MAVENCLAD® 10mg tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Alati
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - MAVENCLAD 10mg
Lek MAVENCLAD je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa visoko aktivnom relapsnom multiplom sklerozom (MS), definisanom na osnovu kliničkih karakteristika ili karakteristika snimaka (videti odeljak 5.1).
Lečenje mora da započne i nadzire lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.
Doziranje
Preporučena kumulativna doza leka je 3,5 mg/kg telesne mase tokom 2 godine, primenjena u obliku 1 ciklusa lečenja od 1,75 mg/kg godišnje. Jedan ciklus lečenja sastoji se od 2 nedelje lečenja, jedne na početku prvog meseca i jedne na početku drugog meseca dotične godine lečenja. Ako je medicinski neophodno (npr. za oporavak limfocita), tok lečenja u 2. godini može da se odloži do 6 meseci. Svaka nedelja lečenja sastoji se od 4 ili 5 dana u kojima pacijent prima 10 mg ili 20 mg (jednu ili dve tablete) u obliku jedne dnevne doze, zavisno od telesne mase. Za detaljnije informacije, videti tabele 1 i 2 u nastavku.
Nakon završetka 2. ciklusa lečenja, nije potrebno dalje lečenje kladribinom tokom 3. i 4. godine (videti odeljak 5.1). Ponovno uvođenje terapije nakon 4. godine nije ispitivano.
Kriterijumi za početak i nastavak terapije
Broj limfocita mora da bude
-
normalan pre početka lečenja lekom u 1. godini,
-
najmanje 800 ćelija/mm³ pre početka lečenja lekom u 2. godini.
Po potrebi ciklus lečenja u 2. godini može da se odloži do 6 meseci kako bi se omogućio oporavak limfocita. Ako je za oporavak potrebno više od 6 meseci, pacijent više ne bi trebalo da prima lek kladribin.
Raspodela doze
Raspodela ukupne doze tokom 2 godine lečenja prikazana je u Tabeli 1. Za neke raspone telesne mase broj tableta u prvoj i drugoj nedelji lečenja može da varira. Nije ispitana primena oralnog kladribina kod pacijenata telesne mase manje od 40 kg.
Tabela 1 Doza leka kladribin po nedelji lečenja prema telesnoj masi pacijenta u svakoj godini lečenja
| Raspon telesne mase | Doza u mg (broj tableta od 10 mg) po nedelji lečenja | |
| kg | 1. nedelja lečenja | 2. nedelja lečenja |
| 40 do < 50 | 40 mg (4 tablete) | 40 mg (4 tablete) |
| 50 do < 60 | 50 mg (5 tableta) | 50 mg (5 tableta) |
| 60 do < 70 | 60 mg (6 tableta) | 60 mg (6 tableta) |
| 70 do < 80 | 70 mg (7 tableta) | 70 mg (7 tableta) |
| 80 do < 90 | 80 mg (8 tableta) | 70 mg (7 tableta) |
| 90 do < 100 | 90 mg (9 tableta) | 80 mg (8 tableta) |
| 100 do < 110 | 100 mg (10 tableta) | 90 mg (9 tableta) |
| 110 i više | 100 mg (10 tableta) | 100 mg (10 tableta) |
Tabela 2 prikazuje kako se ukupni broj tableta u nedelji lečenja raspodeljuje po pojedinim danima. U svakoj nedelji lečenja, preporučuje se uzimanje dnevne doze kladribina u razmaku od 24 sata, u približno isto vreme svakog dana. Ako se dnevna doza sastoji od dve tablete, obe tablete se uzimaju zajedno, kao jedna doza.
Tabela 2 Broj tableta po danu u nedelji
| Ukupan broj tableta u nedelji | 1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | 5. dan |
| 4 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| 5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 6 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 7 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
| 8 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 |
| 9 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 |
| 10 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
Pacijent mora da uzme propuštenu dozu istog dana, čim se seti, prema rasporedu lečenja.
Propuštena doza ne sme da se uzima istovremeno sa idućom planiranom dozom sledećeg dana. U slučaju da propusti dozu, pacijent mora da uzme propuštenu dozu sledećeg dana i produži nedelju lečenja za taj jedan dan. Ako se propuste dve uzastopne doze, važi isto pravilo, a ta nedelja lečenja produžava se za dva dana.
Istovremena primena drugih oralnih lekova
Tokom ograničenog broja dana primene kladribina, preporučuje se da se svaki drugi lek primenjuje u razmaku od najmanje 3 sata od primene leka MAVENCLAD (videti odeljak 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedena posebna ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 60 do 89 mL/min), nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Nisu ustanovljene bezbednost i efikasnost kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Stoga je primena leka kladribin kontraindikovana kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Iako se smatra da je važnost funkcije jetre u eliminaciji kladribina zanemariljva (videti odeljak 5.2), u nedostatku podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre. Ne preporučuje se primena leka kladribin kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor > 6).
Starije osobe
Preporučuje se oprez kada se lek kladribin primenjuje kod starijih pacijenata, s obzirom na moguću veću učestalost smanjene funkcije jetre ili bubrega, istovremenih bolesti i terapija drugim lekovima.
Pedijatrijska populacija
Nisu ustanovljene bezbednost i efikasnost leka MAVENCLAD kod dece mlađe od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek MAVENCLAD je namenjen za oralnu upotrebu. Tablete moraju da se popiju sa vodom i progutaju bez žvakanja. Tablete mogu da se uzimaju nezavisno od uzimanja hrane.
Budući da su tablete neobložene, moraju da se progutaju odmah nakon što se izvade iz blistera i ne smeju da se ostave izložene na površinama niti smeju da budu u dodiru sa rukama duže nego što je potrebno za doziranje. Ako se tableta ostavi na nekoj površini, ili ako se iz blistera izvadi slomljena ili razlomljena tableta, to područje mora da se temeljno opere.
Pacijent mora da ima suve ruke pri rukovanju tabletama i nakon toga mora da ih temeljno oprere.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV).
Aktivna hronična infekcija (tuberkuloza ilihepatitis).
Započinjanje lečenja kladribinom kod imunokompromitovanih pacijenata, uključujući i pacijente koji primaju imunosupresivnu ili mijelosupresivnu terapiju (videti odeljak 4.5).
Aktivna maligna bolest.
Umereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) (videti odeljak 5.2). Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).
Hematološko praćenje
Način delovanja kladribina usko je povezan sa smanjenjem broja limfocita. Dejstvo na broj limfocita zavisi od doze. U kliničkim ispitivanjima takođe su bila zapažena smanjenja broja neutrofila, crvenih krvnih ćelija, hematokrita, hemoglobina ili broja trombocita u odnosu na početne vrednosti, iako su ti parametri obično ostajali unutar granica normalnih vrednosti.
Mogu da se očekuju dodatna hematološka neželjna dejstva ako se kladribin primenjuje pre ili istovremeno sa drugim supstancama koje utiču na hematološki profil (videti odeljak 4.5).
Broj limfocita mora da se odredi:
-
pre početka lečenja u 1. godini,
-
pre početka lečenja u 2. godini,
-
2 i 6 meseci nakon početka lečenja u svakoj godini lečenja. Ako broj limfocita bude manji od 500 ćelija/mm³, potrebno ga je aktivno pratiti sve dok se vrednosti ponovno ne povise.
Za odluke o lečenju s obzirom na broj lifmocita kod pacijenta, videti odeljak 4.2 i deo „Infekcije” niže. Infekcije
Kladribin može da oslabi imunsku odbranu tela i može da poveća verovatnoću infekcija. Pre uvođenja kladribina moraju da se isključe HIV-infekcija, aktivna tuberkuloza i aktivni hepatitis (videti odeljak 4.3).
Mogu da se aktiviraju latentne infekcije, uključujući tuberkulozu i hepatitis. Stoga pre početka terapije, u
1. godini i u 2. godini, mora da se sprovede skrining na latentne infekcije, posebno tuberkulozu i hepatitis B i
C. Početak lečenja lekom MAVENCLAD potrebno je odložiti sve dok se infekcija ne izleči na odgovarajući način.
Odlaganje početka primene kladribina potrebno je razmotriti i kod pacijenata sa akutnom infekcijom sve dok infekcija ne bude potpuno pod kontrolom.
Preporučuje se posebna pažnja kod pacijenata koji nikad nisu bili izloženi virusu varicella zoster. Pre početka terapije kladribinom, preporučuje se vakcinacija pacijenata negativnih na antitela. Početak lečenja lekom MAVENCLAD trebalo bi da se odloži za 4 do 6 nedelja kako bi se omogućilo vakcini da postigne puno dejstvo.
Incidenca herpes zostera bila je povećana kod pacijenata koji su uzimali kladribin. Ako broj limfocita padne ispod 200 ćelija/mm³, potrebno je razmotriti profilaksu protiv herpesa u skladu sa lokalnom standardnom praksom za vreme limfopenije 4. stepena (videti odeljak 4.8).
Potrebno je aktivno pratiti pacijente sa brojem lifmocita manjim od 500 ćelija/mm³ zbog znakova i simptoma koji ukazuju na infekcije, posebno herpes zoster. Ako se pojave takvi znakovi i simptomi, potrebno je započeti antiinfektivno lečenje prema kliničkim indikacijama. Može da se razmotri prekid ili odlaganje primene leka MAVENCLAD dok se infekcija potpuno ne povuče.
Kod pacijenata koji su lečeni različitim terapijskim režimima zbog leukemije vlasastih ćelija uz parenteralni kladribin zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML).
Iako nije prijavljen nijedan slučaj PML-a sa tabletama kladribina pre uvođenja leka MAVENCLAD potrebno je uraditi početno snimanje magnetnom rezonancom (MR) (obično unutar 3 meseca).
Maligne bolesti
U kliničkim ispitivanjima zapaženo je da su se maligne bolesti javljale češće kod pacijenata lečenih kladribinom nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.8).
Lek MAVENCLAD je kontraindikovan kod pacijenata sa MS koji imaju aktivnu malignu bolest (videti
odeljak 4.3). Kod pacijenata koji su pre imali malignu bolest, za svakog pojedinog pacijenta pre početka lečenja lekom MAVENCLAD, treba sprovesti procenu koristi i rizika. Pacijentima lečenim lekom MAVENCLAD treba savetovati da se pridržavaju standardnih smernica za skrining na rak.
Funkcija jetre
Oštećenje funkcije jetre, uključujući i ozbiljne slučajeve, povremeno je prijavljivano kod pacijenata lečenih lekom MAVENCLAD.
Pre nego što započnete lečenje lekom MAVENCLAD, potrebno je prikupiti sveobuhvatnu istoriju bolesti pacijenta u vezi sa prethodnim epizodama oštećenja jetre sa drugim lekovima ili osnovnim poremećajima jetre. Pacijentima bi trebalo da se procene vrednosti aminotransferase, alkalne fosfataze i ukupnog bilirubina u serumu pre početka terapije u 1. i 2. godini. Tokom lečenja, potrebno je pratiti vrednosti enzima jetre i bilirubina na osnovu kliničkih znakova i simptoma.
Ako pacijent razvije kliničke znakove, neobjašnjivo povećanje vrednosti enzima jetre ili simptoma koji ukazuju na disfunkciju jetre (npr. neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u stomaku, zamor, anoreksija ili žutica i/ili tamni urin), treba odmah izmeriti vrednosti transaminaza i ukupnog bilirubina u serumu. Lečenje lekom MAVENCLAD treba biti diskontinuirano ili prekinuto, prema potrebi.
Kontracepcija
Pre početka lečenja i u 1. godini i u 2. godini, žene u reproduktivnom periodu i muškarce koji bi mogli da začnu dete potrebno je savetovati o mogućnosti ozbiljnog rizika za fetus i potrebi za efektivnom kontracepcijom (videti odeljak 4.6).
Žene u reproduktivnom periodu moraju da spreče trudnoću korišćenjem metoda efektivne kontracepcije tokom lečenja kladribinom i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze (videti odeljak 4.5).
Pacijenti muškog pola moraju da primenjuju mere opreza kako bi sprečili trudnoću partnerki tokom lečenja kladribinom i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze.
Transfuzije krvi
Kod pacijenata kojima je neophodna transfuzija krvi, preporučuje se zračenje ćelijskih komponenti krvi pre primene kako bi se sprečila bolest transplanta protiv primaoca povezana sa transfuzijom (engl. transfusion- related graft-versus-host disease). Predlaže se savetovanje sa hematologom.
Prebacivanje sa lečenja i na lečenje kladribinom
Kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni imunomodulatornim ili imunosupresivnim lekovima, potrebno je razmotriti način delovanja i trajanje dejstva tog drugog leka pre početka lečenja lekom MAVENCLAD. Takođe je potrebno uzeti u obzir moguće aditivno dejstvo na imunski sistem kad se takvi lekovi primenjuju nakon lečenja lekom MAVENCLAD (videti odeljak 4.5).
Prilikom prebacivanja sa nekog drugog leka za MS, potrebno je uraditi početni MR (videti deo „Infekcije” gore).
Oštećenje funkcije jetre
Iako se smatra da je važnost funkcije jetre u eliminaciji kladribina zanemarljiva (videti odeljak 5.2), u nedostatku podataka, ne preporučuje se primena leka kladribin kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 6) (videti odeljak 4.2).
Sorbitol
Treba uzeti u obzir aditivni uticaj istovremeno primenjenih proizvoda koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) ishranom.
Sadržaj sorbitola u lekovima za oralnu primenu može uticati na bioraspoloživost drugih lekova za oralnu primenu koji se primenjuju istovremeno.
Ovaj lek sadrži hidroksipropilbetadeks, koji može da bude pogodan za stvaranje kompleksa sa drugim lekovima, što može da dovede do povećane bioraspoloživosti takvog leka (posebno lekova sa niskom rastvorljivošću). Stoga se tokom ograničenog broja dana primene kladribina preporučuje da se svaki drugi oralni lek primeni u razmaku od najmanje 3 sata od primene leka MAVENCLAD.
Imunosupresivni lekovi
Uvođenje lečenja kladribinom kontraindikovano je kod imunokompromitovanih pacijenata, uključujući pacijente koji trenutno primaju imunosupresivnu ili mijelosupresivnu terapiju, npr. metotreksat, ciklofosfamid, ciklosporin ili azatioprin, ili dugotrajno uzimaju kortikosteroide, zbog rizika od aditivnog dejstva na imunski sistem (videti odeljak 4.3).
Tokom lečenja kladribinom može da se primeni akutna kratkotrajna terapija sistemskim kortikosteroidima. Drugi lekovi koji menjaju tok bolesti
Primena leka kladribin sa interferonom beta povećava rizik od limfopenije. Bezbednost i efikasnost leka kladribin u kombinaciji sa drugim terapijama za MS koje menjaju tok bolesti nisu ustanovljene. Ne preporučuje se istovremena primena.
Hematotoksični lekovi
Zbog smanjenja broja limfocita izazvanog kladribinom, mogu da se očekuju dodatna hematološka neželjena dejstva ako se kladribin primeni pre ili istovremeno sa drugim supstancama koje utiču na hematološki profil (npr. karbamazepin). U takvim slučajevima se preporučuje pažljivo praćenje hematoloških parametara.
Žive ili žive atenuisane vakcine
Lečenje lekom MAVENCLAD ne sme da se započne unutar 4 do 6 nedelja nakon vakcinacije živim ili živim atenuisanim vakcinama zbog rizika od infekcije izazvane aktivnim vakcinama. Potrebno je izbegavati vakcinaciju živim ili živim atenuisanim vakcinama tokom i nakon lečenja kladribinom, dokle god broj belih krvnih ćelija kod pacijenata nije unutar granica normale.
Jaki inhibitori transportera ENT1, CNT3 i BCRP
Na nivou resorpcije kladribina, čini se da je jedini zamislivi put klinički značajne interakcije onaj sa proteinom rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP ili ATP-binding cassette sub-family G member 2, ABCG2). Inhibicija BCRP u gastrointestinalnom traktu može da poveća bioraspoloživost oralnog kladribina i sistemsku izloženost kladribinu. Poznati inhibitori BCRP, koji mogu da promene farmakokinetiku supstrata BCRP za 20% in vivo, uključuju eltrombopag.
In vitro ispitivanja pokazuju da je kladribin supstrat jednog ekvilibrativnog (ENT1) i jednog koncentrativnog (CNT3) nukleozidnog prenosnog proteina. Shodno tome, jaki inhibitori prenosnika ENT1 i CNT3, kao što su dilazep, nifedipin, nimodipin, cilostazol, sulindak ili rezerpin teoretski mogu da promene bioraspoloživost, unutarćelijsku raspodelu i eliminaciju kladribina putem bubrega. Međutim, neto uticaj u smislu mogućih promena izloženosti kladribinu teško je predvideti.
Iako klinički značaj takvih interakcija nije poznat, preporučuje se izbegavanje istovremene primene jakih inhibitora ENT1, CNT3 ili BCRP tokom 4 do 5 dana lečenja kladribinom. Ako to nije moguće, potrebno je razmotriti izbor alternativnih lekova za istovremenu primenu koji ili nemaju, ili imaju minimalna svojstva
inhibicije transportera ENT1, CNT3 ili BCRP. Ako to nije moguće, preporučuju se smanjenje doze na najmanju potrebnu dozu lekova koji sadrže ova jedinjenja, primena sa vremenskim razmakom i pažljivo praćenje pacijenta.
Jaki induktori transportera BCRP i P-gp
Efekti jakih induktora efluksnih transportera BCRP i P-glikoproteina (P-gp) na bioraspoloživost i dispoziciju kladribina nisu formalno ispitani. Potrebno je razmotriti moguće smanjenje izloženosti kladribinu ako se istovremeno primenjuju jaki induktori transportera BCRP (npr. kortikosteroidi) ili P-gp (npr. rifampicin, kantarion).
Hormonski kontraceptivi
Trenutno nije poznato da li kladribin može da smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva sa sistemskim dejstvom. Zato bi žene koje uzimaju hormonske kontraceptive sa sistemskim dejstvom trebalo dodatno da koriste i barijerne metode kontracepcije tokom lečenja kladribinom i još najmanje 4 nedelje nakon poslednje doze u svakoj godini lečenja (videti odeljak 4.6).
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Pre početka lečenja i u 1. godini i u 2. godini, žene u reproduktivnom periodu i muškarce koji bi mogli da začnu dete potrebno je savetovati o mogućnosti ozbiljnog rizika za fetus i potrebi za efektivnom kontracepcijom.
Kod žena u reproduktivnom periodu, mora da se isključi trudnoća pre početka lečenja lekom MAVENCLAD i u 1. godini i u 2. godini i da se spreči korišćenjem efektivne kontracepcije tokom lečenja kladribinom i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze. Žene koje uzimaju hormonske kontraceptive sa sistemskim dejstvom trebalo bi da dodatno koriste i barijerne metode kontracepcije tokom lečenja kladribinom i još najmanje 4 nedelje nakon poslednje doze u svakoj godini lečenja (videti odeljak 4.5). Žene koje zatrudne tokom terapije lekom MAVENCLAD moraju da prekinu lečenje.
Budući da kladribin ometa sintezu DNK, mogu da se očekuju neželjena dejstva na gametogenezu kod ljudi (videti odeljak 5.3). Zato, pacijenti muškog pola moraju da primenjuju mere opreza kako bi sprečili trudnoću kod partnerki tokom lečenja kladribinom i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze.
Trudnoća
Iskustvo kod ljudi sa primenom drugih supstanci koje inhibiraju sintezu DNK ukazuje na to da bi kladribin mogao da prouzrokuje kongenitalne malformacije ako se primenjuje tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Lek MAVENCLAD je kontraindikovan kod trudnica (videti odeljak 4.3). Dojenje
Nije poznato da li se kladribin izlučuje u majčino mleko. Zbog mogućnosti ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojene odojčadi, dojenje je kontraindikovano tokom lečenja lekom MAVENCLAD i tokom1 nedelje nakon poslednje doze (videti odeljak 4.3).
Plodnost
Kod miševa nije bilo dejstva na plodnost ili reproduktivnu funkciju potomstva. Međutim, bili su zapaženi uticaji na testise kod miševa i majmuna (videti odeljak 5.3).
Budući da kladribin ometa sintezu DNK, mogu da se očekuju neželjena dejstva na gametogenezu kod ljudi. Zato, pacijenti muškog pola moraju da primenjuju mere opreza kako bi sprečili trudnoću kod partnerki tokom lečenja kladribinom i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze (videti gore).
Lek MAVENCLAD nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Klinički najznačajnije neželjene reakcije su limfopenija (25.6%) i herpes zoster (3.0%). Incidenca herpes zostera bila je viša tokom razdoblja limfopenije 3. ili 4. stepena (< 500 do 200 ćelija/mm³ ili < 200 ćelija/mm³) u poređenju sa razdobljem kada pacijenti nisu imali limfopeniju 3.ili 4. stepena (videti odeljak 4.4).
Lista neželjenih reakcija
Neželjene reakcije opisane u dole navedenoj listi utvrđene su na osnovu objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja MS u kojima se oralni kladribin primenjivao kao monoterapija u kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg. Baza bezbednosnih podataka iz ovih ispitivanja uključuje 923 pacijenta.
Neželjene reakcije identifikovane tokom postmarketinškog praćenja označene su zvezdicom [*].
U daljnjem tekstu primenjuju se sledeće definicije za opis kategorija učestalosti: Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Infekcije i infestacije
Često: oralni herpes, herpes zoster koji zahvata dermatome. Veoma retko: tuberkuloza (videti odeljak 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma često: limfopenija.
Često: smanjenje broja neutrofila.
Poremećaji imunskog sistema
Često: preosetljivost* uključujući pruritus, urtikariju, osip i retke slučajeve angioedema.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: oštećenje jetre*.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: osip, alopecija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Limfopenija
U kliničkim ispitivanjima, 20 do 25% pacijenata lečenih kumulativnom dozom kladribina od 3,5 mg/kg tokom 2 godine u monoterapiji razvilo je prolaznu limfopeniju 3. ili 4. stepena. Limfopenija 4. stepena bila je zapažena kod manje od 1% pacijenata. Najveći udeo pacijenata sa limfopenijom 3. ili 4. stepena bio je zapažen 2 meseca nakon prve doze kladribina u svakoj godini (4,0% i 11,3% pacijenata sa limfopenijom 3. stepena u
1. odnosno 2. godini i 0% i 0,4% pacijenata sa limfopenijom 4. stepena u 1. odnosno 2. godini). Kod većine pacijenata očekuje se oporavak do normalnog broja limfocita ili limfopenije 1. stepena unutar 9 meseci.
Da bi se smanjio rizik od teške limfopenije, broj limfocita mora da se odredi pre, tokom i nakon lečenja kladribinom (videti odeljak 4.4) i moraju da se slede strogi kriterijumi za započinjanje i nastavak lečenja kladribinom (videti odelajk 4.2).
Maligne bolesti
U kliničkim ispitivanjima i tokom dugotrajnog praćenja pacijenata lečenih kumulativnom dozom oralnog kladribina od 3,5 mg/kg zapaženo je da se maligne bolesti javljaju češće kod pacijenata lečenih kladribinom (10 događaja na 3414 pacijent-godina [0,29 događaja na 100 pacijent-godina]) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (3 događaja na 2022 pacijent-godine [0,15 događaja na 100 pacijent-godina]) (videti odeljak 4.4).
Preosetljivost
U kliničkim studijama kod pacijenata lečenih kumulativnom dozom od 3,5 mg/kg oralnog kladribina, slučajevi preosetljivosti su češće primećeni kod pacijenata koji su lečeni kladribinom (11,8%) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (8,4%). Ozbiljni slučajevi preosetljivosti su primećeni kod 0,3% pacijenata lečenih kladribinom i ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo. Slučajevi preosetljivosti doveli su do prekida terapije kod 0,4% pacijenata lečenih kladribinom i kod 0,3% pacijenata koji su primali placebo.
Oštećenje jetre
Tokom postmarketinškog iskustva, prijavljeni su povremeni slučajevi oštećenja jetre, uključujući ozbiljne slučajeve i slučajeve koji su doveli do prekida terapije, vremenski povezani sa upotrebom leka MAVENCLAD.
Prolazna povećanja vrednosti transaminaza u serumu obično su bila više od 5 puta veća od gornje granice normale (GGN). Uočeni su izolovani slučajevi prolaznog povećanja vrednosti transaminaza u serumu do 40 puta od GGN i/ili simptomatskog hepatitisa sa prolaznim povećanjem vrednosti bilirubina i žuticom.
Vreme do početka je variralo, pri čemu se većina slučajeva javlja u roku od 8 nedelja nakon prvog ciklusa lečenja (videti odeljak 4.4.).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Iskustvo sa predoziranjem oralnim kladribinom je ograničeno. Poznato je da je limfopenija zavisna od doze (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Preporučuje se naročito pažljivo praćenje hematoloških parametara kod pacijenata koji su bili izloženi predoziranju kladribinom.
Nema poznatog određenog antidota za predoziranje kladribinom. Lečenje se sastoji od pažljivog posmatranja i uvođenja odgovarajućih potpornih mera. Možda treba razmotriti prekid primene leka MAVENCLAD. Zbog brze i obimne distribucije unutar ćejija i tkiva, kladribin se hemodijalizom najverovatnije neće ukloniti u značajnoj meri.
Farmakološki podaci - MAVENCLAD 10mg
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; selektivni imunosupresivi
ATC šifra: L04AA40 Mehanizam dejstva
Kladribin je nukleozidni analog deoksiadenozina. Supstitucija hlorom u purinskom prstenu štiti kladribin od razgradnje adenozin deaminazom, što produžava vreme boravka proleka kladribina unutar ćelija. Sledi fosforilacija kladribina do njegovog aktivnog trifosfatnog oblika, 2-hlorodeoksiadenozin-trifosfata (Cd- ATP), koja se naročito efikasno odvija u limfocitima, zbog toga što prirodno sadrže veće koncentracije deoksicitidin kinaze (DCK) i relativno male koncentracije 5'-nukleotidaze (5'-NTaze). Visoki odnos DCK i 5'-NTaze pogoduje nakupljanju Cd-ATPa, što limfocite čini naročito osetljivim na ćelijsku smrt. Ostale ćelije koje potiču iz koštane srži su, zbog nižeg odnosa DCK/5'-NTaza, manje ugrožene nego limfociti. DCK je enzim koji ograničava brzinu konverzije proleka kladribina u njegov aktivni trifosfatni oblik, što dovodi do selektivne deplecije i onih T i B ćelija koje se dele i onih koje se ne dele.
Primarni mehanizam delovanja Cd-ATP koji dovodi do apoptoze direkto i indirektno deluje na sintezu DNK i funkciju mitohondrija. U ćelijama koje se dele, Cd-ATP ometa sintezu DNK putem inhibicije ribonukleotid reduktaze i konkuriše deoksiadenozin-trifosfatu za ugradnju u DNK pomoću DNK polimeraza. U ćelijama koje miruju, kladribin uzrokuje prekide u jednostrukom lancu DNK, brzu potrošnju nikotinamid adenin dinukleotida, depleciju ATP i smrt ćelije. Postoje dokazi da kladribin takođe može da uzrokuje direktnu apoptozu, i onu koja zavisi i onu koja ne zavisi od kaspaze, putem oslobađanja citohroma c i faktora indukcije apoptoze u citosolu ćelija koje se ne dele.
Patologija MS uključuje kompleksan lanac događaja u kojem različite vrste imunskih ćelija, uključujući autoreaktivne T i B ćelije, igraju ključnu ulogu. Mehanizam kojim kladribin postiže terapijsko dejstvo kod MS nije u potpunosti objašnjen, ali smatra se da njegov pretežni uticaj na B i T limfocite prekida kaskadu glavnih imunskih događaja kod MS.
Razlike u nivoima ekspresije DCK i 5'-NTaza između podvrsta imunskih ćelija mogu da objasne razlike u osetljivosti imunskih ćelija na kladribin. Zbog tih nivoa ekspresije, imunske ćelije odgovorne za urođeni imunitet manje su zahvaćene nego imunske ćelije zadužene za stečen imunitet.
Farmakodinamsko dejstvo
Pokazalo se da kladribin ima dugotrajno dejstvo tako što ciljano deluje prvenstveno na limfocite i autoimunske procese uključene u patofiziologiju MS.
U ispitivanjima je najveći udeo pacijenata sa limfopenijom 3. ili 4. stepena (< 500 do 200 ćelija/mm³ ili
< 200 ćelija/mm³) bio zapažen 2 meseca nakon prve doze kladribina u svakoj godini, što ukazuje na vremenski raskorak između koncentracije kladribina u plazmi i maksimalnog hematološkog dejstva.
U kliničkim ispitivanjima, podaci o predloženoj kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg telesne mase pokazuju postupno poboljšanje medijane broja limfocita sve do normalnog raspona u 84. nedelji nakon prve doze kladribina (približno 30 nedelja nakon poslednje doze kladribina). Broj limfocita u više od 75% pacijenata
vratio se u normalan raspon do 144. nedelje nakon prve doze kladribina (približno 90 nedelja nakon poslednje doze kladribina).
Lečenje oralnim kladribinom dovodi do brzog smanjenja broja cirkulišućih CD4+ i CD8+ T ćelija. CD8+ T ćelije pokazuju manje izraženo smanjenje broja i brži oporavak nego CD4+ T ćelije, što dovodi do privremeno smanjenog odnosa CD4 i CD8 ćelija. Kladribin smanjuje broj CD19+B ćelija i CD16+/CD56+ ćelija prirodnih ubica, koje se takođe brže oporavljaju nego CD4+ T ćelije.
Klinička efikasnost i bezbednost
Relapsno-remitentna MS
Efikasnost i bezbednost oralnog kladribina su procenjene u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju (CLARITY) kod 1326 pacijenata sa relapsno-remitirajućom MS. Ciljevi ispitivanja bili su procenjivanje efikasnosti kladribina u odnosu na placebo u smanjenju godišnje stope relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) (primarni parametar praćenja ishoda), usporavanju napredovanja invaliditeta i smanjenju aktivnih lezija merenih MR.
Pacijenti su primili ili placebo (n = 437) ili kumulativnu dozu kladribina od 3,5 mg/kg (n = 433) ili 5,25 mg/kg telesne mase (n = 456) tokom 96-nedeljnog (2 godine) trajanja ispitivanja u 2 ciklusa lečenja. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primila 3,5 mg/kg kumulativne doze primili su prvi ciklus lečenja u
1. i
5. nedelji prve godine, a drugi ciklus lečenja u 1. i 5. nedelji druge godine. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primila 5,25 mg/kg kumulativne doze primili su dodatno lečenje u 9. i 13. nedelji prve godine. Većina pacijenata u grupi koja je primila placebo (87,0%) i terapijskim grupama koje su primile kladribin u dozi od 3,5 mg/kg (91,9%) i dozi od 5,25 mg/kg (89,0%) završili su punih 96 nedelja ispitivanja.
Pacijenti su trebali da imaju najmanje 1 relaps u prethodnih 12 meseci. Medijana starosti cele populacije u ispitivanju bila je 39 godina (raspon od 18 do 65 godina), a odnos žena i muškaraca bio je približno 2:1. Srednja vrednost trajanja MS pre uključivanja u ispitivanje iznosila je 8,7 godina, a medijana neurološkog invaliditeta na početku ispitivanja prema rezultatima Kurtzkeove proširene skale statusa invaliditeta (engl. Kurtzke Expanded Disability Status Scale, EDSS) u svim terapijskim grupama iznosila je 3,0 (raspon od 0 do 6,0). Više od dve trećine ispitanika prethodno nije bilo lečeno zbog MS lekovima koji menjaju tok bolesti (engl. disease-modifying drugs, DMD). Preostali pacijenti bili su prethodno lečeni bilo interferonom beta-1a, interferonom beta-1b, glatirameracetatom ili natalizumabom.
Pacijenti sa relapsno-remitirajućom MS koji su primili kladribin u dozi od 3,5 mg/kg pokazali su statistički značajno poboljšanje u godišnjoj stopi relapsa, udelu pacijenata bez relapsa tokom 96 nedelja, udelu pacijenata bez postojanog invaliditeta tokom 96 nedelja i vremenu do 3-mesečne progresije invaliditeta prema EDSS u poređenju sa pacijentima koji su primili placebo (videti Tabelu 3).
Tabela 3 Klinički ishodi u ispitivanju CLARITY (96 nedelja)
| Parametar | Placebo (n = 437) | Kumulativna doza kladribina | |
| 3,5 mg/kg(n = 433) | 5,25 mg/kg(n = 456) | ||
| Godišnja stopa relapsa (95% CI) | 0,33 (0,29; 0,38) | 0,14* (0,12; 0,17) | 0,15* (0,12; 0,17) |
| Relativno smanjenje (kladribin prema placebu) | 57,6% | 54,5% | |
| Udeo pacijenata bez relapsa tokom 96 nedelja | 60,9% | 79,7% | 78,9% |
| Vreme do 3-mesečne progresijeprema EDSS-u, 10. percentil (meseci) | 10,8 | 13,6 | 13,6 |
| Hazard ratio (95% CI) | 0,67 (0,48; 0,93) | 0,69 (0,49; 0,96) | |
| p = 0,018 | p = 0,026 |
* p < 0,001 u poređenju sa placebom
Osim toga, terapijska grupa koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg bila je statistički značajno superiornija prema grupi koja je primila placebo s obzirom na broj i relativno smanjenje T1 Gd+ lezija, aktivnih T2 lezija i kombinovanih jedinstvenih lezija kako je pokazano MR snimcima mozga tokom svih 96 nedelja ispitivanja. Pacijenti koji su uzimali kladribin imali su, u poređenju sa grupom koja je primala placebo, 86% relativno smanjenje srednje vrednosti broja T1 Gd+ lezija (prilagođena srednja vrednost broja za grupu koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila je 0,12 odnosno 0,91), 73% relativno smanjenje srednje vrednosti broja aktivnih T2 lezija (prilagođena srednja vrednost broja za grupu koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila je 0,38 odnosno 1,43) i 74% relativno smanjenje srednje vrednosti broja kombinovanih jedinstvenih lezija po pacijentu po snimku (prilagođena srednja vrednost broja za grupu koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila je 0,43 odnosno 1,72) (p < 0,001 za sva 3 MR ishoda).
Post hoc analiza vremena do potvrđene 6-mesečne progresije prema EDSS-u pokazala je 47% smanjenje rizika od progresije invaliditeta u grupi koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primila placebo (hazard ratio = 0,53; 95% CI [0,36; 0,79], p < 0,05); u grupi koja je primila placebo,
10. percentila postignuta je nakon 245 dana, te uopšte nije bila postignuta tokom trajanja ispitivanja u grupi koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg.
Kako je prikazano u Tabeli 3 gore, više kumulativne doze nisu donele nikakvu klinički značajnu korist, ali su bile povezane sa većom incidencom limfopenije ≥ 3. stepena (44,9% u grupi koja je primila 5,25 mg/kg prema 25,6% u grupi koja je primila 3,5 mg/kg).
Pacijenti koji su završili ispitivanje CLARITY mogli su da budu uključeni u ispitivanje CLARITY Extension. U tom produžetku ispitivanja, 806 pacijenata primilo je placebo ili kumulativnu dozu kladribina od 3,5 mg/kg (u režimu sličnom onom koji se koristio u ispitivanju CLARITY) tokom 96-nedeljnog ispitivanja. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je ispitivanje bezbednosti, dok su parametri praćenja efikasnosti bili eksplorativni.
Značaj dejstva na smanjenje učestalosti relapsa i usporavanje napredovanja invaliditeta kod pacijenata koji su primili dozu od 3,5 mg/kg tokom 2 godine održana je 3. i 4. godine (videti odeljak 4.2).
Efikasnost kod pacijenata sa visoko aktivnom bolešću
Kod pacijenata sa visoko aktivnom bolešću lečenih oralnim kladribinom u preporučenoj kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg sprovedene su post hoc analize efikasnosti po podgrupama. One su uključivale:
-
pacijente sa 1 relapsom u prethodnoj godini i najmanje 1 T1 Gd+ lezijom ili 9 ili više T2 lezija, dok su uzimali terapiju drugim lekovima koji menjaju tok bolesti,
-
pacijente sa 2 ili više relapsa u prethodnoj godini, bez obzira na to jesu li ili nisu bili lečeni lekovima koji menjaju tok bolesti.
U analizama podataka iz ispitivanja CLARITY, zapažen je konzistentan terapijski efekat na relapse, uz godišnju stopu relapsa u rasponu od 0,16 do 0,18 u grupama koje su primale kladribin i 0,47 do 0,50 u grupi koja je primala placebo (p < 0,0001). U poređenju sa ukupnom populacijom, veći efekat je bio zapažen u vremenu do 6-mesečnog postojanog invaliditeta, u kojem je kladribin smanjio rizik od napredovanja invaliditeta za 82% (hazard ratio = 0,18; 95% CI [0,07; 0,47]). Za placebo je 10. percentil za napredovanje invaliditeta bio postignut između 16. i 23. nedelje, dok u grupama koje su primale kladribin nije bio postignut tokom celog trajanja ispitivanja.
Sekundarno progresivna MS sarelapsima
Suportivno ispitivanje kod pacijenata lečenih kladribinom kao dodatnom terapijom uz interferon-beta prema placebo + interferon-beta takođe je uključilo ograničeni broj pacijenata sa sekundarnom progresivnom MS (26 pacijenata). Kod ovih pacijenata, lečenje kladribinom u dozi od 3,5 mg/kg dovelo je do smanjenja godišnje stope relapsa u poređenju sa placebom (0,03 prema 0,30, hazard ratio: 0,11, p < 0,05). Nije bilo razlike u godišnjoj stopi relapsa između pacijenata sa relapsno-remitentnom MS i pacijenata sa sekundarno progresivnom MS sa relapsima. Efekat na napredovanje invaliditeta nije mogao da se pokaže ni u jednoj podgrupi.
Pacijenti sa sekundarno progresivnom MS bili su isključeni iz ispitivanja CLARITY. Međutim, post hoc analiza mešane kohorte koja je uključila pacijente iz ispitivanja CLARITY i ONWARD, definisane početnim EDSS rezultatom ≥ 3,5 koji se koristio kao zamena za sekundarno progresivnu MS, pokazala je slično smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa pacijentima sa EDSS rezultatom manjim od 3.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka MAVENCLAD u svim podgrupama pedijatrijske populacije za multiplu sklerozu (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Kladribin je prolek koji mora da bude fosforilisan unutar ćelije da bi postao biološki aktivan. Farmakokinetika kladribina ispitivana je nakon oralne i intravenske primene kod pacijenata sa MS i pacijenata sa malignim bolestima, i u in vitro sistemima.
Resorpcija
Nakon oralne primene, kladribin se brzo resorbuje. Primena 10 mg kladribina rezultirala je srednjom vrednošću Cmax kladribina u rasponu od 22 do 29 nanograma/mL i odgovarajućom srednjom vrednošću PIK u rasponu od 80 do 101 nanograma•h/mL (aritmetičke srednje vrednosti iz raznih ispitivanja).
Kad se oralni kladribin davao natašte, medijana vrednosti Tmax iznosila je 0,5 h (raspon od 0,5 do 1,5 sati). Kada se primenjivao sa obrokom bogatim mastima, resorpcija kladribina bila je usporena (medijana vrednosti Tmax 1,5 h, raspon od 1 do 3 h), a vrednost Cmax je bila snižena za 29% (na osnovu geometrijske srednje vrednosti), dok je PIK ostao nepromenjen. Bioraspoloživost 10 mg oralnog kladribina iznosila je približno 40%.
Distribucija
Volumen distribucije je veliki, što ukazuje na značajnu distribuciju u tkiva i ulazak u ćelije. Ispitivanja su otkrila da je srednja vrednost volumena distribucije kladribina u rasponu od 480 do 490 L. Vezivanje kladribina za proteine plazme je 20% i ne zavisi od koncentracije u plazmi.
Raspodelu kladribina kroz biološke membrane olakšavaju razni transportni proteini, uključujući ENT1, CNT3 i BCRP.
In vitro ispitivanja pokazuju da je efluks kladribina samo minimalno povezan sa P-gp. Ne očekuju se klinički značajne interakcije sa inhibitorima P-gp. Moguće posledice indukcije P-gp na bioraspoloživost kladribina nisu formalno ispitane.
In vitro ispitivanja pokazala su zanemarljivo transporterima posredovano preuzimanje kladribina u humane hepatocite.
Kladribin može da prođe kroz krvno-moždanu barijeru. Malo ispitivanje kod onkoloških pacijenata pokazalo je da je odnos koncentracije u cerebrospinalnom likvoru i plazmi približno 0,25.
Kladribin i/ili njegovi fosforilisani metaboliti znatno se nagomilavaju i zadržavaju u humanim limfocitima. In vitro je otkriveno da je odnos unutarćelijskog naspram vanćelijskog nagomilavanja oko 30 do 40 već nakon 1 sata izloženosti kladribinu.
Biotransformacija
Metabolizam kladribina bio je ispitan kod pacijenata sa MS nakon primene jedne tablete od 10 mg i
jednokratne intravenske doze od 3 mg. I nakon oralne i nakon intravenske primene, matično jedinjenje kladribina bilo je glavna komponenta prisutna u plazmi i mokraći. Metabolit 2-hloroadenin bio je metabolit sa malim udelom i u plazmi i u mokraći, npr. odgovoran za samo ≤ 3% izloženosti matičnom leku u plazmi nakon oralne primene. Drugi metaboliti su mogli da se pronađu u plazmi i mokraći samo u tragovima.
U in vitro sistemima jetre zapažen je zanemarljiv metabolizam kladribina (najmanje 90% je bio neizmenjen kladribin).
Kladribin nije važan supstrat enzima citohroma P450 i ne pokazuje značajan potencijal delovanja kao inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Ne očekuje se
da će inhibicija ovih enzima ili genskih polimorfizama (npr. CYP2D6, CYP2C9 ili CYP2C19) rezultovati klinički značajnim uticajima na farmakokinetiku kladribina ili izloženost kladribinu. Kladribin nema klinički značajan indukcioni efekat na enzime CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.
Nakon ulaska u ciljne ćelije, DCK (kao i deoksigvanozin kinaza u mitohondrijima) fosforiliše kladribin u kladribin-monofosfat (Cd-AMP). Cd-AMP se dalje fosforiliše u kladribin-difosfat (Cd-ADP) i kladribin- trifosfat (Cd-ATP). Defosforilaciju i deaktivaciju Cd-AMP katalizira citoplazmatska 5'-NTaza. U ispitivanju unutarćelijske farmakokinetike Cd-AMP-a i Cd-ATP-a kod pacijenata sa hroničnom mijelogenoznom leukemijom, koncentracije Cd-ATP bile su približno upola niže od koncentracije Cd- AMP.
Unutarćelijsko poluvreme eliminacije Cd-AMP iznosilo je 15 sati. Unutarćelijsko poluvreme eliminacije Cd- ATP-a iznosilo je 10 sati.
Eliminacija
Na osnovu objedinjenih podataka populacione farmakokinetike iz različitih ispitivanja, medijana vrednosti eliminacije iznosila je 22,2 L/h za bubrežni klirens i 23,4 L/h za nebubrežni klirens. Bubrežni klirens bio je veći od brzine glomerularne filtracije, što ukazuje na aktivnu tubularnu sekreciju kladribina.
Deo eliminacije kladribina koji se ne odvija putem bubrega (približno 50%) sastoji se od zanemarljivog metabolizma u jetri i obimne unutarćelijske distribucije i zadržavanja aktivnog oblika kladribina (Cd-ATP) unutar ciljnog unutarćelijskog prostora (tj. limfocita) i naknadne eliminacije unutarćelijskog Cd-ATP u skladu sa životnim ciklusom i putevima eliminacije u tim ćelijama.
Procenjeno terminalno poluvreme eliminacije kod tipičnog pacijenta prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi iznosi približno 1 dan. To, međutim, ne dovodi do nagomilavanja leka nakon doziranja jednom dnevno jer je ovo poluvreme eliminacije zaslužno samo za mali udeo u vrednosti PIK-a.
Doza i vremenska zavisnost
Nakon oralne primene kladribina u rasponu doza od 3 do 20 mg, Cmax i PIK povećavali su se proporcionalno dozi, što ukazuje na to da procesi ograničene brzine ili kapaciteta ne utiču na ressorpciju oralne doze do 20 mg.
Nije zapaženo značajno nagomilavanje koncentracije kladribina u plazmi nakon ponovljenih doza. Nema pokazatelja da bi farmakokinetika kladribina mogla da se promeni na način zavisno od vremena nakon ponovljene primene.
Posebne populacije
Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se procenila farmakokinetika kladribina kod starijih osoba ili pedijatrijskih pacijenata sa MS ili kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Analiza populacione kinetike nije pokazala da starost (u rasponu od 18 do 65 godina) ili pol utiču na farmakokinetiku kladribina.
Oštećenje funkcije bubrega
Pokazalo se da bubrežni klirens kladribina zavisi o klirensu kreatinina. Na osnovu analize populacione farmakokinetike koja je uključila pacijente sa normalnom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem funkcije bubrega, očekuje se umereno smanjenje ukupnog klirensa kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (CLCR = 60 mL/min), koje dovodi do povećanja izloženosti za 25%.
Oštećenje funkcije jetre
Smatra se da funkcija jetre ima zanemarljivu ulogu u eliminaciji kladribina. Farmakokinetičke interakcije
Ispitivanje interakcije kod pacijenata sa MS pokazalo je da bioraspoloživost oralnog kladribina u dozi od 10 mg nije bila izmenjena kad se primenjivao istovremeno sa pantoprazolom.
Farmaceutski podaci - MAVENCLAD 10mg
Hidroksipropilbetadeks (2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin) Sorbitol
Magnezijum-stearat
Unutrašnje pakovanje leka je orijentisani poliamid (OPA)/aluminijum (Al)/polivinil-hlorid (PVC) - aluminijum (Al) blister (skraćeno: Aluminijum/Aluminijum blister) zalepljen u kartonskom ležištu i učvršćen u kartonskoj kutiji sigurnoj za decu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 1, 4 ili 6 tableta i Uputstvo za lek.