Zalasta® 5mg tableta

Odrasli

Olanzapin je indikovan u terapiji shizofrenije.

Olanzapin je efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije kod pacijenata koji su pokazali odgovor na početnu terapiju.

Olanzapin je indikovan u terapiji umerenih do teških maničnih epizoda.

Kod pacijenata kod kojih postoji odgovor na primenu leka olanzapin u terapiji manične epizode, olanzapin je indikovan kao preventiva od ponovnog javljanja, kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem (videti odeljak 5.1).

Odrasli

Shizofrenija: Preporučena početna doza olanzapina je 10 mg dnevno.

Manična epizoda: Početna doza je 15 mg kao pojedinačna dnevna doza u monoterapiji ili 10 mg na dan u kombinovanoj terapiji (videti odeljak 5.1).

Prevencija recidiva kod bipolarnog poremećaja: Početna preporučena doza je 10 mg dnevno. Kod pacijenata koji su uzimali olanzapin u terapiji manične epizode, terapiju za prevenciju relapsa treba nastaviti primenom iste doze leka. Ukoliko dođe do pojave nove manične, mešovite ili depresivne epizode, terapiju olanzapinom treba nastaviti (uz prilagođavanje doze, po potrebi), uz uvođenje dodatne terapije protiv poremećaja raspoloženja, kako je klinički indikovano.

Tokom terapije shizofrenije, manične epizode i kod prevencije recidiva bipolarnog poremećaja, dnevna doza se može naknadno prilagoditi na osnovu individualnog kliničkog statusa, u opsegu od 5 do 20 mg/dan.

Povećanje doze iznad preporučene početne doze se savetuje samo nakon odgovarajuće ponovne kliničke procene i generalno treba da se sprovede u intervalima koji nisu kraći od 24 sata. Olanzapin se može upotrebljavati nezavisno od hrane, jer hrana ne utiče na njegovu resorpciju. Kada se prekida sa terapijom olanzapinom, potrebno je razmotriti postepeno smanjivanje doze.

Posebne populacije Stariji pacijenti

Ne preporučuje se rutinska primena manje početne doze (5 mg dnevno), ali je treba razmotriti kod pacijenata

od 65 godina i starijih kada klinički faktori to opravdavaju (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Kod ovih pacijenata treba razmotriti primenu manje početne doze (5 mg). U slučajevima umerene insuficijencije jetre (ciroza, Child-Pugh klasa A ili B), početna doza treba da iznosi 5 mg, a svako povećanje doze se mora sprovoditi sa oprezom.

Pušači

Nije potrebno rutinski korigovati početnu dozu i dozni opseg kod nepušača u odnosu na pušače. Pušenje može da indukuje metabolizam olanzapina. Preporučuje se klinički nadzor i ukoliko je neophodno može se razmotriti povećanje doze olanzapina (videti odeljak 4.5).

Kada je prisutno više faktora koji mogu uticati na usporavanje metabolizma leka (ženski pol, gerijatrijska populacija, nepušački status), treba uzeti u obzir smanjivanje početne doze. Povećanje doze, kada je indikovano, treba oprezno sprovoditi kod ovih pacijenata. (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Upotreba olanzapina se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina usled nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti leka. U kratkoročnim ispitivanjima sprovedenim kod adolescenata u poređenju sa ispitivanjima kod odraslih pacijenata, prijavljeno je značajno veće povećanje telesne mase, kao i promene u koncentracijama lipida i prolaktina (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Preosetljivost na olanzapin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa poznatim rizikom od pojave glaukoma zatvorenog ugla.

Za poboljšanje kliničkog stanja pacijenta tokom lečenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana do nekoliko nedelja. Tokom ovog perioda stanje pacijenta treba pažljivo pratiti.

Psihoze povezane sa demencijom i/ili poremećajima ponašanja

Primena olanzapina se ne preporučuje kod pacijenata sa psihozom povezanom sa demencijom i/ili poremećajima ponašanja, zbog povećane smrtnosti i povećanog rizika od razvoja cerebrovaskularnih događaja. U placebo kontrolisanim kliničkim studijama (trajanja 6 – 12 nedelja) u koje su bili uključeni stariji pacijenti (prosečne starosti 78 godina) sa psihozom povezanom sa demencijom i/ili poremećajima ponašanja, zabeleženo je dvostruko povećanje incidence smrtnog ishoda kod pacijenata koji su bili na terapiji olanzapinom u odnosu na placebo grupu (3,5% naspram 1,5%). Veća incidenca smrtnih ishoda nije bila povezana sa dozom olanzapina (prosečna dnevna doza iznosila je 4,4 mg) ili dužinom trajanja terapije.

Predisponirajući faktori rizika koji mogu uticati na povećanu učestalost smrtnog ishoda kod ove grupe pacijenata uključujući i pacijente starosti iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidrataciju, pulmonalna stanja (npr. pneumonija, sa ili bez aspiracije) ili istovremenu upotrebu benzodiazepina.

Međutim, incidenca smrtnih slučajeva bila je veća kod pacijenata koji su bili na terapiji olanzapinom nego kod pacijenata koji su primali placebo, nezavisno od prisustva ovih faktora rizika.

U istim kliničkim studijama su prijavljeni cerebrovaskularni neželjeni događaji (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak), uključujući i smrtne ishode. Kod pacijenata lečenih olanzapinom zabeležen je trostruki porast cerebrovaskularnih neželjenih događaja u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (1,3% u odnosu na 0,4%). Svi pacijenti na olanzapinu i na placebu, kod kojih su se javili neželjeni cerebrovaskularni događaji, prethodno su imali faktore rizika. Starost pacijenta iznad 75 godina i vaskularna/demencija mešovitog tipa, identifikovani su kao faktori rizika za cerebrovaskularne neželjene događaje povezane sa terapijom olanzapinom. Efikasnost olanzapina nije utvrđena u ovim kliničkim ispitivanjima.

Parkinsonova bolest

Ne preporučuje se upotreba olanzapina u terapiji psihoza povezanih sa dopaminskim agonistima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. U kliničkim studijama su veoma često prijavljivani pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti i halucinacije, i to češće u odnosu na pacijente u placebo grupi (videti odeljak 4.8), a olanzapin nije bio efikasniji od placeba u lečenju psihotičkih simptoma. U ovim ispitivanjima pacijenti su inicijalno morali da budu stabilizovani na najmanjim efikasnim dozama antiparkinsonika (dopaminski agonisti), i da ostanu na istom antiparkinsoniku i dozi tokom celokupnog sprovođenja studije. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg dnevno a zatim je titrirana do najviše 15 mg dnevno na osnovu procene istraživača.

Neuroleptični maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno životno ugrožavajuće stanje povezano sa primenom antipsihotika. Prijavljeni su retki slučajevi pojave NMS-a povezani sa primenom olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, rigidnost muskulature, promenjen mentalni status i pokazatelji nestabilnosti rada autonomnog nervnog sistema (nepravilan puls ili krvni pritisk, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatni znakovi mogu da obuhvataju i povećanu koncentraciju kreatin fosfokinaze, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Ukoliko se kod pacijenta razviju znakovi i simptomi koji ukazuju na NMS ili se javi neobjašnjiva visoka telesna temperatura bez drugih kliničkih manifestacija NMS-a, mora se prekinuti sa primenom svih drugih antipsihotika, uključujući olanzapin.

Hiperglikemija i dijabetes

Povremeno su prijavljivani slučajevi hiperglikemije i/ili pojava ili pogoršanje dijabetesa, ponekad udruženi sa ketoacidozom ili komom, uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). U nekim slučajevima prijavljeno je prethodno povećanje telesne mase što može da bude predisponirajući faktor. Savetuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata prema utvrđenim vodičima za primenu antipsihotika, npr. merenje glukoze u krvi na početku lečenja, 12 nedelja od početka terapije i nakon toga jednom godišnje. Kod pacijenata na terapiji bilo kojim antipsihotikom, uključujući lek Zalasta, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom ili sa faktorima rizika za razvoj dijabetes melitusa treba redovno pratiti zbog mogućeg pogoršanja

glikemije. Redovno treba pratiti telesnu masu, npr. na početku terapije, a zatim nakon 4, 8 i 12 nedelja od započinjanja terapije olanzapinom i nakon toga jednom u tri meseca.

Promene nivoa lipida

Neželjene promene nivoa lipida uočene su kod pacijenata lečenih olanzapinom u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Promene lipidnog statusa treba regulisati u skladu sa kliničkom praksom, naročito kod pacijenata sa dislipidemijom i kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj poremećaja lipida. Kod pacijenata na terapiji bilo kojim antipsihotikom, uključujući lek Zalasta, treba redovno pratiti nivo lipida prema vodičima za primenu antipsihotika, npr. na početku terapije olanzapinom, a zatim 12 nedelja od započinjanja terapije i nakon toga na svakih 5 godina.

Antiholinergička aktivnost

Olanzapin pokazuje antiholinergičku aktivnost in vitro, ali iskustvo tokom kliničkih studija je pokazalo malu učestalost događaja vezanih za ovu aktivnost. Međutim, kako je kliničko iskustvo sa primenom olanzapina kod pacijenata sa pratećim oboljenjima ograničeno, savetuje se oprez prilikom propisivanja leka pacijentima sa hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i sličnim stanjima.

Funkcija jetre

Često su uočena prolazna asimptomatska povećanja vrednosti hepatičnih aminotransferaza, ALT i AST, naročito u ranoj fazi lečenja. Potreban je oprez i kontrola kod pacijenata sa povećanim vrednostima ALT i/ili AST, kod pacijenata sa znakovima i simptomima oštećenja funkcije jetre, kod pacijenata sa prethodno postojećim stanjima povezanim sa ograničenom funkcionalnom rezervom jetre i kod pacijenata koji se leče potencijalno hepatotoksičnim lekovima. Terapija olanzapinom se mora prekinuti u slučajevima kada se dijagnostikuje hepatitis (uključujući hepatocelularni, holestatski ili mešoviti tip oštećenja jetre).

Neutropenija

Olanzapin se mora sa oprezom primenjivati kod pacijenata kod kojih postoji mali broj leukocita i/ili neutrofila iz bilo kog razloga, kod pacijenata koji se leče lekovima koji mogu da izazivaju neutropeniju, kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju podatak o ranoj depresiji/toksičnosti koštane srži izazvane lekovima, kod pacijenata sa depresijom koštane srži uzrokovane već postojećim oboljenjem, terapijom zračenjem ili hemoterapijom i kod pacijenata sa hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferativnim oboljenjem.

Neutropenija je često javljala kod istovremene primene olanzapina i valproata (videti odeljak 4.8).

Prekid terapije

Akutni simptomi kao što su preznojavanje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje, zabeleženi su retko (≥ 0,01% i < 0,1%) nakon naglog prekida uzimanja olanzapina.

QT interval

U kliničkim ispitivanjima, klinički značajna produženja QTc intervala (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundi [msec] u bilo koje vreme nakon početnog merenja kod pacijenata kod kojih je početna izmerena vrednost QTcF < 500 msec) se povremeno javljalo (0,1% do 1%) kod pacijenata na terapiji olanzapinom, bez značajnih razlika u pridruženim kardiološkim događajima, u poređenju sa placebom.

Međutim, potreban je oprez kada se olanzapin propisuje istovremeno sa lekovima za koje je poznato da dovode do produženja QTc intervala, naročito kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa urođenim sindromom produženog QT intervala, kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, srčanom hipertrofijom, hipokalemijom ili hipomagnezemijom.

Tromboembolija

Slučajevi vremenski povezane terapije olanzapinom sa javljanjem venske tromboembolije prijavljivani su povremeno (≥ 0,1% i < 1 %). Uzročna povezanost između javljanja venske tromboembolije i primene olanzapina nije ustanovljena. Međutim, kako pacijenti koji boluju od shizofrenije često imaju faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, sve moguće faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, poput imobilizacije, treba identifikovati i sprovesti odgovarajuće preventivne mere.

Opšta aktivnost CNS-a

Imajući u vidu primarno dejstvo olanzapina na CNS (centralni nervni sistem), treba biti oprezan kada se olanzapin uzima u kombinaciji sa drugim lekovima sa centralnim dejstvom i alkoholom. S obzirom na to da u in vitro uslovima ispoljava antagonističko dejstvo u odnosu na dopamin, može antagonizovati dejstvo direktnih i indirektnih dopaminskih agonista.

Konvulzije

Olanzapin se mora sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa ranijim konvulzivnim napadima ili kod pacijenata koji su pod uticajem faktora rizika koji može smanjiti prag za pojavu konvulzija. Konvulzije se javljaju povremeno kod pacijenata na terapiji olanzapinom. U većini ovih slučajeva se navodi ranija pojava konvulzivnih napada ili faktora rizika za njihov nastanak.

Tardivna diskinezija

U komparativnim studijama koje su trajale do godinu dana ili kraće, olanzapin je doveo do statistički značajno manje učestalosti javljanja iznenadnih diskinezija. Međutim, rizik od pojave tardivne diskinezije se povećava sa dužinon trajanja izloženošću leku, pa u slučaju pojave znakova i simptoma tardivne diskinezije kod pacijenata na olanzapinu treba razmotriti mogućnost smanjenja doze ili prekid terapije. Ovi simptomi se mogu privremeno pogoršati ili čak pojačati nakon prekida terapije.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim studijama sa olanzapinom, posturalna hipotenzija nije bila često zabeležena kod starijih pacijenata. Kao i kod primene drugih antipsihotika, preporučuje se periodična kontrola krvnog pritiska kod pacijenata starijih od 65 godina.

Iznenadna srčana smrt

U postmarketinškim izveštajima o olanzapinu, zabeleženi su slučajevi iznenadne srčane smrti pacijenata na terapiji olanzapinom. U retrospektivnoj opservacionoj kohortnoj studiji, rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti kod pacijenata lečenih olanzapinom bio je oko dva puta veći nego kod pacijenata koji nisu na terapiji antipsihoticima. U studiji rizik povezan sa primenom olanzapina je bio uporediv sa rizikom atipičnih antipsihotika uključenih u zajedničko ispitivanje.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indikovan za primenu kod dece i adolescenata. Studije sa pacijentima uzrasta od 13 do 17 godina, pokazuju različite neželjene reakcije, uključujući povećanje telesne mase, promene metaboličkih parametara i povećane koncentracije prolaktina (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Laktoza

Lek Zalasta sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne treba da koriste ovaj lek.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih. Potencijalne interakcije koje utiču na olanzapin

S obzirom da se olanzapin metaboliše putem CYP1A2, supstance koje mogu specifično da indukuju ili

inhibiraju ovaj izoenzim, mogu da utiču na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Metabolizam olanzapina može biti indukovan pušenjem i primenom karbamazepina, što može da dovede do smanjenja koncentracija olanzapina. Uočeno je samo blago do umereno povećanje klirensa olanzapina.

Kliničke posledice su verovatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje i treba razmotriti potrebu za povećanjem doze olanzapina, ukoliko je to potrebno (videti odeljak 4.2).

Inhibicija CYP1A2

Dokazano je da fluvoksamin, kao specifični inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Srednje povećanje vrednosti C^max olanzapina nakon primene fluvoksamina iznosila je 54% kod žena nepušača i 77% kod muškaraca pušača. Srednje povećanje vrednosti PIK olanzapina iznosio je 52% kod žena nepušača, odnosno 108% kod muškaraca pušača. Kod pacijenata koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koje druge inhibitore CYP1A2, kao što je ciprofloksacin, treba razmotriti primenu manje početne doze olanzapina. Smanjenje doze olanzapina treba razmotriti u slučaju da se započinje terapija lekom koji je inhibitor CYP1A2.

Smanjena bioraspoloživost

Aktivni ugalj smanjuje bioraspoloživost oralnog primenjenog olanzapina za 50 do 60%, i zbog toga ga treba uzeti najmanje 2 sata pre ili posle olanzapina.

Nije utvrđen značajan uticaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), pojedinačne doze antacida (aluminijum, magnezijum) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Moguć uticaj olanzapina na druge lekove

Olanzapin može da antagonizuje efekte direktnih i indirektnih agonista dopamina.

U in vitro uslovima olanzapin ne inhibira glavne CYP450 izoenzime (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Stoga se ne očekuju određene interakcije, što je potvrđeno in vivo ispitivanjima u kojima nije nađena inhibicija metabolizma sledećih aktivnih supstanci: tricikličnih antidepresiva (predstavljaju uglavnom CYP2D6 put), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2), ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakcije pri istovremenoj primeni sa litijumom ili biperidinom.

Terapijsko praćenje nivoa valproata u plazmi nije upućivalo na potrebu za prilagođavanjem doze valproata nakon uvođenja istovremene primene olanzapina.

Opšta aktivnost CNS

Potreban je oprez kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili upotrebljavaju lekove koji mogu da prouzrokuju depresiju centralnog nervnog sistema.

Ne preporučuje se istovremena primena olanzapina sa antiparkinsonicima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i demencijom (videti odeljak 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da produžavaju QTc interval (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Ne postoje adekvatne ili dobro kontrolisane studije kod trudnica. Pacijentkinje treba savetovati da se obrate svom lekaru ukoliko tokom terapije olanzapinom ostanu u drugom stanju ili planiraju trudnoću. Međutim, budući da je iskustvo sa primenom kod ljudi ograničeno, olanzapin u trudnoći treba primenjivati samo ako potencijalna korist od njegove primene opravdava potencijalni rizik za fetus.

Kod novorođenčadi koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući olanzapin) tokom trećeg trimestra trudnoće postoji rizik od javljanja neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalni i/ili simptom obustave primene leka, koji mogu da variraju po težini i trajanju nakon porođaja. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Zbog toga novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

U studiji sprovedenoj kod zdravih dojilja, prisutno je izlučivanje olanzapina u majčino mleko. Prosečna izloženost novorođenčeta (mg/kg) u stanju dinamičke ravnoteže procenjena je na 1,8% doze olanzapina koju je primala majka (mg/kg). Pacijentkinje treba savetovati da ne doje ukoliko su na terapiji olanzapinom.

Plodnost

Nisu poznat uticaj olanzapina na plodnost (videti odeljak 5.3 za pretkliničke informacije).

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim olanzapin može izazvati pospanost i vrtoglavicu, zbog toga pacijenti moraju da budu oprezni pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasli

Najčešće prijavljene neželjene reakcije (uočene kod ≥ 1% pacijenata) povezane sa primenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima bile su: somnolencija, povećanje telesne mase, eozinofilija, povećane koncentracije prolaktina, holesterola, glukoze i triglicerida (videti odeljak 4.4), glikozurija, pojačan apetit, vrtoglavica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (videti odeljak 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergički efekti, prolazno asimptomatsko povećanje vrednosti hepatičnih aminotransferaza (videti odeljak 4.4), osip, astenija, umor, pireksija, artralgija, povećanje vrednosti alkalne fosfataze, velike vrednosti gama glutamiltransferaze, velika koncentracija mokraćne kiseline, velika koncentracija kreatin fosfokinaze i edem.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije i laboratorijska ispitivanja nalaze uočene iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija i kliničkih studija. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane opadajućim redosledom u odnosu na ozbiljnost. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

¹Klinički značajno povećanje telesne mase uočeno je u svim početnim kategorijama indeksa telesne mase (engl. Body Mass Index BMI). Nakon kratkotrajnog lečenja (medijana trajanja 47 dana) povećanje telesne mase ≥ 7% od početne telesne mase bilo je veoma često (22,2%), ≥ 15% bilo je često (4,2%), a ≥ 25% bilo je povremeno (0,8%). Tokom dugotrajne izloženosti leku (najmanje 48 nedelja) povećanje telesne mase ≥ 7%,

≥ 15% i ≥ 25% od početne telesne mase bilo je veoma često (64,4%, 31,7% odnosno 12,3%).

2Prosečno povećanje nivoa lipida u uslovima gladovanja (ukupni holesterol, LDL holesterol i trigliceridi) bio je veći kod pacijenata bez dokazane disregulacije lipida na početku.

3 Zabeleženo u slučaju normalnih vrednosti u uslovima gladovanja pre početka terapije (< 5,17 mmol/L) koje se povećavaju do velikih (≥ 6,2 mmol/L). Promene ukupnih nivoa holesterola u uslovima gladovanja od granične vrednosti na početku terapije (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 6,2 mmol/L) bile su veoma česte.

4 Zabeleženo u slučaju normalnih vrednosti u uslovima gladovanja pre početka terapije (< 5,56 mmol/L) koje su porasle na velike (≥ 7 mmol/L). Promene koncentracije glukoze u uslovima gladovanja od granične vrednosti na početku ispitivanja (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 7 mmol/L) bile su veoma česte.

5 Zabeleženo u slučaju normalnih vrednosti u uslovima gladovanja pre početka terapije (< 1,69 mmol/L) koje se povećavaju do velikih (≥ 2,26 mmol/L). Promene nivoa triglicerida u uslovima gladovanja od granične vrednosti na početku ispitivanja (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 2,26 mmol/L) bile su veoma česte.

6U kliničkim studijama incidenca javljanja parkinsonizma i distonije kod pacijenata lečenih olanzapinom bila je brojčano veća, ali nije bila statistički značajno različita u odnosu na placebo. Pacijenti lečeni olanzapinom

imali su nižu incidencu parkinsonizma, akatizije i distonije u poređenju sa titriranim dozama haloperidola. U nedostatku detaljnih informacija u anamnezi o prethodno postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidalnim poremećajima kretanja, u ovom trenutku se ne može zaključiti da olanzapin dovodi do manje učestalosti tardivne diskinezije i/ili ostalih tardivnih ekstrapiramidalnih sindroma.

7Akutni simptomi kao što su preznojavanje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje prijavljeni su prilikom naglog prekida primene olanzapina.

8U kliničkim studijama u trajanju do 12 nedelja koncentracije prolaktina u plazmi prelazile su gornju granicu normalnog raspona kod oko 30% pacijenata lečenih olanzapinom sa normalnom početnom vrednošću prolaktina. Kod većine ovih pacijenata povećanja su bila generalno blaga i ostala su manja od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

9Neželjena reakcija je identifikovana iz kliničkih studija u integrisanoj bazi podataka za olanzapin.

10Kao što je procenjeno na osnovu izmerenih vrednosti iz kliničkih studija u integrisanoj bazi podataka za olanzapin.

11 Neželjena reakcija je identifikovana iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

12 Neželjena reakcija je identifikovana iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tnog intervala pouzdanosti uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost (najmanje 48 nedelja)

Udeo pacijenata koji su imali neželjene reakcije, klinički značajne promene telesne mase, koncentracije glukoze, nivoa ukupnog/LDL/HDL holesterola ili triglicerida, porastao je s vremenom. Kod odraslih pacijenata koji su nakon 9-12 meseci završili lečenje, stopa povećanja srednje koncentracije glukoze u krvi se smanjila nakon približno 6 meseci.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim studijama kod starijih pacijenata sa demencijom, lečenje olanzapinom bilo je povezano sa povećanom incidencom smrtih ishoda i cerebrovaskularnih neželjenih reakcija u odnosu na placebo (videti odeljak 4.4). Veoma česte neželjene reakcije povezane sa primenom olanzapina kod ove grupe pacijenata bile su neuobičajen hod i padanje. Često su se javljali pneumonija-zapaljenje pluća, povišena telesna temperatura, letargija, eritem, vizuelne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa psihozom uzrokovanom lekovima (agonisti dopamina) povezanom sa Parkinsonovom bolešću, pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije su veoma često zabeleženi i češće nego sa placebom.

U jednoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa bipolarnom manijom, kombinovana terapija valproatom i olanzapinom uzrokovala je pojavu neutropenije sa incidencom od 4,1%; potencijalni faktor koji tome doprinosi može da bude povećane koncentracije valproata u plazmi. Olanzapin primenjen sa litijumom ili valproatom doveo je do povećanja (≥ 10%) učestalosti pojeve tremora, suvih usta, povećanja apetita i povećanja telesne mase. Poremećaj govora je takođe često prijavljen. Tokom terapije olanzapinom u kombinaciji sa litijumom ili divalproeksom, porast telesne mase ≥ 7% od početnih vrednosti se pojavio kod 17,4% pacijenata tokom akutne terapije (do 6 nedelja). Dugotrajna terapija olanzapinom (do 12 meseci) radi prevencije relapsa kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem dovela je do povećanja telesne mase ≥ 7% od početne vrednosti kod 39,9% pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indikovan u terapiji kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu sprovedene kliničke studije dizajnirane za poređenje adolescenata sa odraslim, podaci iz studija sprovedenih kod adolescenata su upoređeni sa podacima iz studija sa odraslim pacijentima.

Sledeća tabela sumira neželjene reakcije prijavljene sa većom učestalošću kod adolescenata (uzrasta od 13 do 17 godina) u odnosu na odrasle pacijente ili neželjene reakcije identifikovane samo u kratkotrajnim

kliničkim studijama kod adolescenata. Čini se da se klinički značajno povećanje telesne mase (≥ 7%) češće javlja kod populacije adolescenata u poređenju sa odraslim osobama sa uporedivom izloženošću leku.

Povećanje telesne mase i udeo adolescenata koji su imali klinički značajno povećanje telesne mase bili su veći tokom dugotrajnog izlaganja (najmanje 24 nedelje) nego tokom kratkotrajnog izlaganja leku.

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane opadajućim redosledom u odnosu na ozbiljnost. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10).

13Nakon kratkotrajne terapije (medijana trajanja 22 dana), povećanje telesne mase ≥ 7% u odnosu na početne vrednosti telesne mase (kg) bilo je veoma često (40,6%), povećanje ≥ 15% u odnosu na početne vrednosti je bilo često (7,1%) i povećanje ≥ 25% je bilo često (2,5%). Tokom dugotrajne izloženosti leku (najmanje 24 nedelje), kod 89,4% pacijenata povećala se telesna masa za ≥ 7%, kod 55,3% za ≥ 15% i kod 29,1% pacijenata telesna masa se povećala za ≥ 25%, u odnosu na telesnu masu na početku lečenja.

14Zabeleženo u slučaju normalnih vrednosti u uslovima gladovanja pre početka terapije (< 1,016 mmol/L) koje se povećavaju do velikih (≥ 1,467 mmol/L) i promene nivoa triglicerida u uslovima gladovanja od graničnih vrednosti pre početka terapije (≥ 1,016 mmol/L - < 1,467 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 1,467 mmol/L).

15Često su zabeležene promene nivoa ukupnog holesterola u uslovima gladovanja, od normalnih početnih vrednosti (< 4,39 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 5,17 mmol/L). Veoma često su bile promene nivoa ukupnog holesterola u uslovima gladovanja, u odnosu na početne granične vrednosti (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 5,17 mmol/L).

16Povećanje koncentracije prolaktina u plazmi je primećeno kod 47,4% adolescenata. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Znakovi i simptomi

Veoma česti simptomi predoziranja (učestalost > 10%) obuhvataju tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite ekstrapiramidalne simptome i smanjen nivo svesnosti u rasponu od sedacije do kome.

Druge medicinski značajne posledice predoziranja obuhvataju delirijum, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratornu depresiju, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni zastoj. Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom kod akutnog predoziranja već pri dozi od 450 mg, ali je bilo i slučajeva i preživljavanje nakon akutnog predoziranja sa približno 2 g oralno primenjenog olanzapina.

Terapija predoziranja

Nema specifičnog antidota za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Mogu biti indikovani standardne procedure za lečenje predoziranja (tj. ispiranje želuca, primena aktivnog uglja). Pokazalo se da istovremena primena aktivnog uglja smanjuje oralnu bioraspoloživost olanzapina za 50 do 60%.

Simptomatsko lečenje i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti prema kliničkoj slici, uključujući lečenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa i održavanje respiratorne funkcije. Ne koristiti epinefrin, dopamin ili druge simpatomimetike sa beta-agonističkim delovanjem, jer beta stimulacija može da pogorša hipotenziju. Za otkrivanje mogućih aritmija neophodno je kardiovaskularno praćenje. Pažljiv lekarski nadzor i praćenje treba nastaviti do oporavka pacijenta.