Terapija hipertenzije.

Ove fiksne kombinacija su indikovane kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan pojedinačnom dozom ramiprila ili hidrohlortiazida.

Doziranje

Preporučuje se primena leka TENPRIL DUO jednom dnevno, svakog dana u isto vreme, obično ujutru.

Lek TENPRIL DUO se može uzimati pre, za vreme ili nakon obroka, zbog toga što hrana nema uticaj na njegovu bioraspoloživost (videti odeljak 5.2.).

Lek TENPRIL DUO tabletu treba progutati celu sa tečnošću. Tableta se ne sme žvakati niti drobiti.

Odrasli

Dozu je potrebno individualno prilagoditi prema profilu pacijenta (videti odeljak 4.4.) na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primena fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida obično se preporučuje nakon titracije doze sa jednom od pojedinačnih komponenti.

Terapiju lekom TENPRIL DUO treba započeti najmanjim dostupnim dozama. Ako je to potrebno, doza se može postepeno povećavati dok se ne postigne ciljna vrednost krvnog pritiska; maksimalna dozvoljena doza je 10 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Posebne populacije pacijenata Pacijenti koji su na terapiji diureticima

Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji diureticima, jer se može javiti hipotenzija nakon započinjanja terapije. Pre započinjanja terapije lekom TENPRIL DUO mora se razmotriti smanjenje doze diuretika ili prekid primene diuretika.

Ukoliko prekid terapije diuretikom nije moguć, preporučuje se da se terapija započne najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno), u slobodnoj kombinaciji. Nakon toga, preporučuje se promena na inicijalnu dnevnu dozu, ne veću od 2,5 mg ramiprila/12,5 mg hidrohlortiazida.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lek TENPRIL DUO je kontraindikovan kod teškog oštećenja funkcije bubrega zbog hidrohlortiazidne komponente leka (klirens kreatinina <30 mL/min) (videti odeljak 4.3.).

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može biti potrebno smanjenje doze leka TENPRIL DUO. Pacijenti sa vrednostima klirensa kreatinina između 30 i 60 mL/min treba da se leče isključivo najmanjim dozama fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida, nakon primene samo ramiprila. Maksimalne dozvoljene doze su 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, lečenje lekom TENPRIL DUO mora se započeti isključivo pod strogim medicinskim nadzorom, a maksimalne dnevne doze iznose 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Lek TENPRIL DUO je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3.).

Stariji pacijenti

Početna doza treba da bude manja i potrebno je da naknadna titracija doze bude postepena zbog veće verovatnoće za pojavu neželjenih dejstava, posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Lek TENPRIL DUO se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi ACE inhibitor (inhibitor angitenzin konvertujućeg enzima), hidrohlortiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Angioedem u anamnezi (hereditarni, idiopatski ili angioedem uzrokovan prethodnom terapijom ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzin II – AIIRA)

• Istovremena primena sa sakubitril/valsartan terapijom (videti odeljke 4.4. i 4.5.)

• Ekstrakorporalna terapija, terapija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5.)

• Značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne arterije kod pacijenata sa jedinim funkcionalnim bubregom

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4. i 4.6.)

• Dojenje (videti odeljak 4.6.)

• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, sa klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min koji nisu na dijalizi

• Klinički značajan poremećaji elektrolita koji se mogu pogoršati nakon terapije lekom TENPRIL DUO (videti odeljak 4.4.)

• Teško oštećenje funkcije jetre

• Hepatička encefalopatija

• Istovremena primena sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (GFR) < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5. i 5.1.)

Posebne populacije

• Trudnoća: terapiju ACE inhibitorima, kao što je ramipril ili blokatorima receptora angiontenzina II (Angiotensin II Receptor Antagonists - AIIRAs), ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima/blokatorima angiontenzina II receptora smatra neophodnom. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću potrebno je prebaciti na alternativne antihipertenzivne lekove, koji imaju utvrđene sigurnosne profile za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima/blokatorima angiontenzin II receptora, treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću alternativnu terapiju, ukoliko je to potrebno (videti odeljke 4.3. i 4.6.).

• Pacijenti sa posebnim rizikom od pojave hipotenzije

  • Pacijenti sa izrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sistemom

    Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom, postoji rizik za pojavu akutnog, izrazitog pada krvnog pritiska i pogoršanja funkcije bubrega, kao posledica inhibicije angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) inhibicije, posebno kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik, primenjeni prvi put ili pri prvom povećanju doze.

    Značajna aktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema, se može očekivati i neophodan je medicinski nadzor koji uključujući i praćenje vrednosti krvnog pritiska kod npr:

  • pacijenata sa teškom hipertenzijom;

  • pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom;

  • pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz levu komoru srca (npr. stenoza aorte ili mitralnog zaliska);

  • pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je drugi bubreg funkcionalan;

  • pacijenata kod kojih već postoji ili se može razviti deplecija tečnosti ili soli (uključujući i pacijente koji su na terapiji diureticima);

  • pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom;

  • pacijenata koji će biti podvrgnutih opsežnom hirurškom zahvatu ili tokom anestezije izazvane agensima koji dovode do hipotenzije.

    Uopšteno, se preporučuje korigovati dehidraciju, hipovolemiju ili depleciju soli pre početka terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom takve korektivne aktivnosti se moraju pažljivo odmeriti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).

  • Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije

  Inicijalna faza terapije zahteva poseban medicinski nadzor.

• Primarni hiperaldosteronizam

  Kombinacija ramipril + hidrohlortiazid ne predstavlja terapiju izbora kod primarnog hiperaldosteronizma. Ako se kombinacija ramipril + hidrohlortiazid primeni kod pacijenata sa primarnim hiperaldosteronizmom, potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

• Stariji pacijenti

  Videti odeljak 4.2.

• Pacijenti sa oboljenjem jetre

  Poremećaji elektrolita znog terapije diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, mogu dovesti do hepatične encefalopatije kod pacijenata sa oboljenjem jetre.

  Hirurške intervencije

  Preporučuje se gdje god je to moguće, da se terapija ACE inhibitorima, kao što je ramipril, obustavi bar jedan dan pre hirurške intervencije.

  Praćenje funkcije bubrega

  Funkciju bubrega potrebno je procenjivati pre i tokom terapije, a doziranje prilagoditi u prvim nedeljama terapije. Posebno pažljivo praćenje zahteva se kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2.). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, naročito kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega, ili kod pacijenata s renovaskularnom bolešću, uključujući i pacijente sa hemodinamski relevantnom unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

  Oštećenje funkcije bubrega

  Kod pacijenata sa bubrežnom bolešću, tiazidi mogu precipitirati uremiju. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može doći do kumulativnog dejstva aktivne supstance. Ako postane evidentno progresivno oštećenje funkcije bubrega, na šta ukazuje porast neproteinskog azota, neophodna je ponovna pažljiva procena terapije, uz razmatranje mogućnosti prekida diuretske terapije (videti odeljak 4.3.).

  Poremećaj ravnoteže elektrolita

  Kao i kod bilo kog pacijenta koji prima terapiju diureticima, treba periodično obavljati kontrolu koncentracije diuretika u serumu u odgovarajućim vremenskim intervalima. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, mogu uzrokovati disbalans tečnosti ili elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremijska alkaloza). Iako se hipokalemija može razviti tokom primene tiazidnih diuretika, istovremena terapija ramiprilom može smanjiti diureticima izazvanu hipokalemiju. Rizik od nastanka hipokalemije najveći je kod pacijenata sa cirozom jetre, pacijenata sa brzom diurezom, pacijenata koji ne primaju odgovarajuće količine elektrolita, kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju terapiju kortikosteroidima ili ACTH (videti odeljak 4.5.). Prva merenja koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovesti tokom prve nedelje nakon početka terapije. Ako su koncentracije kalijuma male, potrebno je izvršiti korekciju. Može se javiti i diluciona hiponatremija. Smanjenje koncentracije natrijuma može u početku biti asimptomatsko, zbog toga je redovna provera od esencijalne važnosti. Proveru treba češće sprovoditi kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa cirozom jetre. Takođe, dokazano je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može dovesti do hipomagnezemije.

  Praćenje elektrolita Hiperkalemija

  Hiperkalemija je zapažena kod nekih pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i lek TENPRIL DUO. U pacijente sa rizikom od razvoja hiperkalemije spadaju pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom, pacijenti stariji od 70 godina, pacijenti sa nekontrolisanim dijabetesom, kao i oni koji primenjuju kalijumove soli, kalijum-štedeće diuretike i druge aktivne supstance koje povećavaju plamatski kalijum, pacijenti sa stanjima kao što su dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza. Ako se istovremena primena navedenih agensa smatra odgovarajućom, preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5.).

  Praćenje elektrolita Hiponatremija

  Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (SIADH) i posledične hiponatremije, zabeleženi su kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom. Preporučuje se da se koncentracija natrijuma u serumu redovno prati kod starijih pacijenata kao mi kod drugih pacijenata kod kojih postoji rizik od hiponatremije.

  Hepatična encefalopatija

  Poremećaji elektrolita uzrokovani diuretskom terapijom, uključujući i hidrohlortiazid, može dovesti do hepatične encefalopatije kod pacijenata sa oboljenjem jetre. U slučaju hepatične encefalopatije, potrebno je odmah prekinuti terapiju.

  Hiperkalcemija

  Hidrohlortiazid stimuliše resorpciju kalcijuma u bubrezima i može izazvati hiperkalcemiju. Može uticati na rezultate testova funkcije paratiroidne žlezde.

  Angioedem

  Angioedem je zabeležen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući i ramipril (videti odeljak 4.3. i 4.5.).

  Ukoliko se u toku tzerapije pojavi angioedem, upotreba leka TENPRIL DUO mora se odmah prekinuti. Hitno lečenje treba promptno započeti. Pacijent mora biti pod lekarskim nadzorom najmanje 12 do 24 sata, a otpušta se tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

  Intestinalni angioedem zabeležen je kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući i lek TENPRIL DUO (videti odeljak 4.8.). Kod ovih pacijenata javio se bol u abdominu (sa ili bez mučnine ili povraćanja). Simptomi intestinalnog angioedema su se povlačili nakon prestanka primene ACE inhibitora.

  Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije

  Verovatnoća i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih rekacija na otrov insekata i druge alergene je povećana tokom terapije ACE inhibitorima. Pre sprovođenja desenzitizacije treba razmotriti privremeni prekid primene leka.

  Neutropenija/agranulocitoza

  Neutropenija/agranulocitoza retko se javljaju, a depresija koštane srži također je zabeležena. Preporučuje se praćenje broja belih krvnih ćelija kako bi se na vreme otkrila moguća leukopenija. Češća kontrola preporučuje se u inicijalnoj fazi terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, kod pacijenata sa istovremenom kolagenskom bolešću (npr. lupus eritematozus ili skleroderma), kao i kod svih ostalih pacijenata koji su na terapiji drugim lekovima koji mogu uzrokovati promene krvne slike (videti odeljke 4.5. i 4.8.).

  Efuzija sudovnjače, akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla

  Hidrohlortiazid, sulfonamidni lek, može izazvati idiosinkrazijsku reakciju, što dovodi do akutne prolazne miopatije i glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjene oštrine vida i bol u oku, a tipično se javljaju unutar nekoliko sati do nedelja od početka primene leka. Nelečen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno lečenje obuhvaća prekid primene hidrohlortiazida, što pre je to moguće. Potrebno je razmotriti promptno medicinsko ili hirurško lečenje ukoliko intraokularni pritisak ne može da se stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati poznatu alergiju na sulfonamide i peniciline.

  Etničke razlike

  ACE inhibitori uzrokuju veću stopu pojave angioedema kod pripadnika populacije crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i uz ostale ACE inhibitore, moguće je da će ramipril biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa, što je možda uzrokovano većom prevalencom hipertenzije sa malim vrednostima renina u populaciji hipertenzivnih pacijenata crne rase.

  Atletičari/sportisti

  Hidrohlortiazid može pokazati pozitivan rezultat na anti-doping testu. Metabolički i endokrini efekti

  Terapija tiazidima može narušiti toleranciju na glukozu. Kod dijabetičara mogu biti potrebna prilagođavanja doze inzulina ili oralnih hipoglikemika. Latentni dijabetes melitus može se manifestovati tokom terapije tiazidima.

  Tokom terapije tiazidnim diureticima može doći do povećanja nivoa holesterola i triglicerida.

  Kod određenih pacijenata koji primaju terapiju tiazidima može se pojaviti hiperurikemija ili klinički evidentan giht kod određenih pacijenata koji su na terapiji tiazidima.

  Kašalj

  Kašalj je zabeležen tokom primene ACE inhibitora. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, uporan, a povlači se nakon prekida terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba posmatrati kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

  Ostalo

  Mogu se pojaviti reakcije preosetljivosti kod pacijenata sa ili bez alergije ili bronhijalne astme u anamnezi. Zabeležena je mogućnost pogoršanja ili aktivacije sistemskog lupus eritematozusa.

  Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

  Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom ACE inhibitora blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena (videti odeljke 4.5. i 5.1.).

  Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo uz stručni nadzor lekara specijaliste i strogim i čestim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

  ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

  Nemelanomski kancer kože

  Povećani rizik od nemelanomskog kancera kože (engl. Non-Melanoma Skin Cancer, NMSC) [karcinom bazalnih ćelija (engl. Basal Cell Carcinoma, BCC) i karcinom pločastih ćelija (engl. Squamous Cell Carcinoma, SCC)], kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu (HCTZ), zabeležen je u dve epidemiološe studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

  Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije, i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijentima je potrebno savetovati moguće preventivne mere, kao sto je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima, i u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite odgovarajuća zaštita radi minimiziranja rizika od kancera kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Također, kod pacijenata koji su prethodno imali NMSC, može biti potrebno razmotriti opravdanost primene hidrohlortiazida (videti takođe odeljak 4.8.).

  Lek TENPRIL DUO sadrži laktozu monohidrat

  Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

  Lek TENPRIL DUO sadrži boju sunset yellow (E110)

  Mogu izazvati alergijske reakcije.

  Lek TENPRIL DUO sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, suštinski je „bez natrijuma”.

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), pomoću kombinovane istovremene primene ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena, povezana s većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i

smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju), u poređenju sa upotrebom bilo kog pojedinačnog lijeka koji djeluje na RAAS (videti odeljke 4.4. i 5.1.).

Kontraindikovane kombinacije

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom jer se pritom povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3. i 4.4.). Terapija ramiprilom mora biti započeta tek pošto prođe 36 sati od uzimanja posljednje doze sakubitril/valsartana. ne sme biti započeto dok ne prođe. Primena kombinacije sakubitril/valsartan mora biti započeta pošto prođe 36 sati od poslednje primenjene doze leka TENPRIL DUO.

Zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija, kontraindikovana je ekstrakorporalna terapija kod koje dolazi do kontakta krvi s negativno nalektrisanim površinama, kao što su hemodijaliza ili hemofiltracija sa određenim visokopropustljivim membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane), i afereza lipoproteina male gustine pomoću dekstran sulfata (videti odeljak 4.3.). Ukoliko je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu drugih tipova membrane za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih lekova.

Mere opreza pri upotrebi

Soli kalijuma, heparin,

Diuretici koji zadržavaju kalijum i druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (uključujući i antagoniste receptora za angiotenzin II, trimetoprim, i kombinacije fiksnih doza sa sulfametoksazolom, takrolimusom, ciklosporinom): može se javiti hiperkalemija, i zbog toga je neophodno pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge supstance koje mogu sniziti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): može se očekivati povećan rizik od hipotenzije (za diuretike videti odeljak 4.2.).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (epinefrin) koje mogu umanjiti antihipertenzivni efekat ramiprila: preporučuje se praćenje krvnog pritiska. Takođe, delovanje vazopresornih simpatomimetika može biti oslabljeno delovanjem hidrohlortiazida.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu promeniti broj krvnih ćelija: povećana verovatnoća javljanja hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4.).

Soli litijuma:

Ekskrecija litijuma može se smanjiti tokom primene ACE inhibitora, i zbog toga toksičnost litijuma može biti povećana. Koncentracija litijuma u krvi, mora se pratiti. Istovremena upotreba tiazidnih diuretika može povećati rizik od toksičnosti litijuma i potencirati već povećan rizik od toksičnosti litijuma uz primenu ACE inhibitora. Zbog toga se ne preporučuje istovremena upotreba ramiprila i hidrohlortiazida sa litijumom se zbog toga ne preporučuje.

Antidijabetički agensi, uključujući i insulin: mogu se pojaviti hipoglikemijske reakcije. Hidrohlortiazid može smanjiti dejstvo antidijabetika. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje glukoze u krvi u početnoj fazi istovremene primene.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i acetilsalicilna kiselina:

Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog efekta leka TENPRIL DUO. Takođe, istovremena upotreba ACE inhibitora i nesteroidnim antiinflamatornim lekovima može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, kalemije.

Oralni antikoagulansi: antikoagulantni efekat može biti smanjen zbog istovremene primene hidrohlortiazida.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine sladića, laksativi (u slučaju produžene primene) i druge supstance koje smanjuju koncentraciju kalijuma u plazmi kaliuretički agensi ili agensi koji smanjuju koncentraciju kalijuma u plazmi: povećavaju rizik od hipokalemije.

Preparati digitalisa, aktivne supstance za koje se zna da produžavaju QT interval i antiaritmici: njihova proaritmijska toksičnost može biti povećana ili smanjena njihov antiaritmijski efekat kod prisutnih poremećaja elektrolita (npr. hipokalemija, hipomagnezemija)

Metildopa: moguća hemoliza.

Holestiramin ili drugi enteralno primenjeni jonski izmjenjivači: smanjena resorpcija hidrohlortiazida. Sulfonamidne diuretike treba uzeti najmanje jedan sat pre ili 4 do 6 sati nakon ovih lekova.

Mišićni relaksansi kurare tipa: moguće je pojačano i produženo mišićno-relaksantno dejstvo.

Soli kalcijuma i medicinski proizvodi koji povećavaju koncentraciju kalcijum u plazmi: u slučaju istovremene primene hidrohlortiazida, treba anticipirati porast koncentracije kalcijuma u serumu; zbog toga je neophodno pažljivo praćenje koncentracije kalcijuma u serumu.

Karbamazepin: rizik od hiponatremije zbog aditivnog dejstva uz primenjen hidrohlortiazid.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod: u slučaju dehidratacije uzrokovane diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, povećan je rizik od akutog oštećenja,funkcije bubrega, posebno kada se primene značajne doze kontrastnog sredstva sa sadržajem joda.

Penicilin: hidrohlortiazid se izlučuje u distalnim tubulima i smanjuje ekskreciju penicilina.

Hinin: hidrohlortiazid smanjuje izlučivanje hinina.

Heparin: moguće povećanje koncentracije kalijuma u serumu.

mTOR inhibitori ili vildagliptin: istovremena upotreba ACE inhibitora sa lekovima kao što su mTOR inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin može dovesti do povećanog rizika od pojave angioedema. Potreban je poseban oprez kada se započinje terapija (videti odeljak 4.4.).

Neprilizin (NEP) inhibitori: pri istovremenoj primeni ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je racekadotrila zabeležen je povećan rizik od angioedema (videti odeljak 4.4.).

Sakubitril/valsartan

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom kontraindikovana je s obzirom na to da se povećava rizik od angioedema.

Trudnoća

Lek TENPRIL DUO se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće (videti odeljak 4.3.).

Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog dejstva, nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nisu bili u potpunosti ubedljivi; međutim, ne može se isključiti mali porast rizika. Ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba zameniti drugom antihipertenzivnom terapijom koja ima utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Terapiju ACE inhibitorima treba prekinuti odmah nakon utvrđivanja trudnoće i, ako je potrebno, započeti drugu adekvatnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiontenzina II (AIIRA), tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, uzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (smanjenje funkcije,bubrega oligohidramnioza, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3. „Pretklinički podaci o bezbednosti leka“). Ukoliko je izloženosti ACE inhibitorima nastupila u drugom ili trećem trimestru trudnoće pa nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore potrebno je pažljivo pratiti na pojavu hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (videti odeljke 4.3. i 4.4.).

Hidrohlortiazid može, u slučajevima produžene primene tokom trećeg trimestra trudnoće, može dovesti do feto-placentalne ishemije i povećanog rizika zaostajanja u rastu. Prijavljeni su i retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi kod novorođenčadi koja su bila izložena leku pre termina porođaja. Hidrohlortiazid može dovesti do smanjenja volumena plazme, kao i smanjenja uteroplacentarnog protoka krvi.

Dojenje

Lek TENPRIL DUO je kontraindikovan u periodu dojenja.

Ramipril i hidrohlortiazid izlučuju se u majčino mleko, u koncentracijama u kojima utiču na odojče. Ne postoji dovoljno podataka sa upotrebom ramiprila tokom dojenja pa se preporučuju alternativni lekovi sa dobro utvrđenim bezbednosnim profilom, a naročito ukoliko je reč o novorođenčetu ili prevremeno rođenom detetu. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko. Uzimanje tiazida u periodu dojenja povezuje se sa smanjenom laktacijom ili čak sa supresijom laktacije kod dojilja. Može se javiti preosjetljivost na aktivne supstance koje su derivati sulfonamida, hipokalemija i nuklearni ikterus (kernikterus). Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih reakcija kod odojčadi na obe aktivne supstance, treba doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju, uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Pojedina neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska, kao što je vrtoglavica) mogu uticati na koncentraciju i smanjiti sposobnost pacijenta da reaguje, zbog čega predstavljaju opasnost u situacijama u kojima su ove sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama).

To se može dogoditi posebno na početku terapije ili pre prelaska na drugi lek.

Nakon prve doze ili nakon svakog sledećeg povećanja doze, ne preporučuje se upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama u toku perioda od nekoliko sati.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil ramiprila + hidroklortiazida uključuje neželjene reakcije koje se javljaju u sklopu hipotenzije i/ili deplecije tečnosti zbog povećane diureze. Aktivna supstanca ramipril može indukovati uporni, dugotrajni suvi kašalj, dok aktivna supstanca hidroklortiazid može izazvati pogoršanje metabolizma glukoze, lipida i urinske kiseline. Ove dve aktivne supstance imaju suprotno dejstvo na kalijum u plazmi. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem ili anafilaktičke reakcije, oštećenje bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalost neželjenih dejstava definisana je primenom sledeće konvencije:

veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1.000 do <1/100); rijetko (≥1/10.000 do

<1/1.000); veoma rijetko (<1/10.000) i nepoznato (ne može se procijeniti temeljem raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena djelovanja prikazana u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati izraženu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom i šokom), bradikardiju, disbalans elektrolita, oštećenje bubrega, srčanu aritmiju, poremećaj svesti uključujući i komu, cerebralne konvulzije, pareze i paralitički ileus.

Kod predisponiranih pacijenata (npr. hiperplazija prostate), predoziranje hidrohlortiazidom može dovesti do akutne urinarne retencije.

Postupak kod predoziranja

Pacijenta treba pažljivo pratiti i primeniti simptomatsku i potpornu terapiju. Preporučuju se mere koje uključuju primarnu detoksikaciju (gastrična lavaža, primena adsorbenata) i mere za ponovno uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući i primenu alfa1-adrenergičnih agonista ili primenu angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, se iz opšte cirkulacije hemodijalizom slabo uklanja iz opšte cirkulacije.