Gloftrinid® 1mg prašak za rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Gloftrinid 1mg
Лек Gloftrinid, као монотерапија или у комбинацији са пегилованим липозомалним доксорубицином или дексаметазоном индикован је за лечење одраслих пацијената са прогресивним мултиплим мијеломом који су претходно примили најмање један терапијски протокол и код којих је извршена трансплантација матичних ћелија хематопоезе или не испуњавају услове за такву терапију.
Лек Gloftrinid, у комбинацији са мелфаланом и преднизоном, индикован је у терапији одраслих пацијената оболелих од мултиплог мијелома који претходно нису лечени, а који не испуњавају критеријуме за примену високих доза хемиотерапије са трансплантацијом матичних ћелија хематопоезе.
Лек Gloftrinid, у комбинацији са дексаметазоном, или са дексаметазоном и талидомидом, индикован је за индукциону терапију одраслих пацијената са претходно нелеченим мултиплим мијеломом који испуњавају критеријуме за примену високих доза хемиотерапије са трансплантацијом матичних ћелија хематопоезе.
Лек Gloftrinid, у комбинацији са ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, индикован је за терапију одраслих пацијената са претходно нелеченим лимфомом мантле ћелија, а код којих се не може применити трансплантација матичних ћелија хематопоезе.
Лечење леком Gloftrinid се мора започети и спроводити под надзором лекара специјалисте који има искуство у лечењу пацијената оболелих од карцинома, међутим лек Gloftrinid може дати здравствени радник који је искусан у примени хемиотерапије. Лек Gloftrinid мора реконституисати здравствени радник (видети одељак 6.6).
Дозирање при лечењу прогресивног мултиплог мијелома (пацијенти који су претходно примили најмање један терапијски протокол).
Монотерапија
Лек Gloftrinid, 1 mg прашак за раствор за инјекцију се примењује у облику интравенске инјекције у препорученој дози од 1,3 mg/m2 телесне површине, два пута недељно током две недеље, односно у једном терапијском циклусу лечења који траје 21 дан, лек се примењује 1., 4., 8. и 11. дана. Овај период од укупно 3 недеље сматра се једним терапијским циклусом. Препоручује се да пацијенти, код којих је постигнута комплетна ремисија, приме још два терапијска циклуса лека Gloftrinid након потврђеног комплетног одговора. Такође се препоручује да пацијенти који реагују на лек, али код којих није постигнута комплетна ремисија, приме укупно 8 терапијских циклуса лека Gloftrinid. Између две узастопне дозе лека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Прилагођавање дозе током лечења и код поновног започињања монотерапије
Терапија леком Gloftrinid се мора прекинути при појави било каквих нехематолошких токсичности 3. степена или било каквих хематолошких токсичности 4. степена, искључујући неуропатију, као што је објашњено у даљем тексту (погледати такође одељак 4.4). Када се повуку симптоми токсичности, терапија леком Gloftrinid може се поново започети са дозом смањеном за 25% (1,3 mg/m2 смањено на 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 смањено на 0,7 mg/m2). Уколико се знаци токсичности не повуку или уколико се поново јаве при најнижој дози, мора се размотрити прекид терапије леком Gloftrinid, осим ако је корист од лечења јасно већа од ризика.
Неуропатски бол и/или периферна неуропатија
Пацијенте код којих се развије неуропатски бол повезан са применом бортезомиба и/или периферна неуропатија треба лечити према упутствима приказаним у Табели 1 (видети одељак 4.4). Пацијенти са већ присутном тешком неуропатијом могу се лечити бортезомибом само после пажљиве процене односа ризика и користи терапије.
Табела 1: Препоручено* прилагођавање дозирања у случају неуропатије повезане са бортезомибом
| Степен периферне неоуропатије | Прилагођавање дозе и режима |
| Степен 1 (асимптоматски; губитак дубоких тетивних рефлекса или парестезија) без бола или губитка функције | Није потребно прилагођавање дозе |
| Степен 1 са болом или степен 2 (умерени симптоми; ограничен утицај на активности свакодневног живота (енгл. Activities of Daily Living, ADL **) | Смањити дозу лека Gloftrinid на 1,0 mg/m2 или променити терапијски режим примене лека Gloftrinid на 1,3 mg/m2 једном недељно |
| Степен 2 са болом или степен 3 (тешки симптоми; ограничавајуће активности самосталне неге у свакодневном животу***) | Прекинути терапију леком Gloftrinid док се не повуку симптоми токсичности. Када се токсичност повуче, поново започети терапију леком Gloftrinid и смањити дозу на 0,7 mg/m2једном недељно |
| Степен 4 (животно угрожавајуће последице; индикована је хитна интервенција) и/или тешка неуропатија аутономног нервног система. | Прекинути терапију леком Gloftrinid |
*На основу прилагођавања дозе у клиничким испитивањима фазе II и III код мултиплог мијелома и постмаркетиншког искуства. Степеновање је засновано према Заједничким критеријумима Токсичности Националног института за рак (енгл. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).
** Дневне активности у свакодневном животу ADL: односи се на спремање оброка, куповину намирница или одеће, коришћење телефона, управљање новцем, итд.
*** Самостална нега ADL: односи се на купање, облачење и свлачење, самостално храњење, употребу тоалета, узимање лекова и не односи се на пацијенте који леже непокретни у кревету.
Комбинована терапија са пегилованим липозомалним доксорубицином
Лек Gloftrinid, 1 mg, прашак за раствор за инјекцију, се примењује у облику интравенске инјекције у препорученој дози од 1,3 mg/m2 телесне површине, два пута недељно током две недеље, односно у терапијском циклусу који траје 21 дан, лек се примењује 1., 4., 8. и 11. дана. Овај период од укупно 3 недеље сматра се једним терапијским циклусом. Између две узастопне дозе лекa Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Пегиловани липозомални доксорубицин се примењује у дози од 30 mg/m2 4. дана терапијског циклуса лека Gloftrinid као једночасовна интравенска инфузија након примене инјекције лека Gloftrinid.
Могуће је применити 8 оваквих терапијских циклуса, све док пацијенти подносе терапију и док не дође до прогресије болести. Пацијенти који достигну комплетан одговор могу наставити са терапијом најмање 2 циклуса након првог евидентирања комплетног одговора, чак и ако то захтева терапију у више од 8 циклуса. Пацијенти код којих се наставља смањивање концентрације парапротеина након 8 циклуса, такође могу да наставе са терапијом све док подносе терапију и док имају одговор.
За додатне информације које се односе на пегиловани липозомални доксорубицин видети одговарајући Сажетак карактеристика лека.
Комбинација са дексаметазоном
Лек Gloftrinid, 1 mg, прашак за раствор за инјекцију се примењује у облику интравенске инјекције у препорученој дози од 1,3 mg/m2 телесне површине, два пута недељно током две недеље, односно у терапијском циклусу који траје 21 дан, лек се примењује 1., 4., 8. и 11. дана. Овај период од укупно 3 недеље сматра се једним терапијским циклусом. Између две узастопне дозе лека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Дексаметазон у дози од 20 mg се примењује орално у данима 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. и 12. током терапијског циклуса лека Gloftrinid.
Пацијенти код којих је постигнут одговор на лечење или је болест стабилизована након 4 терапијска циклуса ове комбиноване терапије могу да наставе да примају исту комбинацију током максимално 4 додатна циклуса.
За додатне информације које се односе на дексаметазон видети одговарајући Сажетак карактеристика лека.
Прилагођавање дозе у комбинованој терапији код пацијената са прогресивним мултиплим мијеломом За прилагођавање дозе лека Gloftrinid у комбинованој терапији, следити смернице о измени дозе описане у делу који се односи на монотерапију.
Дозирање код пацијената са претходно нелеченим мултиплим мијеломом који не испуњавају критеријуме за трансплантацију матичних ћелија хематопоезе
Комбинована терапија са мелфаланом и преднизоном
Лек Gloftrinid, 1 mg, прашак за раствор за инјекцију, се примењује у облику интравенске инјекције у комбинацији са оралним мелфаланом и оралним преднизоном, како је приказано у Табели 2. Период од 6 недеља се сматра терапијским циклусом. Током 1. – 4. циклуса, лек Gloftrinid се примењује два пута недељно, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. и 32. дана. У периоду 5. – 9. циклуса, бортезомиб се примењује једном недељно, 1., 8., 22. и 29. дана. Између две узастопне дозе лека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Мелфалан и преднизон треба применити орално 1., 2., 3. и 4. дана у првој недељи сваког терапијског циклуса лека Gloftrinid.
Примењује се 9 терапијских циклуса са овом комбинацијом лекова.
Лек Gloftrinid примењен два пута недељно (1.-4. циклус)
Недеља
6
5
4
3
2
1
Табела 2 - Препоручено дозирање бортезомиба када се примењује у комбинацији са мелфаланом и преднизоном
| G (1,3 mg/m2) | Дан 1 | -- | -- | Дан 4 | Дан 8 | Дан 11 | Пауза | Дан 22 | Дан 25 | Дан 29 | Дан 32 | Пауза |
| M (9 mg/m2) | Дан | Дан | Дан | Дан | -- | -- | Пауза | -- | -- | -- | -- | Пауза |
| P (60 mg/m2) | 1 | 2 | 3 | 4 |
Лек Gloftrinid примењен једном недељно (5.-9. циклус)
| Недеља | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||
| G (1,3 mg/m2) | Дан1 | -- | -- | -- | Дан 8 | Пауза | Дан 22 | Дан 29 | Пауза |
| M (9 mg/m2)P (60 mg/m2) | Дан1 | Дан2 | Дан3 | Дан4 | -- | Пауза | -- | Пауза | |
G=Gloftrinid; М= мелфалан, Р= преднизон
Препорука за подешавање доза приликом терапије и код поновног започињања комбиноване терапије са мелфаланом и преднизоном
Пре започињања новог терапијског циклуса:
-
Број тромбоцита треба да буде ≥ 70 х 109/L, а апсолутни број неутрофила треба да буде ≥1,0 x 109/L.
-
Нехематолошке токсичности морају бити сведене до 1. степена или основног нивоа.
Табела 3 – Прилагођавање дозе у току наредних циклуса лечења леком Gloftrinid у комбинацији са мелфаланом и преднизоном:
| Токсичност | Прилагођавање или одлагање дозирања |
| Хематолошка токсичност у току циклуса:- Уколико је у току претходног циклуса запажена продужена неутропенија 4. степена или тромбоцитопенија, илитромбоцитопенија са крварењем | Размотрити смањење дозе мелфалана за 25% у следећем циклусу. |
| - Уколико је број тромбоцита ≤30 х 109/L или апсолутни број неутрофила (АNC) ≤ 0,75 x 109/L на дан примене лека Gloftrinid(осим 1. дана) | Терапију леком Gloftrinid треба обуставити. |
| - Ако се прекине примена неколико дозалека Gloftrinid у једном циклусу (≥ 3 дозе у току двонедељне примене или ≥ 2 дозе у току једнонедељне примене) | Дозу лека Gloftrinid треба смањити за 1 дозни ниво (од 1,3 mg/m2 на 1 mg/m2, или од 1 mg/m2 на 0,7 mg/m2) |
| Степен ≥ 3 нехематолошке токсичности | Терапију леком Gloftrinid треба обуставити све док се симптоми токсичности не сведу до 1. степена или основног нивоа. Након чега се терапија леком Gloftrinid може поново започети са дозом смањеном за један дозни ниво (од 1,3 mg/m2 на 1 mg/m2 или од 1 mg/m2 на 0,7 mg/m2). Код неуропатског бола и/или периферне неуропатије, повезаних са применом лека Gloftrinid, потребно је причекати са применом и/или прилагодити дозу лекa Gloftrinid како је наведено у Табели 1. |
За додатне информације о мелфалану и преднизону видети одговарајуће Сажетке карактеристика тих лекова.
Дозирање код пацијената са претходно нелеченим мултиплим мијеломом који испуњавају критеријуме за трансплантацију матичних ћелија хематопоезе (уводна терапија)
Комбинована терапија са дексаметазоном
Лек Gloftrinid, 1 mg, прашак за раствор за инјекцију, се примењује у облику интравенске инјекције у препорученој дози од 1,3 mg/m2 телесне површине, два пута недељно током две недеље, односно у терапијском циклусу који траје 21 дан, лек се примењује 1., 4., 8. и 11. дана. Овај период од укупно 3 недеље сматра се једним терапијским циклусом. Између две узастопне дозе лека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Дексаметазон се примењује орално у дози од 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. и 11. дана терапијског циклуса лека Gloftrinid.
Примењују се 4 терапијска циклуса ове комбиноване терапије.
Комбинована терапија са дексаметазоном и талидомидом
Лек Gloftrinid, 1 mg, прашак за раствор за инјекцију, се примењује у облику интравенске инјекције у препорученој дози од 1,3 mg/m2 телесне површине, два пута недељно током две недеље, односно у терапијском циклусом који траје 28 дана, лек се примењује 1., 4., 8. и 11. дана. Овај период од укупно 4 недеље сматра се једним терапијским циклусом. Између две узастопне дозе лека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Дексаметазон се примењује орално у дози од 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. и 11. дана терапијског циклуса лека Gloftrinid.
Талидомид се примењује орално у дози од 50 mg дневно, од 1. до 14. дана и, уколико се добро подноси, доза се повећава на 100 mg од 15. до 28. дана, а затим се може даље повећавати на 200 mg дневно почев од 2. циклуса (видети Табелу 4).
Примењују се 4 терапијска циклуса са овом комбинацијом лекова. Препоручује се да пацијенти који су достигли најмање парцијалан одговор, приме 2 додатна циклуса.
Табела 4: Дозирање лека Gloftrinid у комбинованој терапији код пацијената са претходно нелеченим мултиплим мијеломом који испуњавају критеријуме за трансплатацију матичних ћелија хематопоезе
| G + Dx | 1.-4. циклус | ||||
| Недеља | 1 | 2 | 3 | ||
| G (1,3 mg/m2) | Дан 1, 4 | Дан 8, 11 | Пауза | ||
| Dx 40 mg | Дан 1, 2, 3, 4 | Дан 8, 9, 10, 11 | - | ||
| G + Dx + T | Циклус 1 | ||||
| Недеља | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| G (1,3 mg/m2) | Дан 1, 4 | Дан 8, 11 | Пауза | Пауза | |
| T 50 mg | Дневно | Дневно | - | - | |
| T 100 mga | - | - | Дневно | Дневно | |
| Dx 40 mg | Дан 1, 2, 3, 4 | Дан 8, 9, 10, 11 | - | - | |
| 2.-4.b циклус | |||||
| G (1,3 mg/m2) | Дан 1, 4 | Дан 8, 11 | Пауза | Пауза | |
| T 200 mga | Дневно | Дневно | Дневно | Дневно | |
| Dx 40 mg | Дан 1, 2, 3, 4 | Дан 8, 9, 10, 11 | - | - | |
G=Gloftrinid; Dx=дексаметазон; Т=талидомид
a Доза талидомида се повећава на 100 mg од 3 недеље 1. циклуса само уколико се доза од 50 mg добро подноси, а на 200 mg од 2. циклуса надаље ако се доза од 100 mg добро подноси.
b Пацијентима који након 4 циклуса достигну најмање парцијалан одговор, може се дати до 6 циклуса.
Прилагођавање дозе код пацијената који испуњавају критеријуме за трансплантацију
За прилагођавање дозирања лека Gloftrinid потребно је пратити упутства за дозирање описана у делу монотерапија.
Додатно, када се лек Gloftrinid примењује у комбинацији са другим хемиотерапеутицима, треба узети у обзир адекватно смањење дозе тих лекова у случају појаве токсичности, а у складу са препорукама
из Сажетка карактеристика лека.
Дозирање код пацијената са претходно нелеченим лимфомом мантле ћелија (енгл. mantle cell lymphoma, МCL)
Комбинована терапија са ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR- CAP)
Лек Gloftrinid 1 mg прашак за раствор за инјекцију се примењује интравенском инјекцијом у препорученој дози од 1,3 mg/m2 телесне површине, два пута недељно током две недеље 1., 4., 8. и 11. дана, након чега следи „период одмора", без примене лека у трајању од 10 дана у периоду од 12. до
21. дана. Овај период од укупно 3 недеље сматра се једним терапијским циклусом. Препоручује се 6 терапијских циклуса лека Gloftrinid, а у случају да је први одговор забележен у 6. циклусу, могу се применити два додатна цикуса лека Gloftrinid. Између две узастопне дозе лека Gloftrinid треба да прође наjмање 72 сата.
Следећи лекови се примењују првог дана сваког тронедељног терапијског циклуса лечења леком Gloftrinid, у облику интравенске инфузије: ритуксимаб 375 mg/m2, циклофосфамид 750 mg/m2
и доксорубицин 50 mg/m2.
Преднизон се примењује орално у дози од 100 mg/m2 1., 2, 3., 4. и 5. дана сваког терапијског циклуса лека Gloftrinid.
Прилагођавање дозе током терапије код пацијената са претходно нелеченим лимфомом мантле ћелија
Пре започињања новог терапијског циклуса:
-
Број тромбоцита треба да буде ≥ 100000 ћелија/микролитру и апсолутни број неутрофила (АNC) треба да буде ≥ 1500 ћелија/микролитру;
-
Број тромбоцита треба да буде ≥ 75000 ћелија/микролитру код пацијената са инфилтрацијом коштане сржи или са секвестрираном слезином;
-
Хемоглобин мора бити у вредностима ≥ 8 g/dL;
-
Нехематолошка токсичност мора бити сведена до 1. степена или основног нивоа.
Терапија леком Gloftrinid се мора обуставити у случају појаве нехематолошке токсичности повезане са применом лека Gloftrinid, степена ≥ 3, (искључујући неуропатију) или хематолошке токсичности степена ≥ 3 (видети такође одељак 4.4). За прилагођавање дозе видети Табелу 5 у наставку текста.
У складу са стандардном локалном праксом, фактори стимулације колонија гранулоцита могу се применити у случају хематолошке токсичности. Профилактичка примена фактора стимулације колонија гранулоцита треба се узети у обзир у случају понављаних одлагања примене цикличне терапије. Трансфузију тромбоцита за терапију тромбоцитопеније треба размотрити када је то клинички оправдано.
Табела 5: Прилагођавање дозе током терапије код пацијената са претходно нелеченим лимфомом мантле ћелија
| Токсичности | Прилагођавање дозе или одлагање терапије |
| Хематолошка токсичност | |
| Терапију леком Gloftrinid треба привремено обуставити до 2 недеље док пацијент не достигне апсолутни број неутрофила ≥ 750 ћелија/микролитру и број тромбоцита од ≥ 25000 ћелија/микролитру. | |
| < 25000 ћелија/микролитру или апсолутни број неутрофила < 750 ћелија/микролитру на дан примене лека Gloftrinid (под условом да није 1. дан сваког циклуса) | Терапију леком Gloftrinid треба обуставити |
| Степен ≥ 3 нехематолошке токсичности, за коју се сматра да је повезана са применом лека Gloftrinid | Терапију леком Gloftrinid треба обуставити док се симптоми токсичности не повуку до 2. степена или мањег. Након тога, лек Gloftrinid се може поново увести у дози смањеној за један дозни интервал (од 1,3 mg/m2 до 1 mg/m2 или од 1 mg/m2 до 0,7 mg/m2). Код неуропатског бола и/или периферне неуропатије, повезаних са применом лека Gloftrinid, потребно је причекати са применоми/или прилагодити дозу лека Gloftrinid како је наведено у Табели 1. |
-
неутропенија степена ≥ 3 са повишеном телесном температуром, неутропенија 4. степена која траје дуже од 7 дана, број тромбоцита < 10000 ћелија/микролитру
-
Уколико се након обуставе терапије леком Gloftrinid токсичност не повуче, како је горе дефинисано, примена лека Gloftrinid се мора потпуно обуставити.
-
Уколико се токсичност повуче, тј. код пацијента се достигну вредности апсолутног броја неутрофила ≥ 750 ћелија/микролитру и број тромбоцита ≥ 25000 ћелија/микролитру, терапија леком Gloftrinid се може поново започети у дози умањеној за један дозни интервал (од 1,3 mg/m2 до 1 mg/m2 или од 1 mg/m2 до 0,7 mg/m2).
-
Уколико је број тромбоцита
Додатно, када се лек Gloftrinid примењује у комбинацији са другим хемиотерапеутицима, треба размотрити адекватно смањење дозе ових лекова у случају појаве токсичности, а у складу са препорукама из одговарајућег Сажетка карактеристика лека.
Посебне популације
Старији пацијенти
Нема података који би указивали да је прилагођавање дозе неопходно код пацијената старијих од 65 година са мултиплим мијеломом или лимфомом мантле ћелија.
Нема клиничких испитивања о употреби бортезомиба код старијих пацијената са претходно нелеченим мултиплим мијеломом који испуњавају критеријуме за примену хемиотерапије у високим дозама уз трансплантацију матичних ћелија хематопоезе. Зато се не могу дати препоруке за дозирање у овој популацији.
У клиничком испитивању са пацијентима са претходно нелеченим лимфомом мантле ћелија, 42,9% пацијената који су добијали бортезомиб је било старости од 65-74 година, док је 10,4% пацијената било старије ≥ 75 година. Код пацијената старости ≥ 75 година, су оба режима, BR-CAP као и R- CHOP, била слабије толерисана (видети одељак 4.8).
Оштећење функције јетре
Код пацијената са благим оштећењем функције јетре не захтева се прилагођавање дозе и треба примењивати препоручено дозирање. Код пацијената са умереним или тешким оштећењем функције
јетре терапију треба започети са нижом дозом лекa Gloftrinid која износи 0,7 mg/m2 по инјекцији током првог циклуса, а након тога може се размотрити повећање дозе до 1,0 mg/m2 или даље смањење дозе до 0,5 mg/m2, на основу тога како пацијент подноси терапију (видети Табелу 6 и одељке 4.4 и 5.2).
Табела 6: Препоручена корекција почетне дозе за лек Gloftrinid код пацијената са оштећењем функције јетре
| Степен оштећења функције јетре* | Концентрација билирубина | Концентрације SGOT (AST) | Прилагођавање почетне дозе |
| Благо | ≤ 1,0 x ULN | > ULN | Нема |
| > 1,0 x -1,5 x ULN | Било које вредности | Нема | |
| Умерено | > 1,5 x -3 x ULN | Било које вредности | Смањити дозу лека Gloftrinid на 0,7 mg/m2 током првог терапијског циклуса. Размотрити повећање дозе на 1,0 mg/m2 или даље смањење дозе на 0,5 mg/m2 током наредних циклуса, на основу тога како пацијент подноси терапију. |
| Тешко | > 3 x ULN | Било које вредности |
Скраћенице:
SGOT – (енгл. serum glutamic oxaloacetic transaminase) серумска глутамат-оксалоацетатна трансаминаза
AST – (енгл. aspartate aminotransferase) аспартат аминотрансфераза
ULN – (енгл. upper limit of of the normal range) горња граница нормалног опсега
*Засновано на класификацији Радне групе за поремећај функције органа Националног института за канцер за категоризацију оштећења функције јетре (благо, умерено, тешко)
Оштећење функције бубрега
Фармакокинетика бортезомиба се не мења код пацијената са благим до умереним оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина [CrCL] > 20 mL/min/1,73 m2). Стога, код ових пацијената није потребно прилагођавати дозу. Није познато да ли је фармакокинетика бортезомиба измењена код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега који нису на дијализи (CrCL< 20 mL/min/1,73 m2). С обзиром на то да се концентрација бортезомиба може смањити током дијализе, лек Gloftrinid треба применити након завршене дијализе (видети одељак 5.2).
Педијатријски пацијенти
Безбедност и ефикасност бортезомиба код деце млађе од 18 година није утврђена (видети одељке 5.1 и 5.2). Тренутно доступни подаци описани су у одељку 5.1, али се не могу дати препоруке за дозирање.
Начин примене
Лек Gloftrinid 1 mg прашак за раствор за инјекцију је намењен само за интравенску примену.
Лек Gloftrinid се не сме давати другим путевима примене. Интратекална примена је довела до смртног исхода.
Интравенска инјекција
Лек Gloftrinid 1 mg прашак за раствор за инјекцију је намењен само за интравенску примену. Припремљени раствор се примењује као интравенска болус инјекција у трајању од 3-5 секунди кроз периферни или централни венски катетер, након чега се катетер мора испрати 9 mg/mL (0,9%) раствором натријум хлорида за инјекције.
Између две узастопне дозе лека Gloftrinid мора да прође најмање 72 сата.
Када се лек Gloftrinid даје у комбинацији са другим лековима, погледати Сажетке карактеристика тих лекова за инструкције за примену.
Преосетљивост на активну супстанцу, на бор или било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.
Акутна дифузна инфилтративна болест плућа и перикарда.
Када се лек Gloftrinid даје у комбинацији са другим лековима, погледајте Сажетке карактеристика ових лекова за додатне контраиндикације.
Када се лек Gloftrinid примењује у комбинацији са другим лековима, потребно је прочитати Сажетке карактеристика тих лекова пре започињања терапије леком Gloftrinid. Када се примењује талидомид, посебну пажњу усмерити на рано утврђивање трудноће и мере превенције уколико је потребно (видети одељак 4.6).
Интратекална примена
Пријављени су смртни исходи приликом несмотреног интратекалног давања бортезомиба. Лек Gloftrinid, 1 mg, прашак за раствор за инјекцију примењује се само интравенски, док се лек Gloftrinid 3,5 mg прашак за раствор за инјекцију примењује интравенски или субкутано. Лек Gloftrinid се не сме применити интратекално.
Гастроинтестинална токсичност
Гастроинтестинална токсичност, укључујући мучнину, дијареју, повраћање и опстипацију, врло често се јавља приликом лечења бортезомибом. Повремено су пријављивани случајеви илеуса (видети одељак 4.8). Због тога пацијенте код којих се јави опстипација треба пажљиво пратити.
Хематолошка токсичност
Терапија бортезомибом врло често је повезана са појавом хематолошке токсичности (тромбоцитопенија, неутропенија и анемија). У студијама код пацијената са релапсом мултиплог мијелома који су лечени бортезомибом и код пацијената са претходно нелеченим лимфомом мантле ћелија (MCL) који су лечени бортезомибом у комбинацији са ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR-CAP), једна од најчешћих хематолошких токсичности била је пролазна тромбоцитопенија. Број тромбоцити је био најнижи 11. дана сваког терапијског циклуса бортезомибом и обично се враћао на почетне вредности до следећег циклуса. Није било доказа о кумулативној тромбоцитопенији. Најнижа измерена средња вредност броја тромбоцита била је приближно 40% од почетне вредности у студијама са мултиплим мијеломом са једним леком, а 50% у MCL студијама. Код пацијената са узнапредовалим мијеломом, тежина тромбоцитопеније била је повезана са бројем тромбоцита пре започињања лечења: код почетног броја тромбоцита
<75000/микролитру, 90% од 21 пацијента имало је број тромбоцита ≤25000/микролитру током студије, укључујући њих 14% са <10000/микролитру; за разлику од њих, код почетног броја тромбоцита >75000/микролитру, само 14% од 309 пацијената имало је број тромбоцита ≤ 25000/микролитру током студије.
Код пацијената са MCL (студија LYM-3002) постојала је већа инциденца (56,7% у односу на 5,8%) тромбоцитопеније степена ≥ 3 у терапијској групи са бортезомибом (BR-CAP), у поређењу са терапијском групом која није лечена бортезомибом (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP]). Обе лечене групе имале су сличну укупну инциденцу догађаја крварења свих степена (6,3% у BR-CAP групи и 5,0% у R-CHOP групи) као и степена 3 и вишег за догађаје крварења (BR-CAP: 4 пацијента [1,7%]; RCHOP: 3 пацијента [1,2%]. У BR-CAP групи, 22,5% пацијената примило је трансфузије тромбоцита у односу на 2,9% пацијената у R CHOP групи.
Гастроинтестинална и интрацеребрална крварења су била пријављена у вези са терапијом бортезомибом. Зато, број тромбоцита треба одредити пре сваке дозе бортезомиба. Терапију треба прекинути када број тромбоцита износи <25000/микролитру, а у случају примене комбиноване терапије са мелфаланом и преднизоном када је број тромбоцита ≤30000/микролитру (видети одељак
4.2). Потенцијалну корист од лечења треба пажљиво проценити у односу на ризик, посебно у случају умерене до тешке тромбоцитопеније и фактора ризика у погледу крварења.
За време лечења бортезомибом потребно је често одређивати комплетну и диференцијалну крвну слику, укључујући број тромбоцита. Треба размотрити трансфузију тромбоцита када је клинички оправдано (видети одељак 4.2).
Код пацијената са MCL примећена је пролазна реверзибилна неутропенија између циклуса, без доказа о кумулативној неутропенији. Број неутрофила је био најнижи 11. дана сваког бортезомиб терапијског циклуса и обично су се враћали на почетне вредности до следећег циклуса. У студији LYM-3002, фактори стимулације колонија су били примењени код 78% пацијената у BR-CAP групи и код 61% пацијената у R-CHOP групи. С обзиром да пацијенти са неутропенијом имају повећан ризик од развоја инфекције, треба их пратити на знаке и симптоме инфекције и лечити их без одлагања. У складу са локалном стандардном праксом, фактори стимулације колонија гранулоцита могу се применити у случају хематолошке токсичности. Профилактичка примена фактора стимулације колонија гранулоцита се треба узети у обзир уколико се понавља одлагање у примени терапијског циклуса (видети одељак 4.2)
Реактивација херпес зостер вируса
Препоручује се употреба антивирусне профилаксе код пацијената који се лече леком Gloftrinid. У клиничком испитивању фазе III код пацијената са претходно нелеченим мултиплим мијеломом, укупна инциденца реактивације херпес зостер вируса је била чешћа код пацијената који су лечени терапијом бортезомиб + мелфалан + преднизон у односу на пацијенте који су примали мелфалан + преднизон (14% према 4%).
Код пацијената са MCL (студија LYM-3002), инциденца херпес зостер инфекције је била 6,7% у BR- CAP групи и 1,2% у R-CHOP групи (видети одељак 4.8).
Хепатитис Б вирус (HBV) реактивација и инфекција
Када се ритуксимаб примењује у комбинацији са бортезомибом, код пацијената који су под ризиком од HBV инфекције, пре почетка лечења увек се мора обавити HBV скрининг. Носиоци хепатитиса Б и пацијенти са хепатитисом Б у анамнези се морају пажљиво пратити ради детекције клиничких и лабораторијских знакова активне хепатитис Б инфекције током и након комбиноване терапије ритуксимабом и бортезомибом. Треба размотрити антивирусну профилаксу. За више информација погледајте Сажетак карактеристика лека за ритуксимаб.
Прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија (PML)
Били су забележени веома ретки случајеви John Cunningham (JC) вирусне инфекције непознатог узрока, који су резултирали прогресивном мултифокалном леукоенцефалопатијом (PML) и смрћу код пацијената лечених бортезомибом. Пацијенти код којих је дијагностикована PML су претходно или истовремено добијали имуносупресивну терапију. Навећи број случајева PML је дијагностикован унутар 12 месеци од примене прве дозе бортезомиба. Пацијенте је потребно редовно пратити како би се уочила појава нових или погоршање постојећих неуролошких симптома или знакова који могу упућивати на PML, као део диференцијалне дијагнозe проблема ЦНС-а. Уколико се сумња на PML, пацијента треба упутити на специјалистички преглед за PML и започети одговарајуће дијагностичке мере за PML. Ако се дијагностикује PML, лечење бортезомибом треба прекинути.
Периферна неуропатија
Терапија бортезомибом веома често је удружена са периферном неуропатијом, углавном сензорном. Међутим, забележени су случајеви тешке моторне неуропатије са или без сензорне периферне неуропатије. Инциденца периферне неуропатије расте на почетку лечења, а запажено је да је највећа током 5. циклуса.
Препоручује се да се пацијенти пажљиво прате због симптома неуропатије као што су осећај жарења, хиперестезија, хипоестезија, парестезија, нелагодност, неуропатски бол или слабост.
Пацијенте код којих се јави нова или им се погорша постојећа периферна неуропатија, треба
неуролошки прегледати, а по потреби им треба променити дозу или режим давања лека Gloftrinid (видети одељак 4.2). Неуропатија је лечена супортивним мерама и другим терапијским методама.
Код пацијентата који примају бортезомиб у комбинацији са лековима за које је познато да су повезани са неуропатијом (на пример талидомид), треба размотрити рано и редовно праћење симптома неуропатије која захтева хитно лечење са неуролошком проценом, а такође треба размотрити адекватно смањење дозе или обустављање терапије.
Поред периферне неуропатије, неуропатија аутономног нервног система може да допринесе појави неких других нежељених дејстава, као што су постурална хипотензија и тешка опстипација са илеусом. О неуропатији аутономног нервног система и њеном утицају на развој нежељених реакција постоји мало података.
Епилептични напади
Епилептични напади су били повремено пријављени код пацијената без претходних епилептичних напада или епилепсије у анамнези. Посебна пажња је потребна код лечења пацијената са неким од фактора ризика за настанак епилептичног напада.
Хипотензија
Терапија бортезомибом често је повезана са ортостатском/постуралном хипотензијом. Већина нежељених реакција је благе до умерене природе и запажају се током целог тока лечења. Пацијенти код којих се јавила ортостатска хипотензија приликом терапије бортезомибом (примењен интавенски) нису имали знаке ортостатске хипотензије пре терапије овим леком. Већини пацијената је било потребно лечење ортостатске хипотензије. Мали број пацијената са ортостатском хипотензијом имао је синкопе. Ортостатска/постурална хипотензија није била директно изазвана болусном инјекцијом бортезомиба. Механизам овог догађаја није познат, мада делимично може да буде последица неуропатије аутономног нервног система. Неуропатија аутономног нервног система може бити повезана са бортезомибом или бортезомиб може погоршати неко већ постојеће стање, као што су дијабетичка неуропатија или амилоидна неуропатија. Саветује се опрез код лечења пацијената са синкопом у анамнези када примају лекове за које се зна да изазивају хипотензију, као и код дехидрираних пацијената услед поновљених дијареја или повраћања. Лечење ортостатске/постуралне хипотензије може укључивати прилагођавање дозе антихипертензива, рехидратацију пацијента или примену минералокортикостероида и/или симпатомиметика. Пацијенте треба упутити да затраже савет лекара уколико имају симптоме вртоглавице, ошамућености или несвестице.
Синдром постериорне реверзибине енцефалопатије (енгл. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome PRES)
Пријављени су случајеви синдрома постериорне реверзибилне енцефалопатије (PRES) код пацијената који су примали бортезомиб. PRES је ретко неуролошко стање, често реверзибилно, које се брзо развија, а може се манифестовати епилептичним нападима, хипертензијом, главобољом, летаргијом, конфузијом, слепилом и другим поремећајима вида и неуролошким поремећајима. Снимање мозга, по могућности магнетна резонанца (енгл. Magnetic Resonance Imaging, MRI) се користи за потврду дијагнозе. Код пацијената код којих се развије PRES, мора се прекинути примена бортезомиба.
Срчана инсуфицијенција
Током лечења бортезомибом пријављени су акутни настанак или погоршање конгестивне срчане инсуфицијенције, и/или новонастало смањење ејекционе фракције леве коморе. Ретенција течности може бити предиспонирајући фактор за настанак знакова и симптома срчане инсуфицијенције. Пацијенте са факторима ризика за развој срчаног обољења или са већ постојећим срчаним обољењем треба пажљиво пратити.
ЕКГ
У клиничким студијама забележени су изоловани случајеви продужења QТ-интервала, али узрочно последична повезаност није установљена.
Плућне болести
Код пацијената на терапији бортезомибом, пријављени су ретки случајеви акутних дифузних инфилтративних болести плућа непознате етиологије, као што је пнеумонитис, интерстицијална пнеумонија, инфилтрација плућа и акутни респираторни дистрес синдром (АRDS) (видети одељак 4.8). Неки од ових догађаја су били смртоносни. Пре започињања терапије препоручује се радиографија плућа, да би послужила као почетни налаз у случају могућих промена на плућима након лечења.
У случају појаве нових или погоршања већ постојећих плућних симптома (нпр. кашаљ, диспнеа), неопходно је обавити хитну дијагностичку евалуацију пацијента, и лечити их на одговарајући начин. Пре настављања терапије бортезомибом потребно је размотрити однос користи и ризика.
У клиничком испитивању, два пацијента (од укупно двоје) који су добијали високу дозу цитарабина (2 g/m2 дневно) континуираном инфузијом у трајању од 24 сата у комбинацији са даунорубицином и бортезомибом због релапса акутне мијелогене леукемије умрла су услед акутног респираторног дистрес синдрома (ARDS) на почетку лечења, а студија је била прекинута. Због тога се не препоручује овај комбиновани режим са истовременом применом високих доза цитарабина (2 g/m2 дневно) континуираном инфузијом у трајању од 24 сата.
Оштећење функције бубрега
Бубрежне компликације су честе код пацијената са мултиплим мијеломом. Пацијенте са оштећењем бубрега треба пажљиво пратити (видети одељке 4.2 и 5.2).
Оштећење функције јетре
Метаболизам бортезомиба се одвија путем ензима јетре. Изложеност бортезомибу је повећана код пацијената са умерено или тешко оштећеном јетром; ове пацијенте треба лечити смањеним дозама бортезомиба и пажљиво пратити знаке токсичности (видети одељке 4.2 и 5.2).
Реакције јетре
Ретки случајеви инсифицијенције јетре су забележени код пацијената са озбиљним основним обољењем који су истовремено примали бортезомиб и друге лекове. Остале пријављене хепатичке реакције укључују повишење ензима јетре, хипербилирубинемију и хепатитис. Ове промене могу бити реверзибилне после престанка примене бортезомиба (видети одељак 4.8).
Синдром лизе тумора
Будући да је бортезомиб цитотоксичан агенс и може брзо да уништи малигне плазма ћелије и MCL ћелије, могу се појавити компликације због синдрома лизе тумора. Ризик од синдрома лизе тумора постоји код пацијената са великом туморском масом пре лечења. Ове пацијенте треба пажљиво пратити и предузети одговарајуће мере опреза.
Истовремено примењени лекови
Пацијенте треба пажљиво пратити када примају бортезомиб у комбинацији са јаким инхибиторима ензима CYP3А4. Опрез је потребан када се бортезомиб комбинује са супстратима ензима CYP3А4 или CYP2C19 (видети одељак 4.5).
Код пацијената који примају оралне хипогликемике треба потврдити нормалну функцију јетре и пажљиво их пратити (видети одељак 4.5).
Реакције које би могле бити посредоване имунским комплексима
Повремено су пријављене реакције које би могле бити посредоване имунским комплексима, као што су реакција типа серумске болести, полиартритис са осипом и пролиферативни гломерулонефритис. Терапију бортезомибом треба прекинути у случају појаве озбиљних реакција.
Испитивања in vitro показују да је бортезомиб слаб инхибитор цитохром P450 (CYP) изоензима 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3А4. На основу ограниченог учешћа (7%) ензима CYP2D6 у метаболизму
бортезомиба, не очекује се да ће фенотип слабог CYP2D6 метаболизера утицати на укупну расположивост бортезомиба.
Студија '"лек-лек'' интеракције је процењивала утицај кетоконазола, снажног CYP3А4 инхибитора на фармакокинтетику бортезомиба (примењеног интравенски), и резултати су показали просечно повећање ПИК бортезомиба за 35% (CI90% [1,032 до 1,772]), базирано на подацима од 12 пацијената. Због тога је потребно пажљиво пратити пацијенте када им се бортезомиб даје у комбинацији са јаким инхибиторима ензима CYP3А4 (нпр. кетоконазол, ритонавир).
Студија ''лек-лек'' интеракције је процењивала утицај омепразола, јаког CYP2C19 инхибитора на фармакокинетику бортезомиба (примењеног интравенски), и резултати су показали да није било значајног утицаја на фармакокинетику бортезомиба, базирано на подацима од 17 пацијената.
Студија ''лек-лек'' интеракције је процењивала утицај рифампицина, снажног индуктора CYP3А4 на фармакокинетику бортезомиба (примењеног интравенски), и показано је да долази до просечног смањења вредности ПИК-a бортезомиба за 45%, на основу података од 6 пацијената. Зато се не препоручује истовремена примена бортезомиба са снажним индукторима ензима CYP3А4 (нпр. рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и кантарионом (St. John’s Wort)), јер ефикасност лека може бити ослабљена.
У истој студији ''лек-лек'' интеракције процењиван је ефекат дексаметазона, слабијег индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба (примењеног интравенски), и показано је да није било значајног утицаја на фармакокинетику бортезомиба, базирано на подацима од 7 пацијената.
Студија ''лек-лек'' интеракције је процењивала ефекат мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (примењеног интравенски), и показано је да се средња вредност ПИК бортезомиба повећава 17%, базирано на подацима од 21 пацијента, што се не сматра клинички значајним.
Током клиничких испитивања, хипогликемија је била повремено, а хипергликемија често забележена код пацијената са дијабетесом који примају оралне хипогликемике. Код пацијената на оралним антидијабетицима који примају бортезомиб требало би пажљиво пратити ниво глукозе у крви и по потреби прилагодити дозу антидијабетика.
Контрацепција код мушкараца и жена
Мушкарци и жене у репродуктивном периоду морају да користе ефикасне мере контрацепције током лечења и до 3 месеца после терапије бортезомибом.
Трудноћа
Нема доступних клиничких података о изложености бортезомибу током трудноће. Тератогени потенцијал бортезомиба није у потпуности испитан.
У претклиничким испитивањима бортезомиб није имао ефекте на ембрионални/фетални развој пацова и кунића при највишим дозама које су женке могле да поднесу. Нису спроведена испитивања на животињама која би утврдила ефекат бортезомиба на порођај и постнатални развој (видети одељак 5.3). Лек Gloftrinid не треба примењивати током трудноће, осим уколико клиничко стање жене не захтева лечење овим леком. Уколико се лек Gloftrinid користи током трудноће или уколико пацијенткиња остане у другом стању док прима овај лек, треба је обавестити о потенцијалним опасностима по фетус.
Талидомид је активна супстанца за коју је познато да има тератогено дејство за људе која изазива тешке животно угрожавајуће дефекте новорођенчета. Талидомид је контраиндикован током трудноће и код жена у генеративном периоду осим уколико нису испуњени сви услови предвиђени талидомид програмом превенције трудноће. Пацијенти који примају бортезомиб у комбинацији са талидомидом морају да се придржавају програма за спречавање трудноће. За додатне информације погледати
Сажетак карактеристика лека за талидомид.
Дојење
Није познато да ли се бортезомиб излучује у мајчино млеко. Будући да постоји могућност појаве озбиљних нежељених дејстава код одојчади, за време терапије леком Gloftrinid потребно је прекинути дојење.
Плодност
Нису спроведене студије утицаја бортезомиба на плодност (видети одељак 5.3)
Бортезомиб може да има умерен утицај на способност управљања возилом и руковања машинама. Бортезомиб може веома често изазвати умор, често вртоглавицу, повремено синкопу и често ортостатску/постуралну хипотензију или замагљен вид. Стога пацијенти морају бити опрезни када управљају возилима или рукују машинама и треба их саветовати да не возе и не рукују машинама уколико осете ове симптоме (видети одељак 4.8).
Сажетак безбедносног профила
Озбиљне нежељене реакције које су повремено пријављиване током терапије бортезомибом укључују срчану инсуфицијенцију, синдром лизе тумора, плућну хипертензију, синдром постериорне реверзибилне енцефалопатије, акутне дифузне инфилтративне плућне поремећаје и ретко, аутономну неуропатију. Најчешће пријављене нежељене реакције током терапије бортезомибом су мучнина, дијареја, опстипација, повраћање, умор, пирексија, тромбоцитопенија, анемија, неутропенија, периферна неуропатија (укључујући сензорну), главобоља, парестезија, смањен апетит, диспнеа, осип, херпес зостер и мијалгија.
Табеларни сажетак нежељених реакција
Мултипли мијелом
У Табели 7 наведене су нежељене реакције за које су истраживачи сматрали да постоји барем могућа или вероватна узрочно-последична повезаност са употребом бортезомиба. Списак нежељених реакција је заснован на интегрисаним подацима добијеним од 5476 пацијената од којих је 3996 било лечено бортезомибом у дози од 1,3 mg/m2 и укључене су у Табелу 7. Укупно, бортезомиб је примењен за лечење мултиплог мијелома код 3974 пацијента.
Нежељене реакције су у даљем тексту наведене према органским системима и учесталости. Учесталост нежељених реакција се дефинише као: веома честе (≥1/10); честе (≥1/100, <1/10); повремене (≥1/1000, <1/100); ретке (≥1/10000, <1/1000); веома ретке (<1/10000), непознате учесталости (учесталост се не може одредити на основу доступних података). Унутар сваке групе учесталости, нежељене реакције су наведене према озбиљности, по опадајућем редоследу. Табела 7 је направљана употребом верзије 14.1 MedDRA.
У табелу су такође укључене нежељене реакције из постмаркетиншког периода које нису уочене у клиничким испитивањима.
Табела 7: Нежељене реакције код пацијената са мултиплим мијеломом лечених бортезомибом у клиничким испитивањима и све постмаркетиншке нежељене реакције без обзира на индикацију#
| Класе системаоргана | Учесталост | Нежељена реакција |
| Инфекције и | Често | Херпес зостер (укључујући дисеминовани и офталмички |
| инфестације | облик), пнеумонија*, херпес симплекс*, гљивична | |
| инфекција* |
| Повремено | Инфекције*, бактеријске инфекције*, вирусне инфекције*, сепса (укључујући септични шок)*, бронхопнеумонија, херпес вирус инфекција*, херпетични менингоенцефалитис#, бактеријемија (укључујући стафилококну), хордеолум (чмичак), инфлуенца, целулитис, инфекција повезана са катетером, инфекција коже*, инфекција уха*, стафилококна инфекција, инфекција зуба* | |
| Ретко | Менингитис (укључујући бактеријски), инфекција Epstein- Barr вирусом, генитални херпес, тонзилитис, мастоидитис,синдром умора након вируса | |
| Неоплазме- бенигне, малигне и неoдређене (укључујући цистеи полипе) | Ретко | Малигна неоплазма, плазмоцитна леукемија, карцином реналних ћелија, ткивна маса, гљивична микоза, бенигна неоплазма* |
| Поремећаји крви и лимфног система | Веома често | Тромбоцитопенија*, неутропенија*, анемија* |
| Често | Леукопенија*, лимфопенија* | |
| Повремено | Панцитопенија*, фебрилна неутропенија, коагулопатија*, леукоцитоза*, лимфаденопатија, хемолитичка анемија# | |
| Ретко | Дисеминована интраваскуларна коагулација, тромбоцитоза*, синдром хипервискозности, неспецифичан поремећај тромбоцита, тромботична микроангиопатија (укључујући тромбоцитопенијску пурпуру) #, неспецифичан поремећај крви, хеморагијска диуреза, лимфоцитна инфилтрација | |
| Поремећаји имунског система | Повремено | Ангиоедем#, преосетљивост* |
| Ретко | Анафилактички шок, амилоидоза, реакција преосетљивоститипа III посредована имунским комплексима | |
| Ендокрини поремећаји | Повремено | Cushing-ов синдром*, хипертиреоидизам*, неадекватнасекреција антидиуретичког хормона |
| Ретко | Хипотиреоидизам | |
| Поремећаји метаболизма и исхране | Веома често | Смањен апетит |
| Често | Дехидратација, хипокалемија*, хипонатремија*, абнормална концентрација глукозе у крви*, хипокалцемија*, поремећај концентрације ензима* | |
| Повремено | Синдром лизе тумора, заустављање раста*, хипомагнеземија*, хипофосфатемија*, хиперкалемија*, хиперкалцемија*, хипернатремија*, поремећене вредности мокраћне киселине*, дијабетес мелитус*, ретенција течности | |
| Ретко | Хипермагнеземија*, ацидоза, електролитни дисбаланс*, накупљање течности, хипохлоремија*, хиповолемија, хиперхлоремија*, хиперфосфатемија*, поремећај метаболизма, недостатак витамина Б комплекса, недостатак витамина Б12, гихт, повећан апетит, интолеранција на алкохол | |
| Психијатријски поремећаји | Често | Поремећаји и сметње расположења*, анксиозни поремећај*,поремећаји спавања и сметње са спавањем* |
| Повремено | Ментални поремећај*, халуцинације*, психотичнипоремећај*, конфузија*, узнемиреност | |
| Ретко | Суицидалне идеје*, поремећај прилагођавања, делиријум,смањен либидо |
| Поремећаји нервног система | Веома често | Неуропатије*, периферна сензорна неуропатија*,дизестезија*, неуралгија* |
| Често | Моторна неуропатија*, губитак свести (укључујући синкопу), вртоглавица*, поремећај укуса*, летаргија, главобоља* | |
| Повремено | Тремор, периферна сензорно-моторна неуропатија, дискинезија*, поремећај координације и равнотеже у малом мозгу*, губитак памћења (искључујући деменцију)*, енцефалопатија*, синдром постериорне реверзибилне енцефалопатије#, неуротоксичност, епилептички напади*, постхерпетичка неуралгија, поремећај говора*, синдром немирних ногу, мигрена, ишијас, поремећај пажње, абнормални рефлекси*, паросмија | |
| Ретко | Церебрална хеморагија*, интракранијална хеморагија (укључујући субарахноидалну)*, едем мозга, транзиторни исхемијски напад, кома, дисбаланс аутономног нервног система, аутономна неуропатија, кранијална парализа*, парализа*, пареза*, пресинкопа, синдром можданог стабла, цереброваскуларни поремећај, лезија корена нерва, психомоторна хиперактивност, компресија кичмене мождине, неспецифични когнитивни поремећај, моторна дисфункција, неспецифични поремећај нервног система, радикулитис, балављење, хипотонија, Guillain-Barre-ов синдром#, демијелинизирајућа полинеуропатија#. | |
| Поремећаји ока | Често | Оток ока*, поремећај вида*, коњунктивитис* |
| Повремено | Крварење у оку*, инфекција очног капка*, халацион#, блефаритис#, запаљење ока*, диплопија, суво око*, иритација ока*, бол у оку, појачано сузење,секрет из ока | |
| Ретко | Корнеална лезија*, егзофталмус, ретинитис, скотом, неспецифични поремећај ока (укључујући очни капак), стечени дакриоаденитис (запаљење очних жлезда), фотофобија, фотопсија, оптичка неуропатија#, различити степени оштећења вида (до појаве слепила)* | |
| Поремећаји уха и лабиринта | Често | Вертиго * |
| Повремено | Дисакузија (укључујући тинитус)*, оштећење слуха (до појаве глувоће и укључујући глувоћу), нелагодност у уху* | |
| Ретко | Крварење у уху, вестибуларни неуронитис, неспецифични поремећај уха | |
| Кардиолошки поремећаји | Повремено | Тампонада срца#, кардиопулмонарни застој*, фибрилација срца (укључујући атријалну), срчана инсуфицијенција (укључујући инсуфицијенцију леве и десне коморе)*, аритмија*, тахикардија*, палпитације, ангина пекторис, перикардитис (укључујући перикардијални излив)*, кардиомиопатија*, вентрикуларна дисфункција*, брадикардија |
| Ретко | Атријални флатер, инфаркт миокарда*, атриовентрикуларни блок*, кардиоваскуларни поремећаји (укључујући кардиогени шок), torsade de pointes, нестаблина ангина, поремећаји срчаних залистака, инсуфицијенција коронарнихартерија, синусни арест | |
| Васкуларни поремећаји | Често | Хипотензија*, ортостатска хипотензија, хипертензија* |
| Повремено | Цереброваскуларни догађај#, дубока венска тромбоза*, крварење*, тромбофлебитис (укључујући површински), циркулаторни колапс (укључујући хиповолемијски шок), флебитис, црвенило уз осећај врућине*, хематоми (укључујући периреналне)*, слаба периферна циркулација*, васкулитис, хиперемија (укључујући окуларну)* | |
| Ретко | Периферна емболија, лимфедем, бледило, еритромелалгија, вазодилатација, дисколорација вена, венска инсуфицијенција | |
| Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји | Често | Диспнеа*, епистакса, инфекција горњих/доњих дисајних путева*, кашаљ* |
| Повремено | Плућна емболија, плеурална ефузија, едем плућа (укључујући акутни), плућна алвеоларна хеморагија#, бронхоспазам, хронична опструктивна болест плућа*, хипоксемија* , конгестија дисајних путева*, хипоксија, плеуритис*, штуцање, ринореја, дисфонија, звиждање у грудима | |
| Ретко | Респираторна инсуфицијенција, акутни респираторни дистрес синдром, апнеја, пнеумоторакс, ателектаза, плућна хипертензија, хемоптиза, хипервентилација, ортопнеја, пнеумонитис, респираторна алкалоза, тахипнеја, плућна фиброза, бронхијални поремећај*, хипокапнија*, интерстицијална болест плућа, инфилтрација плућа,стезање у грлу, суво грло, повећана секреција из горњих дисајних путева, иритација грла, синдром горњих респираторних путева који је узрок кашља | |
| Гастроинтестинални поремећаји | Веома често | Симптоми мучнине и повраћања*, дијареја*, констипација |
| Често | Гастроинтестинално крварење (укључујући мукозно)*, диспепсија, стоматитис*, дистензија абдомена, орофарингеални бол*, абдоминални бол (укључујући гастроинтестинални бол и бол у слезини)*, поремећај на нивоу усне дупље*, флатуленција | |
| Повремено | Панкреатитис (укључујући хронични)*, хематемеза, отицање усана*, гастроинтестинална опструкција (укључујући опструкцију танког црева, илеус)*, нелагодност у стомаку, улцерације у устима*, ентеритис*, гастритис*, крварење десни, гастроезофагеална рефлуксна болест*, колитис (укључујући колитис изазван Clostridium difficile)*, исхемијски колитис#, гастроинтестинална инфламација*, дисфагија, синдром иритабилног колона, неспецифични гастроинтестинални поремећај, наслаге на језику, поремећај мотилитета гастроинтестиналног тракта*, поремећај пљувачних жлезда* |
| Ретко | Акутни панкреатитис, перитонитис*, едем језика*, асцитес, езофагитис, хеилитис (запаљење усана), фекална инконтиненција (немогућност контролисања столице), атонија аналног сфинктера, фекалом*, гастроинтестиналне улцерације и перфорације*, гингивална хипертрофија, мегаколон, секрет из ректума, орофарингеални пликови*, болови у пределу усана, периодонтитис, анална фисура, промене уобичајеног рада црева, прокталгија, абнормалнифецес | |
| Хепатобилијарни поремећаји | Често | Абнормалне концентрације ензими јетре* |
| Повремено | Хепатотоксичност (укључујући поремећај јетре), хепатитис*, холестаза | |
| Ретко | Инсуфицијенција јетре, хепатомегалија, Budd-Chiari-ев синдром, цитомегаловирусни хепатитис, крварење јетре, холелитијаза | |
| Поремећаји коже и поткожног ткива | Често | Осип*, пруритус*, еритем, сува кожа |
| Повремено | Мултиформни еритем, уртикарија, акутна фебрилна неутрофилна дерматоза, токсична ерупција коже, токсична епидермална некролиза#, Stevens-Johnson-ов синдром#, дерматитис*, поремећај длакавости*, петехије, екхимоза, лезије на кожи, пурпура, израслина*, псоријаза, хиперхидроза, ноћно знојење, декубитални улкус#, акне*, пликови*, поремећај пигментације* | |
| Ретко | Реакције на кожи, Jessner-ова лимфоцитна инфилтрација, синдром палмарно плантарне еритродизестезије (синдром шака стопало), поткожно крварење, Livedo reticularis, индурација коже, папуле, реакција фотосензитивности, себореја, хладно презнојавање, неспецифични поремећај коже, еритроза, кожни чиреви, поремећај на нивоу нокта | |
| Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива | Веома често | Мишићно-коштани бол* |
| Често | Мишићни спазми *, бол у екстремитетима, слабост мишића | |
| Повремено | Мишићни трзаји, отицање зглобова, артритис*, укоченостзглобова, миопатија и осећај тежине | |
| Ретко | Рабдомиолиза, синдром темпоромандибуларног зглоба, фистула, ефузија зглоба, бол у вилици, поремећај костију, инфекције и запаљења мишићно скелетног и везивногткива*, синовијална циста | |
| Поремећаји бубрега иуринарног система | Често | Оштећење функције бубрега* |
| Повремено | Акутна бубрежна исуфицијенција, хронична бубрежна инсуфицијенција*, инфекција уринарног тракта*, знаци и симптомипоремећаја уринарног тракта*, хематурија*, уринарна ретенција,поремећај мокрења*, протеинурија, азотемија, олигурија*, полакиурија | |
| Ретко | Иритација мокраћне бешике | |
| Поремећаји | Повремено | Вагинално крварење, бол у пределу гениталија*, еректилнадисфункција |
| репродуктивног система и дојки | Ретко | Поремећај тестиса*, запаљење простате, поремећај дојки код жена, осетљивост епидидимиса, епидидимитис, пелвични бол, вулвална улцерација |
| Конгенитални, наследни игенетски поремећаји | Ретко | Аплазија, гастроинтестиналне малформације, ихтиоза |
| Општи поремећајии реакције на месту примене | Веома често | Пирексија*, умор, астенија |
| Често | Едеми (укључујући периферне), дрхтавица, бол*, малаксалост* | |
| Повремено | Погоршање општег физичког здравља*, едем лица*, реакције на месту примене*, поремећај слузнице*, бол у грудима, поремећај хода, осећај хладноће, екстравазација*, компликације повезане са катетером*, промене у осећају жеђи*, нелагодност у грудима, осећај промене телесне температуре*, бол на месту примене* | |
| Ретко | Смрт (укључујући изненедну), мулти органска инсуфицијенција*, крварење на месту примене*, хернија (укључујући хијатус хернију)*, поремећај зарашћивања*, инфламација, флебитис на месту примене*, осетљивост на додир, улкус, иритабилност, некардијални бол у грудима, бол на месту катетера, осећај страног тела | |
| Испитивања | Често | Смањење телесне масе |
| Повремено | Хипербилирубинемија*, абнормалан налаз протеина*, повећање телесне масе, абнормалне анализе крви*, повишенa концентрација C-реактивног протеина | |
| Ретко | Абнормални гасови у крви*, абнормалани ЕКГ (укључујући продужење QТ интервала)*, абнормалне вредности INR*, смањен pH желуца, повећана агрегација тромбоцита, повишен тропонин I, идентификација вируса и серологија*, абнормалан налаз урина* | |
| Повреде, тровања и процедуралне компликације | Повремено | Пад, контузија |
| Ретко | Реакције на месту трансфузије, фрактуре*, ригор*, повреда лица, повреда зглоба*, опекотине, лацерација, процедурални бол, повреде зрачењем* | |
| Хирушке и медицинскепроцедуре | Ретко | Активација макрофага |
*Груписање више од једног медицинског термина према MedDRA-и
#Постмаркетиншка нежељена реакција
Лимфом мантле ћелија (MCL)
Безбедносни профил бортезомиба код 240 пацијената са MCL-ом лечених бортезомибом у дози од 1,3 mg/m2 у комбинацији са ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR- CAP), у односу на 242 пацијента лечених ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном [R-CHOP] био је релативно конзистентан као и код пацијената са мултиплим мијеломом са главним разликама које су описане испод. Додатне идентификоване нежељене реакције повезане са употребом комбиноване терапије (BR-CAP) биле су хепатитис Б инфекција (<1%) и исхемија миокарда (1,3%). Сличне инциденце ових догађаја у обе терапијске
групе, указале су на то да се ове нежељене реакције не могу приписати само бортезомибу. Значајне разлике у студијама код популације пацијената са MCL у односу на пацијенте са мултиплим мијеломом су биле ≥ 5% већа инциденца хематолошких нежељених реакција (неутропенија, тромбоцитопенија, леукопенија, анемија, лимфопенија), периферна сензорна неуропатија, хипертензија, пирексија, пнеумонија, стоматитис и поремећаји длакавости.
Нежељене реакције које су идентификоване са инциденцом ≥ 1%, сличне или веће инциденце у групи BR-CAP и у најмању руку могућом или вероватном узрочном повезаношћу са компонентама BR-CAP групе, наведене су у Табели 8 испод. Такође су укључене нежељене реакције идентификоване у BR- CAP групи које су од стране истраживача сматране најмање могућом или вероватном узрочном повезаношћу са бортезомибом на основу историјских података у испитивањима мултиплог мијелома.
Нежељене реакције су у даљем тексту наведене према органским системима и учесталости. Учесталост нежељених реакција се дефинише као: веома честе (≥1/10); честе (≥1/100, <1/10); повремене (≥1/1000, <1/100); ретке (≥1/10000, <1/1000); веома ретке (<1/10000), непознате учесталости (учесталост се не може одредити на основу доступних података).
Унутар сваке групе учесталости, нежељене реакције су наведене према озбиљности, по опадајућем редоследу. Табела 8 је направљана употребом верзије 16 MedDRA-е.
Табела 8: Нежељене реакције код пацијената са лимфомом мантле ћелија који су лечени BR-CAP терапијом у клиничким испитивањима
| Класе системаоргана | Учесталост | Нежељена реакција |
| Инфекције и инфестације | Веома често | Пнеумонија* |
| Често | Сепса (укључујући септички шок)*, херпес зостер (укључујући дисеминовани и офталмички), херпес вирус инфекција*, бактеријске инфекције*, инфекција горњих/доњих дисајних путева*, гљивична инфекција*, херпес симплекс* | |
| Повремено | Хепатитис Б, инфекција*, бронхопнеумонија | |
| Поремећаји крви и лимфног система | Веома често | Тромбоцитопенија*, фебрилна неутропенија, неутропенија*,леукопенија*, анемија*, лимфопенија* |
| Повремено | Панцитопенија * | |
| Поремећајиимунског система | Често | Преосетљивост* |
| Повремено | Анафилактичка реакција | |
| Поремећаји метаболизма и исхране | Веома често | Смањен апетит |
| Често | Хипокалемија*, поремећај концентрацијe глукозе у крви*, хипонатремија*, дијабетес мелитус*, ретенција течности | |
| Повремено | Синдром лизе тумора | |
| Психијатријскипоремећаји | Често | Поремећаји спавања и сметње са спавањем* |
| Поремећаји нервног система | Веома често | Периферна сензорна неуропатија*, дисестезија* неуралгија* |
| Често | Неуропатије*, моторна неуропатија*, губитак свести (укључујући синкопу), енцефалопатија*, периферна сензорномоторна неуропатија, вртоглавица*, поремећај укуса*, аутономна неуропатија | |
| Повремено | Дисбаланс аутономног нервног система | |
| Поремећаји ока | Често | Поремећај вида* |
| Поремећаји уха и лабиринта | Често | Дисакузија (укључујући тинитус)* |
| Повремено | Вертиго*, оштећење слуха (до појаве глувоће и укључујући глувоћу) |
| Кардиолошки поремећаји | Често | Фибрилација срца (укључујући атријалну), аритмија*, срчана инсуфицијенција (укључујући инсуфицијенцију леве и десне коморе)*, исхемија миокарда, вентрикуларна дисфункција* |
| Повремено | Кардиоваскуларни поремећај (укључујући кардиогени шок) | |
| Васкуларни поремећаји | Често | Хипертензија*, хипотензија*, ортостатска хипотензија |
| Респираторни, торакални и медијастиналнипоремећаји | Често | Диспнеа *, кашаљ*, штуцање |
| Повремено | Акутни респираторни дистрес синдром, плућна емболија, пнеумонитис, плућна хипертензија, едем плућа (укључујућиакутни) | |
| Гастроинтестиналн и поремећаји | Веома често | Симптоми мучнине и повраћања*, дијареја*, стоматитис*,констипација |
| Често | Гастроинтестинална хеморагија (укључујући мукозну)*, дистензија абдомена, диспепсија, орофарингеални бол*, гастритис*, улцерације у устима*, нелагодост у стомаку, дисфагија, гастроинтестинална инфламација*, абдоминални бол (укључујући гастроинтестинални бол и бол слезине), поремећај на нивоу уста* | |
| Повремено | Колитис (укључујући колитис изазван Clostridium difficile)* | |
| Хепатобилијарнипоремећаји | Често | Хепатотоксичност (укључујући поремећај јетре) |
| Повремено | Исуфицијенција јетре | |
| Поремећаји коже и поткожног ткива | Веома често | Поремећај длакавости* |
| Често | Пруритус*, дерматитис*, осип* | |
| Поремећаји мишићно-коштаногсистема и везивног ткива | Често | Мишићни спазам *, мишићно-скелетни бол*, бол у екстремитетима |
| Поремећаји бубрега и уринарног система | Често | Инфекција уринарног тракта* |
| Општи поремећаји и реакције на месту примене | Веома често | Пирексија*, умор, астенија |
| Често | Едем (укључујући периферни), дрхтавица, реакција на месту примене*, малаксалост* | |
| Испитивања | Често | Хипербилирубинемија*, абнормалан налаз анализе протеина*, смањење телесне тежине, повећање телесне тежине |
* Груписање више од једног медицинског термина на основу МеdDRA
Опис одабраних нежељених реакција Реактивација вируса херпес зостер Мултипли мијелом
Антивирусна профилакса је примењена код 26% пацијената који су примали B+М+P. Инциденца јављања херпес зостер вируса међу пацијентима који су примали B+М+P била је 17% код оних који нису примењивали антивирусну профилаксу, у поређењу са 3% пацијената који су примењивали антивирусну профилаксу.
Лимфом мантле ћелија
Антивирусна профилакса је примењена код 137 од 240 пацијената (57%) у BR-CAP групи. Инциденца јављања херпес зостер вируса међу пацијентима BR-CAP групе била је 10,7% за пацијенте који нису
примали антивирусну профилаксу у односу на 3,6% за пацијенте који су је примали (видети одељак 4.4).
Реактивација хепатитис Б вируса (HBV) и инфекција
Лимфом мантле ћелија
HBV инфекција са смртним исходом се јавила код 0,8% (n=2) пацијената у групи која није примала бортезомиб (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон; R-CHOP) и код 0,4% (n=1) пацијената у групи која је примала бортезомиб у комбинацији са ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR-CAP). Укупна инциденца хепатитис Б инфекције била је слична код пацијената који су примали BR-CAP терапију или R-CHOP терапију (0,8% наспрам 1,2%)
Периферна неуропатија у комбинованим режимима
Мултипли мијелом
У испитивањима у којима је бортезомиб примењен као индукциона терапија у комбинацији са дексаметазоном (студија IFМ-2005-01), и дексаметазон-талидомидом (студија ММY-3010), инциденца периферне неуропатије у комбинованим режимима представљена је у доњој табели:
Табела 9: Инциденца периферне неуропатије током индукционе терапије у односу на токсичност и прекид терапије због периферне неуропатије
| IFM-2005-01VDDx | BDx | MMY-3010TDx | BTDx | |
| (N=239) | (N=239) | (N=126) | (N=130) | |
| Инциденца PN (%)Сви степени PN | 3 | 15 | 12 | 45 |
| ≥ Степен 2 PN | 1 | 10 | 2 | 31 |
| ≥ Степен 3 PN | < 1 | 5 | 0 | 5 |
| Престанак теапије због PN (%) | < 1 | 2 | 1 | 5 |
VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx=бортезомиб, дексаметазон; TDx=талидомид, дексаметазон; BTDx= бортезомиб, талидомид, дексаметазон; PN=периферна неуропатија
Напомена: Периферна неуропатија укључује следеће термине: периферна неуропатија, периферна моторна неуропатија, периферна сензорна неуропатија и полинеуропатија
Лимфом мантле ћелија
У клиничком испитивању LYM-3002 у којима је лек бортезомиб примењен са ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CAP), инциденца периферне неуропатије у комбинованим режимима приказана је у табели испод:
Табела 10: Инциденца периферне неуропатије у клиничком испитивању LYM-3002 према токсичности и прекиду терапије због периферне неуропатије
| BR-CAP(N=240) | R-CHOP(N=242) | |
| Инциденца PN (%) Сви степени PN | 30 | 29 |
| ≥ Степен 2 PN | 18 | 9 |
| ≥ Степен 3 PN | 8 | 4 |
| Престанак терапије због PN (%) | 2 | < 1 |
BR-CAP=бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R- CHOP=ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон; PN=периферна неуропатија
Периферна нуропатија укључује следеће термине: периферна сензорна неуропатија, периферна неуропатија, периферна моторна неуропатија и периферна сензомоторна неуропатија
Старији пацијенти са МCL
У групи пацијената који су примали BR-CAP, 42,9% и 10,4% је било старости 65-74 година и
старости ≥ 75 година. Иако су пацијенти старости ≥ 75 година из обе групе (BR-CAP и R-CHOP) лошије подносили терапију, озбиљни нежељени догађаји су били 68% у групи са BR-CAP у односу на 42% у R-CHOP групи.
Поновљено лечење код пацијената са релапсом мултиплог мијелома
У клиничкој студији, у којој је бортезомиб поново примењен код 130 пацијената са релапсом мултиплог мијелома а који су претходно имали најмање парцијалан одговор на режим лечења који је укључивао бортезомиб, најчешће пријављени нежељени ефекти свих степена јавили су се код најмање 25% пацијената и били су тромбоцитопенија (55%), неуропатија (40%), анемија (37%), дијареја (35%) и констипација (28%). Периферна неуропатија свих градуса и периферна неуропатија градуса ≥ 3 биле су примећене код 40% односно 8,5% пацијената.
Пријављивање нежељених реакција
Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):
Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд
Република Србија
факс: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Код пацијената је прекомерно дозирање, које је било веће од двоструке препоручене дозе, било повезано са акутним настанком симптоматске хипотензије и тромбоцитопеније са смртним исходима (видети одељак 5.3 о претклиничким фармаколошким испитивањима кардиоваскуларне безбедности). Специфичан антидот код предозирања бортезомибом није познат. У случају предозирања потребно је пратити виталне знаке пацијента и применити одговарајуће супортивне мере како би се одржао крвни притисак (на пример надокнада течности, примена вазоконстриктора и/или инотропних лекова) и телесна температура (видети одељке 4.2 и 4.4).
Farmakološki podaci - Gloftrinid 1mg
Фармакотерапијска група: Антинеопластични лекови, остали антинеопластици
АТЦ шифра: L01XG01
Механизам деловања
Бортезомиб је инхибитор протеазома. Специфично је синтетисан да инхибира химотрипсину сличну активност код 26S протеазома у ћелијама сисара. 26S протеазом је велики протеински комплекс који разграђује убиквитиниране протеине. Пут убиквитин-протеазом игра кључну улогу у регулацији метаболизма специфичних протеина, чиме одржава хомеостазу у ћелији. Инхибиција протеазома 26S спречава ову циљану протеолизу и делује на вишеструку каскаду сигнала унутар ћелије, што на крају резултира смрћу ћелија рака.
Бортезомиб је високо селективан за протеазоме. При концентрацијама од 10 микромола, бортезомиб не инхибира ниједан од бројних испитиваних рецептора и протеаза и селективнији је више од 1500 пута за протеазоме него за његов следећи ензим према којем има афинитет. Кинетика инхибиције
протеазома процењивана је in vitro и показало се да се бортезомиб раздваја од протеазома уз т½ од 20 минута, што показује да је инхибиција протеазома бортезомибом реверзибилна.
Инхибиција протеазома посредована бортезомибом делује на ћелије рака на више начина, укључујући између осталог, иако то није једини начин, и промену регулаторних протеина који контролишу прогресију ћелијског циклуса и активирање нуклеарног фактора kappa B (NF-кB). Инхибиција протеазома резултира са заустављањем ћелијског циклуса и апоптозом. NF-kB је транскрипциони фактор чија је активација потребна за многе аспекте туморогенезе, укључујући раст и преживљавање ћелија, ангиогенезу, интеракције између ћелија и метастазе.
Код мијелома, бортезомиб утиче на способност интеракције ћелија мијелома са микроокружењем коштане сржи.
Експерименти су показали да је бортезомиб цитотоксичан за разне врсте ћелија рака и да су ћелије рака осетљивије на проапоптотичке ефекте инхибиције протеазома него здраве ћелије. Бортезомиб доводи до смањења раста тумора in vivo код многих претклиничких модела тумора, укључујући и мултипли мијелом.
Подаци добијени из in vitro, ex-vivo и анималних модела испитивања показују да бортезомиб повећава диференцијацију и активност остеобласта и инхибира функцију остеокласта. Ови ефекти су примећени код пацијената са мултиплим мијеломом који су имали узнапредовало остеолитичко обољење и лечени су бортезомибом.
Клиничка ефикасност код пацијената са претходно нелеченим мултиплим мијеломом
Проспективно, међународно, рандомизовано (1:1) клиничко испитивање фазе III отвореног типа (ММY-3002 VISTA) у које је укључено 682 пацијента, спроведено је ради утврђивања да ли бортезомиб (1,3 mg/m2 примењен интравенском инјекцијом) у комбинацији са мелфаланом (9 mg/m2) и преднизоном (60 mg/m2) доводи до успоравања времена до прогресије болести (енгл. time to progression, ТТP) у поређењу са мелфаланом (9 mg/m2) и преднизоном (60 mg/m2) код пацијената оболелих од мултиплог мијелома који претходно нису лечени. Терапија је примењивана максимално током 9 циклуса (приближно 54 недеље) и прекинута је у почетној фази због прогресије болести или неприхватљиве токсичности.
Просечна старост пацијената у клиничком испитивању је била 71 година, 50% су били мушкарци, 88% су били људи беле расе, а просечни Каrnofsku performance скор пацијената је био 80. Пацијенти су имали мијелом IgG/IgА/лаких ланаца у 63%/25%/8% случајева, просечна вредност хемоглобина била је 105 g/L, а просечан број тромбоцита 221,5x109/L. Сличан проценат пацијената је имао клиренс креатинина ≤ 30 mL/min (3% у свакој групи).
У време претходно дефинисане привремене анализе података постигнут је примарни параметар исхода, време до прогресије, па је пацијентима из групе М+P понуђена терапија B+М+P. Просечно праћење је износило 16,3 месеци.
Финално ажурирање података о преживљавању је урађено након средњег времена праћења од 60,1 месеци.
Статистички значајна разлика у преживљавању у корист B+М+P терапијске групе (HR= 0,695; p= 0,00043) је добијена упркос накнадним терапијама које су укључивале бортезомиб.
Средње време преживљавања у терапијској групи која је примала B+М+P било је 56,4 месеци у поређењу са 43,1 месеца у групи која је примала М+P. Резултати ефикасности су приказани у Табели 11.
Табела 11 Резултати ефикасности добијени након финалног ажурирања података о преживљавању у клиничком испитивању VISTA
| Исход ефикасност | B+M+Pn=344 | M+Pn=338 |
| Време до прогресијеДогађаји n(%) | 101 (29) | 152 (45) |
| Просекa (95% CI) | 20,7 месеци(17,6, 24,7) | 15,0 месеци(14,1, 17,9) |
| Однос ризикаb (95% CI) | 0,54(0,42, 0,70) | |
| p-вредностc | 0,000002 | |
| Преживљавање без прогресије болестиДогађаји n (%) | 135 (39) | 190 (56) |
| Просекa (95% CI) | 18,3 месеци(16,6, 21,7) | 14,0 месеци(11,1, 15,0) |
| Однос ризикаb(95% CI) | 0,61(0,49, 0,76) | |
| p-вредностc | 0,00001 | |
| Укупно преживљавање*Догађаји (смрти) n (%) | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| Просекa(95% CI) | 56,4 месеци(52,8, 60,9) | 43,1 месеци(35,3, 48,3) |
| Однос ризикаb(95% CI) | 0,695(0,567, 0,852) | |
| p-вредностc | 0,00043 | |
| Степен одговорапопулацијаe n=668 | n=337 | n=331 |
| CRf n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
| PRf n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
| CR+PRf n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
| p-вредностd | < 10-10 | |
| Смањење серумског М протеинапопулацијаg n=667 | n=336 | n=331 |
| ≥90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
| Време до првог одговора код CR + PR | ||
| Просек | 1,4 месеци | 4,2 месеци |
| Просечноa трајање одговора | ||
| CRf | 24,0 месеци | 12,8 месеци |
| CR+PRf | 19,9 месеци | 13,1 месеци |
| Време до наредне терапијеДогађаји n (%) | 224 (65,1) | 260 (76,9) |
| Просекa(95% CI) | 27,0 месеци(24,7, 31,1) | 19,2 месеци(17,0, 21,0) |
| Однос ризикаb(95% CI) | 0,557(0,462, 0,671) | |
p- вредностc
<0,000001
a Kaplan-Meier-ова процена.
b процена односа ризика (HR) заснива се на Cox-овом моделу пропорционалног ризика прилагођеном факторима стратификације: бета2– микроглобулину, албумину и регији. Вредност HR мања од 1 указује на предност примене VMP.
c Номинална p-вредност заснована на стратификованом log-rank тесту прилагођеном за факторе стратификације: бета2-микроглобулин, албумин и регију.
d p-вредност за степен одговора (CR+PR) из Cochran Mantel-Haenszel-овог hi-квадрат теста прилагођеног за факторе стратификације.
e Популација испитаника код којих је постигнут одговор на терапију укључује пацијенте код којих је болест била мерљива на почетку испитивања.
f CR = Комплетан одговор; PR = Парцијални одговор. EBMT критеријуми
g Сви рандомизовани испитаници са секреторном болешћу
*Ажурирано преживљавање на основу средњег времена праћења од 60,1 месеци CI = Интервал поверења
Пацијенти који испуњавају критериуме за трансплантацији матичних ћелија
Два рандомизована, отворена, мултицентична испитивања фазе III (IFM-2005-01, ММY-3010) су спроведена да би се утврдила безбедност и ефикасност примене бортезомиба у двострукој и трострукој комбинацији са другим хемиотерапеутским лековима, као индукциона терапија пре трансплантације матичних ћелија код пацијената са претходно нелеченим мултиплим мијеломом.
У испитивању IFM-2005-01, бортезомиб је комбинован са дексаметазоном [BDx, n=240] у поређењу са винкристин-доксорубицин-дексаметазоном (VDDx, n=242). Пацијентима у BDx групи лек је био примењен у 4 циклуса од по 21 дан, од којих је сваки циклус укључивао бортезомиб (1,3 mg/m2 примењен интравенски два пута недељно 1, 4, 8. и 11. дана) и орални дексаметазон (40 mg/дан од 1.
до 4. дана и 9. до 12. дана, у 1. и 2. циклусу, и 1. до 4. дана у 3. и 4. циклусу).
Аутологна трансплантација матичних ћелија је урађена код 198 (82%) пацијената у VDDx групи и код 208 (87%) пацијената у BDx групи; већина пацијената је била подвргнута једној трансплантацији. Демографске карактеристике пацијената и основне карактеристике болести биле су сличне у обе терапијске групе. Просечна старост пацијената у студији је износила 57 година, 55% су били мушкарци и 48% пацијената је имало висок цитогенетски ризик. Средња дужина трајања терапије је била 13 недеља за VDDx групу и 11 недеља за BDx групу. Средњи број циклуса које су примиле обе групе је био 4 циклуса. Примарни параметар праћења ефикасности испитивања је било постиндукционо достизање одговора (CR + nCR). Статистички значајна разлика CR+nCR је била забележена у корист групе која је добијала бортезомиб у комбинацији са дексаметазоном. Секундарни параметри праћења ефикасности су укључивали посттрансплантационе степене одговора (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), преживљавање без прогресије и укупно преживљавање. Главни резултати ефикасности приказани су у Табели 12.
Табела 12 Резулати ефикасности из клиничког испитивања IFM-2005-01
| параметри исхода | BDx | VDDx | Укупан одговор OR; 95% CI; P вредностa |
| IFM-2005-01 | N=240 (ITT популација) | N=242 (ITT популација) | |
| Степен одговора- RR (након индукције)*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95% CI) | 14,6 (10,4, 19,7)77,1 (71,2, 82,2) | 6,2 (3,5, 10,0)60,7 (54,3, 66,9) | 2,58 (1,37, 4,85); 0,0032,18 (1,46, 3,24); < 0,001 |
| Степен одговора- RR (након трансплантације)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95% CI) | 37,5 (31,4, 44,0)79,6 (73,9, 84,5) | 23,1 (18,0, 29,0)74,4 (68,4, 79,8) | 1,98 (1,33, 2,95); 0,0011,34 (0,87, 2,05); 0,179 |
CI=интервал поузданости, CR= комплетан одговор; nCR- скоро комплетан одговор; ITT=популација пацијената са намером лечења, RR=степен одговора, B=бортезомиб; BDx=бортезомиб, дексаметазон; VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR=веома добар парцијални одговор; PR=парцијални одговор, ОR= однос могућности.
* Примарни параметар исхода
а ОR за стопу одговора која се заснива на Mantel-Haenszel-овој процени заједничког односа могућности за стратификоване табеле; p-вредност заснована на Cochran-Mantel-Haenszel-овом тесту
b Односи се на степен одговора након друге трансплантације за испитанике код којих је рађена друга трансплантација (42/240 [18%] у BDx групи и 52/242 [21%] у VDDx групи).
Напомена: ОR< 1 указује на предност за индукциону терапију која садржи B.
У клиничком испитивању ММY-3010 уводна терапија бортезомибом у комбинацији са талидомидом и дексаментазоном [BTDx, n=130] упоређивана је са терапијом талидомидом-дексаметазоном [TDx, n=127]. Пацијенти у BTDx групи су примали шест 4-недељних циклуса, од којих је сваки укључивао бортезомиб (1,3 mg/m2 примењен два пута недељно 1, 4, 8. и 11. дан, након чега је следио 17-дневни период без лека од 12. дана до 28. дана), дексаметазон (40 mg примењен орално 1. до 4. и 8. до 11. дан) и талидомид (примењен орално 50 mg дневно 1-14. дан, доза повећана на 100 mg 15. до 28. дана и након тога 200 mg дневно).
Једна аутологна трансплантација матичних ћелија урађена је код 105 (81%) пацијената у BTDx групи и код 78 (61%) пацијената у TDx групи. Демографске карактеристике пацијената и основне карактеристике болести биле су сличне у обе терапијске групе. Пацијенти у групи BTDx су имали просечну старост 57 година у односу на групу TDx која је просечно имала 56 година, 99% према 98% пацијената били су беле расе и 58% према 54% су били мушкарци. У BTDx групи 12% пацијената је било класификовано као цитогенетски високо ризично, док је висок ризик имало 16% пацијената у TDx групи. Средња дужина трајања терапије била је 24 недеље, средњи број примљених терапијских цикуса био је 6,0 и био је конзистентан у терапијским групама.
Примарни параметри праћење ефикасности овог клиничког испитивања били су постиндукциони и посттрансплатациони степени одговора (CR+nCR). Статистички значајна разлика у CR+nCR степену одговора је забележена у корист групе која је примала бортезомиб у комбинацији са дексаметазоном и талидомидом. Секундарни параметри праћења ефикасности су укључивали преживљавање без прогресије и укупно преживљавање. Главни резултати ефикасности представљени су у Табели 13.
Табела 13: Резултати ефикасности из клиничког испитивања ММY-3010
| Параметри исхода | BTDx | TDx | Укупан одговор-OR; 95% CI; P вредностa |
| MMY-3010 | N=130 (ITT | N=127 (ITТ | |
| *Степен одговора-RR (након индукције) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) | 49,2 (40,4, 58,1)84,6 (77,2, 90,3) | 17,3 (11,2, 25,0)61,4 (52,4, 69,9) | 4,63 (2,61, 8,22); <0,001a3,46 (1,90, 6,27); <a |
| *Степен одговора-RR (након трансплантације) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) | 55,4 (46,4, 64,1)77,7 (69,6, 84,5) | 34,6 (26,4, 43,6)56,7 (47,6, 65,5) | 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a2,66 (1,55, 4,57); <0,001a |
CI=интервал поверења, CR= комплетан одговор; nCR- скоро комплетан одговор; IТТ= популација пацијента са намером лечења; RR= степен одговора; B=бортезомиб; BTDx= бортезомиб, талидомид, дексаметазон; TDx=талидомид, дексаметазон;
PR=парцијални одговор; ОR= однос могућности
* Примарни параметри исхода
а ОR за стопе одговора се заснива на Mantel-Haenszel-овом процени заједничког односа могућности за статификоване табеле; p-вредност заснована на Cochran-Mantel-Haenszel-овом тесту
Напомена: ОR> 1 индикује предност за индукциону терапију која садржи B.
Клиничка ефикасност код пацијената са релапсом или рефракторним мултиплим мијеломом Безбедност и ефикасност примене бортезомиба (примењеног интравенском инјекцијом) у препорученој дози од 1,3 mg/m2 процењиване су у два клиничка испитивања: рандомизованом, компаративном испитивању фазе III (АPЕX), у поређењу са дексаметазоном (Dex) код 669 пацијената са релапсом или рефракторним мултиплим мијеломом који су претходно примили 1-3 линије терапије и испитивању фазе II са једном групом од 202 пацијента са релапсом и рефракторним мултиплим мијеломом, који су претходно примили најмање 2 линије терапије и код којих је болест напредовала за време последње терапије.
У студији фазе III, терапија бортезомибом значајно је продужила време до прогресије болести, значајно је продужила преживљавање и значајно је повећала стопу одговора у поређењу са терапијом дексаметазоном (видети Табелу 14) код свих пацијената, као и код пацијената који су претходно примили 1 линију терапије. Као резултат претходно дефинисане привремене анализе, групи која је
примала дексаметазон лечење је обустављено на препоруку радне групе која је пратила испитивања и свим пацијентима рандомизованим да примају дексаметазон је тада понуђено лечење бортезомибом без обзира на стање болести. Услед овог раног преласка на други лек, просечно трајање праћења код преживелих пацијената било је 8,3 месеца. И код пацијената који су били рефракторни на последњу претходну терапију и код оних који нису били рефракторни, укупно преживљавање је било значајно дуже и стопа одговора била је значајно виша у групи која је примала бортезомиб.
Од 669 укључених пацијената, 245 (37%) били су старости 65 година или више. Параметри одговора као и време до прогресије болести су остали значајно бољи у групи која је примала бортезомиб независно од година старости. Без обзира на нивое β2-микроглобулина на почетку испитивања, сви параметри ефикасности (време до прогресије болести и укупно преживљавање, као и стопа одговора) били су значајно бољи у групи која је примала бортезомиб.
У популацији са рефракторном болешћу у студији фазе II, одговоре на лечење је процењивао независни одбор, а одговор се процењивао према критеријумима Европске групе за трансплантацију коштане сржи (енгл. Еuropean Bone Маrrow Transplant Group). Просечно преживљавање свих укључених пацијената износило је 17 месеци (опсег <1 до 36+ месеци). Ово преживљавање је било веће него просечно преживљавање од шест до девет месеци које су предвидели консултанти - клинички истраживачи код популације сличних пацијената. Према резултатима мултиваријатне анализе, стопа одговора није зависила од врсте мијелома, општег стања пацијента, делеције хромозома 13, као ни од броја и врсте претходних терапија. Пацијенти који су претходно лечени са 2 до 3 линије терапије имали су стопу одговора од 32% (10/32), пацијенти који су претходно примили више од 7 линија терапије имали су стопу одговора од 31% (21/67).
Табела 14: Сажетак исхода болести из клиничких испитивања фазе III (АPEX) и фазе II
| Фаза III | Фаза III | Фаза III | Фаза II | ||||
| Сви пацијенти | 1 линија претходне терапије | > 1 линије претходне терапије | ≥ 2 претходне линије терапије | ||||
| Догађаји везани за време | Bn=333a | Dex n=336a | Bn=132a | Dex n=119a | Bn=200a | Dex n=217a | Bn=202a |
| Време допрогресије, дани [95% CI] | 189b [148,211] | 106b [86, 128] | 212d [188, 267] | 169d [105, 191] | 148b [129,192] | 87b [84, 107] | 210[154, 281] |
| 1 годинапреживљавања,% [95% CI] | 80d [74,85] | 66d [59,72] | 89d [82,95] | 72d [62,83] | 73[64,82] | 62[53,71] | 60 |
| Најбољи одговор (%) | Bn=315c | Dex n=312c | B n=128 | Dex n=110 | B n=187 | Dex n=202 | B n=193 |
| CR | 20 (6)b | 2 (< 1)b | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| CR+nCR | 41 (13)b | 5 (2)b | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (< 1) | (10)** |
| CR+nCR+PR | 121 (38)b | 56 (18)b | 57 (45)d | 29 (26)d | 64 (34)b | 27 (13)b | (27)** |
| CR+nCR+PR+MR | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
| Просечно трајање одговора Дани (месеци) | 242 (8,0) | 169 (5,6) | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385* |
| Време до одговора CR+PR (дани) | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
a IТТ популација (популација пацијената са намером лечења, енгл. Intent to treat)
b p-вредност из стратификованог log-rank теста; анализа по линији терапије искључује стратификацију у смислу претходних терапија; p<0.0001
c Популација са терапијским одговором укључује пацијенте који су на почетку имали мерљиву болест и који су примили најмање 1дозу испитиваног лека.
d p-вредност из Cochran-Mantel-Haenszel hi-квадрат теста подешеног у смислу фактора стратификације;
анализа по линији терапије искључује стратификацију у смислу терапијске историје
*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
CI- интервал поузданости
B= бортезомиб; Dex = дексаметазон
CR – комплетан одговор; nCR – близу комплетног одговора; PR – делимичан одговор; MR – минималан одговор
У студији фазе II, пацијенти који нису постигли оптимални терапијски одговор при лечењу само бортезомибом били су у стању да приме велику дозу дексаметазона у комбинацији са бортезомибом. Протокол је омогућавао пацијентима да примају дексаметазон уколико су имали одговор мањи од оптималног на терапију само бортезомибом. Укупно 74 пацијента, које је било могуће проценити, примали су дексаметазон у комбинацији са бортезомибом. Осамнаест процената пацијената је постигло одговор или су имали побољшан одговор [МР (11%) или PR (7%)] са комбинованим лечењем.
Бортезомиб у комбинованој терапији са пегилованим липозомалним доксорубицином (испитвање DOXIL-ММY3001)
Рандомизовано, отворено, мултицентрично клиничко испитивање фазе III са паралелним групама спроведено је код 646 пацијената код којих се поредила безбедност и ефикасност комбинације бортезомиба са пегилованим липозомалним доксорубицином у односу на монотерапију бортезомибом код пацијената са мултиплим мијеломом који су претходно добијали најмање један терапијски протокол код којих није дошло до прогресије болести током узимања терапије засноване на антрациклинима. Примарни параметар праћење ефикасности је било време до прогресије (ТТP) док су секундарни циљеви за ефикасност били укупно преживљавање (ОS) и укупни степен одговора ОRR (CR+PR), користећи критеријуме ЕBМТ групе (енгл. Еuropean Group for Blood аnd Маrrow Тransplantation).
Протоколом дефинисана превремена анализа (заснована на 249 ТТP догађаја) је била окидач за превремени завршетак испитивања ефикасности. Ова превремена анализа је показала да се ТТP ризик смањио за 45% (95% CI; 29-57%, p< 0,0001) код пацијената који су лечени комбинованом терапијом бортезомиб плус пегиловани липозомални доксорубицин. Средња вредност ТТP је била 6,5 месеци за пацијенте који су добијали бортезомиб као монотерапију у односу на 9,3 месеца код пацијената који су добијали комбиновану терапију бортезомиб плус пегиловани липозомални доксорубицин. Овим резултатима, мада не завршеним, конституисана је протоколом дефинисана финална анализа.
Финална анализа укупног преживљавања (OS) спроведена након средњег праћења од 8,6 година, није показала значајну разлику укупног преживљавања између две групе за лечење. Средња вредност укупног преживљавања је била 30,8 месеци (95% CI; 25.2-36.5 месеци) код пацијената који су били на монотерапији бортезомибом и 33 месеца (95% CI; 28.9-37.1 месеци) код пацијената који су били на терапији комбинацијом бортезомиб и пегиловани липозомални доксорубицин.
Бортезомиб у комбинованој терапији са дексаметазоном
У недостатку студија у којима се директно пореди терапија бортезомибом са комбинованом терапијом бортезомиб плус дексаметазон код пацијената са прогресивним мултиплим мијеломом, урађена је статистичка анализа одговарајућих парова (енгл. matched-pair аnalysis) са циљем да се упореде резултати из нерандомизоване групе пацијената који су примали бортезомиб са дексаметазоном (отворено испитивање фазе II, ММY-2045) у групама пацијената који су били лечени бортезомибом као монотерапијом у различитим рандомизованим студијама фазе III (М34101-039 [АPЕX] и DOXIL ММY-3001), у истој индикацији.
Анализа одговарајућих парова је статистички метод у коме се пацијенти у терапијској групи (нпр.
бортезомиб у комбинацији са дексаметазоном) и пацијенти у компаративној групи (нпр. бортезомиб) учине упоредивим узимајући у обзир варијабилне факторе при чему се пацијенти индивидуално упарују. На овај начин се минимизирају ефекти скривених променљивих фактора када се процењују ефекти терапије уз употребу нерандомизованих података.
Идентификовано је 127 одговарајућих парова пацијената. Анализа је показала побољшање ООR (CR+PR) (однос изгледа 3,769; 95% CI 2.045-6.947; p<0,001), PFS (однос ризика 0.511; 95% CI 0.309-
0.845; p=0.008), ТТP (однос ризика 0.385; 95% CI 0.212-0.698; p=0.001) за бортезомиб у комбинацији са дексаметазоном у односу на монотерапију бортезомибом.
Доступне су ограничене информације о поновљеном лечењу бортезомибом при релапсу мултиплог мијелома.
Испитивање ММY-2036 (RETRIEVE) је било испитивање фазе II, отворено, дизајнирано да би се установила ефикасност и безбедност поновљене терапије бортезомибом на 130 пацијената (≥ 18 година старости) са мултиплим мијеломом који су претходно имали барем парцијални одговор на режиму лечења који је укључивао бортезомиб поново су лечени након прогресије. Најмање 6 месеци након претходне терапије, започето је давање бортезомиба у последњој одговарајућој дози од 1,3 mg/m2 (n=93) или ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) 1, 4, 8. и 11. дан сваке 3. недеље до максимално 8 циклуса, било као монотерапија или у комбинацији са дексаметазоном у складу са стандардом лечења. Дексаметазон је био примењен у комбинацији са бортезомибом код 83 пацијената у 1. циклусу, и у додатних 11 пацијената који су примали дексаметазон током поновног лечења бортезомибом.
Примарни параметар праћења исхода је био најбољи потврђен одговор на поновљену терапију у складу са EBMT критеријумом. Укупан најбољи одговор (CR + PR), за поновљену терапију код 130 пацијената је био 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).
Клиничка ефикасност терапије код пацијената са претходно нелеченим лимфомом мантле ћелија (МCL)
Рандомизованим, отвореним клиничким испитивањем LYМ-3002 фазе III упоредила се клиничка ефикасност и безбедност терапије бортезомибом у комбинацији са ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR-CAP; n=243) у односу на терапију ритуксимабом, цикофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP; n= 244) код одраслих пацијената са МCL-ом (степен II, III или IV) који претходно нису лечени. Пацијенти у BR-CAP групи су примали бортезомиб (1,3 mg/m2; 1, 4, 8. и 11. дана, период одмора од 12-21. дана), ритуксимаб 375 mg/m2 I.V. првог дана; циклофосфамид 750 mg/m2 I.V. првог дана; доксорубицин 50 mg/m2 I.V. првог дана и преднизон 100 mg/m2 орално од 1. до 5. дана бортезомиб терапијског циклуса који траје 21 дан. Пацијентима којима је први одговор забележен у 6. циклусу, примењена су два додатна терапијска циклуса.
Примарни параметар праћења ефикасности је било преживљавање без прогресије (PFS) засновано на извештају Независног комитета за процену (енгл. Independent Review Committee, IRC). Секундарни параметри праћења су укључивали: време до прогресије (ТТP), време до следеће анти-лимфом терапије (ТNТ), трајање интервала без терапије (ТFI), укупни одговор (ОRR) и комплетан одговор (CR/CRu), укупно преживљавање (ОS) и трајање одговора.
Демографски подаци и основне карактеристике болести су биле уопштено добро балансиране између две терапијске групе: средња старост пацијената је била 66 година, 74% су били мушког пола, 66% су били пацијенти беле расе и 32% азијског порекла, 69% пацијената је имало позитиван аспират коштане сржи и/или позитивну биоспију коштане сржи на МCL, 54% пацијената је имало скор Интернационалног Прогностичког Фактора (енгл. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 и 76% је имало стадијум IV болести. Трајање терапије (средње=17 недеља) и трајање праћења (средње=40 месеци) је било компарабилно у обе терапијске групе. Пацијенти су просечно примили 6 циклуса у обе терапијске групе са 14% испитаника у BR-CAP групи и 17% пацијената у R-CHOP групи који су добили још два додатна циклуса. Већина пацијената у обе групе је завршила терапију, 80% у BR-CAP групи и 82% у R-CHOP групи. Резултати ефикасности приказани су у Табели 15:
Табела 15 Резултати ефикасности из студије LYМ-3002
| Параметар праћења ефикасности | BR-CAP | R-CHOP |
| n: ITT пацијенти | 243 | 244 | |
| Преживљавање без прогресије (IRC)a | |||
| Догађаји n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79)p-вредностd < 0,001 |
| Средња вредностc (95% CI)(месеци) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | |
| Степен одговора | |||
| n: пацијенти код којих је процењиван одговор | 229 | 228 | |
| Укупни комплетни одговори(CR+CRu)f n(%) | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | ORe (95% CI)=1,688 (1,148;2,481) |
| Укупни одговори(CR+CRu+PR)h n(%) | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | ORe (95% CI)=1,428 (0,749;2,722) |
а На основу извештаја Независног комитета за процену (IRC) (само радиолошки подаци)
b Процена односа ризика (HR) је заснована на Cox моделу, прилагођена стратификацијским факторима: IPI ризик и степен болести. Однос ризика < 1 указује на предност за BR-CAP.
c На основу Кaplan-Мeier процене
d На основу Log rank теста стратификованог IPI фактором и стадијумом болести
e Користи се Мantel-Haenszel процена укупног одговора за стратификоване табеле, са IPI ризиком и стадијумом болести као стратификацијским факторима. Укупан одговор (ОR) > 1 указује на предност за BR-CAP.
f Укључује све CR+CRu, од стране IRC, коштане сржи и LDH.
g p-вредност из Cochran-Маntel-Haenszel hi-квадрат теста са IPI ризиком и степеном болести као стратификацијским факторима.
h Укључује све радиолошке одговоре CR+CRu+PR од стране IRC без провере коштане сржи и LDH. CR= комплетан одговор; CRU =непотврђен комплетан одговор; PR=парцијални одговор; CI=интервал поузданости, HR= Процена односа ризика; ОR= однос могућности; ITT= популација са намером за лечење
Средње преживљавање без прогресије (PFS) према извештају истраживача је било 30,7 месеци у BR- CAP групи и 16,1 месеци у R-CHOP групи (процена односа ризика (HR)=0,51; п<0,001). Статистички значајна корист (p<0,001) за BR-CAP групу у односу на R-CHOP групу је била примећена за време до прогресије (ТТP) (средња вредност 30,5 у односу на 16,1 месец), TNT (средња вредност 44,5 у односу на 24,8 месеци) и ТFI (средња вредност 40,6 у односу на 20,5 месеци). Средње трајање комплетног одговора је било 42,1 месец у BR-CAP групи наспрам 18 месеци у R-CHOP групи. Трајање укупног одговора је било 21,4 месец дуже у BR-CAP групи (средња вредност 36,5 месеци у односу на 15,1 месец у R-CHOP групи). Финална анализа укупног преживљавања је спроведена након средњег праћења од 82 месеца. Средња вредност укупног преживљавања је била 90.7 месеци за BR-CAP групу у поређењу са 55.7 месеци за R-CHOP групу (HR=0.66; p=0.001). Установљена коначна разлика средње вредности укупног преживљавања између две групе била је 35 месеци.
Пацијенти код су претходно лечени од амилоидозе лаких ланаца (АL)
Спроведено је испитивање отвореног, нерандомизованог типа фазе I/II са циљем да се одреди безбедност и ефикасност примене бортезомиба код пацијената који су претходно били лечени од амилоидозе лаких ланаца. Током испитивања није било нових нежељених безбедносних догађаја, и примена бортезомиба, у суштини, није довела до погоршања оштећења циљних органа (срца, бубрега и јетре). У експлоративној анализи ефикасности, стопа одговора од 67,3% (укључујући CR стопу од 28,6%) према мерењу хематолошког одговора (М-протеин) била је забележена код 49 процењиваних пацијената који су лечени максималним допуштеним дозама од 1,6 mg/m2 недељно и 1,3 mg/m2 два пута недељно. Приликом примене ових доза, комбинована стопа једногодишњег преживљавања износила је 88,1%.
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове је изузела обавезу подношења резултата испитивања са бортезомибом у свим подгрупама педијатријске популације са мултиплим мијеломом и лимфомом мантле ћелија
(видети одељак 4.2 за информације о употреби код деце).
Испитивање фазе II у којој су се испитивали активност, безбедност и фармакокинетика у једној групи пацијената, спроведено од стране Групе за дечију онкологију (енгл. Childrens Оncology Group), проценило је активност додавања бортезомиба код поновно уведене хемиотерапије са више лекова код педијатријских и младих одраслих пацијената са лимфоидним малигним обољењима (пре-B- ћелијска акутна лимфобластична леукемија [АLL], Т-ћелијска АLL и Т-ћелијски лимфобластични лимфом [LL]). Ефикасно поновно увођење режима хемиотерапије са више лекова било је примењено у 3 блока. Бортезомиб је био примењен само у 1. и 2. блоку због избегавања могућег преклапања токсичности са истовремено примењеним лековима у блоку 3.
Комплетан одговор (енгл. complete response, CR) био је процењен на крају 1. блока. Код пацијената са B-ћелијском АLL са релапсом унутар 18 месеци од дијагнозе (n = 27) стопа комплетног одговора била је 67% (95% CI: 46, 84); стопа четворомесечног преживљавања без догађаја била је 44% (95% CI: 26, 62). Код пацијената са B-ћелијском АLL са релапсом унутар 18-36 месеци од дијагнозе (n = 33) стопа комплетног одговора била је 79% (95% CI: 61, 91) и стопа четворомесечног преживљавања без догађаја била је 73% (95% CI: 54, 85). Стопа комплетног одговора код пацијената са Т-ћелијском АLL са првим релапсом (n = 22) била је 68% (95% CI: 45, 86) и стопа четворомесечног преживљавања без догађаја била је 67% (95% CI: 42, 83). Пријављени подаци о ефикасности сматрају се неуверљивим (видети одељак 4.2).
140 пацијената са АLL или LL, су укључени у испитивање и процењени на безбедност; медијана старости је износила 10 година (распон од 1 до 26). Нису забележена нова безбедоносна питања када је бортезомиб био укључен у стандардну основну педијатријску хемиотерапију за пре-B-ћелијску АLL. Следећа нежељена дејства (степена≥ 3) забележена су са већом учесталошћу код режима лечења који садржи бортезомиб у поређењу са историјском контролном студијом у којој је основни режим примењен самостално: у 1. блоку периферна сензорна неуропатија (3% наспрам 0%); илеус (2,1% наспрам 0%); хипоксија (8% наспрам 2%). Нису доступне информације о могућим последицама или стопама повлачења периферне неуропатије у овом испитивању. Такође је забележена већа учесталост за инфекције са степеном ≥ 3 неутропеније (24% наспрам 19% у 1. блоку и 22% наспрам 11% у 2.
блоку), повишен АLТ (17% наспрам 8% у 2. блоку), хипокалемија (18% наспрам 6% у 1. блоку и 21%
наспрам 12% у 2. блоку), као и хипонатријемија (12% наспрам 5% у 1. блоку и 4% наспрам 0 у 2. блоку).
Ресорпција
Код 11 пацијената са мултиплим мијеломом и клиренсом креатинина већим од 50 mL/min, након примене бортезомиба у дози од 1,0 mg/m2 односно 1,3 mg/m2, у виду болусне интравенске инјекције, средње вредности максималне концентрације бортезомиба у плазми након прве дозе износиле су 57 односно 112 nanograma/mL. Средње вредности максималне концентрације бортезомиба у плазми при наредним дозирањима кретале су се у распону од 67 nanograma/mL до 106 nanograma/mL за дозу лека од 1.0 mg/m2, односно од 89 nanograma/mL до 120 nanograma/mL за дозу лека 1,3 mg/m2.
Дистрибуција
Код пацијената са мултиплим мијеломом након појединачне или поновљене интравенске примене дозе од 1,0 mg/m2 или 1,3 mg/m2, просечан волумен дистрибуције (Vd) бортезомиба кретао се у распону од 1, 659 литара до 3,294 литара, што указује да се интравенски примењен бортезомиб у великом степену дистрибуира у периферна ткива. У распону концентрација бортезомиба од 0,01 до 1,0 mikrograma/mL, везивање за протеине у хуманој плазми in vitro у просеку је износило 82,9%. Проценат бортезомиба везаног за протеине плазме није зависио од концентрације.
Биотрансформација
Испитивања in vitro на хуманим микрозомима јетре и хуманим изоензимима цитохрома P450 са експресијом cDNA показују да се бортезомиб примарно метаболише оксидацијом путем ензима цитохрома P450, 3А4, 2C19 и 1А2. Главни метаболички пут је превођење бортезомиба у два
метаболита без бора (деборонизација) који након тога подлежу хидроксилацији до неколико метаболита. Метаболити бортезомиба без бора су неактивни као инхибитори протеозома 26S.
Елиминација
Средње полувреме елиминације (t1/2) бортезомиба након мултиплог дозирања кретао се у распону од 40-193 сата. Бортезомиб се брже елиминише након прве дозе у односу на следеће дозе. Средњи укупни клиренс након прве дозе је износио 102 L/h код дозе од 1 mg/m2 и 112 L/h код дозе од 1,3 mg/m2, а након следећих доза кретао се у распону од 15 до 32 L/h код дозе од 1 mg/m2 и 18 до 32 L/h код дозе од 1,3 mg/m2.
Посебне популације
Оштећење функције јетре
Ефекат оштећења функције јетре на фармакокинетику бортезомиба процењен је у студији фазе I током првог циклуса лечења, укључујући првенствено 61 пацијента са примарно солидним туморима и различитим степенима оштећења функције јетре, који су примали дозе бортезомиба у распону од
0.5 до 1.3 mg/m2.
У поређењу са пацијентима са нормалном функцијом јетре, код пацијената са благим оштећењем функције јетре није било промене вредности дозно-нормализованих ПИК бортезомиба. Међутим, код пацијената са умереним или тешким оштећењем функције јетре, средње вредности дозно- нормализованих ПИК биле су повећане за приближно 60%. Код пацијената са умереним или тешким оштећењем функције јетре препоручује се нижа почетна дозе лека и ове пацијенте је потребно пажљиво пратити (видети одељак 4.2, Табела 6).
Оштећење функције бубрега
Спроведено је фармакокинетичко испитивање код пацијената са различитим степенима оштећења функције бубрега који су, према вредностима клиренса креатинина (CrCL), класификовани у следеће групе: нормална функција бубрега (CrCL>60 mL/min/1,73 m2, n=12), благо (CrCL=40-59 mL/min/1,73 m2, n=10), умерено (CrCL=20-39 mL/min/1,73m2, n=9) и тешко (CrCL<20 mL/min/1,73 m2, n=3) оштећење функције бубрега. У испитивање је била укључена и група од 8 пацијената који су били на дијализи и којима је лек примењиван након дијализе. Пацијентима су прмењене интравенски бортезомиб у дози од 0,7 mg/m2 до 1,3 mg/m2 два пута недељно. Изложеност бортезомибу (дозно- нормализовани ПИК и Cmax) била је упоредива унутар свих група (видети одељак 4.2).
Старост
Фармакокинетика бортезомиба била је окарактерисана након примене интравенске болус инјекције два пута недељно у дози од 1,3 mg/m2 код 104 педијатријска пацијента (старости од 2-16 година) са акутном лимфобластичном леукемијом (АLL) или акутном мијелоидном леукемијом (АML). На основу популацијске фармакокинетичке анализе клиренс бортезомиба повећава се са порастом површине тела (енгл. body surface аrea, BSА). Геометријска средина (%CV) клиренса била је 7,79 (25%) L/hr/m2, волумен дистрибуције у стању динамичке равнотеже био је 834 (39%) L/m2 и полувреме елиминације било је 100 (44%) сати. Након корекције за BSА ефекат, други демографски подаци као што су старост, телесна тежина и пол нису имали клинички значајне ефекте на клиренс бортезомиба. BSА-нормализовани клиренс бортезомиба код педијатријских пацијената је био сличан оном који је забележен код одраслих.
Farmaceutski podaci - Gloftrinid 1mg
Неотворена стаклена бочица: 3 године.
Рок употребе након реконституције:
Доказана је физичка и хемијска стабилност припремљеног раствора у периоду од 8 сати при условима 25°C/60%RH на тамном месту у стакленој бочици или полипропиленском шприцу.
Са микробиолошке тачке гледишта, уколико метода реконституције/разблаживања не искључује ризик од микробиолошке контаминације, раствор треба употребити одмах након припреме.
Ако се не употреби одмах, време и услови чувања припремљеног раствора до примене су одговорност корисника.
Лек чувати у оригиналном паковању ради заштите од светлости. Лек не захтева посебне температурне услове чувања.
За услове чувања након реконституције лека, погледати одељак 6.3.
Унутрашње паковање је безбојна стаклена бочица са гуменим чепом и зеленим поклопцем (flip-off).
Спољашње паковање је сложива картонска кутија која садржи једну бочицу за једнократну употребу и Упутство за лек.
(и друга упутства за руковање леком)
Опште мере опреза
Бортезомиб је цитотоксичан агенс. Због тога је потребан опрез приликом руковања и припреме лека Gloftrinid. Препоручује се ношење рукавица и друге заштитне одеће како би се спречио контакт са кожом.
ОБАВЕЗНО ЈЕ СТРОГО ПРИДРЖАВАЊЕ АСЕПТИЧНИХ УСЛОВА ТОКОМ ЦЕЛОГ ПОСТУПКА РУКОВАЊА ЛЕКОМ Gloftrinid, ЈЕР ЛЕК НЕ САДРЖИ КОНЗЕРВАНС.
Забележани су смртни случајеви након ненамерне интратекалне примене бортезомиба. Лек Gloftrinid 1 mg прашак за раствор за инјекцију намењен је искључиво за интравенску примену, док је лек Gloftrinid 3,5 mg прашак за раствор за инјекцију, намењен за интравенску или субкутану примену.
Лек Gloftrinid се не сме применити интратекално.
Инструкције за реконституцију
Лек Gloftrinid мора реконституисати здравствени радник.
Садржај бочице од 6 mL лека Gloftrinid 1 mg прашак за раствор за инјекцију потребно је пажљиво реконституисати са 1 mL раствора натријум-хлорида за инфузију концентрације 9 mg/mL (0,9%). Растварање лиофилизираног прашка траје мање од 2 минута.
Након реконституције, 1 mL припремљеног раствора садржи 1 mg бортезомиба. Реконституисани раствор је бистар и безбојан, са вредношћу pH од 4 до 7.
Реконституисани раствор треба прегледати визуелно пре примене, да се види да ли садржи честице и да ли је дошло до промене боје.
Уколико се запазе честице у раствору или промена боје, реконституисани раствор се мора бацити.
Oдлагањe
Бочица је намењена само за једнократну примену.
Сву неискоришћену количину лека или отпадног материјала након његове употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.