Lenalidomid Zentiva® 15mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lek Lenalidomid Zentiva kao monoterapija je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija.

Lek Lenalidomid Zentiva, u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2), indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju.

Lek Lenalidomid Zentiva u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za terapiju multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindrom

Lek Lenalidomid Zentiva kao monoterapija je indikovan za terapiju kod odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije, zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanih sa izolovanim citogenetskim poremećajem –delecijom 5q, kada su druge terapijske opcije nedovoljne ili neadekvatne.

Mantl ćelijski limfom

Lek Lenalidomid Zentiva kao monoterapija, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim mantl ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.4 i 5.1).

Folikularni limfom

Lek Lenalidomid Zentiva u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo) je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom (Stepen 1-3a).

Terapija lekom Lenalidomid Zentiva treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju kancera. Za sve indikacije koje su opisane u nastavku:

• doza se podešava na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (videti odeljak 4.4);

• prilagođavanje doze tokom terapije ili pri ponovnom započinjanju terapije se preporučuje za terapiju trombocitopenije 3. ili 4. stepena, neutropenije ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje je procenjeno da su povezane sa lenalidomidom;

• u slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti upotrebu faktora rasta u terapiji pacijenata;

• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može da uzme dozu. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena za uzimanje doze, pacijent ne sme da uzme propuštenu dozu, već treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme narednog dana.

  Doziranje

  Novodijagnostifikovani multipli mijelom (NDMM)

  • Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

  Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno, jednom dnevno, (od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima).

  Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1, 8, 15. i 22. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili nepodnošenja terapije.

  • Koraci u smanjivanju doze

    	Lenalidomida	Deksametazona
    Početna doza	25 mg	40 mg
    1. nivo doze	20 mg	20 mg
    2. nivo doze	15 mg	12 mg
    3. nivo doze	10 mg	8 mg
    4. nivo doze	5 mg	4 mg
    5. nivo doze	2,5 mgb	nije primenljivo

    a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno

    b Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
    Padne na < 25 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom do kraja ciklusaa
    Vrati se na ≥ 50 x 109/L	U sledećem ciklusu nastaviti terapiju sa dozomsmanjenom za jedan nivo

    ^a Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba prekinuti najmanje do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

    • Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

      Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
      Prvi put padne na < 0,5x109/LVrati se na ≥ 1 x 109 /L kada je neutropenija jedina zabeležena toksičnost	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
      Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L kada su pored neutropenije zabeležene i druge dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

      Svaki sledeći put padne ispod <0,5 x 109 /L Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L

      Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

      ^a Ako je neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije (engl. granulocite colony stimulating, G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

      Za hematološku toksičnost doza lenalidomida može biti ponovo uvedena do sledećeg većeg nivoa doze (sve do početne doze) nakon poboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna ciklusa ABN ≥1,5 x 10⁹ /L sa brojem trombocita ≥ 100 x 10⁹ /L na početku novog ciklusa).

    • Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, nakon čega sledi kombinacija lenalidomid i deksametazon do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

      Početna terapija: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

      Terapija lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L.

      Preporučenadoza

      Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 14. dana svakog 21- dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib treba primeniti supkutanom injekcijom (1,3 mg/m² površine tela) dva puta nedeljno 1, 4, 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primene i prilagođavanju doze lekova koji se primenjuje zajedno sa lenalidomidom, videti odeljak 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

      Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedelje inicijalne terapije).

      Nastavak terapije: Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti

      Nastavite sa primenom lenalidomida u dozi od 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

  • Koraci u smanjivanju doze

    	Lenalidomida
    Početna doza	25 mg
    1. nivo doze	20 mg
    2. nivo doze	15 mg
    3. nivo doze	10 mg
    4. nivo doze	5 mg
    5. nivo doze	2,5 mgb

    a Smanjivanje doze za sve lekove može se sprovoditi odvojeno

    b Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
    Padne na < 30 x 109 /L Vrati se na ≥ 50 x 109 /L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
    Svaki sledeći put padne ispod 30 x 109 /LVrati se na ≥ 50 x 109 /L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog

    nižeg nivoa doze jednom dnevno

  • Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

    Kada broj neutrofila	Preporučeni tok lečenjaa
    Prvi put padne < 0,5 x 109 /LVrati se na ≥ 1,0 x 109 /L, kada je neutropenija jedina zabeležena toksičnost	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju početnom dozom lenalidomida jednom dnevno
    Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L, kada su pored neutropenijezabeležene i drugi dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
    Svaki sledeći put padne ispod < 0,5 x 109 /L Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

    a Ako je je neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

    • Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

  Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L.

  Preporučenadoza

  Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponovljenim

  28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa u nizu, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponovljenim 28- dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se monoterapijom lenalidomidom na sledeći način: oralno 10 mg na dan, od 1. do 21. dana u ponovljenim 28- dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

  • Koraci u smanjivanju doze

    	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
    Početna doza	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
    1. nivo doze	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
    2. nivo doze	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
    3. nivo doze	2,5 mgb	nije primenljivo	0,25 mg/kg

    ª Ako je neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G- CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

    b Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
    Padne na < 25 x 10 /L9 Vrati se na ≥ 25 x 10 /L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom i melfalanom primenom 1. nivoa doze
    Svaki sledeći put padne ispod 30 x 109/L Vrati se na ≥ 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno

    • Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

      Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
      Padne na < 0,5 x 109/LVrati se na ≥ 0,5 x 109/L, kada je neutropenija jedinazabeležena toksičnost	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
      Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L kada su pored neutropenije zabeležene i druge dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
      Svaki sledeći put padne ispod < 0,5 x 109 /L Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

      ª Ako je neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

      • Terapija održavanja lenalidomida kod pacijenata koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

        Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija (ASCT) kod pacijenata kod kojih nema dokaza o progresiji bolesti. Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹ /L.

        Preporučena doza

        Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno u kontinuitetu (od 1. do 28. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju) do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako je pacijent dobro podnosi.

      • Koraci u smanjivanju doze

        	Početna doza (10 mg)	U slučaju povećanja doze (15mg)a
        1. nivo doze	5 mg	10 mg
        2. nivo doze	5 mg (od 1. do 21. dana svakih28 dana)	5 mg
        3. nivo doze	Nije primenljivo	5 mg (od 1. do 21. dana svakih28 dana)
        	Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

        a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza może biti povećana do 15 mg oralno, jednom dnevno, ukoliko se dobro podnosi

      • Trombocitopenija

        Kada broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
        Padne na < 30 x 10 /L9 Vrati se na ≥ 30 x 10 /L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
        Svaki sledeći put padne ispod 30 x 109/L Vrati se na ≥ 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

    • Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

      Kada broj neutrofila	Preporučeni tok lečenjaa
      Padne na < 0,5 x 109/L Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

      Svaki sledeći put padne na < 0,5 x 109/L Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

      Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

      ª Ako je neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

      Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

      Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L ili, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 10⁹/L.

      Preporučena doza

      Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana tokom prva 4 ciklusa terapije, a zatim 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

      Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da proceni koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu zdravstveno stanje pacijenta i stadijum bolesti.

  • Koraci u smanjivanju doze

    Početna doza	25 mg
    1. nivo doze	15 mg
    2. nivo doze	10 mg
    3. nivo doze	5 mg

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
    Prvi put padne na < 30 x 109/L Vrati se na ≥ 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
    Svaki sledeći put padne ispod 30 x 109/L Vrati se na ≥ 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno. Ne primenjivati doze manje od 5 mg jednom dnevno.

    • Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

      Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
      Prvi put padne na < 0,5 x 109/LVrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedina zabeležena toksičnost	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
      Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije zabeležene i druge dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom Primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
      Svaki sledeći put padne na < 0,5 x 109/L Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (1, 2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno. Ne primenjivati doze manje od 5 mg jednom dnevno.

      ª Ako je neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

      Mijelodisplastični sindromi (MDS)

      Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN <0,5 x10⁹/L i / ili broj trombocita < 25 x10⁹/L.

      Preporučena doza

      Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima.

  • Koraci u smanjivanju doze

    Početna doza	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    1. nivo doze	5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
    2. nivo doze	2,5a mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
    3. nivo doze	2,5 a mg svakog drugog dana od 1. do 28. dana svakih 28 dana

    a Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
    Padne na <25 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
    Vrati se na ≥25 x 109/L do < 50 x 109/L najmanje dva puta tokom ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita vrati na≥ 50 x 109/L u bilo kom trenutku	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (1. ili 2. ili 3. nivo doze)

    • Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

      Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
      Padne na <0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
      Vrati se na ≥0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (1. ili 2. ili 3. nivo doze)

      Obustavljanje lenalidomida

      Kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku 4 meseca od započinjanja terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potrebe za transfuzijom od bar 50%, ili ako pacijent ne prima transfuziju, povećanjem od 1 g/dL hemoglobina, treba obustaviti lečenje lenalidomidom.

      Mantl ćelijski limfom (MCL)

      Preporučena doza

      Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana ponovljenih 28- dnevnih ciklusa.

      • Koraci u smanjivanju doze

        	Lenalidomid
        Početna doza	25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
        1. nivo doze	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

        2. nivo doze	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
        3. nivo doze	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
        4. nivo doze	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
        5. nivo doze	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana15 mg svakog drugog dana od 1. do 21. dana svakih 28 dana

        1 U državama gde je dostupna kapsula od 2,5 mg.

      • Trombocitopenija

        Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
        Padne na < 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike (engl. Complete Blood Count – CBC) najmanje svakih 7 dana
        Vrati se na ≥ 60 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (1. nivo doze)
        Svaki sledeći put padne na < 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti CBC najmanje svakih 7 dana
        Poveća na ≥ 60 x 109 /L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2, 3, 4. ili 5. nivo doze). Ne primenjivati dozu manju od 5. nivoa doze

    • Apsolutni broj neutrofila (ANB) - neutropenija

      Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
      Prvi put padnu na < 1,0 x 109/L najmanje 7 dana ili padnu na < 1,0 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu (TT ≥ 38,5 °C) ili padnu na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike najmanje svakih 7 dana
      Vrati se na ≥ 1 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (1. nivo doze)
      Svaki sledeći put padne ispod 1,0 x 109 /L tokom najmanje 7 dana ili se smanji na < 1,0 x 109 /L uz povišenu telesnu temperaturu (TT ≥ 38,5°C) ili se smanji na < 0,5 x 109 /L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
      Vrati se na ≥ 1 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2, 3, 4. ili 5. nivoa doze). Ne primenjivati dozu manju od 5. nivoa doze

      Folikularni limfom (FL)

      Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN < 1,0 x 10⁹/L, i/ili broj trombocita bude < 50 x 10⁹/L, osim ako je to zbog infiltracije limfoma u kostnu srž.

      Preporučena doza

      Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana ponovljenih 28- dnevnih ciklusa do najviše 12 terapijskih ciklusa. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m² intravenski (i.v.) svake nedelje u 1. ciklusu (1, 8, 15. i 22. dan) i 1. dan svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

      • Koraci u smanjivanju doze

        Početna doza	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
        1. nivo doze	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
        2. nivo doze	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
        3. nivo doze	5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana

        Za uputstvo o prilagođavanju doze usled toksičnosti rituksimaba, pročitajte odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

      • Trombocitopenija

        Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
        Padne na < 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike (engl. Complete Blood Count – CBC) najmanje svakih 7 dana
        Vrati se na ≥ 50 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (1. nivo doze)
        Svaki sledeći put padne na < 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontroli CBC najmanje svakih 7 dana
        Vrati se na ≥ 50 x 109 /L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze). Ne primenjivati doze manje od 3. nivoa doze

    • Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

  Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
  Padne na < 1,0 x 109/L najmanje 7 dana ili padnu na< 1,0 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu (TT≥ 38,5 °C) ili padne na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike najmanje svakih 7 dana
  Vrati se na ≥ 1,0 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg nižeg nivoa doze (1. nivo doze)
  Svaki sledeći put padne ispod 1,0 x 109 /L tokom najmanje 7 dana ili se smanji na < 1,0 x 109 /L uz povišenu telesnu temperaturu ≥ 38,5°C ili se smanji na< 0,5 x 109 /L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike najmanjih svakih 7 dana

  Vrati se na ≥ 1,0 x 109/L

  Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze). Ne primenjivati doze manje od 3. nivoa doze

  ª Ako je neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida.

  Mantl ćelijski limfom (MCL) ili folikularni limfom (FL)

  Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)

  Tokom prve nedelje prvog ciklusa terapije ili tokom dužeg perioda ukoliko je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime profilaksu protiv lize tumora (alopurinol, rasburikazu ili ekvivalentni lek prema nacionalnim vodičima) i treba da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora (TLS), pacijentima bi trebalo sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi jednom nedeljno tokom prvog ciklusa terapije i prema kliničkoj indikaciji.

  Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora stepena 1, primena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci lekara, doza može smanjiti za jedan nivo i nastaviti sa lenalidomidom. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja vrednosti elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija. Hospitalizacija pacijenta će zavisiti od procene lekara.

  Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS stepena 2 do 4, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi ili prema kliničkoj indikaciji. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita.

  Terapija razburikazom i hospitalizacija će zavisiti od procene lekara. Kad se TLS smanji do stepena 0, nastaviti sa primenom narednog nižeg nivoa doze lenalidomida prema proceni lekara (videti odeljak 4.4).

  Reakcija razbuktavanja tumora (engl. Tumour flare reaction, TFR)

  Prema odluci lekara, pacijenti sa reakcijom razbuktavanja tumora (eng. tumour flare reaction TFR) stepena 1 ili 2, mogu nastaviti sa primenom lenalidomida bez prekida ili promene doze. Prema odluci lekara može se primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora stepena 3 ili 4, potrebno je privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom i započeti terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na ≤ stepena 1, može se nastaviti terapija lenalidomidom na istom nivou doze do kraja ciklusa. Pacijenti se mogu lečiti prema smernicama za lečenje TFR stepena 1 i 2 (videti odeljak 4.4).

  Sve indikacije

  U slučaju drugih toksičnosti stepena 3 ili 4, za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, treba privremeno prekinuti terapiju i nastaviti je sledećom nižom dozom kada se toksičnost, prema mišljenju lekara, vrati na nivo ≤ 2. stepena.

  U slučaju osipa na koži stepena 2 ili 3 treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom.

  U slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa stepena 4, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)), terapija lenalidomidom se mora obustaviti i ne sme se nastaviti nakon povlačenja ovih reakcija.

  Posebne populacije

  Pedijatrijska populacija

  Lek Lenalidomid Zentiva se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, u periodu od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1).

  Stariji pacijenti

  Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2. Lenalidomid je u kliničkim studijama primenjivan kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godine, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina (videti odeljak 5.1).

  Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno pratiti funkciju bubrega.

  • Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

    Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starosne dobi od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak 4.4).

    Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jedanput na dan, 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

    Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

    Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starosne dobi od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabeležena je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila prekidu terapije.

    Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili kombinovanu terapiju lenalidomidom u odnosu na mlađu populaciju pacijenata. Kod ovih pacijenata u većoj meri je obustavljana terapija zbog nepodnošenja lečenja (neželjenih događaja 3. i 4. stepena i ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

  • Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

    Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom starosne dobi od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primećena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija kod starijih pacijenata.

  • Mijelodisplastični sindromi

    Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.

  • Mantl ćelijski limfom

    Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata starijih od 65 godina i starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina.

  • Folikularni limfom

  Kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih kombinacijom lenalidomida sa rituksimabom, opšta učestalost neželjenih reakcija je slična kod pacijenata starosti 65 godina i starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nije primećena znatna razlika u efikasnosti između ove dve grupe pacijenata.

  Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

  Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega. Pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak 4.4). Zato je potrebno pažljivo odabrati dozu i savetuje se praćenje funkcije bubrega.

  Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima, mantl ćelijskim limfomom ili folikularnim limfomom, nije potrebno prilagođavanje doze. Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (engl. End Stage Renal Disease, ESRD).

  Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

  Multipli mijelom

  Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze
  Umereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	10 mg jednom dnevno1
  Teško oštećenje funkcije bubrega(CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)	7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan
  Terminalni stadijum bolesti bubrega (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize

  1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

  2 U državama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg.

  Mijelodisplastični sindromi

  Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze
  Umereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr <50mL/min)	Početna doza	5 mg jednom dnevno (od 1. do 21. danaponavljanih 28-dnevnih ciklusa)
  	1. nivo doze*	2,5a mg jednom dnevno (od 1. do 28. danaponavljanih 28-dnevnih ciklusa)
  	2. nivo doze*	2,5a mg svaki drugi dan (od 1. do 28. danaponavljanih 28-dnevnih ciklusa)
  Teško oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)	Početna doza	2,5a mg jednom dnevno (od 1. do 21. danaponavljanih 28-dnevnih ciklusa)
  	1. nivo doze*	2,5a mg svaki drugi dan (od 1. do 28. danaponavljanih 28-dnevnih ciklusa)
  	2. nivo doze*	2,5a mg dva puta nedeljno (od 1. do 28.dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)
  Terminalni stadijum bolesti bubrega (ESRD)(CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize.	Početna doza	2,5a mg jednom dnevno (od 1. do 21. danaponavljanih 28-dnevnih ciklusa)
  	1. nivo doze*	2,5a mg svaki drugi dan (od 1. do 28. danaponavljanih 28-dnevnih ciklusa)
  	2. nivo doze*	2,5a mg dva puta nedeljno (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

  * Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, kao što je navedeno iznad.

  a Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

  Mantl ćelijski limfom

  Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze(od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa
  Umereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	10 mg jednom dnevno1
  Teško oštećenje funkcije bubrega(CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)	7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan
  Terminalni stadijum bubrežne bolesti (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize

  1 oza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

  2 državama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg.

  Folikularni limfom

  Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze(od 1. do 21. dana ponavljanih 28- dnevnih ciklusa)
  Umereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	10 mg jednom dnevno1,2
  Ozbiljno oštećenje funkcije bubrega(CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)	5 mg jednom dnevno
  Terminalni stadijum bolesti bubrega (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize

  1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent podnosi terapiju.

  2 Kod pacijenata sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi lečenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili

  4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se proceni da je povezana sa lenalidomidom ne primenjivati dozu nižu od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

  Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da, bude zasnovano na individualnom podnošenju terapije, kako je opisano u prethodnom tekstu.

  Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

  Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

  Način primene

  Oralna upotreba.

  Lek Lenalidomid Zentiva kapsule treba uzimati u otprilike isto vreme svakog dana predviđenog za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, sa ili bez hrane.

  Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

  *Lek Lenalidomid Zentiva jačine 2,5 mg i 7,5 mg nije registrovan na tržištu Republike Srbije. Za primenu ovih doza lenalidomida koristiti lekove drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Trudnoća

• Primena kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove navedene u Programu prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6)

Kada se lenalidomid daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre početka terapije treba pročitati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Upozorenje vezano za trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne, životno ugrožavajuće urođene anomalije kod deteta. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih onima opisanim kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeni efekat lenalidomida kod ljudi.

Svi pacijenti moraju da ispunjavaju uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema reproduktivnu sposobnost.

Kriterijumi za žene koje nemaju reproduktivnu sposobnost

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka muškog pacijenta može da rađa, osim ako ispunjava barem jedan od navedenih kriterijuma:

• Starost ≥ 50 i prirodna amenoreja ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije karcinoma ili tokom dojenja ne isključuje mogućnost rađanja).

• Prevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista ginekologije

• Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija

• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa

  Savetovanje

  Lenalidomid je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako se ispune svi sledeći zahtevi:

• Žena razume kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete

• Žena razume potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida, 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 4 nedelje nakon završetka terapije

• Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora se pridržavati svih saveta o efikasnoj kontracepciji

• Žena mora da bude sposobna da se pridržava mera za efikasnu kontracepciju

• Žena je informisana i razume potencijalne posledice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati lekaru ako postoji rizik od trudnoće

• Žena razume potrebu započinjanja terapije čim joj se izda lenalidomid nakon negativnog testa na trudnoću

• Žena razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće na svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda

• Žena potvrđuje da razume opasnosti i neophodne mere opreza povezane sa upotrebom lenalidomida.

  Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno malim koncentracijama tokom terapije, i ne može se detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i uzimajući u obzir posebne populacije kod kojih je vreme eliminacije produženo, kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju da ispune sledeće uslove:

• Da razumeju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom u reproduktivnom periodu

• Da razumeju potrebu da koriste kondom ukoliko imaju polne odnose sa trudnom ženom ili ženom u reproduktivnom periodu, a koja ne koristi efikasnu kontracepciju (čak i ako je muškarac imao vazektomiju), tokom terapije i još 7 dana nakon prekida doziranja i/ili prestanka terapije

• Da razumeju da je potrebno odmah da obaveste svog lekara ako njihova partnerka zatrudni u toku njegovog lečenja ili kratko nakon prestanka uzimanja leka Lenalidomid Zentiva, kao i da se

  preporučuje da se partnerka uputi lekaru specijalisti za teratologiju ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

  Kod žena u reproduktivnom periodu, lekar koji propisuje lek mora da osigura da:

• se pacijentkinja pridržava uslova navedenih u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da kod žene postoji odgovarajući nivo razumevanja

• je pacijentkinja razumela prethodno navedene uslove.

  Kontracepcija

  Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti bar jedan efikasan metod kontracepcije 4 nedelje pre početka terapije, tokom terapije i tokom 4 nedelje nakon završetka lečenja lenalidomidom, čak i u slučajevima prekida lečenja, osim ako se pacijentkinja obaveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja će se potvrđivati mesečno. Ako za pacijentkinju nije utvrđena efikasna kontracepcija, pacijentkinju je potrebno uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku za savet o kontracepciji kako bi mogla da počne da je primenjuje.

  Sledeći primeri se mogu smatrati pogodnim metodama kontracepcije:

• Implant

• Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom

• Depo preparati medroksiprogesteron-acetata

• Sterilizacija podvezivanjem jajovoda

• Seksualni odnos samo sa muškim partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena dvema negativnim analizama sperme

• Pilule za inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (npr. dezogestrel)

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji, i u manjoj meri kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim limfomom koji primaju monoterapiju lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane pilule za oralnu kontracepciju (takođe videti odeljak 4.5). Ukoliko pacijentkinja trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jedan od prethodno navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 nedelja nakon prekida primene kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost steroidnih kontraceptiva može biti smanjena tokom istovremene terapije deksametazonom (videti odeljak 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su povezani sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja i sa iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu antibioticima, naročito kod pacijenata sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usled povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i zbog menstrualnog gubitka krvi, što može ugroziti pacijentkinju sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Prema lokalnoj praksi, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće osetljivosti od najmanje 25 mi.j./mL, moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je opisano u nastavku. Ovaj zahtev se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu, a apsolutno i kontinuirano apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja leka od strane lekara specijaliste.

Pre početka terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba sprovesti tokom konsultacija, u vreme kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana pre posete lekaru ukoliko pacijentkinja koristi efikasnu kontracepciju barem

4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.

Praćenje i završetak terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati svake 4 nedelje, uključujući 4 nedelje nakon završetka terapije, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan odlaska kod lekara po recept ili 3 dana pre odlaska kod lekara.

Dodatne mere opreza

Pacijente bi trebalo uputiti da nikad ne daju ovaj lek drugoj osobi i da po završetku terapije sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu, radi bezbednog odlaganja.

Pacijenti ne smeju da doniraju krv, semenu tečnost ili spermu tokom terapije (uključujući period privremenog prekida terapije) ili tokom najmanje 7 dana nakon prestanka terapije lenalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice i žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 6.6)

Edukativni materijali,ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi pomogli pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savet o kontracepciji pre početka terapije i dati smernice o potrebi za testiranjem na trudnoću.

Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijenta o očekivanom riziku od teratogenosti i strogim merama za prevenciju trudnoće, kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajući edukativni materijal za pacijente (brošura, kartica za pacijenta) i/ili neki drugi ekvivalentni dokument, po dogovoru sa nacionalnim regulatornim telom. U saradnji sa nacionalnim regulatornim telom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije koji uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka, i prikupljanje informacija koje se odnose na indikaciju u cilju praćenja upotrebe leka izvan odobrenih indikacija (engl. off-label) unutar nacionalne teritorije. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja recepta i negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu se propisuje lek za najviše 4 nedelje terapije u skladu sa režimima doziranja za dobrene indikacije (videti odeljak 4.2), a svim drugim pacijentima lek se propisuje za najviše 12 nedelja terapije.

Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid prijavljen je infarkt miokarda, naročito kod onih sa prethodno poznatim faktorima rizika i u prvih 12 meseci kada se primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzeti mere kako bi se sveli na minimum svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom je povezana sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije je u manjem obimu uočen pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom mantl ćelija, monoterapija lenalidomidom je bila povezana sa manjim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lenalidomidom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijenata koji imaju multipli mijelom, kombinovana terapija lenalidomida i deksametazona je povezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularnim događajem), a primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i

prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije (ATE) je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni samo lenalidomidom, nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Posledično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti. Treba pokušati da se svedu na minimum svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna istorija tromboembolijskih događaja, takođe može povećati rizik od tromboze kod tih pacijenata. Zbog toga, eritropoetski lekovi ili drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina veće od 12 g/dL, treba prekinuti primenu eritropoetskih lekova.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da se jave lekaru ako se kod njih jave simptomi kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lekovi, naročito kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljive procene postojećih faktora rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj, lečenje se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, terapija lenalidomidom se može nastaviti početnom dozom nakon procene odnosa koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom lečenja lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre početka i tokom terapije lenalidomidom, potrebno je proceniti pacijente radi uočavanja mogućih znakova i simptoma postojećih kardiopulmonalnih bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavni toksični efekti koji ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitnu formulu, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit treba da se odrede na početku, svake nedelje prvih 8 nedelja terapije lenalidomidom, a zatim mesečno zbog moguće pojave citopenija. Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi nedeljno tokom prve 3 nedelje ciklusa 1 (28 dana), svake 2 nedelje tokom ciklusa 2 do 4, a zatim na početku svakog ciklusa. Može biti potreban privremeni prekid terapije i/ili smanjenje doze lenalidomida (videti odeljak 4.2).

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti upotrebu faktora rasta u lečenju pacijenta. Pacijente treba posavetovati da odmah prijave febrilne epizode.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistakse, naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, deo Hemoragijski poremećaji).

Potreban je oprez kod istovremene primene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjena dejstva iz studije CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon velikih doza melfalana (engl. high dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005- 002 neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Sveukupno, neutropenija 4. stepena opažena je sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije koje su procenjivale održavanje lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obe studije (0,4% naspram 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odjeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena je primećena sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u studiji IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, deo Hemoragijski poremećaji).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U ispitivanju SWOG S0777 zapažena je sa manjom učestalošću neutropenija 4. stepena kod lenalidomida kada je u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd grupa) u poređenju sa Rd poredbenom grupom (2,7% prema 5,9%). Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću i u RVd i u Rd grupi (0,0% naspram 0,4%). Pacijente treba savetovati da odmah prijave znake febrilnih epizoda; verovatno će biti potrebno privremeno prekinuti terapiju i/ili smanjiti doze (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena primećena je sa većom učestalošću u RVd grupi u poređenju sa Rd poredbenom grupom (17,2% prema 9,4%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malomdozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena opažena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji deksametazonom u manjem obimu nego u poredbenoj grupi (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

Trombocitopenija 3. i 4. stepena opažena je u manjem obimu u Rd i Rd18 grupama nego u poredbenoj grupi (8,1% prema 11,1%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid

[MPR+R] i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo

[MPR+p] u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije

4. stepena retko su opažene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih s MPp+p; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8).

Mutipli mijelom:pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom je udružena sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4. stepena (0,6

% kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je udružena sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Mijelodisplastični sindromi

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.8).

Limfom mantl ćelija

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (videti odeljak 4.8).

Folikularni limfom

Primena kombinacije lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz grupe koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena bila je češće primećena u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom terapije.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Tokom primene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili lenalidomida kao monoterapije ili tokom dugoročne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma, nije primećeno pogoršanje periferne neuropatije.

Primena kombinacije lenalidomida sa intravenskim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao supkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 Sažetka karakteristika leka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Rizik od sindroma lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora postoji kod pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja

Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mantl ćelijski limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm najdužeg prečnika) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora może oponašati napredovanje bolesti (PD).

U ispitivanju MCL-002 i MCL-001 kod pacijenata sa TFR 1. i 2. stepena, simptomi te reakcije lečeni su kortikosteroidima, lekovima iz grupe NSAIL i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o sprovođenju terapijskih mera za TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Folikularni limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora. Reakcija razbuktavanja tumora może oponašati progresiju bolesti. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora 1. ili 2. stepena, simptomi reakcije TFR lečeni su kortikosteroidima, NSAIL i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za kontrolu rekacije razbuktavanja tumora treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacjenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena pojave síndroma lize tumora. Pored sprovođenja odgovarajućih biohemisjkih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kao što je klinički indikovano, pacijenti treba da budu dobro hidrirani i da primaju profilaktičku terapiju za sindrom lize tumora (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom

Mantl ćelijski limfom

Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja.

Rana smrt

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, su pod povećanim rizikom od preuranjene smrti, bilo je 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva u grupi koja je primala lenalidomid a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Neželjene reakcije

U ispitivanju MCL-002 tokom 1. ciklusa lečenja, obustavljena je terapija za 11 od 81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa lečenja u grupi lečenoj lenalidomidom, bili su neželjeni efekti; 7/11 pacijenata (64%).

Zbog toga pacijente sa velikim oterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod TFR, videti odeljak 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i ozbiljne reakcije na koži

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži, kao što su SJS, TEN i DRESS kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8). Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojavi angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i ne sme da se

nastavlja nakon prekida koji je usledio nakon ovih reakcija. Prekid ili obustavu primene lenalidomida treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine.

Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom terapije talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida.

Pacijenti koji su prethodno imali ozbiljan osip povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid.

Drugi primarni maligniteti

U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih maligniteta (engl. second primary malignancies - SPM) kod prethodno lečenih pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih SPM su solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom, koji nisu prikladni za transplantaciju, primećena stopa incidence hematoloških SPM (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Povećanje stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM, primećeno je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, stopa incidence hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom

18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), primećeno je povećanje stope incidence solidnih tumora kao SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence hematoloških SPM bila je 0,00-0,16 na 100 osoba-godina i incidenca solidnih tumora kao SPM bila je 0,21-1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od pojave drugih primarnih maligniteta povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti definisan, trebalo bi ga imati na umu prilikom razmatranja i upotrebe lenalidomida u takvim slučajevima.

Stopa incidence hematoloških maligniteta, pre svega AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) je bila 1,31 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi na placebu (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT).

Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i ASCT. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom lečenja, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju ako je indikovano.

Progresija bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS malog ili srednjeg-1 rizika

Kariotip

Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju 5q. U kombinovanoj analizi 2 klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, oni sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik za progresiju u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednim dodatnim citogenetskim poremećajem.

Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kod MDS udruženog sa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

TP53 status

TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa MDS malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa povećanim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% referentna vrednost intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao zamene za mutacijski status TP53), i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8).

Progresija u druge maligne bolesti kod mantl ćelijskog limfoma

Kod limfoma mantl ćelija, identifikovani su rizici za AML, maligne bolesti B-ćelija i nemelanomske oblike karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non-Hodgkin-ovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa folikularnim limfomom, nije primećen povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML kao druge primarne hematološke maligne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti (osim nemelanomskih karcinoma kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom vremena praćenja 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci).

Nemelanomski karcinomi kože identifikovani su kao rizici i uključuju karcinome skvamoznih ćelija kože ili karcinome bazalnih ćelija kože.

Lekari treba da prate pacijente zbog razvoja druge primarne maligne bolesti. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od druge primarne maligne bolesti.

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam ozbiljne lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišene početne vrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljeni izmenjeni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa poremećajem funkcije jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija uočena je pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa NDMM koji nisu prikladni za transplantaciju, i uz terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT. Infekcije ≥ stepena 3 javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, groznica itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost.

Reaktivacija virusa

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa su imali smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkim herpes zosterom, što je zahtevalo privremen ili trajni prekid terapije lenalidomidom i odgovarajuće lečenje protiv virusa.

Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, a koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B bi trebalo da se utvrdi pre početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan test HBV infekcije, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez kada lenalidomid koriste pacijenti koji su prethodno inficirani HBV- om, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pažljivo pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljeni su pri primeni lenalidomida. PML je bila zabeležena nekoliko meseci do nekoliko godina nakon početka terapije lenalidomidom. Ovi slučajevi su generalno bili zabeleženi kod pacijenata koji su istovremeno primali deksametazon, ili su prethodno lečeni nekom drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i treba da razmotre PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znacima ili simptomima. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelja o svojoj terapiji, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

Procena za PML treba da se zasniva na neurološkom pregledu, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani polioma virus (eng. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanom reakcijom polimeraze (eng. polimerase chain reaction, PCR) ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativan PCR test na JCV ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procenjivanje pacijenta mogu biti potrebni ukoliko se ne može postaviti alternativna dijagnoza.

Ukoliko se sumnja na PML, dalja primena lenalidomida se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ukoliko se PML potvrdi, upotreba lenalidomida se mora trajno obustaviti.

• Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom

Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva stepena 3 ili 4, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila veća kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid primenjivan u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošenje lenalidomida primenjenog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa

deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Intolerancija na laktozu

Lek Lenalidomid Zentiva kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, odnosno suštinski znači je ,,bez natrijuma’’.

Lek Lenalidomid Zentiva, 5 mg, kapsule, tvrde, sadrži boju Sunset yellow FCF (E110) koja može izazvati alergijske reakcije.

Lek Lenalidomid Zentiva, 10 mg, kapsule, tvrde, sadrži tartrazin (E102), Sunset yellow FCF (E110) i boju

Allura red AC(E129) koji mogu izazvati alergijske reakcije.

Lek Lenalidomid Zentiva, 15mg, kapsule,tvrde, sadrži tartrazin (E102) i boju Allura red AC(E129) koji mogu izazvati alergijske reakcije.

Eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid ne indukuje enzime. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zbog toga se ne očekuje da smanjuje efikasnost lekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umeren induktor enzima CYP3A4 i verovatno može uticati i na druge enzime i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom lečenja. Moraju se preduzeti efikasne mere za sprečavanje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaj na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremena terapija deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Savetuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina tokom terapije.

Digoksin

Istovremena primena lenalidomida u dozi od 10 mg jedanput dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza)

je povećala izloženost digoksinu u plazmi za 14 % uz interval pouzdanosti CI (engl. confidence interval) od 90 % [0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremena primena deksametazona). Zbog toga se savetuje praćenje koncentracije digoksina tokom terapije lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju sa lenalidomidom, koji može da bude jednostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvih nedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jedanput dnevno) nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jedanput dnevno).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg), nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u sklopu Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osim u slučaju kada postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema reproduktivni potencijal.

Žene koje mogu da rađaju/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktibvnom periodu moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijentkinja uputiti lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji uzima lenalidomid, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Lenalidomid je tokom tretmana prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno malim koncentracijama, a nije ga moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja leka kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim poluvremenom eliminacije kao što je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom tokom trajanja terapije, za vreme prekida lečenja i 1 nedelju nakon prestanka lečenja ukoliko je njihova partnerka trudna ili je reproduktivno sposobna a ne koristi kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne životno ugrožavajuće urođene defekte.

Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljak 5.3). Zbog toga, teratogeni efekat lenalidomida je očekivan i lenalidomid je kontraindikovan u periodu trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčinom mleku. Stoga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, određenim na osnovu površine tela) nije pokazalo neželjene efekte na plodnost i parentalnu toksičnost.

Lenalidomid ima minimalni ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, vrtoglavica, pospanost, vertigo i zamućen vid su prijavljeni kod upotrebe lenalidomida. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti ASCT lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava iz CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije

održavanja. Druga analiza koje ja identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti veće od stvarno uočenih tokom perioda terapije održavanja. U IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥5%) za lenalidomid u terapiji održavanja u odnosu na placebo su bila:

• Upale pluća (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02

• Infekcije pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

  U studiji IFM 2005-02, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila: neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni

  spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%),

  gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

  U studiji CALGB 100104, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijareja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije gornjih

  disajnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0%

  [13,8%]).

  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

  U ispitivanje SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom, nego sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bila su:

• hipotenzija (6,5%)

• infekcija pluća (5,7%)

• dehidratacija (5,0%)

  Neželjena dejstva zabeležena češće sa lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, nego sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bila su: zamor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcemija (50,0%).

  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

  Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:

  • Pneumonija (9,8%)

  • Renalna insuficijencija (uključujući akutnu) (6,3%)

    Neželjena dejstva primećena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj (22,7%),

    pireksija (21,4%) i mišićni spazmi (20,5%).

    Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

    Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), bila su:

  • Febrilna neutropenija (6,0%)

  • Anemija (5,3%)

    Neželjena dejstva primećena češće sa MPR+R ili MPR+p nego sa MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), dijareja (33,3%),

    osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjen apetit (23,7%) i astenija

    (22,0%).

    Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

    U dve placebo-kontrolisane studije faze III, 353 pacijenta sa multiplim mijelomom je dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je dobijao kombinaciju placebo/deksametazon.

    Najozbiljnija neželjena dejstva primećena češće u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon kombinaciji su bila:

  • Venska tromboembolija (tromboza dubokih vena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

  • Neutropenija 4. stepena (videti odeljak 4.4)

    Primećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom primene lenalidomida i deksametazona nego kod primene placeba i deksametazona u objedinjenim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM- 010) bila su: umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grčevi u mišićima

    (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

  • Mijelodisplastični sindromi

    Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286 pacijenata iz jedne studije faze II i jedne studije faze III (videti odeljak 5.1). U fazi II, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U studiji faze III, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primalo placebo tokom dvostruko slepe faze studije.

    Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

  • Vensku tromboemboliju (tromboza dubokih vena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

  • Neutropeniju stepena 3 i 4, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju stepena 3 i 4 (videti odeljak 4.4)

    Najčešće primećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze III češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj grupi, bila su: neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i

    grčevi mišića (16,7%).

    Limfom mantl ćelija

    Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata s limfomom mantl ćelija je zasnovan na podacima od ukupno 254 pacijenta uključenih u randomizovanoj, kontrolisanoj studiji faze II MCL-002 (videti odeljak

    5.1). Osim toga, u tabeli 3 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

    Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće opažena (sa razlikom od najmanje 2 procenta) kod pacijenata lečenih lenalidomidom u odnosu na pacijente koji su primali placebo bila su:

    • neutropenija (3,6%)

    • plućna embolija (3,6%)

    • dijareja (3,6%).

      Najčešće zapažena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002 pojavila češće kod pacijenata koji su primili lenalidomid u odnosu na pacijente u kontrolnoj grupi bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski

      dermatitis) (16,2%).

      U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (tokom 20 nedelja). Pacijenti s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva kod pacijenata u kontrolnoj grupi. Tokom 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

      Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom kod pacijenata koji su primali lenalidomid u odnosu na 1/28 (4%) kod pacijenata u kontrolnoj grupi. Glavni razlog te obustave lečenja kod pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi pacijenata koji su primali lenalidomid bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%). Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija prečnika ≥ 5 cm ili 3 lezije prečnika ≥ 3 cm.

      Folikularni limfom

      Ukupni bezbedonosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom zasniva se na podacima za 294 pacijenta iz randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze III NHL-007. Osim toga, u tabeli 5 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja NHL-008.

      Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 najčešće primećena (sa razlikom od najmanje jednog procenta) u grupi lečenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su:

    • febrilna neutropenija (2,7%)

    • plućna embolija (2,7%)

    • pneumonija (2,7%)

      Neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 primećena češće (učestalost veća za najmanje 2% između grupa) u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su: neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor

      (21,9%).

      Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

      Neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata lečenih lenalidomidom su data prema klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nije poznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

      U tabelama u nastavku neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju na osnovu najveće učestalosti koja je primećena u bilo kom od glavnih kliničkih ispitivanja.

      Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kod MM

      Sledeća tabela je dobijena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija sprovedenih kod pacijenata koji su podvrgnuti ASCT lečenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

      Tabela 1: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

      Klase sistemaorgana/Preporučeni termin

      Sva neželjena dejstvalekova/Učestalost

      Neželjena dejstva leka 3. do 4.stepena/Učestalost

      Infekcije i infestacije	Veoma često Pneumonije◊,a,Infekcija gornjih disajnih puteva, Neutropenijska infekcija, Bronhitis◊,Influenca◊, Gastroenteritis◊, Sinuzitis, Nazofaringitis, RinitisČesto Infekcija◊,Infekcija urinarnog trakta◊*, Infekcija donjih disajnih puteva, Infekcija pluća	Veoma često Pneumonije◊,a Neutropenijska infekcijaČesto Sepsa◊,b,Bakterijemija,Infekcija pluća◊Bakterijska infekcija donjih disajnih puteva,Bronhitis◊, Influenca◊, Gastroenteritis◊, Herpes zoster◊, Infekcija◊
      Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	ČestoMijelodisplastični sindrom◊*
      Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često Neutropenija^,◊ Febrilna neutropenija^,◊ Trombocitopenija^,◊, AnemijaLeukopenija◊ Limfopenija	Veoma često Neutropenija^,◊, Febrilna neutropenija^,◊, Trombocitopenija^,◊, Anemija,Leukopenija◊, LimfopenijaČesto Pancitopenija◊
      Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često Hipokalemija	Često HipokalemijaDehidratacija
      Poremećaji nervnog sistema	Veomačesto ParestezijaČestoPeriferna neuropatijac	Često Glavobolja
      Vaskularni poremećaji	ČestoPlućna embolija◊*	ČestoTromboza dubokih vena ^,◊,d
      Respiratorni, torakalni i medijstinalni poremećaji	Veomačesto KašaljČestoDispneja◊ Rinoreja	Često Dispneja◊
      Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često Dijareja Konstipacija Bol u abdomenu MučninaČesto PovraćanjeBol u gornjem abdomenu	Često Dijareja, Povraćanje Mučnina

      Hepatobilijarni poremećaji	Veoma čestoIzmenjeni rezultati ispitivanjafunkcije jetre	ČestoIzmenjeni rezultati ispitivanjafunkcije jetre
      Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često OsipSuva koža	Često OsipPruritus
      Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često Mišićni spazmiČesto MijalgijaBol u mišićno-koštanom tkivu
      Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često Umor Astenija Pireksija	Često Umor Astenija

      • Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT

    * Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva

    ^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

    a “Pneumonije” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija izazvana klebsielom, legionelom, mikoplazmom, pneumokokna paneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

    b “Sepsa” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa

    c “Periferna neuropatija” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

    d “ tromboza dubokih vena” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: tromboza dubokih vena, tromboza, venska tromboza

    Sažet tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju multiplog mijeloma (MM)

    Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale komparator u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

    Tabela 2: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

    Klase sistema organa/ Preporučeni termin

    Sva neželjena dejstva lekova/učestalost

    Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

    Infekcije i infestacije	Veoma često Pneumonija◊,◊◊Infekcije gornjih disajnih puteva◊ Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊ NazofaringitisFaringitis Bronhitis◊ RinitisČesto Sepsa◊,◊◊Infekcija pluća◊◊Infekcija urinarnog trakta◊◊ Sinuzitis◊	Često Pneumonija◊,◊◊Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊Celulitis◊ Sepsa◊,◊◊ Infekcija pluća◊◊ Bronhitis◊Infekcija respiratornog trakta◊◊ Infekcija urinarnog trakta◊◊ Enterokolitis
    Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	PovremenoKarcinom bazalnih ćelija^,◊ Rak skvamoznih ćelija kože^◊*	ČestoAkutna mijeloidna leukemija◊ Mijelodisplastični sindrom◊Karcinom skvamoznih ćelija kože^◊**PovremenoAkutna leukemija T-ćelija◊ Karcinom bazalnih ćelija^◊ Sindrom lize tumora
    Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često Neutropenija^◊,◊◊ Trombocitopenija^◊,◊◊ Anemija◊Hemoragijski poremećaj^ LeukopenijaLimfopenijaČestoFebrilna neutropenija^◊ Pancitopenija◊Povremeno HemolizaAutoimuna hemolitička anemija Hemolitička anemija	Veomačesto Neutropenija^◊,◊◊ Trombocitopenija^◊,◊◊Anemija◊ Leukopenija LimfopenijaČestoFebrilna neutropenija^◊ Pancitopenija◊ Hemolitička anemijaPovremeno Hiperkoagulacija Koagulopatija
    Poremećaji imunskogsistema	Povremeno Preosetljivost^
    Endokrini poremećaji	Često Hipotireoidizam

    Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često Hipokalemija◊,◊◊ Hiperglikemija HipoglikemijaHipokalcemija◊ Hiponatremija◊ Dehidratacija◊◊ Smanjeni apetit◊◊ Smanjena telesna masaČesto Hipomagnezijemija Hiperurikemija Hiperkalcemija+	Često Hipokalemija◊,◊◊ HiperglikemijaHipokalcemija◊ Dijabetes melitus◊ Hipofosfatemija Hiponatremija◊ Hiperurikemija Giht Dehidratacija◊◊ Smanjen apetit◊◊Smanjena telesna masa
    Psihijatrijski poremećaji	Veoma često Depresija NesanicaPovremeno Gubitak libida	Često Depresija Nesanica
    Poremećaji nervnog sistema	Veoma često Periferne neuropatije◊◊ ParestezijaVrtoglavica◊◊ TremorPoremećaj čula ukusa GlavoboljaČesto AtaksijaPoremećaj ravnoteže Sinkopa◊◊NeuralgijaDizestezija	Veoma često Periferne neuropatije◊◊ČestoCerebrovaskularni događaj◊ Vrtoglavica◊◊Sinkopa◊◊ NeuralgijaPovremeno Intrakranijalno krvarenje^Tranzitorni ishemijski napad Cerebralna ishemija
    Poremećaji oka	Veoma često Katarakta Zamućen vidČestoSmanjena oštrina vida	Često KataraktaPovremeno Slepilo
    Poremećaji uha i centra za ravnotežu	ČestoGluvoća (uključujući oslabljen sluh) Tinitus
    Kardiološki poremećaji	ČestoAtrijalna fibrilacija^◊,◊◊BradikardijaPovremeno AritmijaProduženje QT intervala Atrijalno treperenjeVentrikularne ekstrasistole	ČestoInfarkt miokarda (uključujući akutni)^ ◊Atrijalna fibrilacija◊,◊◊Kongestivna srčana insuficijencija◊ TahikardijaInsuficijencija srca◊,◊◊Ishemija miokarda◊

    Vaskularni poremećaji	Veoma čestoVenski tromboembolijski događaji^, prvenstveno tromboza dubokih vena i plućna embolija^◊,◊◊Hipotenzija◊◊	Veoma čestoVenski tromboembolijski događaji^, prvenstveno tromboza dubokih vena i plućna embolija^◊,◊◊
    	Često Hipertenzija Ekhimoza ^	Često Vaskulitis Hipotenzija◊◊ Hipertenzija
    		Povremeno Ishemija Periferna ishemijaTromboza intrakranijalnog venskog sinusa
    Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često Dispneja◊,◊◊ Epistaksa^ Kašalj	ČestoRespiratorni distres◊ Dispneja◊,◊◊Bol u pleuri◊◊ Hipoksija◊◊
    	Često Disfonija
    Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često Dijareja◊,◊◊ Konstipacija◊Abdominalni bol◊◊ Mučnina Povraćanje◊◊ DispepsijaSuva usta Stomatitis	ČestoGastrointestinalna hemoragija^◊,◊◊ Opstrukcija tankog creva◊◊ Dijareja◊◊Konstipacija◊ Abdominalni bol◊◊ Mučnina Povraćanje◊◊
    	ČestoGastrointestinalno krvarenje (uključujući rektalno krvarenje, krvarenje hemoroida, krvarenje iz peptičkog ulkusa i krvarenje desni)^ ◊◊Disfagija
    	Povremeno KolitisZapaljenje slepog creva

    Hepatobilijarni poremećaji	Veoma čestoPovećanje vrednosti enzima alanin- aminotransferazePovećanje vrednosti enzima aspartat- aminotransferazeČestoHepatocelularno oštećenje◊◊ Poremećeni testovi funkcije jetre◊ HiperbilirubinemijaPovremeno Insuficijencija jetre^	Često Holestaza◊ HepatotoksičnostHepatocelularno oštećenje◊◊ Povećanje vrednosti enzima alanin- aminotransferazeAbnormalni rezultati testova funkcije jetre◊Povremeno Insuficijencija jetre^
    Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često Osipi◊◊Pruritus	Često Osipi◊◊
    	Često Urtikarija Hiperhidroza Suva kožaHiperpigmentacija kože EkcemEritem	PovremenoReakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊
    	PovremenoReakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊ Promena boje kože Fotosenzitivna reakcija
    Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često Mišićna slabost◊◊ Mišićni spazmi Bol u kostima◊Bol i nelagodnost u mišićno-koštanom ivezivnom tkivu (uključujući bol u leđima◊,◊◊)Bol u ekstremitetimaMijalgija Atralgija◊	ČestoMišićna slabost◊◊ Bol u kostima◊Bol i nelagodnost u mišićno-koštanomi vezivnom tkivu (uključujući bol u leđima◊,◊◊)Povremeno Oticanje zglobova
    	ČestoOticanje zglobova
    Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Veoma čestoRenalna insuficijencija (uključujući akutnu insuficijenciju) ◊,◊◊	PovremenoRenalna tubularna nekroza
    	Često Hematurija^ Retencija urinaUrinarna inkontinencija
    	PovremenoStečeni Fankonijev sindrom

    Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	ČestoErektilna disfunkcija
    Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često Umor◊, ◊◊Edem (uključujući periferni edem) Pireksija◊,◊◊AstenijaSindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju, kašalj, mijalgiju, mišićno-koštani bol, glavobolju i drhtavicu)	Veoma često Umor◊, ◊◊Često Periferni edem Pireksija◊,◊◊ Astenija
    	ČestoBol u grudima◊,◊◊Letargija
    Ispitivanja	Veoma čestoPovećane vrednosti alkalne fosfataze u krviČestoPovišen C-reaktivni protein
    Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije	Često PadKontuzija^

    ◊◊Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su bili na terapiji lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

    ^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

    • Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su bili na terapiji lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili sa melfalanom i prednizonom

    + Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva na lek

    * Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

    ** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjim kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

    Sažet tabelarni prikaz neželjenih dejstava za monoterapiju

    Sledeće tabele su izvedene na osnovu podataka sakupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromi i mantl ćelijski limfom lečeni monoterapijom.

    Tabela 3: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom

    Klase sistema organa/ Preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
    Infekcije i infestacije	Veoma čestoBakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊	Veoma često Pneumonija◊ČestoBakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊Bronhitis
    Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma čestoTrombocitopenija^◊ Neutropenija^◊ Anemija◊ Leukopenija	Veoma čestoTrombocitopenija^◊ Neutropenija^◊ Anemija◊ Leukopenija
    		ČestoFebrilna neutropenija^◊
    Endokrini poremećaji	Veoma čestoHipotireoidizam
    Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često Smanjeni apetit	Često Hiperglikemija◊Smanjen apetit
    	ČestoPreopterećenje gvožđem Smanjena telesna masa
    Psihijatrijski poremećaji		ČestoPromena raspoloženja◊~
    Poremećaji nervnog sistema	Veoma često Vrtoglavica Glavobolja
    	Često Parestezija

    Kardiološki poremećaji		ČestoAkutni infarkt miokarda^◊ Atrijalna fibrilacija◊ Insuficijencija srca◊
    Vaskularni poremećaji	Često Hipertenzija Hematom	ČestoVenski tromboembolijski događaji, prvenstveno tromboza dubokih vena i plućna embolija^◊
    Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često Epistaksa^
    Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često Dijareja◊Abdominalni bol (uključujući gornji deo abdomena)Mučnina Povraćanje Konstipacija	Često Dijareja◊ Mučnina Zubobolja
    	Često Suva usta Dispepsija
    Hepatobilijarni poremećaji	ČestoIzmenjeni rezultati testova funkcije jetre	ČestoIzmenjeni rezultati testova funkcije jetre
    Poremećaji kože i	Veoma često	Često
    potkožnog tkiva	Osipi	Osipi
    	Suva koža	Pruritus
    	Pruritus
    Poremećaji mišićno-	Veoma često	Često
    koštanog sistema i vezivnog tkiva	Mišićni spazmiBol u mišićno-koštanom tkivu	Bol u leđima◊
    	(uključujući bol u leđima◊ i bol u
    	ekstremitetima)
    	Atralgija
    	Mijalgija
    Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		ČestoRenalna insuficijencija◊
    Opšti poremećaji i	Veoma često	Često
    reakcije na mestu primene	Umor Periferni edem	Pireksija
    	Sindrom oboljenja nalik gripu (uključujući
    	pireksiju, kašalj, faringitis, mijalgiju,
    	mišićno-koštani bol, glavobolju)
    Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije		Često Pad

    ◊

    ^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

    Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma

    ~Promene raspoloženja su prijavljene kao čest ozbiljan neželjeni događaj u studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma; nisu prijavljene kao neželjeni događaj stepena 3 ili 4

    Algoritam primenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika leka: Sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze III su uključena u EU Sažetak karakteristika leka. Za ova neželjena dejstva, dodatno je proverena učestalost neželjenih dejstava obuhvaćenih algoritmom za studiju faze II i ako je učestalost neželjenog dejstva u studiji faze II bila veća nego u studiji faze III, neželjeno dejstvo je uključeno u Sažetak karakteristika leka prema učestalosti kojom se javilo u studiji faze II.

    # Algoritam primenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

    • Studija faze III za mijelodisplastični sindrom (duplo slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u pogledu početne šeme doziranja koja se javila kod bar 2 ispitanika)

      • Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba bar 2%

      • Svi neželjeni događaji stepena 3 i 4 koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba bar 1%

      • Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba bar 1%

    • Studija faze II mijelodisplastičnih sindroma

      • Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

      • Svi neželjeni događaji stepena 3 ili 4 koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

      • Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom.

    Tabela 4. Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom

    Klase sistema organa/ Preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
    Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Veoma čestoBakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije), nazofaringitis, pneumonija◊	Veoma čestoBakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊Pneumonija ◊
    	Često Sinuzitis
    Neoplazme-benigne,	Često	Često
    maligne i neodređene	Reakcija razbuktavanja tumora	Reakcija razbuktavanja tumora,
    (uključujući ciste i		Karcinom pločastih ćelija kože^ ◊,
    polipe)		Karcinom bazalnih ćelija^◊
    Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma čestoTrombocitopenija^, Neutropenija^◊, Leukopenije◊, Anemija◊	Veoma čestoTrombocitopenija^, Neutropenija^◊ , Anemija◊
    	ČestoFebrilna neutropenija^◊	ČestoFebrilna neutropenija^◊ Leukopenija◊
    Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma čestoSmanjeni apetit, Smanjena telesna težina, Hipokalemija	ČestoDehidracija◊, Hiponatremija, Hipokalcemija
    	Često Dehidracija◊
    Psihijatrijskiporemećaji	Često Nesanica
    Poremećaji nervnog sistema	ČestoDisgeuzija, Glavobolja, Periferna neuropatija	ČestoPeriferna senzorna neuropatija, Letargija

    Poremećaji uha i labirinta	Često Vertigo
    Kardiološki poremećaji		ČestoInfarkt miokarda (uključujući akutni)^ ◊ , Srčana Insuficijencija
    Vaskularni poremćaji	Često Hipotenzija◊	ČestoTromboza dubokih vena ◊ , Plućna embolija^,◊ , Hipotenzija◊
    Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često Dispneja◊	Često Dispneja◊
    Gastrointestinalni poremećaji	Veoma čestoDijareja◊, Mučnina ◊, Povraćanje◊, Konstipacija	ČestoDijareja◊ , Bol u abdomenu◊ , Konstipacija
    	ČestoBol u abdomenu◊
    Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma čestoOsipi (uključujući alergijski dermatitis), Pruritus	Često Osipi
    	ČestoNoćna znojenja, Suva koža
    Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma čestoMišićni spazmi, Bol u leđima	ČestoBol u leđima, Mišićna slabost◊, Artralgija, Bol u ektremitetima
    	ČestoAtralgija, Bol u ekstremitetima, Mišićna slabost◊
    Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		ČestoRenalna insuficijencija◊
    Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često Umor, Astenija◊ Periferni edemSindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju◊, kašalj)	ČestoPireksija◊, Astenija◊, Umor
    	Često Jeza

    ^ Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

    • Prijavljeni neželjeni događaji opisani kao ozbiljni u kliničkim ispitivanjima limfoma mantl ćelija. Algoritam primenjen kod limfoma mantl ćelija:

      • Kontrolisano ispitivanje limfoma mantl ćelija faze II

        • Svi neželjeni događaji nastali tokom lečenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom te da je razlika u udelu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i placebo iznosila najmanje 2%.

        • Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena nastali tokom leečenja kod ≥ 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udelu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i placebo iznosila najmanje 1,0%.

        • Svi ozbiljni neželjeni događaji nastali tokom lečenja u ≥ 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udelu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i placeba iznosila najmanje 1,0%.

      • Ispitivanje limfoma mantl ćelija faze II na jednoj grupi

        • Svi neželjeni događaji nastali tikom lečenja kod ≥ 5% ispitanika.

        • Svi neželjeni događaji 3. ili 4. nastali tokom lečenja, a zabeženi su kod 2 ili više ispitanika.

        • Svi ozbiljni neželjeni događaji nastali tokom lečenja, a zabeženi su kod 2 ili više ispitanika.

          Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija kombinovane terapije folikularnog limfoma

          Sledeća tabela je dobijena iż podataka prikupljenih tokom glavnih studija (NHL-007 i NHL-008) tokom lečenja pacijenata sa folikularnim limfomom lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom.

          Tabela 5: Neželjena dejstva leka kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom

          Klase sistema organa/ Preporučeni termin	Sva neželjena dejstvalekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4.stepena/učestalost
          Infekcije i infestacije	Veoma čestoInfekcije gornjeg respiratornog traktaČesto Pneumonija◊ Influenca Bronhitis SinuzitisInfekcije urinarnog trakta	Često Pneumonija◊ Sepsa◊ Infekcija pluća Bronhitis Gastroenteritis SinuzitisInfekcije urinarnog trakta Celulitis◊
          Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Veoma često Razbuktavanje tumora^ČestoKarcinom skvamoznih ćelija kože^◊+	ČestoKarcinom bazalnih ćelija^◊
          Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često Neutropenija^◊ Anemija◊ Trombocitopenija^ Leukopenija** Limfopenija***	Veoma često Neutropenija^◊Često Anemija◊Trombocitopenija^ Febrilna neutropenija◊ Pancitopenija Leukopenija** Limfopenija***
          Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često Smanjen apetit HipokalemijaČesto Hipofosfatemija Dehidratacija	Često Dehidratacija Hiperkalcemija◊ Hipokalemija Hipofosfatemija Hiperurikemija
          Psihijatrijski poremećaji	Često DepresijaNesanica
          Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	Često

          	Glavobolja VrtoglavicaČestoPeriferna senzorna neuropatija Poremećaj čula ukusa	Sinkopa
          Kardiološki poremećaji	PovremenoAritmija◊
          Vaskularni poremećaji	Često Hipotenzija	ČestoPlućna embolija^◊ Hipotenzija
          Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često Dispnea◊ KašaljČesto Orofaringealni bol Disfonija	Često Dispnea◊
          Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često Abdominalni bol◊ Dijareja Konstipacija Mučnina povraćanje Otežano varenjeČestoBol u gornjem abdomenu StomatitisSuva usta	Često Abdominalni bol◊ Dijareja Konstipacija Stomatitis
          Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često Osip*SvrabČesto Suva kožaNoćno znojenje Eritem	Često Osip* Svrab
          Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često Grčevi u mišićima Bol u leđima ArtralgijaČestoBol u ekstremitetima Mišićna slabost Mišićno-koštani bol MijalgijaBol u vratu	ČestoMišićna slabost Bol u vratu
          Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		ČestoAkutna bubrežna slabost◊
          Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često Pireksija Umor AstenijaPeriferni edemČesto Malaksalost Jeza	Često Umor Astenija

          Ispitivanja

          Veoma čestoPovećane vrednosti enzima alanin-aminotransferazeČestoSmanjenje telesne mase Povećane vrednosti bilirubina u krvi

          ^ Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava Algoritam primenjen kod folikularnog limfoma:

          Kontrolisano ispitivanje faze III:

        • Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - sva neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je ≥ 5,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost neželjenih dejstava bila je najmanje 2,0% veća (%) u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa kontrolnim grupom (sigurnosna populacija)

        • Neželjena dejstva stepena 3/4 u ispitavanju NHL-007 - sva neželjena dejstva stepena 3 ili 4 koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća u poređenju sa kontrolnom grupom (sigurnosna populacija)

        • Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća u poređenju sa kontrolnom grupom (sigurnosna populacija)

          Ispitivanje folikularnog limfoma sa jednom grupom, faze III:

        • Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 - sva neželjena dejstva koja su se pojavila tokom lečenja kod ≥ 5,0% ispitanika

        • Neželjena dejstva stepena 3/4 u ispitivanju NHL-008 – sva neželjena dejstva stepena 3/4 koja su se pojavila zbog lečenja prijavljena su kod ≥ 1,0% ispitanika

        • Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 - sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja prijavljena su kod ≥ 1,0% ispitanika

    • Prijavljeni neželjeni događaji opisani kao ozbiljni u kliničkim ispitivanjima limfoma folikularnih ćelija

    + Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije na lek

    * Osip uključuje preporučene termine: osip i makulopapularni osip

    ** Leukopenija uključuje preporučene termine: leukopenija i smanjen broj belih krvnih ćelija

    *** Limfopenija uključuje preporučene termine: limfopenija i smanjen broj limfocita

    Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija zabeženih nakon stavljanja leka u promet

    Pored prethodno navedenih neželjenih dejstava primećenih u ključnim kliničkim ispitivanjima, sledeća tabela je dobijena iz podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u promet.

    Tabela 6: Neželjena dejstva leka nakon stavljanja leka u promet prijavljena kod pacijenata lečenih lenalidomidom

    Klase sistema organa/ Preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
    Infekcije i infestacije	Nije poznatoVirusne infekcije, uključujući reaktivacije herpes zoster i hepatitisB virusa	Nije poznatoVirusne infekcije, uključujući reaktivacije herpes zoster ihepatitis B virusa
    Neoplazme-benigne,		Retko
    maligne i neodređene		Sindrom lize tumora
    (uključujući ciste i
    polipe)
    Poremećaji krvi i limfnog sistema	Nije poznato Stečena hemofilija
    Poremećaji imunog sistema	RetkoAnafilaktička reakcija^	RetkoAnafilaktička reakcija^
    	NepoznatoOdbacivanje transplantiranih organa
    Endokrinološkiporemećaji	Često Hipertireoidizam

    Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Nije poznato Plućna hipertenzija	RetkoPlućna hipertenzijaNije poznato Intersticijalni pneumonitis
    Gastrointestinalni poremećaji		Nije poznato PankreatitisGastrointestinalna perforacija (uključujući perforacijedivertikula, tankog i debelog creva)^
    Hepatobilijarni poremećaji	Nije poznatoAkutna insuficijencija jetre^ Toksični hepatitis^ Citolitički hepatitis^ Holestatski hepatitis^Mešoviti citolitički/holestatski hepatitis^	Nije poznatoAkutna insuficijencija jetre^ Toksični hepatitis^
    Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Povremeno AngioedemRetkoStevens-Johnson-ov sindrom^ Toksična epidermalna nekroliza^Nije poznato Leukocitoklastični vaskulitisReakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima^

    ^videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

    Opis odabranih neželjenih dejstava

    Teratogenost

    Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne, životno ugrožavajuće urođene anomalije. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih onima opisanih kod primene talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

    Neutropenija i trombocitopenija

    Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su prošli ASCT lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

    Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je povezana sa većom učestalošću neutropenije stepena 4 u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupi koja je primala terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama koje su bile na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02.

    Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i 4 u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% naspram 2,9% u studiji IFM 2005-02.

    Novodijagnostifikovani multipli mijelomom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidomukombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

    Neutropenija 4. stepena je zabeležena kod pacijenata u RVd grupi ređe nego u Rd poredbenoj grupi (2,7% prema 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena slične zabeležena je sa sličnom učestalošću u RVd grupi u poređenju sa Rd poredbenom grupom (0,0% prema 0,4%).

    Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je u RVd grupi češće nego u Rd poredbenoj grupi (17,2% naspram 9,4%).

    Novodijagnostifikovani multipli mijelomom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

    Kombinacija lenalidomida sa malom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću neutropenije stepena 4 (8,5% za Rd i Rd18, u poređenju sa MPT(15%)). Febrilna neutropenija stepena 4 opažena je retko (0,6% za Rd i Rd18 u poređenju sa 0,7% za MPT).

    Kombinacija lenalidomida sa malom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i 4 (8,1% za Rd i Rd18) u poređenju za MPT(11,1%).

    Novodijagnostifikovani multipli mijelomom: pacijenti koji ne iispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa mlfalanom i prednizonom

    Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom udružena je sa većom učestalošću neutropenije stepena 4 (34,1% za MPR+R/MPR+p) u poređenju za MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije stepena 4 (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).

    Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p(13,7%).

    Multipli mijelom:pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 su primećene retko (0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

    Pacijenti samijelodisplastičnim sindromima

    Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je udružen sa većom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 (74,6% kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u poređenju sa 14,9% pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze III). Epizode febrilne neutropenije stepena 3 i 4 su primećene kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je povezan sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 ili stepena 4 (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kod pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III).

    Pacijenti sa limfomom mantl ćelija

    Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija povezano je s većom incidencom neutropenije stepena 3 ili 4 (43,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 33,7% pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze II). Epizode febrilne neutropenije stepena 3 ili 4 primećene su kod 6,0% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 2,4% pacijenata koji su primali placebo.

    Pacijenti sa folikularnim limfomom

    Kombinovana terapija lenalidomidom i rituksimabom je povezana sa većom učestalošću neutropenije stepena 3 ili 4 (50,7% u grupi pacijenata lečenoj lenalidomidom/rituksimabom prema 12,2% u grupi pacijenata lečenoj placebo/rituksimab). Svi slučajevi neutropenije stepena 3 i 4 bili su reverzibilni nakon prekida terapije, smanjenja doze i/ili uz potpornu terapiju faktorima rasta. Osim toga, retko je prijavljena febrilna neutropenija (kod 2,7% pacijenata koji su primali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

    Kombinovana terapija lenalidomidom sa rituksimabom je takođe povezana sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 ili 4 (1,4% u grupi lenalidomid/rituksimab prema 0% kod pacijenata lečenih placebom/rituksimabom).

    Venska tromboembolija

    Povećan rizik od tromboze dubokih vena i plućne embolije je povezan sa upotrebom lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a u manjem obimu kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom kao monoterapijom (videti odeljak 4.5). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna istorija tromboze dubokih vena, takođe može povećati rizik od tromboze kod tih pacijenata.

    Infarkt miokarda

    Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.

    Hemoragijski poremećaji

    Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji (krvarenje desni, krvarenje hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoze).

    Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

    Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija, uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži, uključujući SJS, TEN i DRESS, tokom primene lenalidomida.

    U literaturi je prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa teškim osipom u anamnezi, koji je povezan sa primenom talidomida ne smeju primati lenalidomid (videti odeljak 4.4).

    Drugi primarni maligniteti

    U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelomom prethodno lečenih kombinacijom lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, uglavnom obuhvataju karcinom bazalnih ćelija ili karcinom skvamoznih ćelija kože.

    Akutna mijeloidna leukemija (AML)

    Multipli mijelom

    Primećeni su slučajevi AML u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili odmah nakon velike doze melfalana i ASCT (videti odeljak 4.4). Ovo pogoršanje nije primećeno u kliničkim ispitivanjima

    novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

    Mijelodisplastični sindromi

    Polazne promenljive koje uključuju kompleksnu citogenetiku i TP53 mutaciju su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju 5q (videti odeljak 4.4). Procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML iznosio je 13,8% kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom, i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom.

    U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim nalazom IHC-p53, manja stopa progresije bolesti u AML je primećena kod pacijenata kod kojih je postignut odgovor u odnosu na nezavisnost od transfuzije (11,1%) nego kod onih kod kojih nije bilo odgovora (34,8%).

    Poremećaji funkcije jetre

    Nakon stavljanja leka u promet prijavljena su sledeća neželjena dejstva (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

    Rabdomioliza

    Primećeni su retki slučajevi rabdomiolize, neki od njih kod primene lenalidomida sa statinima.

    Poremećaji funkcije štitaste žlezde

    Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlezde).

    Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

    U ispitivanju MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora nastala je kod približno 10% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa, svi su procenjeni kao događaji povezani sa lečenjem, a većina ih je bila 1. ili 2. stepena. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija čiji je najduži prečnik ≥ 7 cm) na početku. U ispitivanju MCL-002, sindrom lize tumora zabežen je kod po jednog pacijenta iz obe lečene grupe. U dodatnom ispitivanju MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo je približno 10% ispitanika; svi zabeleženi slučajevi bili su 1. ili 2. stepena težine i za sve je procenjeno da su povezani s lečenjem. Većina događaja dogodila se u 1. ciklusu lečenja. U ispitivanju MCL-001 nisu zabeleženi slučajevi sindroma lize tumora (videti odeljak 4.4).

    U ispitivanju NHL-007, reakcija razbuktavanja tumora prijavljena je kod 19/146 pacijenata (13,0%) u grupi lečenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1/148 (0,7%) pacijenata u grupi placebo/rituksimab. Veći deo reakcija razbuktavanja tumora (18 od 19) prijavljenih u grupi lenalidomid/rituksimab dogodila se tokom prva dva ciklusa terapije. Reakcije razbuktavanja tumora stepena 3 javila se kod jednog pacijenta sa folikularnim limfomom iz grupe lenalidomid/rituksimab, dok to nije prijavljeno ni kod jednog pacijenta iz grupe placebo/rituksimab.

    U ispitivanju NHL-008, 7/177 (4,0%) pacijenata sa folikularnim limfomom doživelo je reakciju razbuktavanja tumora; (3 prijavljena događaja su bila stepena 1, a 4 prijavljena stepena 2); dok se 1 događaj smatrao ozbiljnim. U ispitivanju NHL-007, sindrom lize tumora se desio kod 2 pacijenta sa folikularnim limfomom (1,4%) u grupi lenalidomid/rituksimab u odnosu na nijednog slučaja u grupi placebo/rituksimab; nijedan pacijent nije imao događaj stepena 3 ili 4. Sindrom lize tumora je prijavljen kod 1 pacijenta sa folikularnim limfomom (0,6%) u ispitivanju NHL-008. Ovaj jedan događaj je identifikovan kao ozbiljan, stepen 3 neželjenih reakcija. U ispitivanju NHL-007 nijedan pacijent nije morao da prekine sa terapijom lenalidomid/rituksimab zbog reakcije razbuktavanja tumora ili sindrom lize tumora.

    Gastrointestinalni poremećaji

    Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti do septičnih komplikacija i mogu biti povezane sa smrtnim ishodom.

    Prijavljivanje neželjenih reakcija

    Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

    Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

    Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

    fax: +381 (0)11 39 51 131

    website: www.alims.gov.rs

    e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju pacijenata kod kojih je došlo do predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični efekti koji su ograničavali dozu lenalidomida bili su uglavnom hematološki. U slučaju predoziranja savetuju se suportivne mere.