Cidofovir Uni-Chem 75mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Cidofovir Uni-Chem je indikovan za lečenje retinitisa izazvanog citomegalovirusom (CMV) kod odraslih pacijenata sa sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS) i bez disfunkcije bubrega. Treba ga koristiti samo kada se drugi medicinski proizvodi smatraju neprikladnim.

Terapiju treba da propiše lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije.

Pre svake primene cidofovira treba proveriti koncentracije kreatinina u serumu i proteina u urinu. Lek se mora primenjivati zajedno sa probenecidom primenjenim oralno i fiziološkim rastvorom primenjenim intravenski kao što je opisano u daljem tekstu (u odeljcima 4.4 i 6.6 videti odgovarajuće preporuke o nabavljanju probenecida).

Doziranje

Odrasli:

Indukciona terapija: Preporučena doza cidofovira je 5 mg/kg telesne mase (primenjuje se kao intravenska infuzija konstantnom brzinom tokom 1 sata), primenjena jednom nedeljno u toku dve uzastopne nedelje.

Terapija održavanja: Dve nedelje nakon završetka indukcione terapije, počinje da se primenjuje preporučena doza održavanja cidofovira od 5 mg/kg telesne mase (primenjuje se kao intravenska infuzija konstantnom brzinom tokom 1 sata), i primenjuje se jednom u dve nedelje. Prekid terapije održavanja cidofovirom treba razmotriti u skladu sa lokalnim preporukama za lečenje pacijenata inficiranih HIV-om.

Starija populacija:

Bezbednost i efikasnost cidofovira nisu ustanovljene za lečenje CMV bolesti kod pacijenata starijih od 60 godina. Pošto starije osobe često imaju smanjenu glomerularnu funkciju, posebnu pažnju treba obratiti na procenu funkcije bubrega pre i tokom primene leka.

Insuficijencija bubrega:

Insuficijencija bubrega [klirens kreatinina ≤ 55 mL/min ili ≥2+ proteinurija (≥ 100 mg/dL)] je kontraindikacija za upotrebu cidofovira (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Insuficijencija jetre:

Bezbednost i efikasnost cidofovira nisu ustanovljene kod pacijenata sa bolestima jetre i zbog toga ga treba koristiti oprezno u ovoj populaciji pacijenata.

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost cidofovira kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Ne preporučuje se za upotrebu kod dece mlađe od 18 godina.

Način primene

Mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka:

Odgovarajuće mere predostrožnosti, uključujući upotrebu odgovarajuće zaštitne opreme, preporučuju se za pripremu, primenu i odlaganje cidofovira. Priprema rekonstituisanog rastvora cidofovira treba da se radi u komori sa laminarnim protokom. Osoblje koje priprema rekonstituisani rastvor treba da nosi hirurške rukavice, zaštitne naočare i zatvorenu hirurški mantil sa manžetnama. Ako cidofovir dođe u kontakt sa kožom, treba je oprati i temeljno isprati vodom. (videti odeljak 6.6.)

Lek Cidofovir Uni-Chem 75 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju je namenjen samo za primenu putem intravenske infuzije. Preporučena doza, učestalost ili brzina infuzije ne smeju se prekoračiti. Lek se pre primene mora se razblažiti u 100 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida (fiziološkog rastvora). Celokupni volumen treba primeniti putem intravenske infuzije, konstantnom brzinom tokom 1 sata putem standardne infuzione pumpe. Da bi se smanjila potencijalna nefrotoksičnost, sa svakom dozom Cidofovir 75 mg/ml koncentrata za rastvor za infuziju se mora oralno primenjivati probenecid i neophodna je prethodna intravenska hidratacija fiziološkim rastvorom (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Primena cidofovira je kontraindikovana kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju probenecid ili druge lekove na bazi sulfonamida (videti odeljak 4.4 Prevencija nefrotoksičnosti).

Primena cidofovira je kontraindikovana kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena cidofovira i drugih potencijalno nefrotoksičnih agenasa je kontraindikovana (videti odeljak 4.4).

Primena cidofovira direktnom intraokularnom injekcijom je kontraindikovana; direktno ubrizgavanje može biti povezano sa značajnim smanjenjem intraokularnog pritiska i oštećenjem vida.

Lek Cidofovir Uni-Chem 75 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju je formulisan samo za primenu putem intravenske infuzije i ne sme se primenjivati drugim načinima primene, uključujući intraokularnu injekciju ili lokalnu primenu. Treba ga primenjivati samo u vene sa adekvatnim protokom krvi da bi se omogućilo brzo razblaživanje i distribucija.

Bezbednost i efikasnost cidofovira nije pokazana kod drugih bolesti osim CMV retinitisa kod odraslih osoba sa SIDOM.

Insuficijencija bubrega/Hemodijaliza

Lečenje cidofovirom ne sme se započeti kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 55 mL/min, ili ≥ 2+ proteinurije (≥ 100 mg/dL), jer nisu poznate optimalne početne doze i doze održavanja kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. Efikasnost i bezbednost cidofovira u takvim uslovima nije utvrđena.

Pokazano je da hemodijaliza sa visokim protokom smanjuje koncentracije cidofovira u serumu za približno 75%. Frakcija doze ekstrahovane tokom hemodijalize je 51.9 ± 11.0%.

Nefrotoksičnost

Nefrotoksičnost zavisna od doze je glavna toksičnost koja ograničava dozu i koja se odnosi na primenu cidofovira (videti odeljak 4.8). Bezbednost cidofovira nije procenjena kod pacijenata koji su primali druge poznate potencijalno nefrotoksične agense (npr. tenofovir, aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, intravenski pentamidin, adefovir i vankomicin).

Cidofovir ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa lekovima koji sadrže tenofovir disoproksil fumarat zbog rizika od Fanconi-jevog sindroma (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se da se terapija potencijalno nefrotoksičnim lekovima prekine najmanje 7 dana pre početka terapije cidofovirom.

Kod pacijenata koji su lečeni cidofovirom u dozi od 3,0 mg/kg telesne mase, 5,0 mg/kg telesne mase ili 10 mg/kg telesne mase bez istovremeno primenjenog probenecida, razvili su se znaci oštećenja proksimalne tubularne ćelije uključujući glikozuriju, i smanjenje koncentracije fosfata, mokraćne kiseline i bikarbonata u serumu, kao i povećanje koncentracije kreatinina u serumu. Znaci nefrotoksičnosti su bili delimično reverzibilni kod nekih pacijenata. Istovremena upotreba probenecida je od suštinskog značaja za smanjenje izražene nefrotoksičnosti cidofovira do te mere da postoji prihvatljiv odnos koristi i rizika terapije cidofovirom.

Prevencija nefrotoksičnosti

Terapija mora biti praćena uzimanjem probenecida oralnim putem i adekvatnom prehodnom hidratacijom intravenski primenjenim fiziološkim rastvorom (videti u odeljku 6.6 za informacije o nabavljanju probenecida) sa svakom dozom cidofovira. Sva klinička ispitivanja relevantna za procenu kliničke efikasnosti sprovedena su primenom probenecida istovremeno sa cidofovirom. Dva grama probenecida treba da se primenjuju 3 sata pre primene doze cidofovira i jednog grama primenjenog 2 i ponovo 8 sati nakon završetka 1-satne primene infuzije cidofovira (ukupno 4 grama). Da bi se smanjile mogućnosti mučnine i / ili povraćanja povezanih sa primenom probenecida, pacijente treba podsticati da jedu pre svake doze probenecida. Upotreba antiemetika može biti neophodna.

Kod pacijenata kod kojih se razvijaju simptomi alergije ili preosetljivosti na probenecid (npr. osip, groznica (povišena telesna temperatura), drhtavica i anafilaksiju), treba razmotriti profilaktičku ili terapeutsku upotrebu odgovarajućeg antihistamina i / ili paracetamola.

Primena cidofovira je kontraindikovana kod pacijenata koji nisu u stanju da koriste probenecid zbog klinički značajne preosetljivosti na aktivnu supstancu ili medicinski proizvod ili na druge lekove na bazi sulfonamida. Upotreba cidofovira bez istovremene primene probenecida nije klinički ispitana. Program za desenzitizaciju probenecida se ne preporučuje za upotrebu.

Pored probenecida, pacijenti moraju neposredno pre svake primene infuzije cidofovira intravenski primiti ukupno jedan litar 0,9% rastvora natrijum-hloroda (fiziološkog rastvora). Pacijenti koji mogu tolerisati dodatno opterećenje tečnošću mogu primiti do ukupno 2 litra fiziološkog rastvora intravenozno sa svakom dozom cidofovira. Prvi litar fiziološkog rastvora treba primeniti tokom 1 sata neposredno pre infuzije cidofovira. Ukoliko se primenjuje drugi litar fiziološkog rastvora, mora se primati tokom perioda od 1-3 sata počevši istovremeno sa infuzijom cidofovira ili odmah nakon primene infuzije cidofovira.

Terapiju cidofovirom treba prekinuti i preporučuje se intravenska hidratacija ako se koncentracija kreatinina u serumu poveća za ≥ 44 mikromol/L (≥ 0,5 mg / dL) ili ako se razvije perzistentna proteinurija ≥ 2+. Kod pacijenata koji pokazuju ≥ 2+ proteinuriju, treba sprovesti intravensku hidrataciju i ponoviti test. Ako se nakon hidratacije i dalje primećuje ≥ 2+ proteinurija, terapiju cidofovirom treba prekinuti. Kontinuirana primena cidofovira pacijentima sa perzistentnom ≥ 2+ proteinurijom nakon intravenske hidratacije može imati za posledicu dodatno proksimalno tubularno oštećenje, uključujući glikozuriju, smanjenje koncentracije fosfata, mokraćne kiseline i bikarbonata u serumu, kao i povećanje kreatinina u serumu.

Privremeni prekid, i eventualno zaustavljanje terapije je neophodno ukoliko dođe do promene funkcije bubrega. Za one pacijente koji su se potpuNo oporavili od renalne toksičnosti izazvane cidofovirom, odnos koristi i rizika ponovnog uvođenja cidofovira još nije ispitan.

Praćenje pacijenta

Čini se da je proteinurija rani i osetljiv indikator nefrotoksičnosti izazvane cidofovirom. Pacijentima koji primaju cidofovir koncentracija kreatinina u serumu i proteina u urinu mora biti utvrđena na uzorcima dobijenim u roku od 24 sata pre primene svake doze cidofovira. Diferencijalni broj belih krvnih zrnaca (leukocitarna formula) takođe treba da bude određen pre svake primene doze cidofovira (videti odeljak 4.8).

Neželjeni događaji vezani za oko

Pacijentima koji primaju cidofovir treba savetovati da redovno idu na oftalmološke preglede radi utvrđivanja moguće pojave uveitisa / iritisa i očne hipotenzije. U slučaju uveitisa/iritisa, primenu cidofovira treba prekinuti ukoliko nema odgovora na terapiju lokalnim kortikosteroidom ili se stanje pogoršava, ili ako se iritis/uveitis ponovo javi posle uspešnog lečenja.

Drugo

Cidofovir treba smatrati potencijalnim karcinogenom kod ljudi (videti odeljak 5.3).

Treba obratiti pažnju kada se razmatra lečenje cidofovirom kod pacijenata sa dijabetesom zbog potencijalno povećanog rizika od razvoja očne hipotenzije.

Muškarci treba da budu obavešteni da je cidofovir izazvao smanjenu masu testisa i hipospermiju kod životinja. Iako nisu primećene u kliničkim studijama cidofovira, takve promene se mogu javiti kod ljudi i izazvati neplodnost. Muškarcima treba savetovati da primenjuju metode kontracepcije barijerom tokom terapije i 3 meseca nakon tretmana cidofovirom (videti odeljke 4.6 i 5.3).

Da bi se sprečio prenos HIV-a treba nastaviti primenjivati odgovarajuće mere opreza.

Posebna upozorenja o pomoćnim sredstvima

Ovaj lek sadrži približno 2,5 mmol (ili 57 mg) natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Postoji rizik da istovremena terapija cidofovirom sa proizvodima koji sadrže tenofovir disoproksil fumarat može dovesti do farmakodinamičke interakcije i povećati rizik od Fanconi-jevog sindroma (videti odeljak 4.4).

Probenecid povećava vrednost AUC zidovudina. Pacijente koji primaju oba leka treba pažljivo pratiti radi uočavanja hematološke toksičnosti izazvane zidovudinom.

Za druge inhibitore nukleozidne reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transkriptase inhibitors, NRTI) koji se primenjuju istovremeno sa probenecidom, treba uputiti na odgovarajuće informacije za propisivanje za sve odgovarajuće preporuke.

Interakcije kombinacije cidofovir/probenecid i lekova za lečenje HIV infekcije ili lekova koji se koriste za lečenje čestih hroničnih virusnih infekcija u ovoj populaciji, kao što je hepatitis povezan sa HCV (hepatitis C virus) i HBV (hepatitis B virus), nisu ispitivani u kliničkim ispitivanjima.

Poznato je da probenecid povećava izlaganje mnogim supstancama (npr. paracetamol, aciklovir, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, aminosaliciklična kiselina, barbiturati, benzodiazepini, bumetanid, klofibrat, metotreksat, famotidin, furosemid, nesteroidni antiinflamatorni agensi, teofilin i zidovudin ).

Stoga, kada se propisuje kombinacija cidofovir/probenecid sa drugim lekovima, važno je da lekari koji propisuju lek konsultuju važeći sažetak karakteristika leka za probenecid (ili odgovarajući referentni izvor informacija o leku) i odgovarajuće informacije o propisivanju drugih istovremenih proizvoda za potpune informacije o interakcijama leka i drugim karakteristikama tog proizvoda.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena:

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom i nakon terapije cidofovirom. Muškarcima treba savetovati da primenjuju metode barijerne (mehaničke) kontracepcije tokom i 3 meseca nakon terapije cidofovirom (videti odeljak 4.4).

Trudnoća:

Nema podataka o upotrebi cidofovira kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se primena cidofovira tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje:

Nije poznato da li se cidofovir ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Rizik za novorođenčad/odojčad se ne mogu isključiti. Dojenje treba prekinuti tokom terapije cidofovirom.

Plodnost:

Nema studija o uticaju cidofovira na plodnost muškaraca ili žena. Muške pacijente treba upozoravati da je cidofovir izazvao smanjenu masu testisa i hipospermiju tokom ispitivanja na životinjama. Iako nisu primećene u kliničkim ispitvanjima cidofovira, takve promene se mogu javiti kod muškaraca i izazvati neplodnost.

Cidofovir ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije kao što je astenija mogu se javiti tokom terapije cidofovirom. Lekaru se savetuje da o ovome razgovara sa pacijentom i vrši individulane preporuke na osnovu stanja bolesti i tolerancije na lekove svakog pojedinačnog pacijenta.

U tabeli 1 u nastavku su navedene neželjene reakcije koje su zabeležene tokom kliničkih ispitivanja ili postmarketinškog praćenja prema klasi sistema organa (engl. system organ class, SOC) i učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definisane upotrebom sledeće konvencije: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (/1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) ili nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). Neželjene reakcije koje su identifikovane tokom postmarketinškog praćenja su prikazane italic fontom.

Tabela 1. Spisak mogućih ili verovatnih neželjenih reakcija primene cidofovira zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja

Postoje postmarketinški izveštaji o pojavama insuficijencija bubrega (uključujući događaje koji mogu biti izazvani insuficijencijom bubrega, kao što su. povećanje koncentracije kreatinina u krvi, proteinurija, glikozurija), od koji su neke bile sa smrtnim ishodom. Slučajevi akutne insuficijencije bubrega su prijavljeni nakon primene samo jedne ili dve doze cidofovira.

Ukoliko dođe do pojave glikozurije, proteinurije/aminoacidurije, hipourikemije, hipofosfatemije i/ili hipokalemije, trebalo bi razmotriti da li je došlo do razvoja Fanconi-jevog sindroma povezanog sa cidofovirom.

U tabeli 2 u nastavku su navedene moguće ili verovatne neželjene reakcije primene probenecida zabeležene tokom kliničkih ispitivanja.

Tabela 2: Spisak mogućih ili verovatnih neželjenih reakcija primene probenecida zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja

Osim gore navedenog, probenecid može izazvati i druge neželjene reakcije, uključujući anoreksiju, bol u desnima, crvenilo, alopeciju, vrtoglavicu, anemiju i polakiuriju. Javile su se reakcije preosetljivosti, sa dermatitisom, pruritusom, urtikarijom i, retko, anafilaksijom i Stevens-Johnson-ovim sindromom. Postoje izveštaji o pojavi leukopenije, nekroze jetre, nefrotskog sindroma i aplastične anemije. Pojavila se takođe hemolitička anemija koja može biti povezana sa nedostatkom G6DP. Stoga, kada neko propisuje probenecid u kombinaciji sa cidofovirom, važno je da se propisuju uzimajući u obzir važeći sažetak karakteristika leka za probenecid (ili po odgovarajućem referentnom izvoru informacija o leku) za potpune informacije o bezbednosnom profilu i drugim karakteristikama tog proizvoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljena su dva slučaja predoziranja cidofovirom. U oba slučaja, predoziranje se desilo tokom prve indukcione doze i nije primenjena dodatna terapija cidofovirom. Jedan pacijent je primio jednu dozu od 16,4 mg/kg telesne mase, a drugi pacijent je primio jednu dozu od 17,3 mg/kg telesne mase.

Simptomi

Jedan od pomenutih pacijenata je imao manju prolaznu promenu u funkciji bubrega, dok drugi pacijent nije imao promenu u funkciji bubrega (videti odeljak 4.4).

Terapija

Oba pacijenta su hospitalizovana i primila su oralni probenecid kao profilaksu i vršena je intenzivna hidratacija tokom 3 do 7 dana.