Diupot® 25mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Diupot 25mg
Eplerenon je indikovan:
-
kao dodatak standardnoj terapiji koja uključuje beta-blokatore, za smanjenje rizika od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod stabilnih pacijenata sa disfunkcijom leve komore (ejekciona frakcija leve komore - LVEF ≤ 40 %) i klinički manifestnom srčanom insuficijencijom nakon skorašnjeg infarkta miokarda;
-
kao dodatak standardnoj optimalnoj terapiji, za smanjenje rizika od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod odraslih pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom NYHA (engl. New York Heart Association, NYHA) klase II i sistolnom disfunkcijom leve komore (LVEF ≤ 30%) (videti odeljak 5.1).
Za individualno prilagođavanje doze raspoložive su jačine od 25 mg i 50 mg. Maksimalna doza je 50 mg dnevno.
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom nakon infarkta miokarda:
Preporučena doza održavanja za eplerenon je 50 mg jednom dnevno. Terapiju bi trebalo započeti dozom od 25 mg jednom dnevno i pažljivo je povećavati do željene doze od 50 mg jednom dnevno, poželjno u toku 4 nedelje, uzimajući u obzir nivo kalijuma u serumu (videti Tabelu 1). Terapiju eplerenonom bi trebalo započeti od 3 do 14 dana nakon akutnog infarkta miokarda.
Pacijenti sa (hroničnom) srčanom insuficijencijom NYHA klase II:
Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom NYHA klase II terapiju treba započeti dozom od 25mg jednom na dan i pažljivo je povećavati do željene doze od 50 mg jednom dnevno, poželjno u toku 4 nedelje, uzimajući u obzir koncentraciju kalijuma u serumu (videti Tabelu 1 i odeljak 4.4).
Kod pacijenata sa koncentracijom kalijuma u serumu > 5 mmol/L ne treba započinjati terapiju eplerenonom (videti odeljak 4.3).
Koncentraciju kalijuma u serumu treba odrediti pre početka terapije eplerenonom, zatim u toku prve nedelje i mesec dana nakon započinjanja terapije ili podešavanja doze. Koncentracija kalijuma u serumu se mora određivati po potrebi periodično i nakon toga.
Nakon započinjanja terapije dozu leka bi trebalo prilagođavati na osnovu koncentracije kalijuma u serumu, kako je prikazano u Tabeli 1.
Tabela 1. Prilagođavanje doze eplerenona nakon početka terapije
| Koncentracija kalijuma u serumu (mmol/L) | Postupak | Prilagođavanje doze |
| < 5.0 | Povećanje | Sa 25 mg svaki drugi dan na 25 mg jednom dnevno Sa 25 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno |
| 5,0 – 5,4 | Održavanje | Bez prilagođavanja doze |
| 5,5 – 5,9 | Smanjenje | Sa 50 mg jednom dnevno na 25 mg jednom dnevno Sa 25 mg jednom dnevno na 25 mg svaki drugi dan Sa 25 mg svaki drugi dan na prestanak primene |
| ≥ 6,0 | Prestanak primene | N/A |
Nakon prestanka primene eplerenona usled koncentracije kalijuma u serumu ≥ 6,0 mmol/L davanje eplerenona se može ponovo započeti u dozi od 25 mg svaki drugi dan, kada koncentracija kalijuma padne ispod 5,0 mmol/L.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost eplerenona kod dece i adolescenata nije utvrđena. Trenutno raspoloživi podaci su opisani u odeljcima 5.1 i 5.2.
Stariji pacijenti
Nije potrebno početno prilagođavanje doze eplerenona kod starijih osoba. Usled smanjenja funkcije bubrega vezane za proces starenja, rizik od hiperkalijemije se povećava kod starijih osoba. Ovaj rizik se dodatno uvećava kada istovremeno postoji bolest povezana sa povećanom izloženošću leku, kao što je blago do umereno oštećenje funkcije jetre. Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno početno prilagođavanje doze leka kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4) i prilagođavanje doze u skladu sa preporukama u Tabeli 1.
Kod pacijenata sa umerenim poremećajem funkcije bubrega (ClCr 30-60 mL/min) lečenje se započinje dozom od 25 mg svaki drugi dan, i doza se podešava u skladu sa koncentracijom kalijuma u serumu (videti Tabelu 1).
Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).
Ne postoji iskustvo u primeni eplerenona kod pacijenata sa ClCr < 50 mL/min i srčanom insuficijencijom nakon infarkta miokarda. Eplerenon treba primenjivati oprezno kod ovih pacijenata. Doze veće od 25 mg/dan nisu ispitivane kod pacijenata sa ClCr < 50 mL/min.
Primena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (ClCr < 30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3.).
Eplerenon se ne uklanja dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno početno prilagođavanje doza leka kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Usled povećane sistemske izloženosti eplerenonu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se češće i redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.4).
Istovremena primena sa drugim lekovima
U slučaju istovremene primene sa blagim do umerenim inhibitorima CYP3A4, kao što su amiodaron, diltiazem i verapamil, doza je 25 mg jednom dnevno i ona ne treba da se povećava (videti odeljak 4.5).
Eplerenon se može uzimati uz obrok, ili nezavisno od obroka (videti odeljak 5.2).
-
Preosetljivost na eplerenon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
-
Pacijenti sa koncentracijom kalijuma u serumu > 5,0 mmol/L, u trenutku započinjanja terapije;
-
Pacijenti sa teškom insuficijencijom bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2);
-
Pacijenti sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C);
-
Pacijenti koji primaju diuretike koji štede kalijum, suplemente kalijuma, kao i snažne inhibitore CYP3A4 izoenzima (kao što su itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin i nefazodon) (videti odeljak 4.5);
-
Istovremena primena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i antagonista receptora angiotenzina II (ARB) sa eplerenonom.
Hiperkalijemija
S obzirom na mehanizam delovanja leka, nakon primene eplerenona može doći do hiperkalemije. Koncentraciju kalijuma u serumu treba pratiti kod svih pacijenata prilikom započinjanja terapije, kao i prilikom promene doze leka. Posle toga, periodično praćenje se preporučuje, posebno kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalijemije, kao što su stariji pacijenti, pacijenti sa renalnom insuficijencijom (videti odeljak 4.2) i pacijenti sa dijabetesom. Primena suplemenata kalijuma nakon započinjanja terapije eplerenonom se ne preporučuje zbog povećanog rizika od hiperkalemije.
Pokazano je da smanjenje doze leka smanjuje i koncentraciju kalijuma u serumu. U jednoj studiji, hidrohlortiazid, koji je dodat terapiji eplerenonom, sprečio je povećanje kalijuma u serumu.
Rizik od hiperkalemije može da se poveća kada se eplerenon koristi u kombinaciji sa ACE inhibitorom i/ili antagonistom receptora angiotenzina II (ARB). Ne sme se koristiti kombinacija ACE inhibitora i ARB sa eplerenonom (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega
Koncentraciju kalijuma treba stalno pratiti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, uključujući dijabetičku mikroalbuminuriju. Rizik od hiperkalemije se povećava sa smanjenjem funkcije bubrega. Iako su podaci dobijeni iz EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) studije koji se odnose na pacijente sa dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom ograničeni, u ovoj maloj grupi pacijenata je uočeno češće pojavljivanje hiperkalijemije. Zbog toga, je potreban oprez prilikom lečenja ovih pacijenata. Eplerenon se ne uklanja primenom hemodijalize.
Oštećenje funkcije jetre
Nije zapaženo povećanje koncentracije kalijuma u serumu iznad 5,5 mmol/L kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A i B). Ipak, treba pratiti koncentraciju elektrolita kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre. Primena eplerenona kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije do sada procenjivana, pa se stoga smatra kontraindikovanom (videti odeljke 4.2. i 4.3).
Istovremena primena sa induktorima izoenzima CYP3A4
Ne preporučuje se istovremena primena eplerenona sa snažnim induktorima CYP3A4 (videti odeljak 4.5).
Litijum, ciklosporin i takrolimus treba izbegavati za vreme terapije eplerenonom (videti odeljak 4.5).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lek Diupot sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Lek Diupot sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je bez natrijuma.
Farmakodinamske interakcije
Diuretici koji štede kalijum i suplementi kalijuma
Usled povećanog rizika od hiperkalijemije eplerenon se ne sme propisivati pacijentima koji primaju diuretike koji štede kalijum i suplemente kalijuma (videti odeljak 4.3). Diuretici koji štede kalijum mogu takođe pojačavati efekte antihipertenziva i drugih diuretika.
ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II (ARB)
Rizik od hiperkalijemije može biti povišen kada se eplerenon koristi u kombinaciji sa ACE inhibitorima i/ili ARB. Preporučuje se redovno praćenje kalijuma u serumu i funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa rizikom od oštećenja funkcije bubrega, kao što su stariji pacijenti. Trojna kombinacija ACE inhibitora, ARB i eplerenona se ne sme primenjivati (videti odeljke 4.3. i 4.4).
Litijum
Studije interakcija eplerenona sa litijumom nisu sprovedene. Međutim, toksičnost litijuma je
pokazana kod pacijenata koji primaju istovremeno litijum sa diureticima i ACE inhibitorima (videti odeljak 4.4). Zbog toga, istovremenu primenu eplerenona i litijuma treba izbegavati. Ako je neophodno dati ovu kombinaciju, treba pratiti koncentraciju litijuma u plazmi (videti odeljak 4.4).
Ciklosporin, takrolimus
Ciklosporin i takrolimus mogu dovesti do poremećaja funkcije bubrega i povećanja rizika od hiperkalemije. Treba izbegavati istovremenu primenu eplerenona i ciklosporina ili takrolimusa. Ako je neophodno da se za vreme terapije eplerenonom primenjuju ciklosporin i takrolimus, potrebno je redovno praćenje kalijuma u serumu i bubrežne funkcije (videti odeljak 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)
Terapija sa NSAIL može da dovede do akutne bubrežne insuficijencije delujući direktno na glomerularnu filtraciju, posebno kod pacijenata sa rizikom (stariji pacijenti i/ili dehidrirani pacijenti). Ovi efekti su
generalno reverzibilni. Štaviše, može doći do smanjenja antihipertenzivnog efekta. Pacijenti koji primaju eplerenon i NSAIL treba da budu adekvatno hidrirani, a bubrežna funkcija mora biti ispitana pre započinjanja lečenja (videte odeljke 4.2 I 4.4).
Trimetoprim
Istovremena primena trimetoprima sa eplerenonom povećava rizik od hiperkalemije. Treba pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju bubrega posebno kod onih pacijenata koji već imaju oboljenje bubrega i kod starijih.
Antagonisti alfa-1 adrenergičkih receptora (npr. prazosin, alfuzosin)
Kada se blokatori alfa-1 adrenergičkih receptora kombinuju sa eplerenonom postoji mogućnost pojačanja hipotenzivnog efekta i/ili pojave posturalne hipotenzije. Iz tog razloga se preporučuje kliničko praćenje posturalne hipotenzije kada se eplerenon daje sa blokatorima alfa1 adrenergičkih receptora.
Triciklični antidepresivi, neuroleptici, amifostin, baklofen
Istovremena primena ovih lekova sa eplerenonom može potencijalno da poveća antihipertenzivne efekte i rizik od posturalne hipotenzije.
Glukokortikoidi, tetrakozaktid
Istovremena primena ovih lekova sa eplerenonom može potencijalno da smanji antihipertenzivne efekte (retencija natrijuma i vode).
Farmakokinetičke interakcije
In vitro studije pokazuju da eplerenon nije inhibitor izoenzima CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4. Eplerenon nije supstrat ili inhibitor P-glikoproteina.
Digoksin
Sistemska izloženost (PIK) digoksinu se povećava za 16% pri istovremenoj primeni sa eplerenonom (90% CI: 4%-30%). Posebna pažnja je potrebna kada se digoksin primenjuje u dozama koje su blizu gornje granice terapijskog opsega.
Varfarin
Nisu zabeležene klinički značajne interakcije sa varfarinom. Posebna pažnja je potrebna kada se varfarin daje u dozama koje su blizu gornje granice terapijskog opsega.
CYP3A4 supstrati
Rezultati farmakokinetičkih studija sa CYP3A4 supstratima, npr. midazolamom i cisapridom, nisu pokazali značajne farmakokinetičke interakcije kada se ovi lekovi daju zajedno sa eplerenonom.
CYP3A4 inhibitori
-
Snažni inhibitori CYP3A4: Može doći do značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se eplerenon daje sa lekovima koji inhibišu CYP3A4. Snažan inhibitor CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dva puta na dan) povećavao je površinu ispod krive (PIK) eplerenona za 441% (videti odeljak 4.3). Istovremena primena eplerenona sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što su ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin i nefazodon je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
-
Blagi do umereni inhibitori CYP3A4: Istovremena primena sa eritromicinom, sakvinavirom, amjodaronom, diltiazemom, verapamilom i flukonazolom je dovodila do značajnih farmakokinetičkih interakcija sa povećanjem PIK u opsegu od 98% do 187%. Stoga, doza eplerenona ne bi trebalo da prelazi 25 mg kada se blagi do umereni inhibitori CYP3A4 izoenzima primenjuju sa ovim lekom (videti odeljak 4.2).
CYP3A4 induktori
Istovremena primena kantariona (jak CYP3A4 induktor) sa eplerenonom je dovela do smanjenja PIK eplerenona za 30%. Još izrazitije smanjenje PIK može se javiti kada se koriste snažniji CYP3A4 induktori, kao što je rifampicin. Zbog rizika od smanjenja efikasnosti eplerenona, ne preporučuje se istovremena
primena snažnih CYP3A4 induktora (kao što su rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i kantarion) sa eplerenonom (videti odeljak 4.4).
Antacidi
Na osnovu rezultata jedne farmakokinetičke kliničke studije, ne očekuju se značajne interakcije kada se antacidi primenjuju sa eplerenonom.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primeni eplerenona kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama nisu ukazale na direktna ili indirektna neželjena dejstva na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Međutim, treba biti oprezan prilikom propisivanja eplerenona ženama u toku trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se eplerenon nakon oralne primene izlučuje u mleko dojilja. Međutim, pretklinička ispitivanja su pokazala da su eplerenon i/ili njegovi metaboliti prisutni u mleku pacova, ali i da su se mladunci koji su sisali razvijali normalno. Pošto je nepoznato na koji način lek deluje na odojče, treba doneti odluku da li da majka prestane sa dojenjem ili sa uzimanjem leka, uzimajući u obzir značaj koji lek ima za njeno lečenje.
Plodnost
Ne postoje raspoloživi podaci o uticaju eplerenona na plodnost kod ljudi.
Nisu sprovedene studije o uticaju eplerenona na sposobnost upravljanja motornim vozilima i mašinama. Eplerenon ne dovodi do pospanosti ili smanjenja kognitivnih funkcija, ali treba uzeti u obzir da se može pojaviti vrtoglavica za vreme terapije ovim lekom.
U dve studije (engl. Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study
,EPHESUS]) i (engl. Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]) ukupna incidenca neželjenih događaja je bila slična u grupi koja je primala eplerenon i u grupi koja je dobijala placebo.
Dole navedeni neželjeni događaji su oni za koje se pretpostavlja da su povezani sa lečenjem i veće su učestalosti u odnosu na placebo, ili su ozbiljni i značajno veće učestalosti u odnosu na placebo, ili su zabeleženi tokom postmarketinškog praćenja. Neželjeni događaji su prikazani prema sistemima organa i apsolutnoj učestalosti.
Učestalost je definisana na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 2. Učestalost neželjenih reakcija u placebo kontrolisanim studijama eplerenona
| MedDRA klasifikacija organskih sistema | Neželjena reakcija |
| Infekcije i infestacijePovremeno | pijelonefritis, infekcije, faringitis |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema Povremeno | eozinofilija |
| Endokrinološki poremećajiPovremeno | hipotireoidizam |
| Poremećaji metabolizma i ishraneČesto Povremeno | hiperkalijemija (videti odeljke 4.3. i 4.4), hiperholesterolemija hiponatremija, dehidratacija, hipertrigliceridemija |
| Psihijatrijski poremećajiČesto | nesanica |
| Poremećaji nervnog sistemaČesto Povremeno | vrtoglavica, sinkopa, glavobolja hipoestezija |
| Kardiološki poremećajiČesto Povremeno | insuficijencija leve komore, atrijalna fibrilacija tahikardija |
| Vaskularni poremećajiČesto Povremeno | hipotenzijaarterijska tromboza nogu, ortostatska hipotenzija |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiČesto | kašalj |
| Gastrointestinalni poremećajiČesto Povremeno | dijareja, mučnina, opstipacija, povraćanje nadutost |
| Poremećaji nivou kože i potkožnog tkivaČesto Povremeno | osip, prurituspojačano znojenje, angioedem |
| Poremećaji mišićno-koštanog i , vezivnog tkivaČesto Povremeno | mišićni spazmi, bol u leđima bol u kostima i mišićima |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistemaČesto | poremećaji funkcije bubrega (videti odeljke 4.4. i 4.5) |
| Hepatobilijarni poremećajiPovremeno | holecistitis |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojkePovremeno | ginekomastija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primeneČesto Povremeno | astenija malaksalost |
| Ispitivanja Često Povremeno | povećane vrednosti ureje, povećane vrednosti kreatinina smanjenje receptora epidermalnog faktora rasta, porast glikemije |
U EPHESUS studiji bilo je brojčano više slučajeva moždanog udara u grupi sa veoma starim pacijentima (≥75 godina). Nije, međutim, bilo statistički značajnih razlika između pojavljivanja moždanog udara u grupi koja je primala eplerenon (30) i placebo (22). U EMPHASIS-HF studiji broj moždanih udara u grupi sa veoma starim osobama (≥ 75 godina) iznosio je 9 u grupi koja je primala eplerenon i 8 u grupi koja je primala placebo.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja lekom eplerenon kod ljudi. Najverovatnije manifestacije koje bi se mogle predvideti su hipotenzija ili hiperkalemija. Eplerenon ne može da se ukloni hemodijalizom. Pokazano je da se izrazito vezuje za medicinski ugalj. Ako se razvije simptomatska hipotenzija, treba primeniti suportivnu terapiju. Ako se razvije hiperkalemija, treba primeniti standardnu terapiju.
Farmakološki podaci - Diupot 25mg
Farmakoterapijska grupa: Diuretici; Antagonisti aldosterona
ATC šifra: C03DA04
Mehanizam delovanja
Eplerenon ima relativnu selektivnost u vezivanju za rekombinantne humane mineralokortikoidne receptore u poređenju sa njegovim vezivanjem za rekombinantne humane glukokortikoidne, progesteronske i androgene receptore. Eplerenon sprečava vezivanje aldosterona, ključnog hormona u sistemu renin-angiotenzin- aldosteron (RAAS), koji je uključen u regulaciju krvnog pritiska i patofiziologiju kardiovaskularnih bolesti.
Farmakodinamski efekti
Eplerenon dovodi do produženog povećanja koncentracije renina u plazmi i aldosterona u serumu, što je u skladu sa inhibicijom negativne povratne sprege aldosterona na sekreciju renina. Povećanje aktivnosti plazmatskog renina i povećane koncentracije cirkulišućeg aldosterona ne prevazilaze efekte eplerenona.
U studijama sa više doza, kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa od II do IV), nakon dodavanja eplerenona standardnoj terapiji dolazilo je do očekivanog dozno zavisnog povećanja aldosterona. Slično, u kardiorenalnoj podstudiji EPHESUS terapija eplerenonom je dovodila do značajnog povećanja aldosterona. Ovi rezultati potvrđuju blokadu mineralokortikoidnog receptora u ovim populacijama pacijenata.
Eplerenon je ispitivan u studiji EPHESUS. Ova studija je bila duplo slepa, placebo-kontrolisana, trajala je 3 godine, i u nju je bilo uključeno 6632 pacijenta sa akutnim infarktom miokarda, disfunkcijom leve komore (procenjivano na osnovu merenja ejekcione frakcije leve komore (LVEF) koja je bila ≤ 40%), kao i kliničkim znacima srčane insuficijencije. Tokom 3 do 14 dana (u proseku 7 dana) nakon akutnog infarkta miokarda pacijenti su primali eplerenenon ili placebo uz standardnu terapiju, i to u inicijalnoj dozi od 25 mg jednom dnevno, a zatim je doza nakon 4 nedelje pažljivo povećavana na 50 mg na dan, ukoliko je koncentracija kalijuma u serumu bila < 5 mmol/L. Za vreme studije pacijenti su primali sledeću standardnu terapiju: acetilsalicilnu kiselinu (92%), ACE inhibitore (90%), beta-blokatore (83%), nitrate (72%), diuretike Henle-ove petlje (66%) i inhibitore HMG CoA reduktaze (60%).
U kliničkom ispitivanju EPHESUS, dodatni primarni parametri praćenja ishoda bili su smrtnost od bilo kog uzroka i kombinovani parametar praćenja ishoda kardiovaskularne smrti ili hospitalizacija zbog kardiovaskularnih razloga; kod 14,4% pacijenata na eplerenonu i 16,7% pacijenata na placebu došlo je do smrtnog ishoda usled različitih uzroka, dok je 26,7% pacijenata na eplerenonu i 30% pacijenata na placebu imalo kombinovani primarni parametar praćenja ishoda kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije. Dakle, u EPHESUS studiji eplerenon je smanjio rizik od ukupnog mortaliteta za 15% u poređenju sa placebom (relativni rizik je 0,85; 95% CI je od 0,75 do 0,96; p = 0,008), primarno zbog smanjenja kardiovaskularnog mortaliteta. Rizik od smrti ili hospitalizacije izazvanih kardiovaskularnim uzrokom je smanjen primenom eplerenona za 13% (relativni rizik je 0,87; CI 95% je od 0,79 do 0,95; p = 0,002). Smanjenje apsolutnog rizika za sve posmatrane parametre praćenja ishoda, kako ukupnog mortaliteta, tako i mortaliteta i hospitalizacije izazvane kardiovaskularnim uzrokom iznosilo je 2,3% i 3,3%, redom. Klinička efikasnost je bila prvenstveno pokazana kada je terapija eplerenonom započeta kod pacijenata mlađih od 75 godina. Korist od terapije kod pacijenata starijih od 75 godina za sada nije jasna. U grupi koja je primala eplerenon NYHA klasa je bila poboljšana ili ostala stabilna u statistički značajno većem procentu nego kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca hiperkalemije bila je 3,4% u grupi koja je primala eplerenon, a 2% u placebo grupi (p < 0,001). Incidenca hipokalemije bila je 0,5% u grupi koja je primala eplerenon u poređenju sa 1,5% u placebo grupi (p < 0,001).
Nisu zabeleženi konzistentni efekti eplerenona na srčanu frekvencu, trajanje QRS kompleksa, ili PR ili QT interval kod 147 zdravih dobrovoljaca kod kojih su bile procenjivane elektrokardiografske promene za vreme farmakokinetičkih studija.
U EMPHASIS-HF studiji bio je ispitivan efekat eplerenona, kao dodatne terapije uz standardnu
terapiju, na klinički ishod pacijenata sa sistolnom srčanom insuficijencijom i blagim simptomima (NYHA klasa II).
Ispitanici su bili uključeni u studiju ukoliko su bili starosti od najmanje 55 godina sa ejekcionom frakcijom leve komore (LVEF) ≤ 30% ili LVEF ≤ 35% uz produženi QRS > 130 milisekundi i ukoliko su bili hospitalizovani zbog kardiovaskularnih bolesti 6 meseci pre uključivanja u studiju ili ukoliko su imali koncentraciju plazmatskog natriuretičkog peptida (BNP) najmanje 250 pikograma/mL ili koncentraciju N terminalnog pro-BNP u plazmi najmanje 500 pikograma/mL kod muškaraca (750 pikograma/mL kod žena). Eplerenon je davan u početnoj dozi od 25 mg jednom dnevno i nakon 4 nedelje je doza povećavana na 50 mg jednom dnevno, ukoliko su vrednosti kalijuma u krvi bile < 5 mmol/L. Izuzetno, ukoliko su procenjene vrednosti GFR bile 30-49 mL/min/1,73 m2, početna doza eplerenona je bila 25 mg svaki drugi dan i zatim je povećana na 25 mg jednom dnevno.
Ukupno 2737 ispitanika je bilo randomizirano (duplo – slepo) na terapiju eplerenonom ili placebom, uz već postojeću terapiju diureticima (85%), ACE inhibitorima (78%), antagonistima receptora angiotenzina II (19%), beta-blokatorima (87%), antitrombotičkim lekovima (88%), lekovima za smanjenje lipida u krvi (63%) i glikozidima digitalisa (27%). Prosečni LVEF je bio oko 26% i prosečno trajanje QRS kompleksa je bilo 122 milisekundi. Većina pacijenata (83,4%) je bilo prethodno hospitalizovano zbog kardiovaskularnih razloga unutar 6 meseci pre randomizacije, od kojih je oko 50% bilo hospitalizovano zbog srčane insuficijencije. Oko 20% pacijenata je imalo implantirane defibrilatore ili terapiju za resinhronizaciju srčanog ritma.
Primarni parametar praćenja ishoda studije - kardiovaskularni mortalitet ili hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, postignut je kod 249 pacijenata (18,3%) u grupi koja je primala eplerenon i kod 356 pacijenata (25,9%) u grupi koja je primala placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p <0,001). Efekat eplerenona na postizanje primarnog parametra praćenja ishoda je bio konzistentan kod svih podgrupa.
Ukupni mortalitet, kao sekundarni parametar praćenja ishoda studije, iznosio je 12,5% (171 pacijent) u grupi koja je primala eplerenon i 15,5% (213 pacijenata) u grupi koja je primala placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62 – 0,93; p = 0,008). Kardiovaskularni mortalitet bio je prijavljen kod 147 pacijenata (10,8%) u grupi koja je primala eplerenon i kod 185 (13,5%) pacijenata u grupi koja je primala placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61 – 0,94; p = 0,01).
U toku studije, hiperkalemija (vrednosti kalijuma u krvi > 5,5 mmol/L) bila je prijavljena kod 158
pacijenata (11,8%) u grupi koja je primala eplerenon i kod 96 pacijenata (7,2%) u grupi koja je primala placebo (p < 0,001). Hipokalemija, definisana kao vrednosti kalijuma u krvi < 4 mmol/L bila je statistički značajno ređa u grupi koja je primala eplerenon u poređenju sa placebo grupom (38,9% za eplerenon u odnosu na 48,4% za placebo, p < 0,0001).
Pedijatrijska populacija
Eplerenon nije ispitivan kod pedijatrijskih pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
U studiji sprovedenoj kod pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom u trajanju od 10 nedelja (uzrasta od 4 do 16 godina, n = 304), eplerenon u dozama kojima se postiže slična izloženost kao kod odraslih (od 25 mg
do 100 mg na dan) nije efikasno smanjio krvni pritisak. U ovoj studiji, kao i u jednogodišnjoj pedijatrijskoj studiji bezbednosti na 149 pacijenata (uzrasta od 5 do 17 godina), profil bezbednosti je bio sličan kao kod odraslih. Eplerenon nije
ispitivan kod hipertenzivnih pacijenata mlađih od 4 godine zbog toga što je studija na starijim pedijatrijskim pacijentima pokazala nedovoljnu efikasnost (videti odeljak 4.2).
Nije ispitivan bilo koji (dugotrajni) efekat na hormonski status kod pedijatrijskih pacijenata.
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost eplerenona je 69% nakon primene tablete od 100 mg oralnim putem. Maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže nakon približno 1,5 - 2 sata. Maksimalna koncentracija leka u plazmi (Cmax) i površina ispod krive (PIK) su proporcionalne dozi u opsegu od 10 do 100 mg, dok se ta proporcionalnost postepeno gubi pri primeni doza većih od 100 mg. Ravnotežne koncentracije se postižu unutar 2 dana. Hrana ne utiče na resorpciju leka.
Distribucija
Vezivanje eplerenona za proteine plazme iznosi oko 50%, i to prvenstveno za alfa-1 kiseli glikoprotein. Prividni volumen distribucije u stanju ravnoteže se procenjuje na 42-90 L. Ovaj lek nema posebnog afiniteta za vezivanje za eritrocite.
Metabolizam
Eplerenon se primarno metaboliše preko CYP 3A4. U ljudskoj plazmi nisu nađeni aktivni metaboliti leka.
Izlučivanje
Manje od 5% doze eplerenona je identifikovano kao nepromenjen lek u urinu i fecesu. Nakon jedne oralno unete doze radioaktivno-obeleženog leka, oko 32% doze je bilo izlučeno u fecesu, a oko 67% u urinu.
Poluvreme eliminacije eplerenona je približno 3 do 6 sati. Prividni plazmatski klirens je približno 10 L/h.
Posebne populacije pacijenata
Starost, pol i rasa
Farmakokinetika eplerenona u dozi od 100 mg jednom dnevno je ispitivana kod starijih osoba (≥ 65 godina), muškaraca i žena, kao i kod pripadnika crne rase. Farmakokinetika eplerenona se nije značajno razlikovala kod muškaraca i žena. U stanju ravnoteže kod starijih osoba Cmax je bila veća za 22%, a PIK za 45% u poređenju sa mlađim osobama (od 18 do 45 godina). U stanju ravnoteže Cmax je bila za 19% niža, a PIK za 26% niži kod pripadnika crne rase (videti odeljak 4.2.).
Pedijatrijska populacija
Populacioni farmakokinetički model za koncentracije eplerenona dobijen na osnovu dve studije sprovedene kod 51 pedijatrijskog pacijenta sa hipertenzijom, uzrasta od 4 do 16 godina, ukazuje da telesna masa ima statistički značajan efekat na volumen distribucije eplerenona, ali ne i na klirens. Vrednosti volumena distribucije i maksimalne izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata veće telesne mase, su bile slične vrednostima kod odraslih približne telesne mase. Kod pacijenata telesne mase manje od 45 kg, volumen distribucije je oko 40% niži dok je maksimalna izloženost veća nego kod odraslih pacijenata.
Početne doze eplerenona su bile 25 mg jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata i povećavale se na 25mg dva puta dnevno nakon dve nedelje, sve do 50 mg dva puta dnevno, ukoliko je bilo klinički indikovano. Pri ovim dozama, najveća zabeležena koncentracija eplerenona kod pedijatrijskih pacijenata nije bila značajno
veća od koncentracija kod odraslih za početnom dozom od 50 mg jednom dnevno.
Insuficijencija bubrega
Farmakokinetika eplerenona je bila ispitivana kod pacijenata sa različitim stepenom renalne insuficijencije i kod pacijenata koji su bili podvrgnuti hemodijalizi. U poređenju sa kontrolnim ispitanicima PIK u stanju ravnoteže i Cmax su bili povećani za 38% i 24% kod pacijenata sa jako izraženim oštećenjem bubrežne funkcije, a smanjeni za 26% i 3% kod pacijenata koji su bili podvrgnuti hemodijalizi. Nije zapažena korelacija između plazmatskog klirensa eplerenona i klirensa kreatinina. Eplerenon se ne uklanja hemodijalizom (videti odeljak 4.4).
Insuficijencija jetre
Farmakokinetika eplerenona u dozi od 400 mg ispitivana je kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) u poređenju sa zdravim osobama. Vrednosti Cmax i PIK u stanju ravnoteže su bile su povišene za 3,6% i 42% (videti odeljak 4.2). Pošto primena eplerenona nije ispitana kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, eplerenon je kontraindikovan kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.3).
Insuficijencija srca
Farmakokinetika eplerenona u dozi od 50 mg bila je ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV). U poređenju sa zdravim osobama istog uzrasta, telesne mase i pola, vrednosti PIK i Cmax u stanju ravnoteže kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom bile su za 38 % i 30% veće. U skladu sa ovim rezultatima, populaciona farmakokinetička analiza eplerenona koja se zasnivala na subpopulaciji pacijenata iz studije EPHESUS je ukazala da je klirens eplerenona kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom bio sličan onome kod zdravih starijih osoba.
Farmaceutski podaci - Diupot 25mg
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; kroskarmeloza-natrijum; talk;
magnezijum-stearat.
Film tablete:
Macrogol 6000 (E 1521);
hipromeloza 2910 (5cP) (E 464); talk;
titan-dioksid (E 171);
gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).
Diupot, 25 mg, film tablete:
Unutrašnje pakovanje je PVC-Alu blister koji sadrži 10 film tableta. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 PVC-Alu blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.
Diupot, 50 mg, film tablete:
Unutrašnje pakovanje je PVC-Alu blister koji sadrži 10 film tableta. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 PVC-Alu blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.