Rotazar plus 300mg+12.5mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Rotazar 300mg+12.5mg
Terapija esencijalne hipertenzije.
Ova fiksna kombinacija je indikovana za lečenje odraslih pacijenata čiji se krvni pritisak ne može na adekvatan način kontrolisati primenom samo irbesartana ili samo hidrohlortiazida (videti odeljak 5.1).
Način primene Oralna upotreba.
Lek Rotazar plus film tablete se uzimaju jednom dnevno sa ili bez hrane.
Preporučljivo je titriranje doze pojedinačnim aktivnim supstancama (tj. irbesartanom i hidrohlortiazidom).
Direktan prelaz sa monoterapije na fiksnu kombinaciju se može razmotriti u slučajevima kada je to klinički opravdano:
-
Lek Rotazar plus 300 mg/12,5 mg se može propisati pacijentima čiji krvni pritisak nije adekvatno regulisan primenom irbesartana u dozi od 300 mg ili leka Rotazar plus 150 mg/12,5 mg film tabletama.
Kada je neophodno lek Rotazar plus se može primeniti zajedno sa još nekim antihipertenzivnim lekom (videte odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog prisustva hidrohlortiazida, u sastavu leka, lek Rotazar plus se ne preporučuje pacijentima sa teškim
Oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min). Kod ovih pacijenata, primena diuretika Henleove petlje ima prednost u odnosu na tiazide. Prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa manjim oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je klirens kreatinina ≥ 30 mL/min (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Lek Rotazar plus nije indikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Tiazide treba propisivati uz oprez kod pacijenata sa smanjenom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 4.3).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doza leka Rotazar plus kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primena leka Rotazar plus kod dece i adolescenata, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti primene leka.
Način primene Oralna upotreba.
-
Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku leka Rotazar plus (videti odeljak 6.1) ili na druge derivate sulfonamida (hidrohlortiazid spada u sulfonamide)
-
Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min)
-
Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija
-
Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i holestaza
-
Istovremena primena leka Rotazar plus sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (glomerularna filtracija < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1)
Hipotenzija, pacijenti sa hipovolemijom
Lek Rotazar plus retko dovodi do simptomatske hipotenzije kod pacijenata sa hipertenzijom i bez drugih faktora rizika za hipotenziju. Simptomatska hipotenzija se može očekivati kod pacijenata kod kojih je usled intenzivne diuretske terapije, dijete sa smanjenim unosom soli, dijareje ili povraćanja došlo do pojave stanja sa smanjenim volumenom i/ili nedostatkom natrijuma. Ova stanja treba korigovati pre započinjanja terapije lekom Rotazar plus.
Stenoza renalne arterije, renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od pojave teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijentima sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom renalne arterije jednog funkcionalnog bubrega propisuju antagonisti konvertujućeg enzima ili antagonisti receptora angiotenzina II. Sličan efekat treba očekivati i pri primeni leka Rotazar plus, iako za sada to još uvek nije dokumentovano.
Oštećenje funkcije bubrega i transplantacija bubrega
Pri primeni leka Rotazar plus kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Nema iskustava vezanih za primenu leka Rotazar plus kod pacijenata kojima je nedavno transplantiran bubreg. Lek Rotazar plus ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškom oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom može se javiti azotemija povezana sa upotrebom tiazidnih diuretika. Nije potrebno prilagođavanje doziranja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega kod kojih je klirens kreatinina ≥ 30 mL/min. Ipak, kod pacijenata sa blagim do umerenim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min ali < 60 mL/min), ovu fiksnu kombinaciju treba primenjivati uz oprez.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena upotrba ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutno oštećenje funkcije bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom primenom ACE inhibitora, antagonista angiotensin II receptora ili aliskirena se prema tome ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom ipak smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i treba da bude praćena čestim i pažljivim praćenjem funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i antagoniste angiotenzin II receptora ne treba primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Oštećenje funkcije jetre
Tiazide treba primenjivati uz oprez kod pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre ili progresivnim hepatičnim oboljenjem, s obzirom na to da male promene u balansu tečnosti i elektrolita mogu precipitirati hepatičnu komu. Nema kliničkog iskustva u primeni leka Rotazar plus kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Stenoza aortne i mitralne valvule, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Kao i pri primeni drugih vazodilatatora, potreban je poseban oprez kod pacijenata sa aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom generalno neće reagovati na antihipertenzivne lekove čiji je mehanizam dejstva inhibicija renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se upotreba leka Rotazar plus ne preporučuje.
Metabolička i endokrina dejstva
Terapija tiazidima može smanjiti toleranciju glukoze. Latentni dijabetes melitus se može manifestovati tokom terapije tiazidima. Lek Rotazar plus može izazvati hipoglikemiju, posebno kod pacijenata sa dijabetesom. Kod pacijenata koji se leče insulinom ili antidijabeticima treba razmotriti odgovarajuću kontrolu koncentracije glukoze u krvi; možda će biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili antidijabetika kada je to indikovano (videti odeljak 4.5). Povećanje vrednosti holesterola i triglicerida se može javiti usled terapije tiazidima; međutim, pri dozi od 12,5 mg zabeleženi su minimalni ili nije bilo nikakvih efekata.
Kod nekih pacijenata koji su na terapiji tizidima može doći do pojave hiperurikemije ili gihta.
Poremećaj elektrolita
Kod svih pacijenata koji su na terapiji diureticima treba sprovesti periodično određivanje u odgovarajućim vremenskim intervalima elektrolita u serumu.
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu izazvati disbalans tečnosti ili elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremijska alkaloza). Znakovi upozorenja za pojavu disbalansa tečnosti ili elektrolita su suva usta, žeđ, slabost, letargija, pospanost, uznemirenost, bol ili grčevi u mišićima, mišićna slabost, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina i povraćanje.
Iako se hipokalemija može razviti pri primeni tiazidnih diuretika, istovremena primena irbesartana može smanjiti hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik od razvoja hipokalemije je najveći kod pacijenata sa cirozom jetre, sa intenzivnom diurezom, kod pacijenata koji ne unose adekvatne količine elektrolita i kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji kortikosteroidima ili ACTH.
Obrnuto, usled dejstva irbesartana, može se javiti hiperkalemija, posebno u prisustvu oštećenja funkcije bubrega i/ili srčane insuficijencije i dijabetesa. Preporučuje se adekvatno praćenje koncentracije kalijuma u serumu kod pacijenata sa faktorima rizika. Diuretici koji štede kalijum, sredstva za nadoknadu kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum, treba uzimati sa oprezom tokom istovremene terapije lekom Rotazar plus (videti odeljak 4.5).
Nema dokaza da irbesartan smanjuje ili sprečava hiponatremiju izazvanu diureticima. Deficit hlorida je generalno blag i ne zahteva terapiju.
Tiazidi mogu smanjiti urinarnu ekskreciju kalcijuma i izazvati intermitentno i blago povećanje koncentracije kalcijuma u serumu u odsustvu poznatih poremećaja metabolizma kalcijuma. Izražena hiperkalcemija
može biti dokaz latentnog hiperparatireoidizma. Potrebno je prekinuti terapiju tiazidima pre izvođenja testova funkcije paratiroidnih žlezda.
Tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može dovesti do hipomagnezemije.
Litijum
Istovremena upotreba litijuma i leka Rotazar plus se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).
Anti-doping testovi
Hidrohlortiazid u leku Rotazar plus može dati pozitivan rezultat pri anti-doping testiranju.
Opšta upozorenja
Kod pacijenata čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega zavise uglavnom od aktivnosti renin-angiotenzin aldosteron sistema (npr. pacijenti sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom ili postojećim oboljenjem bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), terapija ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenzin II receptora koji utiču na ovaj sistem, povezana je sa akutnom hipotenzijom, azotemijom, oligurijom ili retko akutnim oštećenjem funkcije bubrega. Kao i pri primeni drugih antihipertenzivnih lekova, prekomerno sniženje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemičnom miokardiopatijom ili ishemičnim kardiovaskularnim oboljenjem, može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.
Reakcije preosetljivosti na hidrohlortiazid se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez alergija i bronhijalne astme u anamnezi, ali je veća verovatnoća da će se javiti kod pacijenata koji ih već imaju.
Tokom terapije tiazidnim diureticima, zapažena je pojava egzacerbacije ili aktivacije sistemskog lupusa eritematozusa.
Tokom terapije tiazidnim diureticima, zapaženi su slučajevi pojave fotosenzitivnih reakcija (videti odeljak 4.8). Ukoliko dođe do pojave fotosenzitivnih reakcija, preporučuje se prekid terapije. Ako se ponovna primena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita izloženih delova tela od sunčeve svetlosti ili veštačkog UVA zračenja.
Trudnoća
Terapiju antagonistima angiotenzin II receptora ne treba započinjati u trudnoći. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba usmeriti na antihipertenzivne lekove koji imaju potvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći, sem ako se kontinuirana primena inhibitora angiotenzin II receptora ne smatra esencijalnom.
Kada se trudnoća utvrdi, terapiju antagonistima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti i, ako je prikladno, započeti terapiju drugim antihipertenzivnim lekovima (videti odeljke 4.3 i 4.6).
Horoidalni izliv, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi i njihovi derivati su lekovi koji mogu izazvati idiosinkratsku reakciju, koja može dovesti do horoidalnog izliva sa defektom vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. S obzirom na to da je hidrohlortiazid zapravo sulfonamid po svojoj strukturi do sada su registrovani samo izolovani slučajevi akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak smanjenja oštrine vida ili bol u predelu oka i tipično se javljaju tokom nekoliko sati ili nedelja od započinjanja terapije ovim lekom. Akutni glaukom zatvorenog ugla koji se ne leči može dovesti do nepovranog gubitka vida. Primarno lečenje je prekid terapije što je pre moguće. Takođe, ukoliko se očni pritisak ne stavi pod kontrolu treba razmotriti hitnu konzervativnu ili hiruršku terapiju. Faktori rizika za nastanak akutnog glaukoma zatvorenog ugla uključuju alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi (videti odeljak 4.8).
Nemelanomski kancer kože
Povećani rizik od nemelanomskog kancera kože (engl. non-melanoma skin cancer NMSC) [kancer bazalnih ćelija ( engl. basal cell carcinoma BCC) i karcinoma skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma SCC)] sa povećanjem kumulativne doze izlaganja hidrohlorotiazidu (HCTZ) primećen je u dve epidemiološke studije bazirane na temelju Nacionalnog Registra za rak Danske.
Fotosenzibilizirajući efekti hidrohlortiazida HCTZ-a mogu delovati kao mogući mehanizam za NMSC.
Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid treba obavestiti o riziku od NMSC i savetovati ih da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da odmah prijave sve sumnjive lezije na koži. Pacijentima treba savetovati moguće preventivne mere kao što su ograničeno izlaganje sunčevoj svetlosti i UV zracima i u slučaju izloženosti, adekvatnoj zaštiti kako bi se rizik od raka kože sveo na minimum. Sumnjive lezije kože treba odmah ispitati, uključujući i histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. Možda će takođe biti potrebno preispitati upotrebu HCTZ-a kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (videti takođe odeljak 4.8).
Akutna respiratorna toksičnost
Veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS) su prijavljeni su nakon uzimanja hidrohlorotiazida. Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu-povišenu telesnu temperaturu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, Rotazar plus treba ukinuti i primeniti odgovarajuću terapiju.
Hidrohlorotiazid se ne sme primenjivati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon uzimanja hidrohlorotiazida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lek Rotazar plus sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Drugi antihipertenzivni lekovi
Antihipertenzivno dejstvo leka Rotazar plus može biti pojačano istovremenom primenom drugih antihipertenzivnih lekova. Irbesartan i hidrohlortiazid (u dozama do 300 mg irbesartana i 25 mg hidrohlortiazida) su bezbedno primenjivani sa drugim antihipertenzivnim lekovima, uključujući blokatore kalcijumskih kanala i beta-adrenergičke blokatore. Prethodna terapija velikim dozama diuretika može dovesti do smanjenja volumena i rizika od pojave hipotenzije pri započinjanju terapije irbesartanom sa ili bez tiazidnih diuretika, ukoliko se nedostatak volumena prethodno ne koriguje (videti odeljak 4.4).
Lekovi koji sadrže aliskiren ili ACE inhibitori
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kroz kombinovanu primenu ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena udružena sa povećanom učestalošću pojave neželjenih efekata kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutno oštećenje funkcije bubrega) u odnosu na primenu samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4,3; 4,4 i 5,1).
Litijum
Pri istovremenoj primeni sa ACE inhibitorima zapažen je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnost. Za sada su slični efekti veoma retko zapaženi pri primeni irbesartana. Uopšteno, renalni klirens litijuma je smanjen dejstvom tiazida, tako da je rizik od toksičnosti litijuma povećan pri primeni leka Rotazar plus. Zbog toga se istovremena upotreba litijuma i leka Rotazar plus ne preporučuje (videti odeljak 4.4). Ukoliko se ova kombinacija smatra neophodnom, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.
Lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma u serumu
Efekat hidrohlortiazida na smanjenje koncentracije kalijuma u serumu je oslabljen dejstvom irbesartana koji štedi kalijum.
Međutim, očekuje se da ovaj efekat hidrohlortiazida na koncentraciju kalijuma u serumu bude pojačan istovremenom primenom sa ostalim lekovima koji dovode do smanjenja koncentracije kalijuma i hipokalemije (npr. drugi diuretici koji podstiču kaliurezu, laksativi, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrijum). Obrnuto ovome, na osnovu iskustva sa primenom lekova koji smanjuju aktivnost renin- angiotenzin sistema, istovremena primena diuretika koji štede kalijum, preparata za nadoknadu kalijuma,
zamena za so koje sadrže kalijum ili drugih lekova koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin natrijum), može dovesti do povećanja koncentracije kalijuma u serumu.
Preporučuje se adekvatno praćenje koncentracije kalijuma u serumu kod pacijenata sa faktorima rizika (videti odeljak 4.4).
Preparati na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu
Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu kada se lek Rotazar plus primenjuje istovremeno sa preparatima na koje utiču promene koncentracije kalijuma u serumu (npr. glikozidi digitalisa, antiaritmici)
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi
Pri istovremenoj primeni antagonista angiotenzin II receptora i nesteroidnih antiinflamatornih lekova (tj. selektivnih inhibitora COX-2, acetilsalicilne kiseline (> 3 g/dan) i neselektivnih NSAIL), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva.
Kao i pri primeni ACE inhibitora, istovremena primena antagonista angiotenzin II receptora i NSAIL može povećati rizik od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguća akutna oštećenja funkcije bubrega i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa već postojećom smanjenom funkcijom bubrega. Zato se ova kombinacija treba primenjivati uz oprez, posebno kod pacijenata starije životne dobi.
Potrebno je adekvatno hidrirati pacijente i pratiti funkciju bubrega nakon započinjanja istovremene terapije a zatim i periodično nakon toga.
Repaglinid:
Irbesartan ima potencijal da inhibira OATP1B1. U kliničkoj studiji, prijavljeno je da irbesartan povećava vrednosti Cmax i PIK repaglinida (supstrata OATP1B1) za 1,8 puta i 1,3 puta, respektivno, kada se primeni jedan sat pre primene repaglinida. U drugoj studiji nije prijavljena nikakva relevantna farmakokinetička interakcija kada su dva leka primenjivana istovremeno. Zbog toga može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetičkog tretmana kao što je repaglinid (videti odeljak 4.4).
Dodatne informacije o interakcijama irbesartana
U kliničkim studijama, hidrohlortiazid nije imao uticaja na farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan se uglavnom metaboliše putem CYP2C9, a u manjoj meri glukuronidacijom. Nisu zapažene nikakve
značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni irbesartana i varfarina, koji se takođe metaboliše putem CYP2C9. Dejstva induktora CYP2C9, kao što je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartana nisu procenjena. Farmakokinetika digoksina se ne menja pri istovremenoj primeni sa irbesartanom.
Dodatne informacije o interakcijama hidrohlortiazida
Pri istovremenoj primeni sa sledećim lekovima može doći do pojave interakcija:
Alkohol: može doći do izraženije ortostatske hipotenzije.
Antidijabetici (oralni lekovi i insulin): može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika (videti odeljak 4.4).
Holestiramin i smole holestipola: resorpcija hidrohlortiazida je smanjena u prisustvu anjonskih smola. Zato lek Rotazar plus treba uzeti najmanje jedan sat pre ili četiri sata posle primene ovih lekova.
Kortikosteroidi, ACTH: može doći do poremećaja elektrolita, posebno hipokalemije.
Glikozidi digitalisa: hipokalemija ili hipomagnezemija izazvana tiazidima može da dovede do pojave aritmija indukovanih digitalisom (videti odeljak 4.4).
Nesteroidni antiiflamatorni lekovi: kod nekih pacijenata, primena NSAIL može dovesti do smanjenja diuretskog, natriuretskog i antihipertenzivnog dejstva tiazidnih diuretika.
Presorni amini (npr. noradrenalin): dejstvo presornih amina može biti smanjeno, ali nedovoljno da bi se onemogućilo njihovo dejstvo.
Nedepolarizujući miorelaksanti (npr. tubokurarin): dejstvo nedepolarizujućih miorelaksanata može biti potencirano hidrohlortiazidom.
Lekovi protiv gihta: može biti potrebno prilagođavanje doziranja lekova protiv gihta, s obzirom na to da hidrohlortiazidi mogu povećati koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primena sa tiazidnim diureticima može povećati mogućnost
pojave reakcija preosetljivosti na alopurinol.
Soli kalcijuma: tiazidni diuretici mogu povećati koncentraciju kalcijuma u serumu usled smanjenog izlučivanja. Ako je neophodna primena suplemenata kalcijuma ili lekova koji štede kalcijum (npr. terapija vitaminom D), potrebno je pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu i shodno tome prilagođavati doziranje kalcijuma.
Karbamazepin: istovremena primena karbamazepina i hidrohlortiazida je udružena sa rizikom od nastanka simptomatske hiponatremije. Tokom istovremene primene treba pratiti koncentracije elektrolita. Ukoliko je moguće, treba primenjivati diuretik druge farmakološke grupe.
Druge interakcije: hiperglikemisko dejstvo beta-blokatora i diazoksida može biti pojačano primenom tiazida. Antiholinergički agensi (npr. atropin, biperiden) mogu povećati bioraspoloživost tiazidnih diuretika smanjivanjem gastrointestinalnog motiliteta i brzinom pražnjenja želuca. Tiazidi mogu povećati rizik od pojave neželjenih efekata usled primene amantadina. Tiazidi mogu smanjiti ekskreciju bubrega citotoksičnih lekova (npr. ciklofosfamida, metotreksata) i pojačati njihova mijelosupresivna dejstva.
Trudnoća
Antagonisti angiotenzin II receptora
Primena antagonista angiotenzin II receptora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena antagonista angiotenzin II receptora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog dejstva nakon primene ACE inhibitora u prvom trimestru trudnoće, nisu konačni; ipak, malo povećanje rizika se ne može isključiti. S obzirom na to da još uvek nema kontrolisanih epidemioloških podataka o riziku od primene antagonista angiotenzin II receptora, može se očekivati sličan rizik za ovu grupu lekova. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba usmeriti na druge alternativne antihipertenzivne lekove koji imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći, osim ukoliko se kontinuirana primena antagonista angiotenzin II receptora ne smatra esencijalnom. Kada se trudnoća utvrdi, terapija antagonistima angiotenzin II receptora mora se odmah prekinuti i započeti terapija drugim lekovima.
Primena antagonista angiotenzin II receptora u drugom i trećem trimestu dovodi do humane fetotoksičnosti (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, kasna osifikacija kostiju lobanje) i neonatalne
toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).
Ako su antagonisti angiotenzin II receptora primenjeni u drugom trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lobanje.
Novororođenčad majki koje su bile na terapiji antagonistima angiotenzin II receptora, treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (takođe videti odeljke 4.3 i 4.4).
Hidrohlortiazid
Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra. Nema dostupnih podataka iz studija sprovedenih na životinjama.
Hidrohlortiazid prolazi placentalnu barijeru. Na osnovu mehanizma dejstva hidrohlortiazida njegova primena tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može smanjiti feto-placentalnu perfuziju i može izazvati fetalne i neonatalne efekte kao što su ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.
Hidrohlortiazid ne treba primenjivati za lečenje gestacijkog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, a bez povoljnog terapijskog efekta na tok bolesti.
Hidrohlortiazid ne treba primenjivati u terapiji esencijalne hipertenzije kod trudnica izuzev u retkim slučajevima kada se ne može primeniti druga antihipertenzivna terapija.
S obzirom na to da Rotazar plus sadrži hidrohlortiazid, ne preporučuje se njegova primena tokom prvog trimestra trudnoće. Prelazak na drugu alternativnu odgovarajuću, terapiju treba obaviti pre planirane trudnoće.
Dojenje
Antagonisti angiotenzin II receptora
S obzirom na to da nema raspoloživih podataka o primeni leka Rotazar plus tokom dojenja, ne preporučuje se njegova primena, već se savetuje prelazak na antihipertenzivne lekove čiji je bezbednosni profil tokom dojenja potvrđen, posebno ukoliko se radi o novorođenčetu ili nedonoščetu.
Nije poznato da li se irbesartan ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci na pacovima su pokazali da postoji ekskrecija irbesartana ili njegovih meatabolita putem mleka (za detalje videti odeljak 5.3).
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Tiazidni diuretici u većim dozama izazivaju intenzivnu diurezu i time mogu inhibirati stvaranje mleka. Primena leka Rotazar plus tokom dojenja se ne preporučuje. Ukoliko se ipak lek Rotazar plus primenjuje tokom perioda dojenja treba ga primenjivati u što je moguće manjim dozama.
Plodnost
Irbesartan nije imao efekta na plodnost tretiranih pacova i njihovo potomstvo sve do primene doza koji indukuju prve znakove toksičnosti kod roditelja (videti odeljak 5.3).
Nisu sprovođene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Na osnovu svojih farmakodinamskih svojstava, mala je verovatnoća da će lek Rotazar plus uticati na ove sposobnosti. Pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama, treba uzeti u obzir da se prilikom lečenja hipertenzije, mogu javiti vrtoglavica i zamor
Kombinacija irbesartana i hidrohlortiazida
Od 898 pacijenata sa hipertenzijom koji su primali različite doze irbesartana/hidrohlortiazida (od 37,5 mg/6,25 mg do 300 mg/25 mg ) u placebo kontrolisanim studijama, kod 29,5% pacijenata su ispoljena neželjena dejstva. Najčešće prijavljena neželjena dejstva bila su vrtoglavica (5,6%), umor (4,9%), nauzeja/povraćanje (1,8%) I poremećaj mokrenja (1,4%). Takođe, u kliničkim ispitivanjima često je zabeleženo povećanje koncentracije azota iz uree u krvi (2,3%), kreatin kinaze (1,7%) i kreatinina (1,1%).
U tabeli 1 su prikazana neželjena dejstva na osnovu spontanog prijavljivanja i placebo kontrolisanih studija. Neželjena dejstva klasifikovana prema sistemima organa i učestalosti javljanja mogu biti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), retka (≥1/10 000 i <1/1000) i veoma retka (<1/10,000), uključujući i izolovane slučajeve. U okviru svake grupe neželjeni efekti su navedeni prema ozbiljnosti, u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Tabela 1: Neželjene reakcije u placebo kontrolisanim studijama i spontano prijavljivanje | ||
| Ispitivanja | Često | povećanje koncentracije azota,kreatinina i kreatin klinaze u krvi |
| Povremeno | smanjenje koncentracije kalijumai natrijuma u serumu | |
| Kardiološki poremećaji | Povremeno | sinkopa, hipotenzija, tahikardija, edem |
| Poremećaji nervnog sistema | Često | vrtoglavica |
| Povremeno | ortostatska vrtoglavica | |
| Nepoznato | glavobolja | |
| Poremećaji uha i labirinta | Nepoznato | tinitus |
| Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji | Nepoznato | kašalj |
| Gastrointestinalni poremećaji | Često | nauzeja/povraćanje |
| Povremeno | dijareja | |
| Nepoznato | dispepsija, disgeuzija | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Često | poremećaj mokrenja |
| Nepoznato | oštećenje funkcije bubrega uključujući izolovane slučajeve bubrežne insuficijencije kod pacijenata koji su u riziku (videtiodeljak 4.4) | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | Povremeno | edem ekstremiteta |
| Nepoznato | artralgija, mijalgija | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Nepoznato | hiperkalemija |
| Vaskularni poremećaji | Povremeno | naleti crvenila praćeni osećajemtoplote |
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | Često | umor |
| Poremećaji imunskog sistema | Nepoznato | reakcije preosetljivosti kao što suangioedem, raš, urtikarija |
| Hepatobilijarni poremećaji | Povremeno | žutica |
| Nepoznato | hepatitis, oštećena funkcija jetre | |
| Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki | Povremeno | seksualna disfunkcija, promenelibida |
Dodatne informacije o individualnim komponentama leka: pored navedenih neželjenih reakcija koje se odnose na kombinaciju irbesartan/hidrohlortiazid, kao neželjene reakcije na lek Rotazar plus mogu se javiti I neželjene reakcije na pojedinačne komponente leka. U tabelama 2 i 3 navode se neželjene reakcije na individualne komponente leka Rotazar plus.Obavezan tekst na kraju odeljka:
| Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene primenom samo irbesartana | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Nepoznato | anemija, trombocitopenija |
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | Povremeno | bol u grudima |
| Poremećaji imunskog sistema | Nepoznato | anafilaktička reakcija uključujućianafilaktički šok |
| Poremećaji metabolizma iishrane | Nepoznato | hipoglikemija |
| Tabela 3: Neželjene reakcije prijavljene primenom samo hidrohlortiazida | ||
| Ispitivanja | Nepoznato | poremećaj ravnoteže elektrolita (uključujući hipokalemiju i hiponatremiju, videti odeljak 4.4), hiperurikemija, glikozurija, hiperglikemija, povećanje koncentracije holesterola itriglicerida |
| Kardiološki poremećaji | Nepoznato | srčane aritmije |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Nepoznato | aplastična anemija, depresija kostne srži, neutropenija/agranulocitoza, hemolitička anemija, leukopenija,trombocitopenija |
| Poremećaji nervnog sistema | Nepoznato | vertigo, parestezije, ošamućenost,uznemirenost |
| Poremećaji oka | Nepoznato | prolazno zamućenje vida,ksantopsija, akutna miopija i |
| sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla, horoidalnaefuzija | ||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Veoma retko | akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videtiodeljak 4.4) |
| Nepoznato | respiratorni distres (uključujućipneumonitis i plućni edem) | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Nepoznato | pankreatitis, anoreksija, dijareja,konstipacija, gastrična iritacija, sialoadenitis, gubitak apetita |
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Nepoznato | intersticijalni nefritis, disfunkcijabubrega |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Nepoznato | anafilaktičke reakcije, toksična epidermalna nekroliza, nekrotizirajući angitis (vaskulitis, kožni vaskulitis), kožne reakcije slične lupusu eritematozusu, reaktivacija kožnog lupusa eritematozusa, reakcijefotosenzitivnosti, osip, urtikarija |
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | Nepoznato | slabost, mišićni spazam |
| Vaskularni poremećaji | Nepoznato | posturalna hipotenzija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Nepoznato | groznica-povišena telesna temperatura |
| Hepatobilijarni poremećaji | Nepoznato | žutica (intrahepatička holestatskažutica) |
| Psihijatrijski poremećaji | Nepoznato | depresija, poremećaji spavanja |
| Neoplazme – benigne, maligne ineodređene (uključujući ciste i polipe) | Nepoznato | nemelanomski kancer kože(bazocelularni karcinom i karcinom skvamoznih ćelija) |
Nemelanomski kancer kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).
Dozno-zavisna neželjena dejstva hidrohlortiazida (posebno poremećaji ravnoteže elektrolita) se mogu povećati pri titraciji hidrohlortiazida.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nisu dostupne specifične informacije koje se odnose na predoziranje lekom Rotazar plus.
Pacijente treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suportivna. Mere koje se preduzimaju zavise od vremena koje je prošlo od unosa leka i težine simptoma. Preporučene mere uključuju podsticanje povraćanja i/ili ispiranja želuca. Aktivni ugalj može takođe biti koristan u terapiji predoziranja. Često je potrebno kontrolisati koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu. Ako dođe do pojave hipotenzije, pacijenta treba staviti u ležeći položaj uz brzu nadoknadu tečnosti i soli.
Očekuje se da su najčešće manifestacije predoziranja irbesartanom hipotenzija i tahikardija; takođe se može javiti i bradikardija.
Predoziranje hidrohlortiazidom je povezano sa nedostatkom elektrolita (hipokalemija, hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacijom usled prekomerne diureze. Najčešći znaovi i simptomi predoziranja su nauzeja i somnolencija. Hipokalemija može dovesti do mišićnih spazama ili naglasiti aritmije usled istovremene upotrebe glikozida digitalisa ili izvesnih antiaritmika.
Irbesartan se ne može ukloniti hemodijalizom. Nije utvrđen stepen do koga se hidrohlortiazid može ukloniti hemodijalizom.
Farmakološki podaci - Rotazar 300mg+12.5mg
Farmakoterapijska grupa: Antagonisti receptora angiotenzina II, kombinacije
ATC šifra: C09DA04 Mehanizam dejstva
Lek Rotazar plus je kombinacija antagoniste angiotenzin II receptora, irbesartana, i tiazidnog diuretika hidrohlortiazida. Kombinacija ove dve aktivne supstance ima aditivni efekat i snižava krvni pritisak u većoj meri nego svaka aktivna supstanca pojedinačno.
Irbesartan je snažan, oralno aktivni, selektivni antagonist angiotenzin II receptora (AT1 podtip). Očekuje se da blokira sva dejstva angiotenzina II posredovana AT1 receptorima, bez obzira na izvor ili put sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam na angiotenzin II (AT1) receptorima dovodi do povećanja koncentracije renina i angiotenzina II u plazmi i do smanjenja koncentracije aldosterona u plazmi. Na koncentraciju kalijuma u plazmi ne utiče primena irbesartana u preporučenim dozama kod pacijenata kod kojih ne postoji rizik od pojave elektrolitnog disbalansa (videti odeljke 4.4 i 4.5). Irbesartan ne inhibira ACE (kininazu II), enzim koji učestvuje u nastanku angiotenzina II i takođe razgrađuje bradikinin u aktivne metabolite. Irbesartan ne zahteva metaboličku aktivaciju da bi ispoljio aktivnost.
Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Tiazidi utiču na renalne tubularne mehanizme reapsorpcije elektrolita, direktno pojačavajući izlučivanje natrijuma i hlorida u približno jednakim količinama. Diuretsko dejstvo hidrohlortiazida smanjuje volumen plazme, pojačava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona, sa posledičnim povećanjem gubitka kalijuma i bikarbonata urinom i smanjenjem koncentracije kalijuma u serumu. Verovatno blokadom renin-angiotenzin-aldosteron sistema, istovremena primena irbesartana dovodi do smanjenog gubitka kalijuma izazvanog primenom ovih diuretika. Pri primeni hidrohlortiazida, diureza počinje nakon 2 sata, a maksimalni efekat nastaje nakon 4 sata, dok dejstvo
približno traje 6-12 sati.
Kombinacija hidrohlortiazida i irbesartana dovodi do dozno-zavisnog aditivnog smanjenja krvnog pritiska, u njihovom terapijskom opsegu doza. Dodatkom 12,5 mg hidrohlortiazida irbesartanu od 300 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola krvnog pritiska nije postignuta primenom samo 300 mg irbesartana, dovela je do daljih , u poređenju sa placebom, smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (24 sata posle primene) od 6,1 mmHg. Kombinacija 300 mg irbesartana i 12,5 mg hidrohlortiazida dovela je do ukupnog smanjenja sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska korigovanog za placebo do 13,6/11,5 mmHg.
Ograničeni klinički podaci (7 od 22 pacijenta) ukazuju da pacijenti kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola primenom kombinacije 300 mg/12,5 mg mogu odgovoriti na dozu 300 mg/25 mg. Kod ovih pacijenata zapažen je izraženi pad sistolnog krvnog pritiska od 13,3 mmHg i dijastolnog krvnog pritiska od
8,3 mmHg.
Primena 150 mg irbesartana i 12,5 mg hidrohlortiazida jednom dnevno kod pacijenata sa blagom do umerenom hipertenzijom dovela je do prosečnog (prilagođenog za placebo) sniženja sistolnog pritiska za 12,9 mmHg, a dijastolnog za 6,9 mmHg, u toku 24 sata. Maksimalni efekti su nastali nakon 3 do 6 sati. Procenjeno je, na osnovu ambulantnog praćenja krvnog pritiska, da je kombinacija 150 mg irbesartana i 12,5 mg hidrohlortiazida jednom dnevno, dovela do konzistentnog sniženja krvnog pritiska tokom 24 sata, sa prosečnim 24-satnim, za placebo korigovanog, sistolnog sniženja od 15,8 mmHg i dijastolnim od 10,0 mmHg. Ambulantnim praćenjem krvnog pritiska trough-to-peak, efekti kombinacije 150 mg/12,5 mg su bili 100%. Trough-to-peak efekti mereni manžetnom tokom kontrolnih poseta bili su 68% sa dozom 150 mg/12,5 mg i 76% sa dozom 300 mg/12, 5 mg. Tokom 24-satnog trajanja dejstva nije došlo do prekomernog
sniženja krvog pritiska pri maksimalnim koncentracijama u plazmi, već je dejstvo na sniženje krvnog pritiska bezbedno i efikasno pri primeni leka jednom dnevno.
Kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola krvnog pritiska nije postignuta primenom samo 25 mg hidrohlortiazida, dodatak irbesartana doveo je do dodatnog, za placebo korigovanog, prosečnog sniženja sistolnog pritiska od 11,1 mmHg, a dijastolnog od 7,2 mmHg.
Dejstvo na sniženje krvnog pritiska irbesartana u kombinaciji sa hidrohlortiazidom je očigledno nakon prve doze i prisutno u toku 1-2 nedelje, sa maksimalnim efektom nakon 6-8 nedelja. U dugoročnim studijama praćenja, efekat irbesartana/hidrohlortiazida je zadržan više od godinu dana. Iako nije posebno izučavan tokom primene irbesartana/hidrohlortiazida, efekat rebound-hipertenzije nije uočen pri pojedinačnoj primeni irbesartana i hidrohlortiazida.
Efekat tokom istovremene primene irbesartana i hidrohlortiazida na morbiditet i mortalitet nije izučavan. Epidemiološke studije su pokazale da dugotrajna terapija hidrohlortiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.
Nema razlike u terapijskom odgovoru kod pacijenata koji su na terapiji irbesartanom/hidrohlortiazidom u odnosu na godine ili pol. Kao što je slučaj i sa drugim lekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin, hipertenzivni pacijenti crne rase pokazuju znatno slabiji odgovor na monoterapiju irbesartanom. Kada se irbesartan primenjuje istovremeno sa malom dozom hidrohlortiazida (npr. 12,5 mg dnevno), antihipertenzivni odgovor kod pacijenata crne rase, približava se onom kod pacijenta drugih rasa.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost i bezbednost kombinacije irbesartan/hidrohlortiazid kao inicijalne terapije u teškoj hipertenziji (dijastolni krvni pritisak u sedećem položaju ≥ 110 mmHg) su procenjene u ogranku multicentrične, randomizovane, dvostruko-slepe, aktivno-kontrolisane studije u trajanju od 8 nedelja. Ukupno 697 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 na irbesartan/hidrohlortiazid 150 mg/12,5 mg ili na irbesartan 150 mg, a zatim je vršena sistematska forsirana titracija (pre procenjivanja odgovora na manju dozu) nakon nedelju dana na irbesartan/hidrohlortiazid 300 mg/25 mg ili irbesartan 300 mg.
U studiji je učestvovalo 58% muškaraca. Prosek godina pacijenata je bio 52,5, 13% je imalo ≥ 65 godina, a samo 2% je imalo ≥ 75 godina. Dvanaest procenata pacijenata su bili dijabetičari, 34% su bili sa hiperlipidemijom i najčešče kardiovaskularnim oboljenjem je bila stabilna angina pektoris kod 3,5% pacijenata.
Primarni cilj ove studije je bio poređenje proporcije pacijenata čiji je dijastolni pritisak u sedećem položaju bio kontrolisan (dijastolni pritisak u sedećem položaju < 90 mmHg) u petoj nedelji terapije. Četrdeset sedam, dva posto pacijenata koji su bili na kombinovanoj terapiji irbesartan/hidrohlortiazid imalo je vrednosti dijastolnog krvnog pritiska u sedećem položaju
< 90 mmHg u poređenju sa 33,2% pacijenata na irbesartanu (p=0,0005). Pre početka terapije, prosečan krvni pritisak je bio približno 172/113 mmHg u svakoj grupi, a sniženje nakon 5 nedelja u grupi koja je bila na kombinovanoj terapiji irbesartan/hidrohlortiazid je iznosilo 30,8 mm Hg za sistolni krvni pritisak u sedećem položaju i 24,0 mm Hg za dijastolni pritisak u sedećem položaju, dok je u grupi samo na irbesartanu iznosilo
21,1 mm Hg za sistolni krvni pritisak u sedećem položaju i 19,3 mm Hg za dijastolni krvni pritisak u sedećem položaju (p<0,0001).
Vrsta i incidenca neželjenih dejstava kod pacijenata na istovremenoj terapiji irbesartan/hidrohortiazid su bili slični profilu neželjenih reakcija za pacijente na monoterapiji. Tokom 8-nedeljnog trajanja terapije nisu zabeleženi slučajevi sinkope u bilo kojoj od grupa. U grupi na istovremenoj terapiji irbesartan/hidrohlortiazid zabeleženo je 0,6% pacijenata sa hipotenzijom i 2,8% pacijenata sa vrtoglavicom, a u grupi na monoterapiji 0% pacijenata sa hipotenzijom i 3,1% pacijenata sa vrtoglavicom, kao neželjenim efektima.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Dve velike randomizovane, kontrolisane studije ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) and VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) su ispitivala primenu istovremene terapije ACE inhibitora i antagoniste angiotenzin II receptora. ONTARGET je bila studija sprovedena na pacijentima sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi ili dijabetes melitusom tip 2 i dokazom o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena na pacijentima sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale značajan koristan efekat na bubrežni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je registrovan povećan rizik od nastanka hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u odnosu na monoterapiju. Imajući u vidu slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i antagoniste angiotenzin II receptora.
ACE inhibitore i antagoniste angiotenzin II receptora prema tome, ne treba primanjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
.
ALTITUDE (engl. ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da testira korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji koja se sastoji u primeni ACE inhibitora ili antagoniste angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Smrt uzrokovana kardiovaskularnim uzrokom i moždani udar su bili numerički frekventniji u grupi pacijenata koji su bili na terapiji aliskirenom nego u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) su bili češće prijavljeni u grupi pacijenata koji su bili na terapiji aliskirenim u odnosu na placebo grupu.
Nemelanomski kancer kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog kancera kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8 629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1 430 833 odnosno
172 462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između kancera usana (SCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja kancera usana upareno je sa 63 067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk- set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25 000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100 000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).
Istovremena primena irbesartana i hidrohlortiazida nema uticaja na farmakokinetiku bilo kojeg od njih ponaosob.
Resorpcija
Irbesartan i hidrohlortiazid su oralno aktivne supstance i ne zahtevaju biotransformaciju za svoje dejstvo. Nakon oralne primene kombinacije irbesartan/hidrohlortiazid, apsolutna oralna bioraspoloživost je 60-80%
za irbesartan i 50-80% za hidrohlortiazid. Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost kombinacije irbesartan/hidrohlortiazid. Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se nakon 1,5-2 sata od oralne primene za irbesartan i 1-2,5 sata za hidrohlortiazid.
Distribucija
Vezivanje irbesartana za proteine plazme je približno 96% sa neznatnim vezivanjem za ćelije komponente krvi. Volumen distribucije irbesartana je 53-93 litara. Vezivanje hidrohlortiazida za proteine
plazme je 68%, a volumen distribucije je 0,83-1,14 L/kg.
Linearnost/nelinearnost
Irbesartan pokazuje linearnu i dozno proporcionalnu farmakokinetiku u rasponu doza od 10 do 600 mg. Kod doza većih od 600 mg, zapaženo je manje proporcionalno povećanje oralne resorpcije; mehanizam je nejasan. Ukupni telesni i renalni klirens je 157-176 mL/min za irbesartan i 3,0-3,5 mL/min za hidrohlortiazid. Terminalno poluvreme eliminacije irbesartana je 11-15 sati. Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija u plazmi postiže se u toku 3 dana od početka jednodnevnog režima doziranja. Zapažena je ograničena akumulacija irbesartana (<20%) u plazmi nakon ponovljenog jednodnevnog doziranja. U studiji su nešto veće koncentracije irbesartana zapažene kod hipertenzivnih pacijenata ženske populacije. Ipak nije bilo razlike u poluvremenu elimnacije i akumulaciji irbesartana. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata ženskog pola. Vrednosti PIK i Cmax irbesartana su takođe nešto veće kod starijih pacijenata (≥ 65
godina) nego kod mladih (18-40 godina). Ipak, terminalno poluvreme eliminacije nije značajno promenjeno. Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Prosečno poluvreme eliminacije hidrohlortiazida je od 5 do 15 sati.
Biotransformacija
Nakon oralne ili intravenske primene 14C irbesartana, 80-85% cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi potiče od nepromenjenog irbesartana. Irbesartan se metaboliše u jetri u glukuronid putem glukuronidacije i oksidacije. Glavni cirkulišući metabolit je irbesartan glukuronid (približno 6%). U In vitro studije ukazuju da se irbesartan primarno oksidiše putem citohroma P450, enzima CYP2C9; izoenzim CYP3A4 ima neznatan efekat.
Eliminacija
Irbesartan i njegovi metaboliti se elimišu putem žuč i bubrega. Nakon oralne ili intravenske primene 14C irbesartana, oko 20% radioaktivnosti se otkriva u mokraći a ostatak u fecesu. Manje od 2% date doze se izlučuje u urinu kao nepromenjeni irbesartan. Hidrohlortiazid se ne metaboliše, ali se brzo eliminiše putem bubrega. Najmanje 61% od oralne doze se elimiše nepromenjeno u toku 24 sata. Hidrohlortiazid prolazi placentalnu ali ne i krvno-moždanu barijeru, i izlučuje se u majčino mleko.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa otećenom funkcijom bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi, farmakokinetički parametri irbesartana nisu značajno promenjeni. Irbesartan se ne može ukloniti hemodijalizom. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 20 mL/min, poluvreme eliminacije hidrohlortiazida se povećava do 21 sat.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre, farmakokinetički parametri irbesartana nisu značajno izmenjeni. Nisu vršena ispitivanja na pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - Rotazar 300mg+12.5mg
Jezgro tablete
-
laktoza, monohidrat;
-
celuloza, mikrokristalna tip 102;
-
skrob, kukuruzni, delimično preželatinizovan 1500;
-
kroskarmeloza-natrijum;
-
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;
-
magnezijum-stearat.
Film (obloga) tablete
Opadry II 85F240091 pink sadrži
-
polivinil alkohol;
-
titan- dioksid (E171);
-
makrogol;
-
talk;
-
gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
Lek čuvati na temperaturi do 25°C., u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Alu blister koji sadrži 14 film tableta,
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva PVC/PVDC-Alu blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek