Rufixalo® 15mg film tableta

Одрасли

Превенција можданог удара и системске емболије код одраслих пацијената са невалвуларном атријалном фибрилацијом са једним или више фактора ризика, попут конгестивне срчане инсуфицијенције, хипертензије, старости ≥75 година, диjабетес мелитуса, претходног можданог удара или транзиторног исхемијског напада.

Лечење тромбозе дубоких вена (ТДВ) и плућне емболије (ПЕ) и превенција понављајуће тромбозе дубоких вена и плућне емболије код одраслих особа (видети одељак 4.4 за информације о примени код хемодинамски нестабилних пацијената са плућном емболијом).

Педијатријска популација Rufixalo, 15 mg, филм таблете:

Лечење венске тромбоемболије (ВТЕ) и спречавање понављања ВТЕ код деце и адолесцената млађих од 18 година и телесне масе од 30 kg до 50 kg након почетне парентералне антикоагулантне терапије у трајању од најмање 5 дана.

Rufixalo, 20 mg, филм таблете:

Лечење венске тромбоемболије (ВТЕ) и спречавање понављања ВТЕ код деце и адолесцената млађих од 18 година и телесне масе веће од 50 kg након почетне парентералне антикоагулантне терапије у трајању од најмање 5 дана.

Дозирање

Превенција можданог удара и системске емболије код одраслих

Препоручена доза је 20 mg једном дневно, што је такође и препоручена максимална доза.

Терапију леком Rufixalo треба наставити у дужем периоду под условом да је корист у превенцији можданог удара и системске емболије већа у односу на ризик од крварења (видети одељак 4.4).

Ако се пропусти доза, пацијент треба одмах да узме лек Rufixalo и да настави наредног дана са коришћењем лека једном дневно како је препоручено. Не треба узимати дуплу дозу лека током истог дана да би се надокнадила пропуштена доза.

Терапија тромбозе дубоких вена, терапија плућне емболије и превенција понављајуће тромбозе дубоких вена и плућне емболије код одраслих

Препоручена доза за почетак терапије акутне тромбозе дубоких вена или плућне емболије је 15 mg два пута дневно током прве 3 недеље. Затим за наставак лечења и превенцију понављајуће тромбозе дубоких вена и плућне емболије треба узимати 20 mg једном дневно.

Код пацијената са тромбозом дубоких вена и плућном емболијом које су последица већег пролазног фактора ризика (тј. недавном великом хируршком интервенцијом или траумом), потребно је размотрити кратко трајање лечења (најмање 3 месеца). Дуже лечење је потребно размотрити код пацијената са провоцираном тромбозом дубоких вена или плућном емболијом које нису повезане са већим пролазним факторима ризика, непровоцираном тромбозом дубоких вена или плућном емболијом или понављајућом тромбозом дубоких вена или плућном емболијом у анамнези.

Када је индикована продужена превенција понављајуће тромбозе дубоких вена или плућне емболије (након завршетка терапије тромбозе дубоких вена или плућне емболије у трајању од најмање 6 месеци), препоручена доза је 10 mg једном дневно. Код пацијената код којих се сматра да је ризик од настанка понављајуће тромбозе дубоких вена или плућне емболије велики, као што су они са компликованим коморбидитетима или код којих се понављајућа тромбоза дубоких вена или плућна емболија развила током продужене превенције леком Rufixalo у дози од 10 mg једном дневно, потребно је размотрити узимање лека Rufixalo у дози од 20 mg једном дневно.

Трајање лечења и избор дозе треба прилагодити сваком пацијенту појединачно након пажљиве процене односа користи од лечења и ризика од крварења (видети одељак 4.4)

Ако се током фазе терапије са 15 mg два пута дневно (од 1. до 21. дана), пропусти доза, пацијент мора узети лек Rufixalo одмах, како би обезбедио количину од 30 mg лека дневно. У том случају могу се одједном узети две таблете од 15 mg. Од следећег дана, пацијент треба да настави редовно да узима лек у дози од 15 mg два пута дневно, као што је препоручено.

Ако се пропусти доза током фазе терапије када се лек узима једном дневно, пацијент треба да узме лек Rufixalo одмах и следећег дана да настави са узимањем дозе једном дневно, као што је препоручено. Не треба узети 2 дозе у истом дану како би се надокнадила пропуштена доза.

Терапија ВТЕ и превенција понављајуће ВТЕ код деце и адолесцената

Терапију ривароксабаном код деце и адолесцената млађих од 18 година треба започети најмање 5 дана након почетне парентералне антикоагулантне терапије (видети одељак 5.1).

Дозирање за децу и адолесценте одређује се на основу телесне масе.

• Телесна маса између 30 и 50 kg:

  препоручује се примена 15 mg ривароксабана, једном дневно. Ово је и максимална дневна доза.

• телесна маса 50 kg и више:

  препоручује се примена 20 mg ривароксабана, једном дневно. Ово је и максимална дневна доза.

  Потребно је редовно пратити телесну масу детета и по потреби прилагођавати дозу, како би се одржавала одговарајућа терапијска доза. Прилагођавање дозе треба вршити само на основу промена у телесној маси детета.

  Лечење деце и адолесцената треба да траје најмање 3 месеца. Када је клинички неопходно, лечење се може продужити до 12 месеци. Нема доступних података код деце који би указали да је потребно смањивање дозе након 6 месеци. Након 3 месеца лечења, потребно је код сваког пацијента појединачно проценити однос ризика и користи, имајући у виду ризик од понављајуће тромбозе у односу на потенцијални ризик од крварења.

  Ако се пропусти доза, пропутену дозу треба узети што је пре могуће, али тог истог дана. Уколико то није могуће, пацијент треба да пропусти заборављену дозу, и узме наредну дозу следећег дана, како је прописано. Пацијент не сме узимати дуплу дозу како би надокнадио пропуштену.

  Превођење пацијената са терапије антагонистима витамина К (енгл. Vitamin К аntagonist, VКА) на терапију леком Rufixalo

• Превенција можданог удара и системске емболије:

  терапију антагонистима витамина К треба прекинути, а терапију леком Rufixalo треба започети када је вредност интернационалног нормализованог односа (енгл. international normalized ratio, INR) ≤ 3,0.

• Терапија тромбозе дубоких вена, плућне емболије и превенцију поновног јављања код одраслих и терапија ВТЕ и превенција поновног јављања код педијатријских пацијената:

  терапија антагонистима витамина К треба прекинути и почети лечење леком Rufixalo када је вредност интернационалног нормализованог односа (енгл. International Normalised Ratio, INR) ≤ 2,5.

  Када се пацијенти преводе са терапије антагонистима витамина К на лек Rufixalo, вредности интернационалног нормализованог односа (енгл. International Normalised Ratio, INR) могу бити лажно повећане након узимања лека Rufixalo. Вредност INR није одговарајућа мера антикоагулантне активности лека Rufixalo и због тога је не треба користити (видети одељак 4.5).

  Превођење пацијената са терапије леком Rufixalo на терапију антагонистима витамина К (VКА) Може доћи до неадекватне антикоагулације током превођења пацијената са лека Rufixalo на VКА. Током сваког превођења на други антикоагуланс треба осигурати континуирану адекватну антикоагулацију. Треба имати на уму да лек Rufixalo може допринети повећању INR вредности.

  Ако се пацијенти преводе са лека Rufixalo на VКА, VКА треба применити истовремено док INR не достигне вредност ≥ 2,0. Током прва два дана периода превођења, треба применити стандардно

  почетно дозирање VКА, након чега следи дозирање VКА у зависности од INR вредности. Док су пацијенти и на терапији леком Rufixalo и на терапији са VКА, INR не треба мерити раније од 24 сата након претходне дозе, али пре следеће дозе лека Rufixalo. Када се примена лека Rufixalo обустави, мерење INR се поуздано може одредити најмање 24 сата након последње дозе (видети одељке 4.5 и 5.2).

  Педијатријски пацијенти:

  Код деце која прелазе са лека Rufixalo на VKA, потребно је наставити примену лека Rufixalo 48 сати након прве дозе VKA. Након 2 дана истовремене примене лекова, потребно је одредити INR, пре него што се примени следећа доза лека Rifuxalo. Препоручује се да се истовремена примена лека Rufixalo и VKA настави док се не достигне вредност INR ≥ 2,0. Када се примена лека Rufixalo обустави, поуздано одређивање вредности INR може се урадити 24 сата након последње дозе (видети текст изнад и одељак 4.5).

  Превођење пацијената са терапије парентералним антикоагулансима на терапију леком Rufixalo Код одраслих и педијатријских пацијената који тренутно примају парентерални антикоагуланс, треба прекинути са применом парентералних антикоагуланаса и започети примену лека Rufixalo 0 до 2 сата пре планираног термина за следећу примену парентералног лека (нпр. нискомолекуларног хепарина) по распореду или у време прекида континуирано примењиваног парентералног лека (нпр. интравенског нефракционисаног хепарина).

  Превођење пацијената са терапије леком Rufixalo на терапију парентералним антикоагулансима Прекинути примену лека Rufixalo и прву дозу парентералног антикоагуланса применити у време када би било потребно узети следећу дозу лека Rufixalo.

  Посебне групе пацијената Оштећење функције бубрега Одрасли:

  Ограничени клинички подаци за пацијенте са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина 15-29 mL/min) указују да су концентрације ривароксабана у крви ових пацијената значајно повећане. Због тога код ових пацијената лек Rufixalo треба пажљиво користити. Примена се не препоручује код пацијената са клиренсом креатинина <15 mL/min (видети одељке 4.4 и 5.2).

  Код пацијената са умереним (клиренс креатинина 30 - 49 mL/min) или тешким (клиренс креатинина 15 –29 mL/min) оштећењем функције бубрега примењују се следеће препоруке за дозирање:

• За превенцију можданог удара и системске емболије, код пацијената са невалвуларном атријалном фибрилацијом, препоручена доза је 15 mg једном дневно (видети одељак 5.2).

• За терапију тромбозе дубоких вена, терапију плућне емболије и превенцију понављајуће тромбозе дубоких вена и плућне емболије; пацијент се мора лечити дозом од 15 mg два пута на дан прве 3 недеље. Након тога, препоручена доза је 20 mg једном дневно. Смањење дозе са 20 mg једном дневно на 15 mg једном дневно треба размотрити ако код пацијента процењени ризик од крварења превазилази ризик од понављајуће тромбозе дубоких вена и плућне емболије. Препорука за примену 15 mg заснива се на фармакокинетичком моделу и није испитивана у овим клиничким условима (видети одељке 4.4, 5.1 и 5.2).Када је препоручена доза 10 mg једном дневно, није потребно прилагођавање препоручене дозе.

  Код пацијената са благим оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина 50-80 mL/min) није потребно прилагођавање дозе (видети одељак 5.2).

  Педијатријска популација

• деца и адолесценти са благим оштећењем функције бубрега (брзина гломеруларне филтрације 50- 80 mL/min/1,73m²): није потребно прилагођавање дозе, на основу података код одраслих пацијената и ограничених података код деце (видети одељак 5.2).

• деца и адолесценти са умереним или тешким оштећењем функције бубрега (брзина гломеруларне филтрације <50 mL/min/1,73m²): не препоручује се примена лека Rufixalo јер нема доступних клиничких података (видети одељак 4.4).

Оштећење функције јетре

Лек Rufixalo је контраиндикован код пацијената са обољењем јетре повезаним са коагулопатијом и клинички значајним ризиком од крварења, укључујући пацијенте са цирозом са Child Pugh скором B и C (видети одељке 4.3 и 5.2). Нема доступних клиничких података који се односе на децу са оштећењем функције јетре.

Старији пацијенти

Није потребно прилагођавати дозу (видети одељак 5.2).

Телесна маса

Није потребно прилагођавати дозу код одраслих (видети одељак 5.2). За педијатријске пацијенте доза се одређује на основу телесне масе.

Пол

Није потребно прилагођавати дозу (видети одељак 5.2).

Пацијенти који се подвргавају кардиоверзији

Примена лека Rufixalo може да се започне, или да се настави код пацијената чије стање може да захтева кардиоверзију. Код трансезофагеалним ехокардиограмом (енгл. transesophageal echocardiogram, ТЕЕ) вођене кардиоверзије, код пацијената који претходно нису били на терапији антикоагулансима, терапију леком Rufixalo треба започети најмање 4 сата пре кардиоверзије да би се осигурала адекватна антикоагулација (видети одељке 5.1 и 5.2). За све пацијенте пре извођења кардиоверзије потребно је затражити потврду да је лек Rufixalo узиман како је прописано. Одлуку о започињању и трајању терапије треба донети у складу са препорукама за антикоагулантну терапију пацијената који се подвргавају кардиоверзији.

Пацијенти са невалвуларном атријалном фибрилацијом који се подвргавају перкутаној коронарној интервенцији (енгл. percutaneous coronary intervention, PCI) са уградњом стента

Постоји ограничено искуство код употребе смањене дозе ривароксабана од 15 mg једном дневно (односно 10 mg ривароксабана једном дневно код пацијената са умереним оштећењем функције бубрега, (клиренс креатинина 30-49 mL/min)) као додатак инхибитору P2Y12 најдуже 12 месеци код пацијената са невалвуларном атријалном фибрилацијом, којима је потребна орална антикоагулантна терапија и који се подвргавају PCI са уградњом стента (видети одељке 4.4 и 5.1).

Педијатријска популација

Нису установљене безбедност и ефикасност примене лека Rufixalo код деце и адолесцената млађих од 18 година у превенцији можданог удара и системске емболије код пацијената са не-валвуларном атријалном фибрилацијом. Нема доступних података. Због тога примена лека Rufixalo код деце млађе од 18 година није одобрена у другим индикацијама осим за терапију ВТЕ и превенцију понављајуће ВТЕ.

Начин примене

Одрасли

Лек Rufixalo је намењен за оралну употребу. Таблете се узимаjу уз оброк (видети одељaк 5.2).

Уситњавање таблете

Код пацијената који не могу да прогутају целу таблету, таблета лека Rufixalo може да се уситни и помеша са водом или кашом од јабуке, непосредно пре оралне примене лека. Након примене уситњене филм таблете лека Rufixalo од 15 mg или 20 mg, одмах треба узети оброк.

Уситњена таблета Rufixalo такође може бити примењена кроз гастричну сонду, (видети одељке 5.2 и 6.6).

Деца и адолесценти

Лек Rufixalo je намењен за оралну употребу.

Пацијента треба саветовати да попије таблету са течношћу. Такође, лек треба узимати уз оброк (видети одељак 5.2). Таблете треба узимати у размаку од приближно 24 сата.

У случају да пацијент испљуне дозу или поврати током периода до 30 минута након узимања лека, неопходно је дати нову дозу лека. Међутим, уколико пацијент поврати након више од 30 минута од примене лека, није неопходно применити нову дозу. Следећу дозу узети како је прописано.

Таблете се не смеју делити како би се обезбедила мања доза лека.

Уситњавање таблете

Када се прописују дозе од 15 mg или 20 mg ривароксабана, оне се могу обезбедити уситњавањем таблете од 15 mg или 20 mg и мешањем са водом или кашом од јабуке непосредно пре употребе и оралном применом. Уситњена таблета може се дати кроз назогастричну или желудачну сонду за храњење (видети одељке 5.2 и 6.6)

Преосетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.

Активно клинички значајно крварење.

Лезије или стања са значајним ризиком за појаву великих крварења. Ово може укључивати тренутне или недавне гастроинтестиналне улцерације, пристуство малигних неоплазми са великим ризиком од крварења, недавну повреду мозга или кичмене мождине, скорашње хируршке интервенције на мозгу, кичменој мождини или офталмолошке хируршке интервенције, недавну интракранијалну хеморагију, познате или потенцијалне езофагеалне вариксе, артерио-венске малформације, анеуризме крвних судова или веће интраспиналне, односно интрацеребралне васкуларне аномалије.

Истовремена терапија са неким од антикоагулантних лекова, на пример нефракционисаним хепарином, нискомолекуларним хепаринима (еноксапарин, далтепарин, итд.), дериватима хепарина (фондапаринукс, итд.), оралним антикоагулансима (варфарин, дабигатран етексилат, апиксабан итд.) осим у одређеним условима промене антикоагулантне терапије (видети одељак 4.2) или када се нефракционисани хепарин примењује у дозама неопходним за одржавање отвореног централног венског или артеријског катетера (видети одељак 4.5).

Болест јетре удружена са коагулопатијом и клинички значајним ризиком од крварења укључујући пацијенте са цирозом са Child Pugh скором B и C (видети одељак 5.2).

Трудноћа и дојење (видети одељак 4.6).

Клинички надзор у склопу антикоагулантне праксе се препоручује током читавог периода терапије.

Ризик од крварења

Као и при терапији другим антикоагулансима, код пацијента који користе лек Rufixalo треба пажљиво пратити знаке крварења. Препоручује се опрез приликом примене у стањима са повећаним ризиком од крварења. Примену лека Rufixalo треба прекинути ако се појави озбиљно крварење (видети одељак 4.9).

У клиничким испитивањима су се крварења слузокоже (тј. епистакса, гингивална, гастроинтестинална, генитоуринарна укључујући неуобичајено вагинално или појачано менструално крварење) и анемија чешће јављали током дуготрајне терапије ривароксабаном у поређењу са терапијом антагонистима витамина К. Због тога би поред адекватног клиничког надзора, лабораторијско испитивање хемоглобина/хематокрита могло имати значаја за откривање окултног крварења и процену клиничког значаја видљивог крварења, када се то процени одговарајућим.

Како је детаљније приказано у наставку текста, више подгрупа пацијената има повећан ризик за појаву крварења. Ове пацијенте треба пажљиво пратити у случају ради уочавања знакова и симптома компликација крварења и анемије након започињања терапије (видети одељак 4.8).

Услучају сваког необјашњивог смањења вредности хемоглобина или крвног притиска потребно је потражити место крварења.

Иако терапија ривароксабаном не захтева рутинско праћење изложености леку, одређивање концентрације ривароксабана калибрисаним квантитативним анти-фактор Xа тестом може бити корисно у изузетним ситуацијама где познавање изложености ривароксабану може помоћи као информација у клиничким одлукама, нпр. приликом предозирања или хитне хируршке интервенције (видети одељке 5.1 и 5.2).

Педијатријска популација

Ограничени су подаци о примени лека код деце са тромбозом церебралне вене и синуса која имају инфекцију ЦНС-а (видети одељак 5.1). Пре и током терапије ривароксабаном потребно је пажљиво проценити ризик од крварења.

Оштећење функције бубрега

Код одраслих пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина < 30 mL/min) концентрације ривароксабана у плазми могу бити значајно повећане (у просеку 1,6 пута) што може довести до повећаног ризика од крварења. Лек Rufixalo треба опрезно примењивати код пацијената са клиренсом креатинина 15-29 mL/min. Примена овог лека се не препоручује код пацијената са клиренсом креатинина < 15 mL/min (видети одељке 4.2 и 5.2).

Лек Rufixalo треба користити уз опрез код пацијената са оштећеном функцијом бубрега који истовремено примају друге лекове који повећавају концентрацију ривароксабана у плазми (видети одељак 4.5).

Лек Rufixalo се не препоручује код деце и адолесцената са умереним или тешким оштећењем функције бубрега (брзина гломеруларне филтрације <50 mL/min/1,73m²) јер нема доступних клиничких података.

Интеракција са другим лековима

Примена лека Rufixalo се не препоручује код пацијената који истовремено примају азолне антимикотике за системску примену (попут кетоконазола, итраконазола, вориконазола и посаконазола) или инхибиторе ХИВ протеазе (нпр. ритонавир). Ове активне супстанце снажно инхибирају и CYP3А4 и P-gp, те због тога могу клинички значајно повећати концентрације ривароксабана у плазми (у просеку 2,6 пута) што може довести до повећаног ризика од појаве крварења. Нема доступних клиничких података код деце која примају истовремену системску терапију јаким инхибиторима и CYP3A4 и P-gp (видети одељак 4.5).

Неопходан је опрез уколико су пацијенти истовремено на терапији лековима који утичу на хемостазу, попут нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИЛ), ацетилсалицилне киселине и инхибитора агрегације тромбоцита или селективних инхибитора преузимања серотонина (енгл. Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) и селективних инхибитора преузимања серотонина и норепинефрина (енгл. Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Код пацијената са ризиком за настанак гастроинтестиналних улцерација потребно је размотрити увођење одговарајуће профилактичке терапије (видети одељак 4.5).

Остали фактори ризика за појаву крварења

Као и други антитромботици, ривароксабан се не препоручује пацијенатима који имају повећан ризик од крварења услед поремећаја као што су:

• конгенитални или стечени поремећаји крварења;

• тешка неконтролисана артеријска хипертензија;

• друге гастроинтестиналне болести без активне улцерације које потенцијално могу да доведу докомпликација крварења (нпр. запаљенска болест црева, езофагитис, гастритис и гастроезофагеални рефлукс);

• васкуларна ретинопатија;

• бронхиектазије или пулмонарно крварење у анамнези.

Пацијенти који болују од малигних болести

Пацијенти са малигном болешћу могу истовремено бити изложени већем ризику од крварења и тромбозе. Индивидуална корист од антитромботичког лечења треба да се одмери у односу на ризик од крварења код пацијената са активним карциномом у зависности од локације тумора, антинеопластичне терапије и стадијума болести. Тумори лоцирани у гастроинтестиналном или геноуринарном тракту су повезани са повећаним ризиком од крварења током терапије ривароксабаном.

Код пацијената са малигним неоплазмама са великим ризиком од крварења, употреба ривароксабана је контраиндикована (видети одељак 4.3).

Пацијенти са вештачким залисцима

Ривароксабан се не сме примењивати за тромбопрофилаксу код пацијената који су недавно подвргнути транскатетерској замени аортног залиска (енгл. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Безбедност и ефикасност ривароксабана нису испитиване код пацијената са вештачким срчаним залисцима; због тога нема података који би потврдили да ривароксабан обезбеђује адекватну антикоагулацију у овој популацији пацијената. Терапија леком Rufixalo се не препоручује код ових пацијената.

Пацијенти са антифосфолипидним синдромом

Директно делујући орални антикоагуланси (енгл. direct acting oral anticoagulants, DOAC), укључујући ривароксабан, не препоручују се пацијентима који у анамнези имају тромбозу, а дијагностикован им је антифосфолипидни синдром. Посебно се не препоручују код пацијената који су троструко позитивни (на лупус антикоагуланс, антикардиолипинска антитиела и анти-бета 2-гликопротеин-I антитиела), код којих би лечење директно делујућим оралним антикоагулансима могло бити повезано са повећаном стопом понављајућих тромботских догађаја у поређењу са терапијом антагонистима витамина К.

Пацијенти са невалвуларном атријалном фибрилацијом који су подвргнути PCI-у са уградњом стента Доступни су клинички подаци из интервенцијске студије чији је примарни циљ био процена безбедности код пацијената са невалвуларном атријалном фибрилацијом који су подвргнути PCI-у са уградњом стента. Подаци о ефикасности код ове популације су ограничени (видети одељке 4.2 и 5.1). Нема доступних података за овакве пацијенте, који имају мождани удар/транзиторни исхемијски удар (енгл. transient ischaemic attack, ТIА) у анамнези.

Хемодинамски нестабилни пацијенти са плућном емболијом или пацијенти којима су потребне тромболиза или плућна емболектомија

Лек Rufixalo се не препоручује као друга терапијска опција нефракционисаном хепарину код пацијената са плућном емболијом који су хемодинамски нестабилни или би могли бити подвргнути тромболизи или плућној емболектомији јер ефикасност и безбедност ривароксабана нису потврђене у тим клиничким ситуацијама.

Спинална/епидурална анестезија или пункција

Када се изводи неуроаксијална анестезија (спинална/епидурална анестезија) или спинална/епидурална пункција, пацијенти на терапији антитромботицима у циљу превенције

тромбоемболијских компликација су под ризиком од стварања епидуралног или спиналног хематома који може довести до дуготрајне или перманентне парализе. Ризик од ових догађаја може се повећати код постоперативне примене сталних епидуралних катетера или истовремене примене лекова који утичу на хемостазу. Ризик се такође може повећати због трауматске или понављане епидуралне, или спиналне пункције. Код ових пацијената треба често контролисати појаву знакова и симптома неуролошких оштећења (нпр. утрнулост или слабост ногу, односно поремећаји функције црева или мокраћне бешике). Уколико се примети неуролошки поремећај, неопходно је хитно поставити дијагнозу и спровести терапију. Пре неураксијалне интервенције лекар треба да размотри однос користи и ризика код пацијената који примају антикоагулансе, односно пацијената који ће примати антикоагулансе у циљу тромбопрофилаксе. Нема клиничког искуства о употреби равароксабана у дози од 15 mg или 20 mg у овим ситуацијама.

У циљу смањења потенцијалног ризика од крварења повезаног са истовременом применом ривароксабана и неураксијалне (епидурална/спинална) анестезије или спиналне пункције, треба размотрити фармакокинетички профил ривароксабана. Постављање или уклањање епидуралног катетера или лумбалну пункцију је најбоље урадити када се процени да је антикоагулантни ефекат ривароксабана слаб. Међутим, тачно време када се постиже довољно мали антикоагулантни ефекат код сваког пацијента појединачно није познат и треба га одмерити у односу на хитност дијагностичке процедурe.

На основу фармакокинетичких карактеристика, од последње примене ривароксабана до вађења епидуралног катетера, треба да прође најмање двоструко полувреме елиминације ривароксабана, односно код млађих одраслих пацијената најмање 18 сати, а код старијих пацијената најмање 26 сати (видети одељак 5.2). Након вађења катетера, треба да прође најмање 6 сати пре примене следеће дозе ривароксабана. Уколико дође до трауматске пункције, примена ривароксабана мора се одложити за 24 сата.

Нема доступних података о периоду за стављање или вађење неураксијалног катетера код деце која су на терапији ривароксабаном. У том случају, прекинути примену ривароксабана и размотрити увођење краткоделујућег парентералног антикоагуланса.

Препоруке за дозирање пре и након инвазивних процедура и хируршке интервенције

Уколико је потребно спровести инвазивну процедуру или хируршку интервенцију, терапију леком Rufixalo 15 mg или 20 mg, уколико је то могуће, треба прекинути најмање 24 сатa пре интервенције, што мора бити засновано на клиничкој процени лекара.

Ако се процедура не може одложити, треба проценити повећани ризик појаве крварења у односу на хитност интервенције.

Терапију леком Rufixalo треба наставити што пре након инвазивне процедуре или хируршке интервенције под условом да то клиничка ситуација допушта и да је успостављена адекватна хемостаза, која је потврђена од стране лекара (видети одељак 5.2).

Старији пацијенти

Rизик од крварења може бити повећан са годинама старости (видети одељaк 5.2).

Дерматолошке реакције

У току пост-маркетиншког праћења лека, пријављене су озбиљне кожне реакције повезане са применом ривароксабана, укључујући Stevens-Јohnson-ов синдром/токсичну епидермалну некролизу и DRESS синдром, (видети одељак 4.8). Пацијенти су изгледа у највећем ризику од појаве ове реакције на почетку терапије: у највећем броју случајева почетак реакција се јавља током првих недеља терапије. Примену ривароксабана треба прекинути при првој појави тешког осипа на кожи (нпр. осипа који се шири, интензиван је и код ког се јављају пликови), или било ког другог симптома преосетљивости удруженог са мукозним лезијама.

Помоћне супстанце са потврђеним дејством

Лек Rufixalo садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.

Лек Rufixalo садржи мање од 1 mmol (23 mg) натријума по дози, тј. суштински је „без натријума“.

Нема података о обиму интеракција у педијатријској популацији. Подаци о интеракцијама наведени у наставку текста, добијени су код одраслих. За примену код педијатријске популације треба узети у обзир упозорења у одељку 4.4.

Инхибитори CYP3А4 и P-gp транспортера

Истовремена примена ривароксабана са кетоконазолом (у дози од 400 mg, једном дневно), или ритонавиром (у дози од 600 mg, два пута дневно), повећала је 2,6 пута/2,5 пута средњу ПИК вредност ривароксабана, и 1,7 пута/1,6 пута средњу C^max вредност ривароксабана, са значајним повећањем фармакодинамских ефеката који су могли узроковати повећање ризика од крварења. Због тога се лек Rufixalo не препоручује пацијентима који се истовремено лече азолним антимикотицима за системску примену као што су кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол или инхибиторима ХИВ протеазе. Ове активне супстанце су снажни инхибитори како CYP3А4, тако и P-gp транспортера (видети одељак 4.4).

Очекује се да активне супстанце које снажно инхибирају само један од путева елиминације ривароксабана, било CYP3А4 или P-gp транспортера, у мањој мери повећавају концентрације ривароксабана у плазми. Кларитромицин (у дози од 500 mg, два пута дневно), на пример, за који се сматра да је снажан инхибитор CYP3А4 и умерени инхибитор P-gp транспортера, повећавао је средњу ПИК вредност ривароксабана 1,5 пута, и C^max ривароксабана 1,4 пута. Мало је вероватно да ће интеракција са кларитромицином бити клинички значајна за већину пацијената, али може бити потенцијално значајна код високо ризичних пацијената (за пацијенте са оштећењем функције бубрега погледајте одељак 4.4).

Еритромицин (у дози од 500 mg, три пута дневно), који умерено инхибира CYP3А4 и P-gp транспортер, повећавао је средње вредности ПИК и C^max ривароксабана 1,3 пута. Мало је вероватно да ће интеракција са еритромицином бити клинички значајна за већину пацијената, али може бити потенцијално значајна код високо ризичних пацијената.

Код пацијената са умереним оштећењем функције бубрега, примена еритромицина (у дози од 500 mg три пута дневно) је довела до повећања средње ПИК вредности ривароксабана 1,8 пута и повећања C^max вредности ривароксабана 1,6 пута у поређењу са пацијентима са очуваном функцијом бубрега. Код испитаника са умереним оштећењем функције бубрега, примена еритромицина је довела до повећања средње ПИК вредности за ривароксабан од 2,0 пута и до повећања вредности C^max од 1,6 пута у поређењу са пацијентима са очуваном функцијом бубрега. Ефекат еритриомицина је адитиван ефекту оштећења функције бубрега (видети одељак 4.4).

Флуконазол (у дози од 400 mg, једном дневно) који умерено инхибира CYP3А4, повећао је средњу ПИК вредност 1,4 пута и средњи C^max 1,3 пута. Мало је вероватно да ће интеракција са флуконазолом највероватније бити клинички значајна за већину пацијената, али може бити потенцијално значајна код високо ризичних пацијената (за пацијенте са оштећењем функције бубрега погледајте одељак 4.4).

С обзиром на ограничене доступне клиничке податке за дронедарон, истовремену примену са ривароксабаном треба избегавати.

Антикоагуланси

После истовремене примене еноксапарина (у дози од 40 mg, појединачна доза) са ривароксабаном (у дози од 10 mg, појединачна доза) запажен је адитивни анти-фактор Xа ефекат, без било каквог додатног утицаја на тестове коагулације (PТ, аPТТ). Еноксапарин није утицао на фармакокинетику ривароксабана. Због повећаног ризика од крварења, потребан је опрез уколико се пацијенти истовремено лече са било којим другим антикоагулансом (видети одељке 4.3 и 4.4).

НСАИЛ/инхибитори агрегације тромбоцита

Није примећено клинички значајно продужење времена крварења после истовремене примене ривароксабана (у дози од 15 mg) и 500 mg напроксена. Упркос томе, код појединаца, фармакодинамски одговор може бити више изражен.

Нису запажене клинички значајне фармакокинетичке или фармакодинамске интеракције када је ривароксабан примењен у комбинацији са 500 mg ацетилсалицилне киселине.

Клопидогрел (ударна доза од 300 mg, а затим доза одржавања од 75 mg) није показао фармакокинетичку интеракцију са ривароксабаном (у дози од 15 mg), али је у једној подгрупи пацијената примећено значајно продужење времена крварења које није корелирало са агрегацијом тромбоцита, вредностима P-селектина или GPIIb/IIIа рецептора.

Потребан је опрез уколико се пацијент истовремено лечи леком из групе НСАИЛ (укључујући ацетилсалицилну киселину) и инхибиторима агрегације тромбоцита, пошто је за ове лекове карактеристично да повећавају ризик од крварења (видети одељак 4.4).

SSRI/SNRI

Као и код других антикоагуланаса, постоји могућност да су пацијенти изложени већем ризику од крварењa приликом истовремене примене ривароксабана са SSRI и SNRI због пријављених ефекта ових лекова на тромбоците. Код истовремене примене SSRI/SNRI и ривароксабана у клиничким испитивањима, примећена је нумерички већа стопа обилних или клинички значајних крварења која нису обилна у свим терапијским групама.

Варфарин

Превођењем пацијената са терапије антагонистом витамина К, варфарином (INR 2,0 до 3,0) на ривароксабан (у дози од 20 mg) или са ривароксабана (у дози од 20 mg) на варфарин (INR 2,0 до 3,0) продужено је протромбинско време/INR (Неопластин) више него адитивно (могу се уочити појединачне INR вредности до 12), док је утицај на аPТТ, инхибицију активности фактора Xа и ендогени тромбин потенцијал био адитиван.

За испитивање фармакодинамских ефеката ривароксабана током периода превођења, могу се користити активност анти-фактора Xа, PiCТ и Heptest јер варфарин није имао утицај на њих. Четвртог дана након последње дозе варфарина, сви тестови (укључујући PТ, аPТТ, инхибицију активности фактора Xа и ЕТP) су одражавали само утицај ривароксабана.

За испитивање фармакодинамских ефеката варфарина током периода превођења, мерење INR се може користити при најмањој постигнутој концентрацији (C^trough) ривароксабана (24 сата након претходног узимања ривароксабана) јер ривароксабан минимално утиче на тест у том тренутку.

Није запажена било каква фармакокинетичка интеракција између варфарина и ривароксабана.

Индуктори CYP3А4

Истовремена примена ривароксабана и рифампицина, снажног индуктора CYP3А4, смањивала је средњу ПИК вредност ривароксабана за приближно 50%, са паралелним смањивањем његових фармакодинамских ефеката. Истовремена примена ривароксабана са другим снажним индукторима CYP3А4 (нпр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или кантарион) може такође смањити концентрацију ривароксабана у плазми. Због тога, истовремену примену снажних индуктора CYP3А4 треба избегавати, осим уколико пацијент није под сталним праћењем због могуће појаве знакова и симптома тромбозе.

Интеракције са осталим лековима

Нису запажене клинички значајне фармакокинетичке или фармакодинамске интеракције при истовременој примени ривароксабана са мидазоламом (супстрат за CYP3А4), дигоксином (супстрат за P-gp транспортер), аторвастатином (супстрат за CYP3А4 и P-gp транспортер) или омепразолом (инхибитор протонске пумпе). Ривароксабан не доводи до индукције нити до инхибиције било ког важнијег изоензима CYP, као што је CYP3А4.

Лабораторијски параметри

Параметри коагулације (нпр. PТ, аPТТ, HepТеsт) мењају се, како се и очекује, због механизма деловања ривароксабана (видети одељак 5.1).

Трудноћа

Безбедност и ефикасност ривароксабана нису установљене код трудница. Студије спроведене на животињама показале су репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Због могуће репродуктивне токсичности, својственог ризика од крварења и података о томе да ривароксабан пролази кроз плаценту, лек Rufixalo је контраиндикован током трудноће (видети одељак 4.3).

Жене у репродуктивном периоду треба да избегавају трудноћу током лечења ривароксабаном.

Дојење

Безбедност и ефикасност ривароксабана нису установљене код дојиља. Подаци добијени из испитивања спроведених на животињама указују да се ривароксабан излучује у млеко. Стога, примена лека Rufixalo је контраиндикована током дојења (видети одељак 4.3). Мора да се донесе одлука да ли ће се прекинути дојење или направити прекид/пауза у терапији.

Плодност

Нису спроведене специфичне студије са ривароксабаном код људи ради процене утицаја на плодност. У једном испитивању плодности, спроведеном на мужјацима и женкама пацовима није уочен било какав утицај (видети одељак 5.3).

Лек Rufixalo има мали утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Пријављене су нежељене реакције попут синкопе (учесталост: повремена) и вртоглавице (учесталост: честа) (видети одељак 4.8). Пацијенти код којих се јављају ове нежељене реакције не треба да управљају возилима или рукују машинама.

Сажетак безбедносног профила

Безбедност ривароксабана је процењена у тринаест пивоталних студија Фазе III (видети Табелу 1).

Укупно 69608 одраслих пацијената у деветнаест студија фазе III и 412 педијатријских пацијената у две студије фазе II и једне студије фазе III било је изложено ривароксабану.

Табела 1: Број пацијената у студијама, укупна дневна доза и максимално трајање терапије у студијама Фазе III код одраслих и педијатријских пацијената

* Пацијенти који су примили најмање једну дозу ривароксабана

** подаци из VOYAGER PAD студије

Најчешће пријављена нежељена дејства код пацијената на терапији ривароксабаном су била крварења (видети одељак 4.4. и „Опис одабраних нежељених дејстава”) (Табела 2). Најчешће пријављена крварења су била епистакса (4,5%) и хеморагије у гастроинтестиналном тракту (3,8%).

Табела 2: Учесталост догађаја крварења* и анемија код пацијената који су примали ривароксабан у завршеним студијама фазе III код одраслих и педијатријских пацијената

* Прикупљени су, забележени и процењени сви догађаји крварења у свим студијама са ривароксабаном.

** У студији COMPASS постоји мала инциденца анемије јер је примењен селективни приступ сакупљању нежељених догађаја

*** Примењен је селективан приступ прикупљању нежељених догађаја # подаци из VOYAGER PAD студије

Табеларни приказ нежељених реакција

Нежељене реакције пријављене током употребе ривароксабана код одраслих и педијатријских пацијената су приказане у Табели 3 према класи система органа (MedDRA), као и према учесталости.

Учесталости су дефинисане на следећи начин:

- веома често (≥ 1/10),

- често (≥ 1/100 до < 1/10),

- повремено (≥ 1/1000 до < 1/100),

- ретко (≥ 1/10000 до < 1/1000),

- веома ретко (< 1/10000),

- непознато (не може се проценити на основу расположивих података).

Табела 3: Све нежељене реакције пријављене код одраслих пацијената укључених у студије Фазе III или током постмаркетиншког праћења* као и у две студије фазе II и у једној студији фазе III код педијатријских пацијената

А уочено у превенцији венске тромбоемболије (ВТЕ) код одраслих пацијената који се подвргавају елективној хируршкој интервенцији уградње вештачког кука или колена

B уочено у терапији ТДВ, ПЕ и превенцији њихових рецидива као веома често код жена < 55 година

C уочено као повремено нежељено дејство код превенције атеротромботских догађаја после акутног коронарног синдрома (АКС) (после перкутане коронарне интервенције)

* Примењен је унапред одређени селективни приступ сакупљању нежељених догађаја одабраним студијама III фазе. Инциденца нежељених реакција се није повећала и није идентификована нова нежељена реакција на лек након анализе ових студија.

Опис одабраних нежељених реакција

Услед фармаколошког механизма дејства, примена ривароксабана може бити повезана са повећаним ризиком од скривеног или видљивог крварења из било ког ткива или органа што може довести до постхеморагијске анемије. Знаци, симптоми и тежина (укључујући смртан исход) ће варирати према локализацији и степену или обиму крварења и/или анемије (видети одељак 4.9 „Поступак лечења у случају крварења”). У клиничким испитивањима крварење мукоза (тј. епистакса, гингивално,

гастроинтестинално, генитоуринарно укључујући неуобичајено вагинално или појачано менструално крварење) и анемија су се чешће јављали током дуготрајне терапије ривароксабаном у поређењу са терапијом VКА. Тако, поред адекватног клиничког праћења, лабораторијско испитивање хемоглобина/хематокрита би могло бити значајно за откривање скривеног крварења и за одређивање клиничког значаја видљивог крварења, уколико се процени адекватним. Ризик од крварења може бити повећан код неких група пацијената, нпр. код пацијената са неконтролисаном тешком артеријском хипертензијом и/или у случају истовремене терапије леком који утиче на хемостазу (видети „Ризик од крварења” у одељку 4.4). Менструално крварење може бити појачано и/или продужено. Компликације услед крварења се могу манифестовати као слабост, бледило, вртоглавица, главобоља или необјашњиви оток, диспнеја и необјашњиви шок. У неким случајевима као последица анемије, уочени су симптоми срчане исхемије попут бола у грудима или ангине пекторис.

Код примене ривароксабана пријављене су познате компликације након озбиљног крварења, попут компартмент синдрома и инсуфицијенције бубрега услед хипоперфузије. Према томе, мора се узети у обзир могућност појаве крварења приликом евалуације стања сваког пацијента на антикоагулантној терапији.

Педијатријска популација

Терапија ВТЕ и превенција поновног јављања ВТЕ

Процена безбедности код деце и адолесцената базира се на безбедносним подацима добијеним из две студије фазе II и једне студије фазе III (отворене студије са активном контролом) спроведенe код педијатријских пацијената узраста од новорођенчета до 18 година старости. Безбедносни подаци су уопштено били слични поређењем ривароксабана са компаратором, код различитих узрасних група деце. Свеукупно, безбедносни профил лека уочен код 412 деце и адолесцената који су примали ривароксабан био је сличан безбедносном профилу лека код одраслих и конзистентан код различитих узрасних група. Ипак, процена је ограничена малим бројем пацијената.

Код педијатријских пацијената у поређењу са одраслим, чешће су пријављене следеће реакције: главобоља (веома често 16,7%), повишена телесна температура (веома често 11,7%), епистакса (веома често 11,2%), повраћање (веома често 10,7%), тахикардија (често 1,5%), повећане концентрације билирубина (1,5%) и повећање концентрације коњугованог билирубина (повремено 0,7%). У складу са подацима из популације одраслих, менорагија се јавила код 6,6% (често) адолесценткиња након менархе. Тромбоцитопенија се јављала често (4,6%) у педијатријским клиничким студијама као што је забележено и у постмаркетиншком искуству код одраслих. Нежељене реакције код педијатријских пацијената углавном су биле благе до умерене.

Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Код одраслих пријављени су ретки случајеви предозирања дозом до 1960 mg. У случају предозирања, пацијента треба пажљиво пратити како би се уочило крварење или друге нежељене реакције (видети у наставку одељак „Поступак лечења у случају крварења“). Подаци о предозирању код деце су ограничени. Услед ограничене ресорпције очекује се ефекат плафона без даљег повећања просечне

изложености у плазми при супратерапијским дозама од 50 mg ривароксабана или већим код одраслих. Међутим, нема доступних података о примени супратерапијских доза код деце.

Доступан је специфични антидот (андексанет алфа) који антагонизује фармакодинамско дејство ривароксабана за одрасле, али није утврђено код деце (видети Сажетак карактеристика лека за андексанет алфа).

Треба размотрити могућност примене активног (медицинског) угља у циљу смањења ресорпције прекомерне дозе ривароксабана.

Поступак лечења у случају крварења

Уколико се код пацијента који прима ривароксабан појави компликација са крварењем, следећу примену ривароксабана треба одложити или терапију треба прекинути, на одговарајући начин. Ривароксабан има полувреме елиминације од приближно 5 до 13 сати код одраслих. Применом модела популационе фармакокинетике (popPK) процењено је да је полувреме елиминације код деце краће (видети одељак 5.2). Поступак лечења треба прилагодити сваком пацијенту појединачно у складу са тежином и местом крварења. По потреби треба користити одговарајућу симптоматску терапију, нпр. механичку компресију (нпр. код тешке епистаксе), хируршку хемостазу са процедурама контроле крварења, надокнаду течности и хемодинамску супортивну терапију, примену деривата крви (паковани

еритроцити или свеже замрзнута плазма, у зависности од придружене анемије или коагулопатије) или тромбоцита.

Ако се крварење не може контролисати наведеним мерама, мора се размотрити примена или специфичног агенса за реверзију инхибитора фактора Xа (андексанет алфа), који антагонизује фармакодинамске ефекте ривароксабана, или специфичног реверзног прокоагулантног средства попут концентрата протромбинског комплекса (енгл. prothrombin complex concentrate, PCC), активираног концентрата протромбинског комплекса (енгл. activated prothrombin complex concentrate, АPCC) или рекомбинантног фактора VIIа (r-FVIIа). Међутим, код појединаца који примају ривароксабан тренутно постоји веома ограничено клиничко искуство са применом ових производа код одраслих и деце. Препорука се такође заснива на ограниченим неклиничким подацима. Поновно дозирање рекомбинантног фактора VIIа се мора размотрити и титрирати у зависности од побољшања стања крварења. У зависности од локалне доступности, у случају већих крварења потребно је размотрити саветовање са хематологом (видети одељак 5.1).

Не очекује се да протамин-сулфат и витамин К утичу на антикоагулантну активност ривароксабана. Постоји ограничено искуство са транексамичном киселином, док са аминокапроинском киселином и апротинином нема искуства код одраслих који примају ривароксабан. Нема искуства о употреби ових агенаса код деце која примају ривароксабан. Нема ни научног основа за корист, нити искуства са применом системских хемостатика попут дезмопресина код особа које примају ривароксабан. Не очекује се да ривароксабан подлеже дијализи због тога што се у великој мери везује за протеине плазме.