između rasa/etničkih grupa (videti odeljak Framakogenetika). U literaturi nema dovoljno podataka da bi se procenio klinički uticaj različitih CYP genotipova na klinički ishod događaja.

Jezgro tablete:

laktoza, bezvodna; celuloza, mikrokristalna; krospovidon (Tip A); glicerol dibehenat;

talk.

Film (obloga) tablete:

Opadry II 85G34669 Pink:

polivinil alkohol; talk;

titan-dioksid; makrogol 3350; lecitin (E322);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172).

Nije primenljivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 30˚C.

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister u kome se nalazi 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.