Fabrazyme® 35mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; Enzimi

ATC šifra: A16AB04 Fabrijeva bolest

Fabrijeva bolest je nasledna heterogena i multisistemska progresivna bolest koja pogađa i muškarce i žene. Karakteriše je nedostatak α-galaktozidaze. Smanjena ili nepostojeća aktivnost α-galaktozidaze za posledicu ima pojavu povećanih koncentracija GL-3 i njegovog povezanog rastvorljivog oblika lizo-GL-3 u plazmi kao i nagomilavanje GL-3 u lizozomima mnogih tipova ćelija, uključujući ćelije endotela i parenhima, što na kraju vodi ka kliničkim pogoršanjima zdravstvenog stanja opasnim po život usled bubrežnih, srčanih i cerebrovaskularnih komplikacija.

Mehanizam dejstva

Cilj enzimske supstitucione terapije je obnavljanje nivoa enzimske aktivnosti, koja bi bila dovoljna da se ukloni nagomilani supstrat u tkivima organa; time se sprečava, stabilizuje ili ublažava progresivno smanjenje funkcije ovih organa pre nego što dođe do ireverzibilnih oštećenja.

Posle intravenske infuzije, agalzidaza beta biva brzo uklonjena iz krvotoka tako što je preuzimaju ćelije vaskularnog endotela i parenhima u svoje lizozome, najverovatnije preko receptora za manozu-6 fosfat, manozu i azialoglikoprotein.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost leka Fabrazyme je procenjivana u dve pedijatrijske studije, u jednoj studiji koja je proučavala doze, u dve dvostruko slepe placebom kontrolisane studije, u jednoj produženoj otvorenoj studiji kod pacijenata muškog i ženskog pola te kao i u objavljenoj naučnoj literaturi.

U studiji utvrđivanja doza, procenjivana su dejstva sledećih doza: 0,3, 1 i 3 mg/kg jednom u 2 nedelje i 1 i 3 mg/kg jednom na svaka 2 dana. Primećeno je smanjenje nivoa GL-3 u bubrezima, srcu, koži i plazmi prilikom primene svih navedenih doza. Klirens GL-3 iz plazme je zavisio od date doze. Primećeno je da je klirens GL-3 iz plazme bio manje postojan pri dozi od 0,3 mg/kg. Dodatno, reakcije koje su povezane sa davanjem infuzije zavisile su od date doze.

U prvoj placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji u kojoj je bilo uključeno 58 pacijenata sa klasičnim fenotipom koji su imali Fabrijevu bolest (52 muškog i 2 ženskog pola), lek Fabrazyme bio je efikasan u uklanjanju GL-3 iz vaskularnog endotela bubrega nakon 20 nedelja terapije. Klirens GL-3 je postignut kod 69% (20/29) pacijenata lečenih lekom Fabrazyme, dok nije postignut ni kod jednog od pacijenata koji su primali placebo (p<0,001). Ovaj nalaz je dodatno potvrđen statistički značajnim smanjenjem ukupnih inkluzija GL-3 u bubrezima, srcu i koži, kao i smanjenjem inkluzija u pojedinačnim organima kod pacijenata na terapiji agalzidazom beta u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (p<0,001).

Održiva dinamika klirensa GL-3 iz vaskularnog endotela bubrega prilikom terapije agalzidazom beta je dokazana u otvorenom produžetku ove studije. To je postignuto kod 47 od 49 pacijenata (96%) kod kojih su informacije bile dostupne u šestom mesecu terapije, odnosno kod 8 od 8 pacijenata (100%) kod kojih su informacije bile dostupne na kraju studije (do ukupno 5 godina terapije). Klirens GL-3 je takođe postignut kod nekoliko drugih tipova ćelija bubrega. Terapijom su nivoi GL-3 u plazmi brzo normalizovani i zadržani su u normali tokom perioda od 5 godina.

Funkcija bubrega, procenjena brzinom gromerularne filtracije i koncentracijom kreatinina u serumu, te proteinurijom, ostala je stabilna kod većine pacijenata. Međutim, dejstvo terapije lekom Fabrazyme na funkciju bubrega bilo je ograničeno kod pojedinih pacijenata sa uznapredovalom bolešću bubrega.

Mada nije sprovedena nijedna specifična studija kojom bi bilo procenjeno dejstvo na neurološke znakove i simptome, rezultati takođe ukazuju na činjenicu da se može postići smanjenje bola i poboljšati kvalitet života kod pacijenata koji primaju enzimsku supstitucionu terapiju.

Sprovedena je još jedna dvostruko slepa placebom kontrolisana studija, u kojoj su učestvovala 82 pacijenta. Studija je sprovedena sa ciljem da se ustanovi da li bi lek Fabrazyme mogao da smanji stopu bubrežnih, srčanih ili cerebrovaskularnih oboljenja ili smrti. Stopa kliničkih manifestacija bila je značajno niža kod pacijenata koji su lečeni lekom Fabrazyme u odnosu na pacijente koji su primali placebo (smanjenje rizika = 53% u populaciji sa namerom lečenja: engl. intent-to-treat population (p=0,0577); smanjenje rizika = 61% populacije po protokolu (p=0,0341)). Ovaj rezultat je bio ujednačen za bubrežne, srčane i cerebrovaskularne kliničke manifestacije.

Dve velike opservacione studije pratile su grupu pacijenata (n=89 do 105) koji su primali standardnu dozu leka Fabrazyme (1,0 mg/kg svake 2 nedelje) ili im je propisana smanjena doza leka Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg svake 2 nedelje) nakon čega je sledio prelaz na agalzidazu alfa (0,2 mg/kg svake 2 nedelje) ili su direktno prešli na agalzidazu alfa (0,2 mg/kg svake 2 nedelje). Zbog opservacionog , multicentričnog dizajna ovih studija temeljenih na stvarnom kliničkom okruženju, postoje ometajući faktori koji utiču na tumačenje rezultata, uključujući i odabir pacijenata, raspodelu grupa za lečenje ili raspoložive parametre između centara tokom vremena. Zbog retkosti Fabryjeve bolesti, ispitivane populacije opservacionih ispitivanja su se preklapale, a lečene grupe u navedenim ispitivanjima bile su male. Nadalje, većina pacijenata sa težim oblikom bolesti, a posebno muškarci, i dalje je primala standardnu dozu leka Fabrazyme, dok je do promene lečenja češće dolazilo kod pacijenata sa manje teškim oblikom bolesti i kod žena. Zbog ttoga je potrebno oprezno tumačiti poređenja između grupa.

Grupa koja je primala standardnu dozu leka Fabrazyme nije pokazala značajne promene u srčanoj, bubrežnoj ili neurološkoj funkciji niti u simptomima povezanima sa Fabrijevom bolešću. Slično tome, nisu primećene značajne promene u srčanoj ili neurološkoj funkciji kod pacijenata iz grupe koja je primala smanjenu dozu leka Fabrazyme. Međutim, pogoršanje parametara bubrega koji su mereni procenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR), primećeno je kod pacijenata lečenih nižom dozom (p <0,05). Godišnji pad eGFR-a smanjen je kod pacijenata koji su ponovno prešli na standardnu dozu leka Fabrazyme. Ovi rezultati su u skladu sa dokazima iz registra Kanadske inicijative za Fabrijevu bolest prikupljenim tokom praćenja u trajanju od 10 godina.

U opservacionim studijama primećen je porast broja simptoma povezanih s Fabrijevom bolešću (npr. gastrointestinalni bol, proliv) kod pacijenata koji su primali smanjenu dozu agalzidaze beta.

Takođe u postmarketinškom praćenju leka, zabeležena su iskustva u lečenju pacijenata kod kojih je početna doza bila 1 mg/kg na svake 2 nedelje, a nakon toga su duži vremenski period dobijali smanjenu dozu. Kod određenog broja pomenutih pacijenata, spontano je prijavljeno povećanje nekih od sledećih simptoma: bol, parestezija i dijareja, kao i kardiološke, bubrežne i manifestacije centralnog nervnog sistema. Ovi zabeleženi simptomi liče na prirodni tok Fabrijeve bolesti.

U analizi sprovedenoj u registru Fabrijeve bolesti, stepen očestalosti (95% interval pouzdanosti) prvog teškog kliničkog događaja kod muških pacijenata sa klasičnim oblikom Fabrijeve bolesti lečenih lekom Fabrazyme i sa održanim IgG antitelima na agalzidazu beta iznosili su 43,98 (18,99; 86,66) na 1000 pacijent-godina za grupu sa niskim titrom, odnosno 48,60 (32,03; 70,70) za grupu sa srednjim

kao i 56,07 (30,65; 94,07) za grupu sa visokim titrom. Ove zabeležene razlike nisu bile statistički značajne.

Pedijatrijska populacija

U jednoj otvorenoj pedijatrijskoj studiji, šesnaest pacijenata obolelih od Fabrijeve bolesti (uzrasta od 8 do 16 godina; 14 muškog, 2 ženskog pola) lečeno je u periodu od godinu dana dozom od 1 mg/kg svake dve nedelje. Klirens GL-3 iz vaskularnog endotela površinskog dela kože postignut je kod svih

pacijenata kod kojih je postojala akumulacija GL-3 na početku. Dva pacijenta ženskog pola su na početku terapije imala malo akumuliranog GL-3 ili ga uopšte nije bilo u vaskularnom endotelu površinskog dela kože, zbog čega se ovaj zaključak odnosi samo na pacijente muškog pola.

U dodatnoj otvorenoj pedijatrijskoj studiji u trajanju od 5 godina, 31 muški pacijent uzrasta od 5 do 18 godina randomizovan je pre pojave kliničkih simptoma koji su oduhvatali velike organe. Pacijenti su lečeni pomoću dva niža režima doziranja agalzidaze beta, 0,5 mg/kg svake dve nedelje ili 1 mg/kg svake četiri nedelje. Rezultati su bili slični između dve tretirane grupe. Rezultati GL-3 iz vaskularnog endotela površinskog dela kože smanjeni su na nulu ili održavani na nuli u svim vremenskim tačkama nakon početka lečenja kod 19/27 pacijenata koji su završili studiju bez povećanja doze. Rezultati biopsije bubrega na početku studije i posle 5 godina, dobijeni u podgrupi od 6 pacijenata, pokazali su smanjenje GL-3 u endotelu bubrežnih kapilara na nulu, ali pokazana je visoka varijabilnost u nivou GL-3 u podocitima, sa redukcijom kod tri pacijenta. Deset pacijenata je dostiglo kriterijume, po protokolu, za povećanje doze, a kod dva pacijenta je doza povećana na preporučenu dozu od 1 mg/kg svake dve nedelje.

Posle intravenske primene agalzidaze beta kod odraslih u dozama od 0,3 mg, 1 mg i 3 mg/kg telesne mase, vrednosti površine ispod krive (PIK) povećale su se nesrezmerno u odnosu na date doze, usled smanjenja klirensa, što ukazujuje na saturaciju klirensa. Poluvreme eliminacije nije zavisilo od doze i kretalo se od 45 do 100 minuta.

Nakon intravenske primene agalzidaze beta kod odraslih uz vreme trajanja infuzije od oko 300 minuta i u dozi od 1 mg/kg telesne mase, jednom u dve nedelje, srednja vrednost C^max u plazmi se kretala od 2.000 do 3.500 nanograma/mL, dok se vrednost PIK^inf kretala od 370 do 780 mikrograma min/mL. Volumen distribucije u ravnotežnom stanju (V^ss) kretao se od 8,3 do 40,8 L, klirens plazme od 119 do 345 mL/min i srednje poluvreme eliminacije od 80 do 120 minuta.

Agalzidaza beta je protein i očekuje se da će biti metabolički razložen hidrolizom peptidnih veza. Zbog toga se ne očekuje da oštećenje funkcije jetre klinički značajno utiče na farmakokinetiku agalzidaze beta. Eliminacija agalzidaze beta putem bubrega se smatra sporednim putem eliminacije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika leka Fabrazyme ispitivana je i u dve pedijatrijske studije. U jednoj od tih studija, 15 pedijatrijskih pacijenata sa dostupnim farmakokinetičkim podacima, uzrasta od 8,5 do 16 godina, telesne mase od 27,1 do 64,9 kg, dobijalo je 1 mg/kg jednom u dve nedelje. Telesna masa nije uticala na klirens agalzidaze beta u ovoj populaciji. Početna vrednost klirensa (CL) bila je 77 mL/min sa V^ss od 2,6 L; poluvreme eliminacije bilo je 55 min. Posle serokonverzije IgG, CL se smanjio na 35 mL/min, V^ss se povećao na 5,4 L i poluvreme eliminacije se povećalo na 240 min. Prema vrednostima za PIK i C^max, neto efekat ovih promena nakon serokonverzije, bio je povećanje izloženosti 2 do 3 puta. Nisu zabeleženi neočekivani problemi u vezi sa bezbednosnim profilom leka kod pacijenata kod kojih je došlo do povećanja ekspozicije nakon serokonverzije.

U drugoj studiji sa 30 pedijatrijskih pacijenata sa dostupnim farmakokinetičkim podacima, uzrasta od 5 do 18 godina, lečenih pomoću dva niža režima doziranja od 0,5 mg/kg svake dve nedelje, odnosno 1 mg/kg svake četiri nedelje, srednji CL je bio, redom, 4,6 i 2,3 mL/min/kg, srednji V^ss bio je 0,27 i 0,22 L/kg i srednje poluvreme eliminacije bilo je 88 i 107 minuta. Nakon IgG serokonverzije, nije bilo očiglednih promena u CL (+24% i +6%, redom), dok je V^ss bio 1,8 odnosno 2,2 puta viši, sa neto efektom malog pada u C^max vrednostima (do - 34% i -11%) i bez razlike u PIK vrednostima (-19% i -6%).

Manitol;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; Azot.

S obzirom na to da ne postoje studije o kompatibilnosti, lek Fabrazyme se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj infuziji.

3 godine.

Rekonstituisani i razblaženi rastvor

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba iskoristiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, čuvanje tokom upotrebe i uslovi pod kojima se lek čuva pre upotrebe predstavljaju odgovornost korisnika.

Rekonstituisani rastvor se ne sme čuvati i trebalo bi ga odmah razblažiti; samo razblaženi rastvor se može čuvati do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C)

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja leka videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je providna staklena (staklo Tip I) bočica od 20 mL.

Zatvarač se sastoji od silikonizovanog butil čepa i aluminijumske kapice sa lako skidajućim plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju se mora rekonstituisati vodom za injekcije, razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za intravensku upotrebu i onda dati u intravenskoj infuziji. Koristiti aseptičnu tehniku

Odrediti broj bočica koje je potrebno rekonstituisati, na osnovu individualne telesne mase pacijenta i izvaditi bočice iz frižidera kako bi se zagrejale do sobne temperature (za oko 30 minuta). Svaka bočica leka Fabrazyme je namenjena za jednokratnu upotrebu.

Rekonstituisanje

Rekonstituisati svaku bočicu leka Fabrazyme jačine 35 mg sa 7,2 mL vode za injekcije. Izbegavati naglo sipanje vode za injekcije na prašak i izbegavati stvaranje pene u rastvoru. To se može učiniti tako što se voda za injekcije sipa polako, kap po kap, na unutrašnji zid bočice, a ne direktno na liofilizovani prašak. Svaku bočicu blago zakotrljati i nagnuti. Ne okretati, ne vrteti i ne mućkati bočicu.

Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, a sadrži 5 mg agalzidaze beta po mililitru rastvora. pH rekonstituisanog rastvora je oko 7,0. Pre daljeg razblaživanja, vizuelno pregledati rekonstituisani rastvor u svakoj bočici kako bi se isključilo prisustvo čestica i promena boje. Ne koristiti rastvor ako su primećene strane čestice ili ako je rastvor promenio boju.

Preporuka je da se posle rekonstitucije sadržaj bočice odmah razblaži kako bi se stvaranje čestica proteina usled stajanja svelo na najmanju moguću meru.

Razblaživanje

Pre dodavanja doze rekonstituisanog rastvora leka Fabrazyme koja je potrebna za određenog pacijenta, preporučuje se da se prethodno ukloni odgovarajuća zapremina 0,9% rastvora natrijum hlorida za intravensku upotrebu iz boce za infuziju.

Ukloniti vazduh iz boce za infuziju kako bi mešanje vazduha i tečnosti bilo svedeno na najmanju moguću meru.

Polako izvući 7,0 mL rekonstituisanog rastvora (što odgovara 35 mg agalzidaze beta) iz svake bočice do ukupne količine potrebne za dozu za pacijenta. Ne koristiti igle sa filterom i izbegavati stvaranje pene.

Zatim polako ubrzigajte rekonstituisani rastvor direktno u 0,9% rastvor natrijum-hlorida za intravensku upotrebu (ne u prostor gde je eventualno preostali vazduh) do konačne koncentracije koja treba da bude između 0,05 mg/mL i 0,7 mg/mL. Odrediti ukupnu zapreminu 0,9% rastvora natrijum-hlorida (između 50 i 500 mL) na osnovu individualne doze. Za doze manje od 35 mg upotrebiti najmanje 50 mL, za doze od 35 do 70 mg upotrebiti najmanje 100 mL, za doze od 70 do 100 mg upotrebiti najmanje 250 mL, a za doze veće od 100 mg upotrebiti isključivo 500 mL. Blago okrenuti i lagano pritisnuti kesu za infuziju kako biste izmešali razblaženi rastvor. Ne sme se mućkati niti naglo pomerati kesa za infuziju.

Davanje leka

Preporučuje se da se razblaženi rastvor daje kroz in-line filter sa malim afinitetom za vezivanje proteina, sa porama veličine 0,2 mikrometra, sa ciljem da se uklone čestice proteina, a da ne dođe do gubitka aktivnosti agalzidaze beta. Početna brzina infuzije ne bi trebalo da bude veća od 0,25 mg/min (15 mg/sat), kako bi se eventualna pojava reakcija koje su povezane sa davanjem infuzije svela na najmanju moguću meru.

Pošto se ustanovi da pacijent dobro podnosi infuziju, brzina infuzije se može postepeno povećavati u koracima od 0,05 do 0,083 mg/min (koraci od 3 do 5 mg/sat) pri davanju narednih infuzija. U kliničkim ispitivanjima kod klasičnih pacijenata, brzina infuzije se postupno povećavala kako bi se postiglo minimalno trajanje infuzije od 2 sata. To se postiglo nakon 8 početnih infuzija pri 0,25 mg/min (15 mg/sat), bez pojave reakcija povezanih sa infuzijom, promene brzine infuzije ili prekida infuzije.

Dozvoljeno je dalje smanjenje trajanja infuzije na 1,5 sat kod pacijenata bez novih reakcija povezanih sa infuzijom tokom poslednjih 10 infuzija ili bez prijavljenih ozbiljnih neželjenih dejstava tokom zadnjih 5 infuzija. Svaki porast brzine od 0,083 mg/min (~5 mg/sat) održavan je tokom 3 uzastopne infuzije, bez pojave novih reakcija povezanih sa infuzijom, promene brzine infuzije ili prekida infuzije, pre sledećeg povećanja brzine.

Za pacijente telesne mase < 30 kg, maksimalna brzina infuzije mora ostati na 0,25 mg/min (15 mg/sat). Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima